Tremfya 200 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC16.

Mehanizem delovanja

Guselkumab je humano monoklonsko protitelo vrste IgG1λ, ki se z antigenskim vezavnim mestom z visoko specifičnostjo in afiniteto selektivno veže na protein interlevkin 23 (IL-23). IL-23 je citokin, ki sodeluje pri vnetnih in imunskih odzivih. Z blokado vezave IL-23 na njegov receptor guselkumab zavre od IL-23 odvisno celično signaliziranje in sproščanje provnetnih citokinov.

Pri bolnikih s psoriazo s plaki je koncentracija IL-23 v koži povečana. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo je koncentracija IL-23 povečana v tkivu debelega črevesa. V modelih in vitro se je pokazalo, da guselkumab zavira biološko aktivnost IL-23, tako da zavira

njegovo interakcijo z receptorji za IL-23 na celični površini, ovira signaliziranje, ki ga posreduje IL-23, aktivacijo in kaskadno pot nastajanja citokinov. Klinični učinki guselkumaba pri psoriazi s

plaki, psoriatičnem artritisu, ulceroznem kolitisu in Crohnovi bolezni so posledica zaviranja signalnih poti, v katere je vpleten citokin IL-23.

Pokazalo se je, da so mieloične celice, ki izražajo receptorje Fc gama 1, (celice CD64) poglavitni vir IL-23 v vnetih tkivih pri psoriazi, ulceroznem kolitisu in Crohnovi bolezni. Guselkumab je in vitro dokazal zaviranje IL-23 in vezavo na celice CD64. Ti rezultati kažejo, da guselkumab lahko nevtralizira delovanje IL-23 pri izvoru vnetja v celici.

Farmakodinamični učinki

V študiji faze I je zdravljenje z guselkumabom zmanjšalo izražanje genov, ki omogočajo procesne poti v povezavi z IL-23 in limfociti Th17, in spremenilo profil izražanja genov, povezanih s psoriazo, kar so ugotavljali z analizo mRNK, pridobljeno z biopsijo kožnih lezij pri bolnikih s psoriazo s plaki v

12. tednu v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi. V isti študiji faze I je zdravljenje z guselkumabom omogočilo izboljšanje histoloških meril za psoriazo, ki so jih ocenjevali v 12. tednu in so vključevala zmanjšanje debeline epidermisa in gostote limfocitov T. Poleg tega so v študijah faze II in faze III s psoriazo s plaki pri bolnikih, ki so prejemali guselkumab, opazili manjše koncentracije IL-17A, IL-17F in IL-22 v serumu kot pri bolnikih s placebom. Ti rezultati se ujemajo s kliničnimi koristmi, ki jih opažajo pri zdravljenju psoriaze s plaki z guselkumabom.

V študijah faze III so imeli bolniki s psoriatičnim artritisom ob izhodišču zvišane serumske koncentracije proteinov akutne faze: C-reaktivnega proteina, serumskega amiloida A in IL-6 ter Th17 efektorskih citokinov IL-17A, IL-17F in IL-22. Guselkumab je koncentracije teh proteinov znižal v

1. tednih od začetka zdravljenja. Do konca 24. tedna je guselkumab še dodatno znižal koncentracije teh proteinov v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi, pa tudi v primerjavi z uporabo placeba.

   Zdravljenje z guselkumabom je pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo v času indukcijskega zdravljenja do konca 12. tedna znižalo koncentracije označevalcev vnetja, vključno s C-reaktivnim proteinom (CRP) in fekalnim kalprotektinom, znižane koncentracije pa so se ohranjale skozi eno leto vzdrževalnega zdravljenja. Koncentracije proteinov IL-17A, IL-22 in IFNγ v serumu so se znižale že v 4. tednu in so se še naprej zmanjševale v času indukcijskega zdravljenja do konca

   12. tedna. Guselkumab je znižal tudi koncentracije RNK, povezanih z IL-17A, IL-22 in IFNγ, v bioptičnih vzorcih sluznice debelega črevesa ob koncu 12. tedna.

   Klinična učinkovitost in varnost

   Ulcerozni kolitis

   Učinkovitost in varnost guselkumaba so ocenjevali v treh multicentričnih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah faze III ( študija intravenskega indukcijskega zdravljenja QUASAR, študija vzdrževalnega zdravljenja QUASAR in študija subkutanega indukcijskega zdravljenja ASTRO) pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom, ki se niso ustrezno odzvali, so izgubili odziv na zdravljenje ali pa niso prenašali kortikosteroidov, konvencionalnih imunomodulatorjev (AZA, 6-MP), bioloških zdravil (zaviralci TNF, vedolizumab), zaviralca Janus kinaz (zaviralec JAK) in/ali katerega od modulatorjev receptorja za sfingozin-1-fosfat (S1PRM - sphingosine-1-phosphate receptor modulators), kar velja samo za študijo ASTRO. Dodatno so učinkovitost in varnost guselkumaba ocenjevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji faze IIb, ki je bila namenjena določanju ustreznega indukcijskega odmerjanja (študija indukcijskega zdravljenja z različnimi odmerki QUASAR), v katero so vključili podobno populacijo bolnikov z ulceroznim kolitisom kot v študijo indukcijskega zdravljenja faze III.

   Aktivnost bolezni so ocenjevali po modificirani lestvici Mayo (modified Mayo score, mMS), ki je trikomponentna ocena (0-9) in predstavlja vsoto naslednjih treh podocen (od 0 do 3 točke za vsako podoceno): frekvenca odvajanja blata (stool frequency subscore, SFS), krvavitev iz danke (rectal bleeding subscore, RBS) in centralno pregledan izvid endoskopije (endoscopic subscore, ES). Zmerno do močno aktiven ulcerozni kolitis je bil opredeljen z oceno mMS od 5 do 9, podoceno krvavitve iz

   danke (RBS) ≥ 1 in endoskopsko podoceno (ES) 2 (ta je opredeljena kot izrazit eritem, odsotnost žilnega vzorca, povečana ranljivost sluznice in/ali erozije) ali podoceno ES 3 (ta je opredeljena kot spontane krvavitve in ulceracije).

   Študija indukcijskega zdravljenja (induction study): QUASAR IS

   V študiji indukcijskega zdravljenja QUASAR IS so bolnike randomizirali v razmerju 3:2 na prejemanje bodisi guselkumaba 200 mg ali placeba z intravensko infuzijo v tednu 0, tednu 4 in tednu 8. Skupno so ocenjevali 701 bolnika. Ob izhodišču je bila mediana ocena mMS 7, pri čemer je imelo 35,5% bolnikov izhodiščno oceno mMS od 5 do 6, 64,5% bolnikov pa je imelo izhodiščno

   oceno mMS od 7 do 9. 67,9% bolnikov je imelo izhodiščno podoceno ES 3. Mediana starost bolnikov je bila 39 let (od 18 do 79 let); 43,1% jih je bilo ženskega spola in 72,5% je bilo belcev, 21,4% pripadnikov azijske rase in 1% pripadnikov črne rase.

   Vključenim bolnikom je bila dovoljena sočasna uporaba stabilnih odmerkov peroralnih aminosalicilatov, metotreksata (MTX), 6-merkaptopurina (6-MP), azatioprina (AZA) in/ali peroralnih kortikosteroidov. Ob izhodišču je 72,5% bolnikov prejemalo aminosalicilate, 20,8% jih je prejemalo imunomodulatorje (MTX, 6-MP ali AZA), 43,1% bolnikov pa je prejemalo kortikosteroide. Sočasno odmerjanje bioloških zdravil ali zaviralcev JAK ni bilo dovoljeno.

   Skupno 49,1% bolnikov se je pred tem neuspešno zdravilo z najmanj enim biološkim zdravilom in/ali zaviralcem JAK, od teh se jih je 87,5% neuspešno zdravilo z zaviralcem TNF, 54,1% z vedolizumabom in 18% z zaviralcem JAK. 47,4% teh bolnikov je neuspešno poskusilo z dvema ali večimi od navedenih zdravil. Skupno 48,4% bolnikov predhodno še ni prejemalo bioloških zdravil ali zaviralcev JAK, 2,6% pa jih je predhodno že prejemalo biološko zdravilo ali katerega od zaviralcev JAK, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno.

   Primarni cilj opazovanja je bila klinična remisija, opredeljena z oceno mMS v 12. tednu. Sekundarni cilji opazovanja v 12. tednu so vključevali simptomatsko remisijo, endoskopsko zazdravitev, klinični odziv, histološko endoskopsko zacelitev sluznice, odziv glede utrujenosti in remisijo po vprašalniku IBDQ (Preglednica 3).

   V 12. tednu je bil v klinični remisiji statistično značilno večji delež bolnikov iz skupine z guselkumabom kot iz skupine s placebom.

   Preglednica 3: Delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli kriterije ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti v študiji QUASAR IS

   Cilj opazovanja	placebo%	guselkumab 200 mg intravenskaindukcijaa%	razlika med načinoma zdravljenja(95% IZ)
   Klinična remisijab
   celotna populacija	8% (N=280)	23% (N=421)	15% (10%, 20%)c
   predhodno nezdravljeni zbiološkimi zdravili ali zaviralci JAKd	12% (N=137)	32% (N=202)	20% (12%, 28%)
   predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom in/ali zaviralcemJAKe	4% (N=136)	13% (N=208)	9% (3%, 14%)
   Simptomatska remisijaf
   celotna populacija	21% (N=280)	50% (N=421)	29% (23%, 36%)c
   predhodno nezdravljeni zbiološkimi zdravili ali zaviralci JAKd	26% (N=137)	60% (N=202)	34% (24%, 44%)
   predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom in/ali zaviralcemJAKe	14% (N=136)	38% (N=208)	24% (16%, 33%)

   Endoskopska zazdravitevg
   celotna populacija	11% (N=280)	27% (N=421)	16% (10%, 21%)c
   predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili ali zaviralci JAKd	17% (N=137)	38% (N=202)	21% (12%, 30%)
   predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom in/ali zaviralcem JAKe	5% (N=136)	15% (N=208)	10% (4%, 16%)
   Klinični odzivh
   celotna populacija	28% (N=280)	62% (N=421)	34% (27%, 41%)c
   predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili alizaviralci JAKd	35% (N=137)	71% (N=202)	36% (26%, 46%)
   predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom in/ali zaviralcem JAKe	20% (N=136)	51% (N=208)	32% (22%, 41%)
   Histološko endoskopska zacelitev sluznicei
   celotna populacija	8% (N=280)	24% (N=421)	16% (11%, 21%)c
   predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili alizaviralci JAKd	11% (N=137)	33% (N=202)	22% (13%, 30%)
   predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom in/ali zaviralcem JAKe	4% (N=136)	13% (N=208)	9% (3%, 15%)
   Odziv glede utrujenostij
   celotna populacija	21% (N=280)	41% (N=421)	20% (13%, 26%)c
   predhodno nezdravljeni zbiološkimi zdravili ali zaviralci JAKd	29% (N=137)	42% (N=202)	12% (2%, 23%)
   predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom in/ali zaviralcem JAKe	13% (N=136)	38% (N=208)	25% (17%, 34%)
   Remisija po vprašalniku IBDQk
   celotna populacija	30% (N=280)	51% (N=421)	22% (15%, 29%)c
   predhodno nezdravljeni zbiološkimi zdravili ali zaviralci JAKd	34% (N=137)	62% (N=202)	28% (18%, 38%)
   predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom in/ali zaviralcem JAKe	24% (N=136)	39% (N=208)	15% (5%, 25%)

   1. guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8

   2. podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice

   3. p < 0,001 za prilagojeno razliko med načinoma zdravljenja (95-odstotni IZ) po Cochran-Mantel-Haenszelovi metodi (s prilagajanjem

      na stratifikacijske dejavnike: status neuspešnega zdravljenja z biološkim zdravilom in/ali zaviralcem JAK in sočasna uporaba kortikosteroidov ob izhodišču)

   4. še 7 bolnikov v skupini s placebom in 11 bolnikov v skupini z guselkumabom je bilo predhodno že izpostavljenih biološkemu zdravilu ali zaviralcu JAK, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno

   5. vključuje nezadosten odziv, izgubo odziva in neprenašanje bioloških zdravil (zaviralci TNF, vedolizumab), in/ali zaviralca Janus kinaz (zaviralec JAK) pri zdravljenju ulceroznega kolitisa

   6. podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene ter podocena krvavitve iz danke 0

   7. endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice

   8. zmanjšanje modificirane ocene Mayo od izhodiščne pred indukcijo za ≥ 30% in ≥ 2 točki skupaj z bodisi zmanjšanjem podocene krvavitve iz danke za ≥ 1 točko od izhodiščne ocene ali z vrednostjo podocene krvavitve iz danke 0 ali 1

   9. kombinacija histološke zacelitve sluznice [prisotnost nevtrofilne infiltracije v < 5% kript, odsotnost uničenja strukture kript,

      odsotnost erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva po Geboesovem sistemu razvrščanja] in endoskopska zazdravitev, kot je opredeljena zgoraj

   10. Utrujenost so ocenjevali s pomočjo skrajšanega vprašalnika PROMIS-Fatigue Short form 7a. Odziv glede utrujenosti je bil opredeljen kot izboljšanje za ≥ 7 točk od izhodiščne ocene, kar šteje kot klinično pomembno.

   11. skupna ocena po vprašalniku za oceno vnetnih bolezni črevesja (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) ≥ 170

   V študijo QUASAR IS in študijo indukcijskega zdravljenja z različnimi odmerki QUASAR so vključili tudi 48 bolnikov z izhodiščno oceno mMS 4, vključno z endoskopsko podoceno (ES) 2 ali 3 in podoceno krvavitve iz danke (RBS) ≥ 1. Pri bolnikih z izhodiščno oceno mMS 4 je bila učinkovitost guselkumaba v primerjavi s placebom (glede na doseganje klinične remisije, kliničnega odziva in endoskopske zazdravitve do 12. tedna) podobna kot pri celotni populaciji bolnikov z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom.

   Podoceni krvavitve iz danke in frekvence odvajanja blata

   Pri bolnikih, ki so prejemali guselkumab, so opazili zmanjšanje podocen krvavitve iz danke in frekvence odvajanja blata že v 2. tednu, zmanjševanje obeh podocen pa se je nadaljevalo vse do

   12. tedna.

   Študija vzdrževalnega zdravljenja (maintenance study): QUASAR MS

   V študiji QUASAR MS so ocenjevali 568 bolnikov, ki so dosegli klinični odziv do 12. tedna po intravenskem odmerjanju guselkumaba bodisi v študiji QUASAR IS ali v študiji indukcijskega zdravljenja z različnimi odmerki QUASAR. V študiji QUASAR MS so te bolnike randomizirali na subkutani vzdrževalni režim odmerjanja s prejemanjem guselkumaba 100 mg vsakih 8 tednov, guselkumaba 200 mg vsake 4 tedne ali placeba 44 tednov.

   Primarni cilj opazovanja je bila klinična remisija, opredeljena z oceno mMS v 44. tednu. Sekundarni cilji opazovanja v 44. tednu so med drugim vključevali simptomatsko remisijo, endoskopsko zazdravitev, klinično remisijo brez kortikosteroidov, histološko endoskopsko zacelitev sluznice, odziv glede utrujenosti in remisijo po vprašalniku IBDQ (Preglednica 4).

   V 44. tednu je bil v klinični remisiji statistično značilno večji delež bolnikov iz obeh skupin z guselkumabom kot iz skupine s placebom.

   Preglednica 4: Delež bolnikov, ki so v 44. tednu dosegli kriterije ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti v študiji QUASAR MS

   Cilj opazovanja	placebo%	guselkumab 100 mg1x/8 tednov subkutane injekcijea%	guselkumab 200 mg1x/4 tedne subkutane injekcijeb%	razlika med načinizdravljenja (95% IZ)
   				guselkumab 100 mg	guselkumab 200 mg
   Klinična remisijac
   celotna populacijad	19% (N=190)	45% (N=188)	50% (N=190)	25%	30%
   				(16%, 34%)e	(21%, 38%)e

   predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili ali zaviralci JAKf	26% (N=108)	50% (N=105)	58% (N=96)	24%(12%, 36%)	29%(17%, 41%)
   predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilomin/ali zaviralcem JAKg	8% (N=75)	40% (N=77)	40% (N=88)	30%(19%, 42%)	32%(21%, 44%)
   Simptomatska remisijah
   celotna populacijad	37% (N=190)	70% (N=188)	69% (N=190)	32%	31%
   				(23%, 41%)e	(21%, 40%)e
   predhodno	46% (N=108)	74% (N=105)	76% (N=96)
   nezdravljeni z				28%	28%
   biološkimi zdravili				(15%, 40%)	(15%, 41%)
   ali zaviralci JAKf
   predhodno	24% (N=75)	65% (N=77)	60% (N=88)
   neuspešno
   zdravljenje z				39%	37%
   biološkim zdravilom				(26%, 52%)	(23%, 50%)
   in/ali zaviralcem
   JAKg
   Klinična remisija brez kortikosteroidovi
   celotna populacijad	18% (N=190)	45% (N=188)	49% (N=190)	26%	29%
   				(17%, 34%)e	(20%, 38%)e
   predhodno	26% (N=108)	50% (N=105)	56% (N=96)
   nezdravljeni z				24%	27%
   biološkimi zdravili				(12%, 36%)	(14%, 39%)
   ali zaviralci JAKf
   predhodno	7% (N=75)	40% (N=77)	40% (N=88)
   neuspešno
   zdravljenje z				32%	34%
   biološkim zdravilom				(21%, 43%)	(23%, 45%)
   in/ali zaviralcem
   JAKg
   Endoskopska zazdravitevj
   celotna populacijad	19% (N=190)	49% (N=188)	52% (N=190)	30%	31%
   				(21%, 38%)e	(22%, 40%)e
   predhodno	26% (N=108)	53% (N=105)	59% (N=96)
   nezdravljeni z				27%	30%
   biološkimi zdravili				(15%, 40%)	(18%, 42%)
   ali zaviralci JAKf
   predhodno	8% (N=75)	45% (N=77)	42% (N=88)
   neuspešno
   zdravljenje z				36%	35%
   biološkim zdravilom				(24%, 48%)	(23%, 46%)
   in/ali zaviralcem
   JAKg
   Histološko endoskopska zacelitev sluznicek
   celotna populacijad	17% (N=190)	44% (N=188)	48% (N=190)	26%	30%
   				(17%, 34%)e	(21%, 38%)e
   predhodno	23% (N=108)	50% (N=105)	56% (N=96)
   nezdravljeni z				26%	30%
   biološkimi zdravili				(14%, 38%)	(17%, 42%)
   ali zaviralci JAKf
   predhodno	8% (N=75)	38% (N=77)	39% (N=88)
   neuspešno
   zdravljenje z				28%	31%
   biološkim zdravilom				(16%, 39%)	(20%, 43%)
   in/ali zaviralcem
   JAKg

   Klinični odzivl
   celotna populacijad	43% (N=190)	78% (N=188)	75% (N=190)	34%(25%, 43%)e	31%(21%, 40%)e
   predhodno	54% (N=108)	83% (N=105)	81% (N=96)
   nezdravljeni z				29%	26%
   biološkimi zdravili				(17%, 41%)	(14%, 39%)
   ali zaviralci JAKf
   predhodno	28% (N=75)	70% (N=77)	67% (N=88)
   neuspešno
   zdravljenje z				41%	39%
   biološkim zdravilom				(27%, 54%)	(26%, 53%)
   in/ali zaviralcem
   JAKg
   Ohranjena klinična remisija v 44. tednu pri bolnikih, ki so dosegli klinično remisijo 12 tednov po indukciji
   celotna populacijaq	34% (N=59)	61% (N=66)	72% (N=69)	26%	38%
   				(9%, 43%)m	(23%, 54%)e
   predhodno	34% (N=41)	65% (N=43)	79% (N=48)
   nezdravljeni z				31%	45%
   biološkimi zdravili				(9%, 51%)	(25%, 62%)
   ali zaviralci JAKr
   predhodno	27% (N=15)	60% (N=20)	56% (N=18)
   neuspešno
   zdravljenje z				33%	29%
   biološkim zdravilom				(-1%, 62%)	(-6%, 59%)
   in/ali zaviralcem
   JAKg
   Endoskopska normalizacijan
   celotna populacijad	15% (N=190)	35% (N=188)	34% (N=190)	18%	17%
   				(10%, 27%)e	(9%, 25%)e
   predhodno	20% (N=108)	38% (N=105)	42% (N=96)
   nezdravljeni z				17%	17%
   biološkimi zdravili				(6%, 29%)	(6%, 29%)
   ali zaviralci JAKf
   predhodno	8% (N=75)	31% (N=77)	24% (N=88)
   neuspešno
   zdravljenje z				21%	16%
   biološkim zdravilom				(10%, 33%)	(6%, 26%)
   in/ali zaviralcem
   JAKg
   Odziv glede utrujenostio
   celotna populacijad	29% (N=190)	51% (N=188)	43% (N=190)	20%	13%
   				(11%, 29%)e	(3%, 22%)m
   predhodno	36% (N=108)	51% (N=105)	53% (N=96)
   nezdravljeni z				15%	16%
   biološkimi zdravili				(2%, 28%)	(3%, 29%)
   ali zaviralci JAKf
   predhodno	19% (N=75)	47% (N=77)	32% (N=88)
   neuspešno
   zdravljenje z				27%	13%
   biološkim zdravilom				(13%, 40%)	(1%, 26%)
   in/ali zaviralcem
   JAKg
   Remisija po vprašalniku IBDQp
   celotna populacijad	37% (N=190)	64% (N=188)	64% (N=190)	26%	26%
   				(17%, 36%)e	(16%, 35%)e
   predhodno	49% (N=108)	68% (N=105)	74% (N=96)
   nezdravljeni z				19%	24%
   biološkimi zdravili				(6%, 32%)	(11%, 37%)
   ali zaviralci JAKf

   predhodno	19% (N=75)	58% (N=77)	53% (N=88)
   neuspešno
   zdravljenje z				38%	35%
   biološkim zdravilom				(26%, 50%)	(23%, 48%)
   in/ali zaviralcem
   JAKg

   1. guselkumab 100 mg s subkutano injekcijo vsakih 8 tednov po zaključenem indukcijskem režimu

   2. guselkumab 200 mg s subkutano injekcijo vsake 4 tedne po zaključenem indukcijskem režimu

   3. podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice

   4. bolniki, ki so dosegli klinični odziv 12 tednov po intravenskem odmerjanju guselkumaba bodisi v študiji indukcijskega zdravljenja QUASAR ali v študiji indukcijskega zdravljenja z različnimi odmerki QUASAR

   5. p < 0,001 za prilagojeno razliko med načinoma zdravljenja (95-odstotni IZ) po Cochran-Mantel-Haenszelovi metodi s prilagajanjem na randomizacijske stratifikacijske dejavnike

   6. še 7 bolnikov v skupini s placebom, 6 bolnikov v skupini z guselkumabom 100 mg in 6 bolnikov v skupini z guselkumabom 200 mg je bilo predhodno že izpostavljenih biološkemu zdravilu ali zaviralcu JAK, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno

   7. vključuje nezadosten odziv, izgubo odziva in neprenašanje bioloških zdravil (zaviralci TNF, vedolizumab) in/ali zaviralca Janus kinaz (zaviralec JAK) pri zdravljenju ulceroznega kolitisa

   8. podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene ter podocena krvavitve iz danke 0

   9. brez potrebe po zdravljenju s kortikosteroidi najmanj 8 tednov pred 44. tednom in ustrezanje kriterijem za klinično remisijo v

      44. tednu

   10. endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice

   11. kombinacija histološke zacelitve sluznice [prisotnost nevtrofilne infiltracije v < 5% kript, odsotnost uničenja strukture kript, odsotnost erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva po Geboesovem sistemu razvrščanja] in endoskopska zazdravitev, kot je opredeljena zgoraj

   12. zmanjšanje modificirane ocene Mayo od izhodiščne pred indukcijo za ≥ 30% in ≥ 2 točki skupaj z bodisi zmanjšanjem podocene krvavitve iz danke za ≥ 1 točko od izhodiščne ocene ali z vrednostjo podocene krvavitve iz danke 0 ali 1

   13. p < 0,01 za prilagojeno razliko med načinoma zdravljenja (95-odstotni IZ) po Cochran-Mantel-Haenszelovi metodi s prilagajanjem na randomizacijske stratifikacijske dejavnike

   14. endoskopska podocena 0

   o Utrujenost so ocenjevali s pomočjo skrajšanega vprašalnika PROMIS-Fatigue Short form 7a. Odziv glede utrujenosti je bil opredeljen kot izboljšanje za ≥ 7 točk od izhodiščne ocene, kar šteje kot klinično pomembno.

   1. skupna ocena po vprašalniku za oceno vnetnih bolezni črevesja (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) ≥ 170

   2. bolniki, ki so dosegli klinično remisijo 12 tednov po intravenskem odmerjanju guselkumaba bodisi v študiji indukcijskega zdravljenja QUASAR ali v študiji indukcijskega zdravljenja z različnimi odmerki QUASAR

   3. še 3 bolniki v skupini s placebom, 3 bolniki v skupini z guselkumabom 100 mg in 3 bolniki v skupini z guselkumabom 200 mg so bili predhodno že izpostavljeni biološkemu zdravilu ali zaviralcu JAK, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno

   V študijah QUASAR IS in QUASAR MS sta bili učinkovitost in varnost guselkumaba dokazani neodvisno od starosti, spola, rase, telesne mase in predhodnega zdravljenja z biološkimi zdravili ali zaviralci JAK.

   V študiji QUASAR MS so imeli bolniki z visoko stopnjo vnetja po zaključenem indukcijskem odmerjanju več koristi od prejemanja guselkumaba v odmerku 200 mg subkutano vsake 4 tedne kot od odmerjanja 100 mg subkutano vsakih 8 tednov. Pri bolnikih s koncentracijo CRP >3 mg/l po zaključenem indukcijskem odmerjanju so med skupinama bolnikov s prvim oziroma drugim načinom odmerjanja opazili klinično pomembne numerične razlike za > 15% pri naslednjih ciljih opazovanja v

   44. tednu: klinična remisija (48% v skupini z 200 mg vsake 4 tedne v primerjavi s 30% v skupini s 100 mg vsakih 8 tednov), ohranjanje klinične remisije (88% v skupini z 200 mg vsake 4 tedne v primerjavi s 50% v skupini s 100 mg vsakih 8 tednov), klinična remisija brez kortikosteroidov (46% v skupini z 200 mg vsake 4 tedne v primerjavi s 30% v skupini s 100 mg vsakih 8 tednov), endoskopska zazdravitev (52% v skupini z 200 mg vsake 4 tedne v primerjavi s 35% v skupini s 100 mg vsakih

   8 tednov) in histološko endoskopska zacelitev sluznice (46% v skupini z 200 mg vsake 4 tedne v primerjavi z 29% v skupini s 100 mg vsakih 8 tednov).

   V študijo QUASAR MS so vključili 31 bolnikov, ki so imeli izhodiščno oceno mMS 4, vključno z endoskopsko podoceno (ES) 2 ali 3 in podoceno krvavitve iz danke (RBS) ≥ 1, in so dosegli klinični odziv do 12. tedna po intravenskem odmerjanju guselkumaba bodisi v študiji QUASAR IS ali v študiji indukcijskega zdravljenja z različnimi odmerki QUASAR. Pri teh bolnikih je bila učinkovitost guselkumaba v primerjavi s placebom (glede na doseganje klinične remisije, kliničnega odziva in endoskopske zazdravitve do 44. tedna) podobna kot pri celotni populaciji bolnikov.

   Časovni potek doseganja simptomatske remisije

   V študiji QUASAR MS sta se simptomatska remisija, opredeljena kot podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene, in podocena krvavitve iz danke 0 ohranili do

   44. tedna v obeh skupinah z guselkumabom, medtem ko so v skupini s placebom opazili poslabšanje navedenih ocen (Slika 1):

   Slika 1: Delež bolnikov v simptomatski remisiji v času do 44. tedna v študiji QUASAR MS

   Bolniki z odzivom v 24. tednu po podaljšanem zdravljenju z guselkumabom

   Bolniki, ki so prejemali guselkumab in niso dosegli kliničnega odziva v času indukcijskega zdravljenja do konca 12. tedna, so prejeli guselkumab 200 mg subkutano v 12., 16. in 20. tednu. V študiji QUASAR IS je 66/120 (55%) bolnikov, ki so prejeli guselkumab, a niso dosegli kliničnega odziva v času indukcijskega zdravljenja do konca 12. tedna, doseglo klinični odziv v 24. tednu. Bolniki z odzivom v 24. tednu so vstopili v študijo QUASAR MS in so prejemali guselkumab 200 mg subkutano vsake 4 tedne. Do 44. tedna v študiji QUASAR MS je 83/123 (67%) teh bolnikov ohranilo klinični odziv, 37/123 (30%) pa je doseglo klinično remisijo.

   Ponovno doseganje učinkovitosti po izgubi odziva na guselkumab

   Devetnajst bolnikov, ki so prejemali 100 mg guselkumaba subkutano vsakih 8 tednov in so prvikrat izgubili odziv (10%) v času med 8. in 32. tednom v študiji QUASAR MS, je slepo prejemalo 200 mg guselkumaba subkutano vsake 4 tedne in 11 od teh bolnikov (58%) je doseglo simptomatski odziv,

2. od teh bolnikov (26%) pa je doseglo simptomatsko remisijo po 12 tednih.

Histološka in endoskopska ocena

Histološka remisija je bila opredeljena s histološko oceno po Geboesu ≤ 2 B.0 (odsotnost nevtrofilcev v sluznici [kar velja tako za lamino proprio kot za epitelij], odsotnost uničenja strukture kript, odsotnost erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva po Geboesovem sistemu razvrščanja). V študiji QUASAR IS je histološko remisijo do 12. tedna doseglo 40% bolnikov, ki so prejemali guselkumab, in 19% bolnikov v skupini s placebom. V študiji QUASAR MS je histološko remisijo do 44. tedna doseglo 59% bolnikov, ki so prejemali 100 mg guselkumaba subkutano vsakih 8 tednov, 61%

bolnikov, ki so prejemali 200 mg guselkumaba subkutano vsake 4 tedne, in 27% bolnikov v skupini s placebom.

Normalizacija endoskopskega izgleda sluznice je bila opredeljena z oceno ES 0. V študiji QUASAR IS je endoskopsko normalizacijo do 12. tedna doseglo 15% bolnikov, ki so prejemali guselkumab, in 5% bolnikov v skupini s placebom.

Kombinirani histološko endoskopski rezultati na sluznici

Kombinacijo simptomatske remisije, endoskopske normalizacije, histološke remisije in koncentracije kalprotektina v blatu ≤ 250 mg/kg je do 44. tedna dosegel velik delež bolnikov, ki so prejemali 100 mg guselkumaba subkutano vsakih 8 tednov ali 200 mg guselkumaba subkutano vsake 4 tedne, v primerjavi z bolniki v skupini s placebom (22% oziroma 28% v primerjavi z 9%).

Z zdravjem povezana kakovost življenja

V 12. tednu študije QUASAR IS so se v primerjavi z bolniki s placebom pri bolnikih, ki so prejemali guselkumab, pokazala večja in klinično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne ocene, in sicer tako skupna ocena kakovosti življenja pri vnetni črevesni bolezni po vprašalniku IBDQ kot vse ocene za posamezna področja po vprašalniku IBDQ (črevesni simptomi vključno z bolečinami v trebuhu in nujnim siljenjem na blato, sistemske funkcije in čustveno ter socialno funkcioniranje). Navedena izboljšanja so se pri bolnikih z guselkumabom v študiji QUASAR MS ohranila do 44. tedna.

Hospitalizacije zaradi ulceroznega kolitisa

Do 12. tedna v študiji QUASAR IS je bil delež bolnikov, ki so bili hospitalizirani zaradi ulceroznega kolitisa, manjši v skupini bolnikov z guselkumabom kot v skupini s placebom (1,9%, 8/421 v primerjavi s 5,4%, 15/280).

Študija ASTRO

V študiji ASTRO so bolnike randomizirali v razmerju 1:1:1 na prejemanje bodisi guselkumaba 400 mg kot subkutane indukcije v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje s 100 mg guselkumaba subkutano vsakih 8 tednov; na prejemanje bodisi guselkumaba 400 mg kot subkutane

indukcije v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje z 200 mg guselkumaba subkutano vsake 4 tedne ali na prejemanje placeba.

V študiji so opazovali skupno 418 bolnikov. Mediana starost bolnikov je bila 40 let (od 18 do 80 let); 38,8% bolnikov je bilo ženskega spola in 64,6% je bilo opredeljenih kot belcev, 28,9% kot pripadnikov azijske rase, 3,1% pa kot pripadnikov črne rase.

Vključenim bolnikom je bila dovoljena sočasna uporaba stabilnih odmerkov peroralnih aminosalicilatov, imunomodulatorjev (AZA, 6-MP, MTX) in/ali peroralnih kortikosteroidov (največ do 20 mg/dan prednizona ali ekvivalenta). Ob izhodišču je 77,3% bolnikov prejemalo aminosalicilate, 20,1% jih je prejemalo imunomodulatorje in 32,8% bolnikov pa je prejemalo kortikosteroide. Sočasno dajanje bioloških zdravil, zaviralcev JAK ali katerega od S1PRM ni bilo dovoljeno. Skupno 40,2% bolnikov se je pred tem neuspešno zdravilo z vsaj enim biološkim zdravilom, zaviralcem JAK in/ali S1PRM; 58,1% bolnikov pred tem še ni prejemalo bioloških zdravil, zaviralcev JAK oziroma S1PRM, medtem ko jih je 1,7% predhodno že prejemalo biološko zdravilo, katerega od zaviralcev JAK ali S1PRM, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno.

V študiji ASTRO je bil primarni cilj opazovanja klinična remisija, opredeljena z oceno mMS v

1. tednu. Sekundarni cilji opazovanja v 12. tednu so vključevali simptomatsko remisijo, endoskopsko zazdravitev, klinični odziv, histološko endoskopsko zacelitev sluznice (glejte preglednico 5). Sekundarni cilji opazovanja v 24. tednu so vključevali klinično remisijo in endoskopsko zazdravitev (glejte preglednico 6).

   Preglednica 5: Delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli kriterije ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti v študiji ASTRO

   Cilj opazovanja	placebo%	guselkumab 400 mg subkutana indukcijaa%	razlika med načinoma zdravljenja (primerjava s placebom)(95% IZ)b
   Klinična remisijac
   celotna populacija	6% (N=139)	28% (N=279)	21% (15%, 28%)e
   predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili, zaviralci JAK ali S1PRMf	9% (N=79)	36% (N=164)	27% (18%, 37%)
   predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom, zaviralcem JAK in/ali S1PRMg	4% (N=56)	16% (N=112)	12% (3%, 20%)
   Simptomatska remisijad
   celotna populacija	21% (N=139)	51% (N=279)	30% (22%, 39%)e
   predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili, zaviralciJAK ali S1PRMf	25% (N=79)	59% (N=164)	34% (22%, 46%)
   predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom, zaviralcem JAK in/ali S1PRMg	14% (N=56)	41% (N=112)	26% (13%, 39%)
   Endoskopska zazdravitevh
   celotna populacija	13% (N=139)	37% (N=279)	24% (17%, 32%)e
   predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili, zaviralciJAK ali S1PRMf	18% (N=79)	46% (N=164)	28% (17%, 40%)
   predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom, zaviralcem JAK in/ali S1PRMg	7% (N=56)	24% (N=112)	16% (6%, 26%)
   Klinični odzivi
   celotna populacija	35% (N=139)	66% (N=279)	31% (22%, 40%)e
   predhodno nezdravljeni zbiološkimi zdravili, zaviralci JAK ali S1PRMf	42% (N=79)	71% (N=164)	30% (17%, 43%)
   predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom, zaviralcem JAK in/ali S1PRMg	25% (N=56)	57% (N=112)	31% (17%, 45%)
   Histološko endoskopska zacelitev sluznicei
   celotna populacija	11% (N=139)	30% (N=279)	20% (12%, 27%)e
   predhodno nezdravljeni zbiološkimi zdravili, zaviralci JAK ali S1PRMf	14% (N=79)	38% (N=164)	25% (14%, 35%)
   predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom, zaviralcem JAK in/ali S1PRMg	7% (N=56)	19% (N=112)	11% (1%, 20%)

   1. guselkumab 400 mg kot subkutana indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8

   2. prilagojena razlika med načinoma zdravljenja in intervali zaupanja izhajajo iz skupne razlike tveganja z uporabo stratumov z utežmi po metodi Mantel-Haenszel in Satojeve cenilke variance. Za stratifikacijo so uporabili naslednje spremenljivke: predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom, zaviralcem JAK in/ali S1PRM (da ali ne) in endoskopsko podoceno po lestvici Mayo ob izhodišču (zmerna [2] ali huda prizadetost [3])

   3. podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice

   4. podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene in podocena krvavitve iz danke 0

   5. p < 0,001

   6. dodatni 4 bolniki v skupini s placebom in 3 bolniki v skupini z guselkumabom so bili predhodno že izpostavljeni biološkemu zdravilu, zaviralcu JAK ali S1PRM, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno

   7. vključuje nezadosten odziv, izgubo odziva in neprenašanje bioloških zdravil (zaviralci TNF, vedolizumab), zaviralca JAK in/ali S1PRM pri zdravljenju ulceroznega kolitisa

   8. endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice

   9. zmanjšanje modificirane ocene Mayo od izhodiščne za ≥ 30% in ≥ 2 točki skupaj z bodisi zmanjšanjem podocene krvavitve iz danke za ≥ 1 točko od izhodiščne ocene ali z vrednostjo podocene krvavitve iz danke 0 ali 1

   10. endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice in ocena po Geboesu ≤ 3,1 (kar pomeni prisotnost nevtrofilne infiltracije v < 5% kript, odsotnost uničenja strukture kript, odsotnost erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva)

Preglednica 6: Delež bolnikov, ki so v 24. tednu dosegli kriterije ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti v študiji ASTRO

1. guselkumab 400 mg s subkutano indukcijo v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje s 100 mg guselkumaba subkutano vsakih 8 tednov

2. guselkumab 400 mg s subkutano indukcijo v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje z 200 mg guselkumaba subkutano vsake 4 tedne

3. prilagojena razlika med načinoma zdravljenja in intervali zaupanja izhajajo iz skupne razlike tveganja z uporabo stratumov z utežmi

   po metodi Mantel-Haenszel in Satojeve cenilke variance. Za stratifikacijo so uporabili naslednje spremenljivke: predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom, zaviralcem JAK in/ali S1PRM (da ali ne) in endoskopsko podoceno po lestvici Mayo ob izhodišču (zmerna [2] ali huda prizadetost [3])

4. podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice

5. p < 0,001

6. dodatni 4 bolniki v skupini s placebom, 1 bolnik v skupini z guselkumabom 100 mg in 2 bolnika v skupini z guselkumabom 200 mg so bili predhodno že izpostavljeni biološkemu zdravilu, zaviralcu JAK ali S1PRM, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno

7. vključuje nezadosten odziv, izgubo odziva in neprenašanje bioloških zdravil (zaviralci TNF, vedolizumab), zaviralca JAK in/ali S1PRM pri zdravljenju ulceroznega kolitisa

8. endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice

Časovni potek doseganja simptomatske remisije

V študiji ASTRO je bila simptomatska remisija opredeljena kot podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene in podocena krvavitve iz danke 0 in so jo opazovali do

12. tedna. Simptomatsko remisijo je dosegel večji delež bolnikov iz skupin zdravljenih z guselkumabom kot iz skupine, ki je prejemala placebo (Slika 2):

Slika 2: Delež bolnikov v simptomatski remisiji v času do 12. tedna v študiji ASTRO

Podoceni krvavitve iz danke in frekvence odvajanja blata

Zmanjšanje podocen krvavitve iz danke in frekvence odvajanja blata so opazili že v 2. tednu pri bolnikih, zdravljenih z guselkumabom, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo.

Histološka in endoskopska ocena

Histološko remisijo je do 12. tedna doseglo 44% bolnikov zdravljenih s 400 mg guselkumaba s subkutano indukcijo, v primerjavi z 20% bolnikov, ki so prejemali placebo.

Endoskopsko normalizacijo je do 24. tedna doseglo 21% bolnikov, ki so prejemali subkutano indukcijo z guselkumabom 400 mg in nato subkutane injekcije 100 mg guselkumaba v 16. tednu in nato vsakih 8 tednov, in 26% bolnikov, ki so po subkutani indukciji prejemali subkutane injekcije 200 mg guselkumaba v 12. tednu in nato vsake 4 tedne, v primerjavi z 4% bolnikov, ki so prejemali placebo.

Bolečine v trebuhu in potreba po takojšnjem odvajanju blata

V skupini bolnikov, zdravljenih s 400 mg guselkumaba s subkutano indukcijo, je bil v 12. tednu brez bolečin v trebuhu (56% v primerjavi z 31%) in brez težav zaradi potrebe po takojšnjem odvajanju blata (49% v primerjavi s 24%) večji delež bolnikov kot v skupini s placebom.

Z zdravjem povezana kakovost življenja

Za bolezen specifično z zdravjem povezano kakovost življenja so ocenjevali s pomočjo vprašalnika IBDQ. V združeni skupini bolnikov s subkutanimi injekcijami guselkumaba 400 mg je do 12. tedna remisijo po vprašalniku IBDQ dosegel večji delež bolnikov (61%) kot v skupini s placebom (34%).

Crohnova bolezen

Učinkovitost in varnost guselkumaba so ocenjevali v treh kliničnih študijah faze III pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo, ki se niso ustrezno odzvali, so izgubili odziv na zdravljenje ali pa niso prenašali peroralnih kortikosteroidov, konvencionalnih imunomodulatorjev (AZA, 6-MP, metotreksat) in/ali bioloških zdravil (zaviralci TNF ali vedolizumab): to sta bili dve identično zasnovani 48-tedenski multicentrični randomizirani, dvojno slepi, aktivno nadzorovani (ustekinumab) študiji z vzporednimi skupinami (študiji GALAXI 2 in GALAXI 3) in ena 24-tedenska multicentrična randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija z vzporednimi skupinami (študija GRAVITI). Zasnove vseh treh študij so vključevale zdravljenje z istim zdravilom v celotnem poteku študije (treat-through study design): bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje guselkumaba (ali ustekinumaba v študijah GALAXI 2 in GALAXI 3), so dodeljeno vrsto zdravljenja obdržali v celotnem poteku študije.

Študiji GALAXI 2 in GALAXI 3

V obeh študijah faze III (GALAXI 2 in GALAXI 3) je bila zmerno do močno aktivna Crohnova bolezen opredeljena z indeksom aktivnosti Crohnove bolezni [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI]

≥ 220 in ≤ 450 in z enostavno endoskopsko oceno izraženosti Crohnove bolezni (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 (oziroma ≥ 4 pri bolnikih z izolirano prizadetostjo ileuma). Med drugimi kriteriji za vključitev v študiji GALAXI 2 in GALAXI 3 sta bili povprečna dnevna frekvenca odvajanja blata (SF - stool frequency) > 3 ali povprečna dnevna ocena bolečin v trebuhu (AP - abdominal pain score) > 1.

V študijah GALAXI 2 in GALAXI 3 so bolnike randomizirali v razmerju 2:2:2:1 na prejemanje bodisi guselkumaba 200 mg kot intravenske indukcije v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje z 200 mg guselkumaba subkutano vsake 4 tedne, na prejemanje guselkumaba 200 mg kot intravenske indukcije v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje s 100 mg guselkumaba subkutano vsakih

8 tednov ali na prejemanje ustekinumaba približno 6 mg/kg z intravensko indukcijo v tednu 0 in nato vzdrževalno zdravljenje z ustekinumabom 90 mg subkutano vsakih 8 tednov ali na prejemanje placeba. Bolniki brez odziva na placebo so od 12. tedna dalje prejemali ustekinumab.

V obeh študijah so opazovali skupno 1021 bolnikov: v študiji GALAXI 2 508 in v študiji GALAXI 3

513. Mediana starost bolnikov je bila 34 let (od 18 do 83 let), 57,6% bolnikov je bilo moškega spola in 74,3% je bilo opredeljenih kot belcev, 21,3% kot pripadnikov azijske rase, 1,5% pa kot pripadnikov črne rase.

V študiji GALAXI 2 se je 52,8% bolnikov predhodno neuspešno zdravilo z najmanj enim biološkim zdravilom (50,6% jih ni prenašalo zdravljenja ali je bilo neučinkovito predhodno zdravljenje z najmanj enim zaviralcem TNFα, 7,5% jih ni prenašalo zdravljenja ali je bilo neučinkovito predhodno zdravljenje z vedolizumabom), 41,9% jih predhodno še ni prejemalo bioloških zdravil, 5,3% pa jih je predhodno že prejemalo biološko zdravilo, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno. Ob izhodišču je 37,4% bolnikov prejemalo peroralne kortikosteroide, 29,9% bolnikov pa je prejemalo konvencionalne imunomodulatorje.

V študiji GALAXI 3 se je 51,9% bolnikov predhodno neuspešno zdravilo z najmanj enim biološkim zdravilom (50,3% jih ni prenašalo zdravljenja ali je bilo neučinkovito predhodno zdravljenje z najmanj enim zaviralcem TNFα, 9,6% jih ni prenašalo zdravljenja ali je bilo neučinkovito predhodno zdravljenje z vedolizumabom), 41,5% jih predhodno še ni prejemalo bioloških zdravil, 6,6% pa jih je predhodno že prejemalo biološko zdravilo, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno. Ob izhodišču je 36,1% bolnikov prejemalo peroralne kortikosteroide, 30,2% bolnikov pa je prejemalo konvencionalne imunomodulatorje.

Rezultati enakovredno primarnih ciljev opazovanja in glavnih sekundarnih ciljev opazovanja za primerjavo s placebom v študijah GALAXI 2 in GALAXI 3 so prikazani v preglednicah 7 (12. teden) in 8 (48. teden). Rezultati glavnih sekundarnih ciljev opazovanja v 48. tednu za primerjavo z ustekinumabom so prikazani v preglednicah 9 in 10.

Preglednica 7: Delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli kriterije enakovredno primarnih ciljev opazovanja in glavnih sekundarnih ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti guselkumaba v primerjavi s placebom v študijah GALAXI 2 in GALAXI 3

1. guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8 – v tem stolpcu so zduženi podatki dveh študijskih skupin z guselkumabom, ker so bolniki obeh skupin pred 12. tednom prejemali isti intravenski indukcijski režim odmerjanja

2. klinična remisija je bila opredeljena z oceno CDAI < 150

3. še 9 bolnikov v skupini s placebom in 38 bolnikov v skupini z intravenskim odmerjanjem guselkumaba 200 mg je bilo predhodno že izpostavljenih biološkemu zdravilu, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno

4. vključuje nezadosten odziv, izgubo odziva in neprenašanje bioloških zdravil (zaviralci TNF ali vedolizumab) pri zdravljenju Crohnove bolezni

5. endoskopski odziv je bil opredeljen kot ≥ 50-odstotno izboljšanje ocene SES-CD od izhodiščne ali ocena SES-CD ≤ 2

6. PRO-2 remisija je bila opredeljena s povprečno dnevno oceno bolečin v trebuhu (AP) 1 ali manj in povprečno dnevno frekvenco odvajanja blata (SF) 3 ali manj brez poslabšanja ocen AP ali SF od izhodiščnih vrednosti

7. odziv glede utrujenosti je bil opredeljen kot izboljšanje ocene po vprašalniku PROMIS Fatigue Short Form 7a za

   ≥ 7 točk

8. endoskopska remisija je bila opredeljena z oceno SES-CD ≤ 2

9. p < 0,001

10. p < 0,05

Preglednica 8: Delež bolnikov, ki so v 48. tednu dosegli kriterije glavnih sekundarnih ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti guselkumaba v primerjavi s placebom v študijah GALAXI 2 in GALAXI 3

1. guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8 in nato do 48 tednov guselkumab 100 mg s subkutano injekcijo vsakih 8 tednov

2. guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8 in nato do 48 tednov guselkumab 200 mg s subkutano injekcijo vsake 4 tedne

3. klinična remisija brez kortikosteroidov je bila opredeljena z oceno CDAI < 150 v 48. tednu brez prejemanja kortikosteroidov v v 48. tednu

4. endoskopski odziv je bil opredeljen kot ≥ 50-odstotno izboljšanje ocene SES-CD od izhodiščne ali ocena SES-CD ≤ 2

5. p < 0,001

6. bolnike, ki so ustrezali kriterijem za nezadosten odziv v 12. tednu, so v 48. tednu šteli med neodzivne bolnike ne glede na študijsko skupino

Preglednica 9: Delež bolnikov, ki so v 48. tednu dosegli kriterije glavnih sekundarnih ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti guselkumaba v primerjavi z ustekinumabom v študijah GALAXI 2 in GALAXI 3

1. ustekinumab 6 mg/kg kot intravenska indukcija v tednu 0 in nato do 48 tednov ustekinumab 90 mg s subkutano injekcijo vsakih 8 tednov

2. guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8 in nato do 48 tednov guselkumab 100 mg s subkutano injekcijo vsakih 8 tednov

3. guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8 in nato do 48 tednov guselkumab 200 mg s subkutano injekcijo vsake 4 tedne

4. kombinacija klinične remisije in endoskopskega odziva, kot sta opredeljena spodaj

5. endoskopski odziv je bil opredeljen kot ≥ 50-odstotno izboljšanje ocene SES-CD od izhodiščne ali ocena SES-CD ≤ 2

6. endoskopska remisija je bila opredeljena z oceno SES-CD ≤ 2

7. klinična remisija je bila opredeljena z oceno CDAI < 150

8. klinična remisija brez kortikosteroidov je bila opredeljena z oceno CDAI < 150 v 48. tednu brez prejemanja kortikosteroidov v v 48. tednu

9. dolgotrajna klinična remisija je bila opredeljena z oceno < 150 pri ≥ 80% vseh študijskih obiskov med 12. in 48. tednom (pri najmanj 8 od 10 obiskov), kar mora vključevati obisk v 48. tednu

10. PRO-2 remisija je bila opredeljena s povprečno dnevno oceno bolečin v trebuhu (AP) 1 ali manj in povprečno dnevno frekvenco odvajanja blata (SF) 3 ali manj brez poslabšanja ocen AP ali SF od izhodiščnih vrednosti

11. p < 0,05

12. odzive v 48. tednu so ocenjevali ne glede na dosežen klinični odziv v 12. tednu

    Preglednica 10: Delež bolnikov, ki so v 48. tednu dosegli kriterije ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti guselkumaba v primerjavi z ustekinumabom po združenih podatkih študij GALAXI 2 in GALAXI 3

    	ustekinumab 6 mg/kg intravenska indukcija→ 90 mg 1x/8 tednov s subkutano injekcijoa	guselkumab intravenska indukcija→ 100 mg 1x/8 tednov s subkutano injekcijob	guselkumab intravenska indukcija→ 200 mg 1x/4 tedne s subkutano injekcijoc
    Klinična remisija v 48. tednu in endoskopski odzivd v 48. tednu
    celotna populacija	34% (N=291)	42% (N=286)	47% (N=296)
    predhodno nezdravljeni z biološkimizdravilie	43% (N=121)	51% (N=116)	55% (N=128)
    predhodno neuspešno zdravljenje z biološkimzdravilomf	26% (N=156)	37% (N=153)	41% (N=147)
    Endoskopski odzivg v 48. tednu
    celotna populacija	37% (N=291)	48% (N=286)	53% (N=296)
    predhodno nezdravljeni z biološkimizdravilie	43% (N=121)	59% (N=116)	59% (N=128)
    predhodno neuspešno zdravljenje z biološkimzdravilomf	31% (N=156)	43% (N=153)	47% (N=147)
    Endoskopska remisijah v 48. tednu
    celotna populacija	16% (N=291)	25% (N=286)	21% (N=296)
    predhodno nezdravljeni z biološkimizdravilie	19% (N=121)	34% (N=116)	27% (N=128)
    predhodno neuspešno zdravljenje z biološkimzdravilomf	13% (N=156)	21% (N=153)	14% (N=147)
    Klinična remisijai v 48. tednu
    celotna populacija	63% (N=291)	65% (N=286)	70% (N=296)
    predhodno nezdravljeni z biološkimizdravilie	75% (N=121)	73% (N=116)	77% (N=128)
    predhodno neuspešno zdravljenje z biološkimzdravilomf	53% (N=156)	61% (N=153)	64% (N=147)

    1. ustekinumab 6 mg/kg kot intravenska indukcija v tednu 0 in nato do 48 tednov ustekinumab 90 mg s subkutano injekcijo vsakih 8 tednov

    2. guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8 in nato do 48 tednov guselkumab 100 mg s subkutano injekcijo vsakih 8 tednov

    3. guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8 in nato do 48 tednov guselkumab 200 mg s subkutano injekcijo vsake 4 tedne

    4. kombinacija klinične remisije in endoskopskega odziva, kot sta opredeljena spodaj

    5. še 14 bolnikov v skupini z ustekinumabom, 21 bolnikov v skupini s subkutanim odmerjanjem guselkumaba 200 mg vsake 4 tedne in 17 bolnikov v skupini s subkutanim odmerjanjem guselkumaba 100 mg vsakih 8 tednov je bilo predhodno že izpostavljenih biološkemu zdravilu, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno

    6. vključuje nezadosten odziv, izgubo odziva in neprenašanje bioloških zdravil (zaviralci TNF, vedolizumab) pri zdravljenju Crohnove bolezni

    7. endoskopski odziv je bil opredeljen kot ≥ 50-odstotno izboljšanje ocene SES-CD od izhodiščne ali ocena SES-CD ≤ 2

    8. endoskopska remisija je bila opredeljena z oceno SES-CD ≤ 2

    9. klinična remisija je bila opredeljena z oceno CDAI < 150

V študijah GALAXI 2 in GALAXI 3 sta bili učinkovitost in varnost guselkumaba dokazani neodvisno od starosti, spola, rase in telesne mase.

V analizi podskupin po združenih podatkih študij GALAXI faze III so imeli bolniki z visoko stopnjo vnetja po zaključenem indukcijskem odmerjanju več koristi od vzdrževalnega režima z guselkumabom v odmerku 200 mg subkutano vsake 4 tedne kot od režima z guselkumabom 100 mg subkutano vsakih 8 tednov. Pri bolnikih s koncentracijo CRP > 5 mg/l po zaključenem indukcijskem odmerjanju so med skupinama bolnikov s prvim oziroma drugim načinom odmerjanja guselkumaba opazili klinično pomembne razlike pri naslednjih ciljih opazovanja: pri klinični remisiji v 48. tednu (54,1% v skupini s 100 mg vsakih 8 tednov v primerjavi z 71,0% v skupini z 200 mg vsake 4 tedne), pri endoskopskem odzivu v 48. tednu (36,5% v skupini s 100 mg vsakih 8 tednov v primerjavi s 50,5% v skupini z

200 mg vsake 4 tedne) in pri PRO-2 remisiji v 48. tednu (51,8% v skupini s 100 mg vsakih 8 tednov v primerjavi z 61,7% v skupini z 200 mg vsake 4 tedne).

Časovni potek doseganja klinične remisije

Ocene CDAI so zabeležili pri vsakem obisku v študiji. Na sliki 3 so prikazani deleži bolnikov, ki so bili v klinični remisiji v času do 48. tedna.

Slika 3: Delež bolnikov v simptomatski remisiji v času do 48. tedna po združenih podatkih študij GALAXI 2 in GALAXI 3

Z zdravjem povezana kakovost življenja

V 12. tednu so se v primerjavi z bolniki s placebom pri bolnikih, ki so prejemali guselkumab, pokazala večja izboljšanja kakovosti življenja pri vnetni črevesni bolezni glede na skupno oceno po vprašalniku IBDQ v primerjavi z izhodiščno oceno. Izboljšanja so se v obeh študijah ohranila vse do 48. tedna.

Študija GRAVITI

V študiji faze III GRAVITI je bila zmerno do močno aktivna Crohnova bolezen opredeljena z oceno CDAI ≥ 220 in ≤ 450, z oceno izraženosti Crohnove bolezni (SES-CD) ≥ 6 (oziroma ≥ 4 pri bolnikih z izolirano prizadetostjo ileuma) ter s povprečno dnevno frekvenco odvajanja blata (SF) ≥ 4 ali povprečno dnevno oceno bolečin v trebuhu (AP) ≥ 2.

V študiji GRAVITI so bolnike randomizirali v razmerju 1:1:1 na prejemanje bodisi guselkumaba 400 mg kot subkutane indukcije v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje s 100 mg

guselkumaba subkutano vsakih 8 tednov, na prejemanje guselkumaba 400 mg kot subkutane indukcije v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje z 200 mg guselkumaba subkutano vsake 4 tedne ali na prejemanje placeba. Vsi bolniki iz skupine s placebom, ki so ustrezali kriterijem za reševanje, so prejeli indukcijsko subkutano odmerjanje guselkumaba 400 mg v tednih 16, 20 in 24 in nato 100 mg guselkumaba subkutano vsakih 8 tednov.

V študiji so opazovali skupno 347 bolnikov. Mediana starost bolnikov je bila 36 let (od 18 do 83 let), 58,5% bolnikov je bilo moškega spola in 66% je bilo opredeljenih kot belcev, 21,9% kot pripadnikov azijske rase, 2,6% pa kot pripadnikov črne rase.

V študiji GRAVITI se je 46,4% bolnikov predhodno neuspešno zdravilo z najmanj enim biološkim zdravilom, 46,4% jih predhodno še ni prejemalo bioloških zdravil, 7,2% pa jih je predhodno že prejemalo biološko zdravilo, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno. Ob izhodišču je 29,7% bolnikov prejemalo peroralne kortikosteroide, 28,5% bolnikov pa je prejemalo konvencionalne imunomodulatorje.

Rezultati enakovredno primarnih ciljev opazovanja in glavnih sekundarnih ciljev opazovanja za primerjavo s placebom v 12. tednu so prikazani v preglednici 11.

Preglednica 11: Delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli kriterije enakovredno primarnih ciljev opazovanja in glavnih sekundarnih ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti guselkumaba v primerjavi s placebom v študiji GRAVITI

1. guselkumab 400 mg subkutano v tednu 0, tednu 4 in tednu 8

2. klinična remisija je bila opredeljena z oceno CDAI < 150

3. p< 0,001

4. še 8 bolnikov v skupini s placebom in 17 bolnikov v skupini z guselkumabom 400 mg subkutano je bilo predhodno že izpostavljenih biološkemu zdravilu, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno

5. vključuje nezadosten odziv, izgubo odziva in neprenašanje bioloških zdravil (zaviralci TNF ali vedolizumab) pri zdravljenju Crohnove bolezni

6. endoskopski odziv je bil opredeljen kot ≥ 50-odstotno izboljšanje ocene SES-CD od izhodiščne

7. klinični odziv je bil opredeljen kot zmanjšanje ocene CDAI za ≥ 100 točk od izhodiščne ali ocena CDAI < 150

8. PRO-2 remisija je bila opredeljena s povprečno dnevno oceno bolečin v trebuhu (AP) 1 ali manj in povprečno dnevno frekvenco odvajanja blata (SF) 3 ali manj brez poslabšanja ocen AP ali SF od izhodiščnih vrednosti

Klinično remisijo v 24. tednu je dosegel statistično značilno večji delež bolnikov iz skupine, v kateri so prejemali guselkumab 400 mg kot subkutano indukcijo in nato guselkumab 100 mg subkutano vsakih 8 tednov ali 200 mg subkutano vsake 4 tedne, v primerjavi z deležem takih bolnikov iz skupine s placebom (60,9% oziroma 58,3% v primerjavi z 21,4%, obe vrednosti p sta bili < 0,001). Klinično remisijo v 48. tednu je doseglo 60% oziroma 66,1% bolnikov, ki so prejemali guselkumab 400 mg kot subkutano indukcijo in nato guselkumab 100 mg subkutano vsakih 8 tednov ali 200 mg subkutano vsake 4 tedne (obe vrednosti p za primerjavo s placebom sta bili < 0,001).

Endoskopski odziv v 48. tednu je doseglo 44,3% oziroma 51,3% bolnikov, ki so prejemali guselkumab 400 mg kot subkutano indukcijo in nato guselkumab 100 mg subkutano vsakih 8 tednov ali 200 mg subkutano vsake 4 tedne (obe vrednosti p za primerjavo s placebom sta bili < 0,001).

Z zdravjem povezana kakovost življenja

V študiji GRAVITI so opažali klinično pomembna izboljšanja kakovosti življenja pri vnetni črevesni bolezni glede na skupno oceno po vprašalniku IBDQ v 12. tednu in 14. tednu v primerjavi z ocenami pri uporabi placeba.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z guselkumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri ulceroznem kolitisu in Crohnovi bolezni (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Po enkratni 100 mg subkutani injekciji je guselkumab pri zdravih preiskovancih dosegel povprečno najvišjo serumsko koncentracijo (Cmax) 8,09 μg/ml (s standardno deviacijo ± 3,68 μg/ml) približno 5,5 dni po odmerjanju. Absolutna biološka uporabnost guselkumaba po enkratni 100-miligramski subkutani injekciji je bila pri zdravih preiskovancih ocenjena na približno 49%.

Pri bolnikih s psoriazo s plaki je po subkutanem odmerjanju 100 mg guselkumaba v tednih 0 in 4 in nato vsakih 8 tednov guselkumab dosegel serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja do konca 20. tedna. V dveh študijah faze III pri bolnikih s psoriazo s plaki sta bili povprečni najnižji serumski koncentraciji guselkumaba v stanju dinamičnega ravnovesja 1,15 μg/ml s standardno deviacijo ± 0,73 μg/ml oziroma 1,23 μg/ml s standardno deviacijo ± 0,84 μg/ml. Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom je bila farmakokinetika guselkumaba podobna kot pri bolnikih s psoriazo. Tudi pri teh bolnikih je bila po subkutanem odmerjanju 100 mg guselkumaba v tednih 0 in 4 in nato vsakih 8 tednov povprečna najnižja serumska koncentracija guselkumaba v stanju dinamičnega ravnovesja približno 1,2 μg/ml. Po subkutanem odmerjanju 100 mg guselkumaba na vsake 4 tedne je bila povprečna najnižja serumska koncentracija guselkumaba v stanju dinamičnega ravnovesja približno 3,8 μg/ml.

Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom je bila farmakokinetika guselkumaba približno enaka kot pri tistih s Crohnovo boleznijo. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom je bila po priporočenem intravenskem režimu odmerjanja 200 mg guselkumaba v tednih 0, 4 in 8 povprečna najvišja koncentracija guselkumaba v serumu v 8. tednu 68,27 μg/ml, pri bolnikih s Crohnovo boleznijo pa 70,5 μg/ml.

Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom je bila po priporočenem subkutanem indukcijskem režimu odmerjanja 400 mg guselkumaba v tednih 0, 4 in 8 ocenjena povprečna najvišja koncentracija guselkumaba v serumu v 8. tednu 28,8 μg/ml, pri bolnikih s Crohnovo boleznijo pa 27,7 μg/ml. Po priporočenem indukcijskem režimu odmerjanja je bila celotna sistemska izpostavljenost (AUC) po subkutanem odmerjanju približno enaka kot po intravenskem odmerjanju.

Po subkutanem vzdrževalnem odmerjanju 100 mg guselkumaba vsakih 8 tednov ali 200 mg guselkumaba vsake 4 tedne je bila pri bolnikih z ulceroznim kolitisom povprečna najnižja serumska koncentracija guselkumaba v stanju dinamičnega ravnovesja približno 1,4 μg/ml oziroma 10,7 μg/ml.

Po subkutanem vzdrževalnem odmerjanju 100 mg guselkumaba vsakih 8 tednov ali 200 mg guselkumaba vsake 4 tedne je bila pri bolnikih s Crohnovo boleznijo povprečna najnižja serumska koncentracija guselkumaba v stanju dinamičnega ravnovesja približno 1,2 μg/ml oziroma 10,1 μg/ml.

Porazdelitev

Po enkratnem intravenskem odmerku je bil pri zdravih preiskovancih povprečni volumen porazdelitve v terminalni fazi (Vz) v študijah od približno 7 do 10 l.

Biotransformacija

Natančna pot presnove guselkumaba ni bila opisana. Glede na to, da je guselkumab človeško monoklonsko protitelo, je mogoče pričakovati, da se razgradi na manjše peptide in aminokisline preko kataboličnih procesov tako kot endogena protitelesa IgG.

Izločanje

Po enkratnem intravenskem odmerku je pri zdravih preiskovancih povprečni sistemski očistek (CL) v študijah znašal od 0,288 do 0,479 l/dan. Povprečni razpolovni čas (T1/2) guselkumaba v študijah je bil pri zdravih preiskovancih približno 17 dni, pri bolnikih s psoriazo s plaki približno 15 do 18 dni in pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo približno 17 dni.

Rezultati analize populacijske farmakokinetike so pokazali, da sočasna uporaba NSAID, AZA, 6-MP, peroralnih kortikosteroidov in csDMARD, kot je MTX, ne vpliva na očistek guselkumaba.

Linearnost/nelinearnost

Po enkratni subkutani injekciji odmerkov od 10 mg do 300 mg se je pri zdravih preiskovancih in pri bolnikih s psoriazo s plaki sistemska izpostavljenost guselkumabu (Cmax in AUC) povečevala približno sorazmerno z odmerkom. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo so bile po intravenskem odmerjanju koncentracije guselkumaba v serumu približno sorazmerne z odmerkom.

Pediatrična populacija

Farmakokinetike guselkumaba pri pediatričnih bolnikih z ulceroznim kolitisom in Crohnovo boleznijo niso ocenjevali.

Starejši

Pri starejših bolnikih niso opravili posebnih študij. Med 1384 bolniki s psoriazo s plaki, ki so bili v kliničnih študijah faze III izpostavljeni guselkumabu in vključeni v analizo populacijske farmakokinetike, je bilo 70 bolnikov starih 65 let ali več, vključno s 4 bolniki, ki so bili stari 75 let ali več. Med 746 bolniki s psoriatičnim artritisom, ki so bili izpostavljeni guselkumabu v kliničnih študijah faze III, je bilo skupno 38 bolnikov starih 65 let ali več, pri tem pa noben od bolnikov ni bil star 75 let ali več. Med 859 bolniki z ulceroznim kolitisom, ki so bili v kliničnih študijah faze II/III izpostavljeni guselkumabu in vključeni v analizo populacijske farmakokinetike, je bilo skupno

52 bolnikov starih 65 let ali več, 9 bolnikov pa je bilo starih 75 let ali več. Med 1009 bolniki s Crohnovo boleznijo, ki so bili v kliničnih študijah faze III izpostavljeni guselkumabu in vključeni v analizo populacijske farmakokinetike, je bilo skupno 39 bolnikov starih 65 let ali več, 5 bolnikov pa je bilo starih 75 let ali več.

Rezultati analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih s psoriazo s plaki, psoriatičnim artritisom, ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo so pokazali, da pri bolnikih, starih 65 let ali več, ni bilo očitnih sprememb ocene navideznega očistka (CL/F) v primerjavi z bolniki, ki so bili mlajši od 65 let, kar nakazuje, da prilagajanje odmerkov pri starejših bolnikih ni potrebno.

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Za ugotavljanje vpliva okvare jeter ali ledvic na farmakokinetiko guselkumaba, niso opravili posebnih študij. Pričakovati je, da izločanje nespremenjenega guselkumaba, monoklonskega protitelesa IgG, skozi ledvice poteka v majhnem obsegu in je manj pomembno. Podobno tudi okvara jeter predvidoma

ne vpliva na izločanje guselkumaba iz telesa, ker se monoklonska protitelesa IgG izločajo predvsem z znotrajceličnim katabolizmom. Po podatkih analize populacijske farmakokinetike očistek kreatinina in jetrna funkcija ne vplivata pomembno na očistek guselkumaba.

Telesna masa

Očistek in volumen porazdelitve guselkumaba se povečujeta z večanjem telesne mase, vendar podatki iz kliničnih študij kažejo, da prilagajanje odmerjanja na telesno maso ni potrebno.

histidin

histidinijev klorid monohidrat polisorbat 80 (E433) saharoza

voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

2 leti

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo ali napolnjen injekcijski peresnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Tremfya 200 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2 ml raztopine v napolnjeni stekleni injekcijski brizgi z brombutilnim gumijastim zamaškom, s pritrjeno iglo in ščitnikom igle, ki je vstavljen v avtomatsko varovalo.

Zdravilo Tremfya je na voljo v pakiranjih z eno napolnjeno injekcijsko brizgo ali v skupnih pakiranjih, ki vsebujejo 2 napolnjeni injekcijski brizgi (2 pakiranji po 1 napolnjeno injekcijsko brizgo).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Tremfya 200 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2 ml raztopine v napolnjeni stekleni brizgi z brombutilnim gumijastim zamaškom, vstavljeni v napolnjen injekcijski peresnik z avtomatskim varovalom igle.

Zdravilo Tremfya je na voljo v pakiranju, ki vsebuje en napolnjen injekcijski peresnik in v skupnem pakiranju, ki vsebuje 2 napolnjena injekcijska peresnika (2 pakiranji po 1 injekcijski peresnik).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Ko vzamete napolnjeno injekcijsko brizgo ali napolnjen injekcijski peresnik iz hladilnika, ju pustite v škatli in pred injiciranjem zdravila Tremfya počakajte 30 minut, da zdravilo doseže sobno temperaturo. Napolnjene injekcijske brizge oziroma napolnjenega injekcijskega peresnika ne smete stresati.

Pred uporabo je priporočljivo, da napolnjeno injekcijsko brizgo oziroma napolnjen injekcijski peresnik vizualno pregledate. Raztopina mora biti bistra, brezbarvna do svetlo rumena in lahko vsebuje nekaj majhnih belih ali prozornih delcev. Zdravila Tremfya ne smete uporabljati, če je raztopina motna, obarvana ali vsebuje večje delce.

Vsakemu pakiranju so priložena "Navodila za injiciranje" s podrobnim opisom priprave in dajanja zdravila z napolnjeno injekcijsko brizgo oziroma napolnjenim injekcijskim peresnikom.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.