Farmakoterapevtska skupina: hormoni trebušne slinavke, glikogenolizni hormoni, oznaka ATC: H04AA01

Mehanizem delovanja

Glukagon poveča koncentracijo glukoze v krvi z aktivacijo jetrnih receptorjev za glukagon, s čimer stimulira razgradnjo glikogena in sproščanje glukoze iz jeter. Da glukagon lahko deluje antihipoglikemično, so potrebne zaloge glikogena v jetrih.

Farmakodinamični učinki

Spol in telesna masa nimata klinično pomembnega učinka na farmakodinamiko glukagona v obliki praška za nos.

Po aplikaciji 3 mg glukagona v obliki praška za nos pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 so se ravni glukoze začele zviševati že po 5 minutah (slika 1). Po 10 minutah je bila mediana raven glukoze nad 3,9 mmol/l (70 mg/dl). Povprečno maksimalno zvišanje ravni glukoze je bilo 7,8 mmol/l (140 mg/dl).

Pri pediatričnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 (starih od 4 do < 17 let) so se ravni glukoze po aplikaciji 3 mg glukagona v obliki praška za nos začele zviševati že v 5 minutah (slika 2), pri čemer je bilo povprečno maksimalno zvišanje vrednosti glukoze od 5,7 mmol/l (102 mg/dl) do 7,7 mmol/l (138 mg/dl).

Navadni prehlad, ki ga spremlja zamašen nos, s sočasno uporabo dekongestiva ali brez nje ni vplival na farmakodinamiko glukagona v obliki praška za nos.

Slika 1: Povprečna koncentracija glukoze po času pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1.

Slika 2: Povprečna koncentracija glukoze po času pri pediatričnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1.

Klinična učinkovitost

Ključna študija pri odraslih je bila randomizirana, multicentrična, odprta navzkrižna študija z dvema obdobjema pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali tipa 2. Primarni cilj je bil primerjati učinkovitost enkratnega 3 mg odmerka glukagona v obliki praška za nos z 1 mg odmerkom

intramuskularnega (i.m.) glukagona pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1. Za znižanje ravni glukoze v krvi do hipoglikemičnega razpona s ciljno najnižjo vrednostjo glukoze v krvi

< 2,8 mmol/ (< 50 mg/dl) so uporabili insulin.

V ključno študijo je bilo vključenih 83 bolnikov, starih od 18 do < 65 let. Sedeminsedemdeset bolnikov je imelo sladkorno bolezen tipa 1, njihova povprečna starost je bila 32,9 leta, povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo 18,1 leta, med njimi je bilo 45 (58 %) žensk. Povprečna starost bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (n = 6) je bila 47,8 leta, s povprečnim trajanjem sladkorne bolezni 18,8 leta, med njimi pa so bile 4 (67 %) ženske.

Primarno merilo učinkovitosti je bil delež bolnikov, ki so dosegli uspeh zdravljenja in je bilo opredeljeno kot zvišanje vrednosti glukoze v krvi na ≥ 3,9 mmol/ (≥ 70 mg/dl) ali zvišanje za

≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) od najnižje vrednosti glukoze v 30 minutah po prejemu glukagona v preskušanju brez dodatnih ukrepov za zvišanje ravni glukoze v krvi. Najnižja vrednost glukoze je bila opredeljena kot najnižja izmerjena vrednost glukoze ob dajanju glukagona ali v 10 minutah po tem.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 je bila najnižja vrednost glukoze v krvi 2,5 mmol/l

(44,2 mg/dL) pri glukagonu v obliki praška za nos in 2,7 mmol/l (48,9 mg/dl) pri i.m. glukagonu. Za glukagon v obliki praška za nos so dokazali neinferiornost v primerjavi z i.m. glukagonom pri izničenju z insulinom povzročene hipoglikemije, pri čemer je uspeh zdravljenja v 30 minutah doseglo 98,7 % bolnikov, zdravljenih z glukagonom v obliki praška za nos, in 100 % bolnikov, zdravljenih z

i.m. glukagonom (preglednica 2). Po 40 minutah so vsi bolniki izpolnili merila za uspeh zdravljenja. Vsi bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 (100 %) so dosegli uspeh zdravljenja v 30 minutah.

Povprečni čas do uspeha zdravljenja je bil 16,2 minute v skupini, ki je prejela glukagon v obliki praška za nos, in 12,2 minute v skupini, ki je prejela 1 mg i.m. glukagona. Čas do uspeha zdravljenja je čas od aplikacije glukagona do trenutka, ko je bolnik dosegel uspeh zdravljenja, in ne vključuje časa, potrebnega za rekonstitucijo in pripravo intramuskularne injekcije v kontrolni skupini.

V 30 minutah po aplikaciji glukagona so se pri bolnikih iz skupine, ki je prejela glukagon v obliki praška za nos, in bolnikih iz skupine, ki je prejela i.m. glukagon, podobno izboljšali simptomi hipoglikemije, ovrednoteni z edinburškim vprašalnikom o simptomih hipoglikemije.

Preglednica 2. Bolniki v ključni študiji, ki so izpolnili merila za uspeh zdravljenja in druga merila glede glukoze

	Sladkorna bolezen tipa 1 (n = 75)a		Sladkorna bolezen tipa 1 in tipa 2 (n = 80)a
	glukagon v obliki praška za nos 3 mg	i.m. glukagon 1 mg	glukagon v obliki praška za nos 3 mg	i.m. glukagon 1 mg
Uspeh zdravljenja – n (%)	74 (98,7 %)	75 (100 %)	79 (98,8 %)	80 (100 %)
Razlika med zdravljenjema (2- stranski 95-odst. interval zaupanja) b,c	1,3 % (-3,8 %, 7,2 %)		1,3 % (-3,6 %, 6,8 %)
Izpolnjeno merilo glede glukoze –	72 (97 %)	74 (99 %)	77 (97 %)	79 (99 %)
n (%)d
(i) ≥ 3,9 mmol/l (≥ 70 mg/dl)
(ii) Zvišanje za ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) od najnižje vrednosti	74 (100 %)	75 (100 %)	79 (100 %)	80 (100 %)
(i) in (ii)	72 (97 %)	74 (99 %)	77 (97 %)	79 (99 %)

a Populacijo za analizo učinkovitosti so sestavljali vsi bolniki, ki so prejeli oba odmerka študijskega

zdravila in so imeli ocenljiv primarni izid.

b Razlika je izračunana kot (odstotek uspešnosti pri i.m. glukagonu) – (odstotek uspešnosti pri glukagonu v obliki praška za nos).

c 2-stranski 95-odst. interval zaupanja (IZ) po metodi brezpogojne verjetnosti profila na osnovi natančnih območij mejnih vrednosti ; meja neinferiornosti = 10 %.

d Odstotek temelji na številu bolnikov, ki so dosegli uspeh zdravljenja.

V podobno zasnovano klinično potrditveno študijo je bilo vključenih 70 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 s povprečno starostjo 41,7 leta (20–64 let) in povprečnim trajanjem sladkorne bolezni 19,8 leta. Žensk je bilo 27 (39 %). Za znižanje ravni glukoze v krvi na < 3,3 mmol/l (< 60 mg/dl) so uporabili insulin.

Povprečna najnižja vrednost glukoze v krvi je bila 3,0 mmol/l (54,2 mg/dl) pri glukagonu v obliki praška za nos in 3,1 mmol/l (55,7 mg/dl) pri i.m. glukagonu. Za glukagon v obliki praška za nos so dokazali neinferiornost v primerjavi z i.m. glukagonom pri izničenju z insulinom povzročene hipoglikemije, pri čemer je uspeh zdravljenja doseglo 100 % bolnikov, zdravljenih z glukagonom v obliki praška za nos, in 100 % bolnikov, zdravljenih z i.m. glukagonom (preglednica 3). Povprečni čas do uspeha zdravljenja je bil 11,4 minute v skupini, ki je prejela glukagon v obliki praška za nos, in

9,9 minute v skupini, ki je prejela 1 mg i.m. glukagona.

Preglednica 3. Bolniki v potrditveni študiji, ki so izpolnili merila za uspeh zdravljenja in druga merila glede glukoze

	Sladkorna bolezen tipa 1 (n = 66)a
	glukagon v obliki praška za nos 3 mg	i.m. glukagon 1 mg
Uspeh zdravljenja – n (%)	66 (100 %)	66 (100 %)
Razlika med zdravljenjema (2-stranski 95-odst. interval zaupanja) b	0 % (-5,4 %, 5,4 %)c
Izpolnjeno merilo glede glukoze – n (%)	66 (100 %)	66 (100 %)
(i) ≥ 3,9 mmol/l (≥70 mg/dl)	66 (100 %)	66 (100 %)
(ii) Zvišanje za ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) od najnižje vrednosti	66 (100 %)	66 (100 %)
(i) in (ii)	66 (100 %)	66 (100 %)

a Populacijo za analizo učinkovitosti so sestavljali vsi bolniki, ki so prejeli oba odmerka študijskega

zdravila in so imeli ocenljiv primarni izid.

b Razlika je izračunana kot (odstotek uspešnosti pri i.m. glukagonu) – (odstotek uspešnosti pri glukagonu v obliki praška za nos); meja neinferiornosti = 10 %

c 2-stranski 95-odst. interval zaupanja (IZ) po metodi brezpogojne verjetnosti profila na osnovi natančnih območij mejnih vrednosti .

V študiji dejanske uporabe pri odraslih, ki je trajala približno 6 mesecev, so 129 bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 1 (povprečna starost 46,6 leta, razpon od 18 do 71 let) in njihovim skrbnikom razdelili glukagon v obliki praška za nos za zdravljenje zmernih ali hudih hipoglikemij doma ali v službi. V analizo učinkovitosti je bilo skupaj vključenih 157 zmernih ali hudih hipoglikemij, o katerih je poročalo 69 bolnikov. Epizoda hude hipoglikemije je bila opredeljena kot epizoda, pri kateri je bolnik s sladkorno boleznijo klinično onesposobljen (tj. nezavest, konvulzije, huda duševna dezorientiranost) do te mere, da pri zdravljenju hipoglikemije potrebuje pomoč drugega. Epizoda zmerne hipoglikemije je bila opredeljena kot epizoda, pri kateri je bolnik s sladkorno boleznijo kazal znake nevroglikopenije (tj. oslabelost, težave pri govoru, dvojni vid, omotica, nezmožnost koncentracije, zamegljen vid, tesnobnost, lakota, utrujenost ali zmedenost), odčitek na glukometru, izmerjen na vzorcu krvi ob času zdravljenja oziroma blizu tega časa, pa je bil približno 60 mg/dl (3,3 mmol/l) ali manj. Pri 151

(96,2 %) od teh dogodkov so se bolniki prebudili oziroma vrnili v normalno stanje v 30 minutah po dajanju glukagona v obliki praška za nos. Pri vseh (100 %) 12 hudih hipoglikemijah so se bolniki prebudili, konvulzije so prenehale (7 dogodkov pri 4 bolnikih s konvulzijami pred odmerjanjem glukagona v obliki praška za nos) oziroma so se vrnili v normalno stanje v 5 do 15 minutah po dajanju glukagona v obliki praška za nos.

Pediatrična populacija

Ključna pediatrična študija je bila randomizirana multicentrična klinična študija, v kateri so pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 glukagon v obliki praška za nos primerjali z i.m. glukagonom. Glukagon so aplicirali, ko je glukoza na dan odmerjanja dosegla vrednost 4,4 mmol/l

(< 80 mg/dl). Učinkovitost so ocenjevali glede na odstotek bolnikov z zvišanjem vrednosti glukoze za

≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) od najnižje vrednosti glukoze v 30 minutah po dajanju glukagona.

V študijo je bilo vključenih 48 bolnikov, ki so prejeli vsaj en odmerek študijskega zdravila. Povprečna starost v kohorti majhnih otrok (od 4 do < 8 let) je bila 6,5 leta. Povprečna starost v kohorti otrok (od 8 do < 12 let) je bila 11,1 leta, v kohorti mladostnikov (od 12 do < 17 let) pa 14,6 leta. V vseh starostnih kohortah je bila populacija pretežno moškega spola in belopolta.

V vseh starostnih skupinah sta glukagon v obliki praška za nos 3 mg in i.m. glukagon 0,5 mg (otroci s telesno maso pod 25 kg) ali 1 mg (otroci s telesno maso 25 kg ali več) povzročila podoben glikemični odziv. Vsi (100 %) bolniki v obeh skupinah zdravljenja v vseh starostnih skupinah so dosegli zvišanje vrednosti glukoze za ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) od najnižje vrednosti glukoze v 20 minutah po dajanju glukagona.

Povprečni čas do zvišanja vrednosti glukoze za ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) je bil pri vseh starostnih skupinah podoben pri glukagonu v obliki praška za nos in i.m. glukagonu (preglednica 4).

Preglednica 4. Povprečni čas do zvišanja vrednosti glukoze za ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) od najnižje vrednosti v ključni pediatrični študiji

Zvišanje od najnižje vrednosti	Povprečni čas po dajanju glukagona (minute)
	Majhni otroci (stari od 4 do < 8 let)		Otroci (stari od 8 do < 12 let)		Mladostniki (stari od 12 do < 17 let)
	i.m. glukagona n = 6	glukago n v obliki praška za nos 3 mg n = 12	i.m. glukagon a n = 6	glukagon v obliki praška za nos 3 mg n = 12	i.m. glukagona n = 12	glukagon v obliki praška za nos 3 mg n = 12
≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl)	10,0	10,8	12,5	11,3	12,5	14,2

a 0,5 mg ali 1 mg i.m. glukagona (glede na telesno maso)

V pediatrični študiji dejanske uporabe, ki je trajala približno 6 mesecev, so 26 bolnikom, starim od 4 do < 18 let, s sladkorno boleznijo tipa 1 (povprečna starost 11,7 leta, razpon od 5 do 17 let) in njihovim skrbnikom razdelili glukagon v obliki praška za nos 3 mg za zdravljenje zmernih ali hudih hipoglikemij doma ali v šoli. V analizo učinkovitosti je bilo skupaj vključenih 33 zmernih hipoglikemij, o katerih je poročalo 14 bolnikov. Epizoda hujše hipoglikemije je bila opredeljena kot epizoda z nevroglikopeničnimi simptomi in ravnjo glukoze pod 50 mg/dl (2,8 mmol/l). Epizoda zmerne hipoglikemije je opredeljena kot epizoda, pri kateri ima otrok/mladostnik s sladkorno boleznijo simptome in/ali znake nevroglikopenije in raven glukoze v krvi ≤ 70 mg/dl (3,9 mmol/). Pri vseh dogodkih, vključno s hudo hipoglikemijo (8 dogodkov pri 5 bolnikih), so se bolniki vrnili v normalno stanje v 5 do 30 minutah po dajanju glukagona v obliki praška za nos.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Baqsimi za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju hude hipoglikemije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).