Mofetilmikofenolat Lek 250 mg trde kapsule

Mofetilmikofenolat je indiciran skupaj s ciklosporinom in kortikosteroidi za preprečevanje akutnih zavrnitvenih reakcij pri bolnikih z alogenim ledvičnim, srčnim ali jetrnim presadkom.

Zdravljenje z mofetilmikofenolatom mora vpeljati in voditi ustrezen specialist za presaditve. Odmerjanje

Uporaba pri presaditvi ledvic:

Odrasli

Peroralno dajanje mofetilmikofenolata je treba uvesti v 72 urah po presaditvi. Priporočeni odmerek pri bolnikih z ledvičnim presadkom je 1 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 2 g).

Pediatrični bolniki, stari od 2 do 18 let

Priporočeni odmerek mofetilmikofenolata je 600 mg/m², peroralno dvakrat na dan (do največ 2 g na dan). Mofetilmikofenolat lahko predpišemo samo bolnikom, katerih telesna površina je najmanj 1,25 m². Bolnikom s telesno površino med 1,25 in 1,5 m² predpišemo mofetilmikofenolat v odmerku 750 mg dvakrat na dan (dnevni odmerek 1,5 g). Bolnikom s telesno površino nad 1,5 m² predpišemo mofetilmikofenolat v odmerku 1 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 2 g). V tej starostni skupini se v primerjavi z odraslimi bolniki nekateri

neželeni učinki pojavljajo pogosteje (glejte poglavje 4.8), zato bo morda treba začasno zmanjšati odmerek ali prekiniti zdravljenje. Pri tem je treba upoštevati ustrezne klinične dejavnike, vključno z resnostjo neželenega učinka.

Pediatrični bolniki, mlajši od 2 let

O varnosti in učinkovitosti pri otrocih, mlajših od dveh let, je na voljo premalo podatkov. Ti so nezadostni za navodila o odmerjanju, zato uporaba mofetilmikofenolata v tej starostni skupini ni priporočljiva.

Uporaba pri presaditvi srca

Odrasli

Peroralno dajanje mofetilmikofenolata je treba uvesti v 5 dneh po presaditvi. Priporočeni odmerek pri bolnikih s srčnim presadkom je 1,5 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 3 g).

Pediatrična populacija

Za pediatrične bolnike s srčnim presadkom podatkov ni na voljo.

Uporaba pri presaditvi jeter

Odrasli

Prve 4 dni po presaditvi jeter je treba dajati mofetilmikofenolat intravensko, takoj ko je bolnik sposoben požirati, pa nadaljujemo s peroralno obliko mofetilmikofenolata.

Priporočeni peroralni odmerek pri bolnikih z jetrnim presadkom je 1,5 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 3 g).

Pediatrična populacija

Za pediatrične bolnike z jetrnim presadkom podatkov ni na voljo.

Uporaba pri posebnih populacijah bolnikov

Starejši

Priporočeni odmerek za starejše bolnike je 1 g dvakrat na dan za bolnike z ledvičnim presadkom in 1,5 g dvakrat na dan za bolnike s srčnim ali jetrnim presadkom.

Ledvična okvara

Bolnikom s hudo kronično ledvično okvaro (glomerulna filtracija < 25 ml/min/1,73 m²) izven obdobja neposredno po presaditvi ne dajemo odmerkov, večjih od 1 g dvakrat na dan. Te bolnike moramo še posebej skrbno nadzorovati.

Bolnikom, pri katerih se je po operaciji primerno ledvično delovanje presadka vzpostavilo z zakasnitvijo, prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Za bolnike s srčnim ali jetrnim presadkom in hudo ledvično okvaro podatkov ni na voljo.

Huda jetrna okvara

Bolnikom z ledvičnim presadkom in hudo boleznijo jetrnega parenhima ni treba prilagajati odmerkov. Za bolnike s srčnim presadkom in hudo boleznijo jetrnega parenhima podatkov ni na voljo.

Zdravljenje med zavrnitveno reakcijo

Aktivni presnovek mofetilmikofenolata je mikofenolna kislina (MPA). Zavrnitev ledvičnega presadka ne spremeni farmakokinetike mikofenolne kisline; zmanjšanje odmerkov ali prekinitev zdravljenja z mofetilmikofenolatom ni potrebna. Pri zavrnitvi srčnega presadka

prilagajanje odmerkov mofetilmikofenolata ni potrebno. Podatkov o farmakokinetiki pri zavrnitvi jetrnega presadka ni na voljo.

Način uporabe

Peroralna uporaba

Previdnostni ukrepi, ki jih je treba upoštevati pred rokovanjem z zdravilom ali pred njegovim jemanjem

Ker ima mofetilmikofenolat dokazane teratogene učinke pri podganah in kuncih, se kapsul zdravila Mofetilmikofenolat Lek ne sme odpirati ali drobiti, da se izognemo vdihavanju ali neposrednemu stiku praška v kapsulah zdravila Mofetilmikofenolat Lek s kožo ali sluznico. Če pride do stika s praškom, je potrebno temeljito izpiranje z milom in vodo, oči pa izpiramo le z vodo.

• Mofetilmikofenolat se ne sme uporabljati pri bolnikih, ki so preobčutljivi na mofetilmikofenolat, mikofenolno kislino ali na katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1. Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah za mofetilmikofenolat (glejte poglavje 4.8).

• Mofetilmikofenolat se ne sme uporabljati pri bolnicah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zelo učinkovite kontracepcijske zaščite (glejte poglavje 4.6).

• Zdravljenje z mofetilmikofenolatom pri bolnicah v rodni dobi ne sme biti uvedeno, dokler s testom nosečnosti ni izključena nenamerna uporaba med nosečnostjo (glejte poglavje 4.6).

• Mofetilmikofenolat se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če ni na voljo nobenega primernega nadomestnega zdravljenja za preprečitev zavrnitve presadka (glejte poglavje 4.6).

• Mofetilmikofenolat se ne sme uporabljati pri bolnicah, ki dojijo (glejte poglavje 4.6).

Neoplazme

Bolniki, ki prejemajo kombinacije imunosupresivnih zdravil, vključno z

mofetilmikofenolatom, so izpostavljeni povečanemu tveganju za razvoj limfomov in drugih malignih sprememb, zlasti kožnih (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je tveganje bolj odvisno od intenzivnosti in trajanja imunosupresije kot od uporabe določene učinkovine. Splošen nasvet za zmanjšanje tveganja nastanka kožnega raka je, da se bolniki ne izpostavljajo soncu in UV-svetlobi brez uporabe zaščitne obleke in sončne kreme z visokim zaščitnim faktorjem.

Okužbe

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci imunskega sistema, vključno z mofetilmikofenolatom, se poveča občutljivost za oportunistične okužbe (bakterijske, glivične, virusne in

protozojske), okužbe s smrtnim izidom in sepso (glejte poglavje 4.8). Takšne okužbe vključujejo reaktivacijo latentnega virusa, na primer virusa hepatitisa B ali hepatitisa C in okužbe, ki jih povzročajo poliomavirusi (z virusom BK povezano nefropatijo in z virusom

JC povezana progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML). O primerih hepatitisa zaradi reaktivacije hepatitisa B ali hepatitisa C so poročali pri bolnikih, ki so se zdravili z imunosupresivi. Te okužbe so pogosto povezane z visoko imunosupresivno obremenitvijo in lahko vodijo v resna ali usodna stanja, ki jih morajo zdravniki upoštevati pri diferencialni diagnozi pri bolnikih z zavrtim imunskim sistemom, pri katerih se slabša delovanje ledvic ali so prisotni nevrološkimi simptomi.

Poročali so o primerih hipogamaglobulinemije v povezavi s ponavljajočimi se okužbami pri bolnikih, ki so prejemali mofetilmikofenolat v kombinaciji z drugimi imunosupresivi. V nekaterih od teh primerov so se po prehodu z mofetilmikofenolata na alternativni imunosupresiv serumske ravni IgG vrnile na normalno raven. Bolnikom, ki se zdravijo z mofetilmikofenolatom in pri katerih se razvijejo ponavljajoče se okužbe, je treba določiti raven imunoglobulinov v serumu. V primeru trajne, klinično pomembne hipogamaglobulinemije je treba izvesti ustrezne klinične ukrepe, pri čemer je treba

upoštevati močne citostatične učinke, ki jih ima mikofenolna kislina na limfocite T in B.

Objavljena so bila poročila o bronhiektazijah pri odraslih in otrocih, ki so prejemali mofetilmikofenolat v kombinaciji z drugimi imunosupresivi. V nekaterih od teh primerov je po prehodu z mofetilmikofenolata na alternativni imunosupresiv prišlo do izboljšanja respiratornih simptomov. Tveganje za razvoj bronhiektazij je lahko povezano s hipogamaglobulinemijo ali z neposrednim učinkom na pljuča. Obstajajo tudi posamična poročila o primerih intersticijske pljučne bolezni in pljučne fibroze, od katerih so se nekateri končali s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Priporočeno je, da se pri bolnikih, pri katerih pride do persistentnih pljučnih simptomov, kot sta kašelj in dispneja, opravijo preiskave.

Kri in imunski sistem

Bolnike, ki prejemajo mofetilmikofenolat, je treba skrbno nadzorovati zaradi nevtropenije, ki je lahko posledica jemanja mofetilmikofenolata, sočasno uporabljenih zdravil, virusnih okužb ali nekaterih kombinacij teh vzrokov. Med zdravljenjem z mofetilmikofenolatom je potrebno opraviti preiskave celotne krvne slike enkrat na teden prvi mesec, dvakrat mesečno v drugem in tretjem mesecu in nato enkrat mesečno v prvem letu. Če se pojavi nevtropenija (absolutno število nevtrofilcev < 1,3 x 10³/μl), moramo odmerke mofetilmikofenolata zmanjšati ali zdravljenje prekiniti.

Poročali so o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA) pri bolnikih, ki so se zdravili z mofetilmikofenolatom v kombinaciji z drugimi imunosupresivi. Mehanizem za pojav PRCA, ki jo povzroči mofetilmikofenolat, je neznan. Do odprave PRCA lahko pride ob zmanjšanju odmerka ali ob prenehanju zdravljenja z mofetilmikofenolatom. Spremembe v zdravljenju z mofetilmikofenolatom pri prejemnikih presadka je mogoče uvesti le pod ustreznim nadzorom, da bi tako zmanjšali nevarnost zavrnitve presadka (glejte poglavje 4.8).

Bolnikom, ki prejemajo mofetilmikofenolat, je treba naročiti, da morajo takoj poročati o kakršnem koli znaku okužbe, nepričakovani modrici, krvavitvi ali drugih znakih depresije kostnega mozga.

Bolnike, ki prejemajo mofetilmikofenolat, moramo opozoriti, da so lahko cepiva manj učinkovita, uporabi živih cepiv pa se morajo izogibati (glejte poglavje 4.5). Cepljenje proti gripi je lahko koristno. Predpisovalci se morajo ravnati po nacionalnih navodilih za cepljenje proti gripi.

Prebavila

Pri bolnikih, ki so prejemali mofetilmikofenolat, so opazili povišano incidenco neželenih dogodkov v prebavilih, vključno z redkimi primeri razjed v prebavnem traktu, krvavitvami in perforacijami črevesa. Bolnikom s hujšimi boleznimi prebavil v aktivnih fazah zato dajemo mofetilmikofenolat zelo previdno.

Mofetilmikofenolat je zaviralec inozin-monofosfat-dehidrogenaze (IMPDH). Zato mofetilmikofenolata ne dajemo bolnikom z redkim dednim pomanjkanjem hipoksantin-gvaninfosforibozil-transferaze (HGPRT), kot sta Lesch-Nyhlanov in Kelley-Seegmillerjev sindrom.

Medsebojno delovanje

Pri prehodu iz kombiniranega zdravljenja s shemo z imunosupresivi, ki ovirajo enterohepatični obtok mikofenolne kisline (npr. ciklosporin) na druge, ki nimajo takega učinka (npr. takrolimus, sirolimus, belatacept), ali obratno, je potrebna previdnost, saj to lahko vodi k spremembam izpostavljenosti mikofenolni kislini. Zdravila, ki vplivajo na enterohepatični obtok mikofenolne kisline( npr. holestiramin, antibiotiki), je treba uporabljati previdno, saj lahko zmanjšajo plazemsko koncentracijo in učinkovitost mofetilmikofenolata (glejte tudi poglavje 4.5). Pri zamenjavi kombiniranega zdravljenja (npr. z zdravljenja s ciklosporinom na zdravljenje s takrolimusom ali obratno) ali za zagotovitev ustrezne imunosupresije pri bolnikih z visokim imunološkim tveganjem (npr. tveganjem zavrnitve, zdravljenjem z antibiotiki) je primerno spremljanje terapevtskih koncentracij mikofenolne kisline.

Ne priporočamo sočasnega dajanja mofetilmikofenolata in azatioprina, ker kombiniranega jemanja teh zdravil niso proučevali.

Razmerja med tveganjem in koristnostjo mofetilmikofenolata v kombinaciji s ali sirolimusom niso raziskali (glejte tudi poglavje 4.5).

Posebne skupine bolnikov

Pri starejših bolnikih je lahko tveganje za neželene učinke, kot so nekatere okužbe (vključno s citomegalovirusno tkivno invazivno boleznijo), krvavitev v prebavilih in pljučni edem, povečano v primerjavi z mlajšimi osebami (glejte tudi poglavje 4.8).

Teratogeni učinki

Mofetilmikofenolat je močan humani teratogen. Po izpostavljenosti mofetilmikofenolatu med nosečnostjo so poročali o spontanem splavu (ocenjeni delež 45% do 49 %) in kongenitalnih malformacijah (ocenjeni delež 23 % do 27 %). Zato je mofetilmikofenolat med nosečnostjo kontraindiciran, razen če za preprečitev zavrnitve presadka ni na voljo primernih alternativnih zdravljenj. Bolnice v rodni dobi se morajo zavedati tveganj in upoštevati priporočila iz poglavja 4.6 ( npr. glede kontracepcijskih metod, preverjanja nosečnosti) pred, med in po zdravljenju z mofetilmikofenolatom. Zdravniki morajo

zagotoviti, da bolnice in bolniki, ki jemljejo mofetilmikofenolat, razumejo tveganje za škodo pri otroku, nujnost uporabe učinkovite kontracepcije in nujnost, da se nemudoma posvetujejo z zdravnikom, če obstaja možnost, da je prišlo do zanositve.

Kontracepcija (glejte tudi poglavje 4.6)

Zaradi zanesljivih kliničnih dokazov, ki kažejo na visoko tveganje za splav in kongenitalne malformacije, če se mofetilmikofenolat uporablja v nosečnosti, je treba poskrbeti za ukrepe, ki preprečijo nosečnost med zdravljenjem. Zato morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in šest tednov po končanem zdravljenju z mofetilmikofenolatom uporabljati vsaj eno zanesljivo obliko kontracepcije (glejte poglavje

4.3) razen če niso izbrale metode vzdržnosti . Za zmanjšanje možnosti neuspešnega delovanja kontraceptiva in nenamerne nosečnosti na najmanjšo možno mero je priporočljivo hkrati uporabljati dve zanesljivi obliki kontracepcije.

Za nasvete o kontracepciji za moške glejte poglavje 4.6. Izobraževalno gradivo

Imetnik dovoljenja za promet bo, v pomoč bolnicam pri preprečevanju izpostavljenosti ploda mofetilmikofenolatu in za zagotovitev dodatnih pomembnih informacij o varnosti zdravila, zdravstvenim delavcem predal izobraževalno gradivo. Izobraževalno gradivo bo poudarilo opozorila o teratogenosti mofetilmikofenolata, zagotovilo nasvet glede kontracepcije pred začetkom zdravljenja in dalo navodila glede potrebe po testiranju nosečnosti. Zdravnik mora dati bolnicam v rodni dobi in, če je to primerno, tudi bolnikom, popolne informacije o teratogenem tveganju in ukrepih za preprečevanje nosečnosti.

Dodatna opozorila

Bolniki med zdravljenjem in še 6 tednov po prenehanju jemanja mikofenolata ne smejo darovati krvi. Med zdravljenjem in še 90 dni po prenehanju jemanja mofetilmikofenolata moški ne smejo darovati sperme.

Zdravilo Mofetilmikofenolat vsebuje natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) v eni kapsuli, kar v bistvu pomeni

»brez natrija«.

Aciklovir

Opažali so večje koncentracije aciklovirja v plazmi, kadar so mofetilmikofenolat dajali skupaj z aciklovirjem, v primerjavi z dajanjem aciklovirja samostojno. Spremembe v farmakokinetiki glukuronida mikofenolne kisline - MPAG (koncentracija MPAG se je povečala za 8%) so bile zelo majhne in se jih ne obravnava, kot da so klinično pomembne. Ker so koncentracije MPAG v plazmi povečane pri zmanjšanem delovanju ledvic, prav tako pa tudi koncentracije aciklovirja, pri mofetilmikofenolatu in aciklovirju, ali njunih predzdravilih, npr. valaciklovirju, obstaja možnost, da tekmujejo za tubularno sekrecijo in lahko pride do nadaljnjega povečevanja koncentracij obeh snovi.

Antacidi in zaviralci protonske črpalke

Pri sočasni uporabi mofetilmikofenolata in antacidov, kot so magnezijevi ali aluminijevi hidroksidi, in zaviralcev protonske črpalke, vključno z lansoprazolom in pantoprazolom, so opazili zmanjšanje izpostavljenosti mikofenolni kislini. Pri primerjavi pogostnosti akutne zavrnitve presadka in pogostnosti izgube presadka pri bolnikih, ki so se zdravili z mofetilmikofenolatom in so hkrati prejemali zaviralce protonske črpalke ter pri bolnikih, ki so se zdravili z mofetilmikofenolatom, vendar hkrati niso prejemali zaviralcev protonske črpalke, niso opazili pomembnejših razlik. Ti podatki podpirajo ekstrapolacijo te ugotovitve na vse antacide, saj je bilo zmanjšanje izpostavljenosti v primerih, ko je bil mofetilmikofenolat uporabljen sočasno z magnezijevimi in aluminijevimi hidroksidi, bistveno manjše kot takrat, ko je bil mofetilmikofenolat uporabljen sočasno z zaviralci protonske črpalke.

Zdravila, ki vplivajo na enterohepatični obtok (npr. holestiramin, ciklosporin A, antibiotiki)

Pri uporabi zdravil, ki vplivajo na enterohepatični obtok, je potrebna previdnost, saj lahko zmanjšajo učinkovitost mofetilmikofenolata.

Holestiramin

Po dajanju enega samega odmerka 1,5 g mofetilmikofenolata normalnim zdravim osebam, ki so pred tem prejemale 4 g holestiramina trikrat dnevno v obdobju štirih dni, se je AUC MPA zmanjšala za 40% (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zaradi možnosti, da pride do zmanjšanja učinkovitosti mofetilmikofenolata, je pri sočasnem dajanju potrebna previdnost.

Ciklosporin A

Mofetilmikofenolat ne vpliva na farmakokinetiko ciklosporina A (CsA). Če pa sočasno zdravljenje s ciklosporinom prekinemo, lahko pričakujemo povečanje AUC mikofenolne kisline za približno 30 %. Ciklosporin A vpliva na enterohepatični obtok mikofenolne kisline in s tem zmanjša izpostavljenost mikofenolni kislini za 30–50 % pri bolnikih z ledvičnim presadkom, ki so bili zdravljeni z mofetilmikofenolatom in ciklosporinom A, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali sirolimus ali belatacept in podobne odmerke mofetilmikofenolata (glejte tudi poglavje 4.4). Nasprotno je pri prehodu z zdravljenja s ciklosporinom A na enega od imunosupresivov, ki ne vplivajo na enterohepatični obtok mikofenolne kisline, treba pričakovati spremembe izpostavljenosti mikofenolni kislini.

Antibiotiki, ki uničujejo bakterije v črevesu, ki proizvajajo β-glukuronidazo (npr. aminoglikozidi, cefalosporini, fluorokinoloni in razredi penicilinskih antibiotikov), lahko motijo enterohepatični ponovni obtok mikofenolglukuronida/mikofenolne kisline, kar vodi do zmanjšane sistemske izpostavljenosti mikofenolni kislini. Na voljo so podatki v povezavi z naslednjimi antibiotiki:

Ciprofloksacin ali amoksicilin s klavulansko kislino

Pri bolnikih z ledvičnim presadkom so v dneh, ki so sledili začetku zdravljenja s peroralnim ciprofloksacinom ali amoksicilinom s klavulansko kislino, poročali o zmanjšanju najnižje koncentracije mikofenolne kisline pred naslednjim odmerkom za približno 50 %. Ta učinek je pojemal z nadaljnjo uporabo antibiotikov in prenehal v nekaj dneh po ukinitvi antibiotikov. Spremembe koncentracije pred naslednjim odmerkom morda niso točen pokazatelj sprememb v celokupni izpostavljenosti mikofenolni kislini. Zato v odsotnosti kliničnih znakov slabega delovanja presadka odmerka mofetilmikofenolata ponavadi ni potrebno spreminjati. Vendar pa je med jemanjem te kombinacije zdravil in kratek čas po prenehanju jemanja antibiotikov potreben natančen klinični nadzor.

Norfloksacin in metronidazol

Pri dajanju mofetilmikofenolata skupaj z norfloksacinom ali metronidazolom zdravim prostovoljcem pomembnega medsebojnega delovanja niso opazili. Kombinacija norfloksacina in metronidazola pa je zmanjšala izpostavljenost mikofenolni kislini za približno 30 % po enkratnem odmerku mofetilmikofenolata.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Vplivov na biološko uporabnost mikofenolne kisline niso opazili.

Zdravila, ki vplivajo na glukuronidacijo (npr. izavukonazol, telmisartan)

Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo glukuronidacijo mikofenolne kisline, lahko poveča izpostavljenost mikofenolni kislini. Zato je pri sočasni uporabi teh zdravil z mofetilmikofenolatom potrebna previdnost.

Izavukonazol

Pri sočasni uporabi izavukonazola so opazili povečanje AUC0-∞ mikofenolne kisline za 35

%.

Telmisartan

Ob sočasnem jemanju telmisartana in mofetilmikofenolata se je koncentracija mikofenolne kisline zmanjšala za približno 30 %. Telmisartan spreminja izločanje mikofenolne kisline tako, da okrepi izražanje receptorja PPAR gama (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), kar posledično okrepi izražanje in aktivnost encima UGT1A9. Ko so primerjali deleže zavrnitve presadka, deleže izgube presadka ali profile neželenih učinkov med bolniki, zdravljenimi z mofetilmikofenolatom v kombinaciji s telmisartanom ali brez njega, niso opazili nobenih kliničnih posledic farmakokinetičnega medsebojnega delovanja med zdraviloma.

Ganciklovir

Na podlagi rezultatov študije enkratnega odmerjanja priporočenih odmerkov peroralne oblike mofetilmikofenolata in intravenske oblike ganciklovirja in znanih učinkov ledvične okvare na farmakokinetiko mofetilmikofenolata (glejte poglavje 4.2) in ganciklovirja, je pričakovati, da bo sočasno dajanje obeh učinkovin, ki tekmujeta za mehanizem renalne tubularne sekrecije, povzročilo povečanje koncentracij MPAG in ganciklovirja. Ni mogoče pričakovati nobene znatnejše spremembe v farmakokinetiki MPA, prilagajanje odmerka mofetilmikofenolata pa ni potrebno. Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic, pri katerih se mofetilmikofenolat in ganciklovir ali njegovo predzdravilo, npr. valganciklovir, uporabljata sočasno, se je treba držati priporočil glede odmerjanja ganciklovirja, bolnike pa je potrebno skrbno nadzorovati.

Peroralna kontracepcijska sredstva

Sočasno jemanje z mofetilmikofenolatom na farmakokinetiko in farmakodinamiko peroralnih kontracepcijskih sredstev ni vplivalo (glejte tudi poglavje 5.2).

Rifampicin

Pri bolnikih, ki ne jemljejo tudi ciklosporina, je sočasno dajanje mofetilmikofenolata in rifampicina povzročilo zmanjšanje izpostavljenosti MPA (AUC0-12 ur) za 18 % do 70 %. Priporočljivo je spremljanje ravni izpostavljenosti MPA in ustrezno prilagoditi odmerke mofetilmikofenolata, da bi ohranili klinično učinkovitost, kadar se rifampicin jemlje sočasno.

Sevelamer

Pri sočasnem dajanju mofetilmikofenolata in sevelamerja so opazili zmanjšanje Cmax mikofenolne kisline za 30 % in AUC 0-12h mikofenolne kisline za 25 %, kliničnih posledic (t.j. zavrnitve presadka) pa ni bilo. Vseeno je priporočljivo, da dajemo mofetilmikofenolat

vsaj eno uro pred ali tri ure po dajanju sevelamerja, zato da zmanjšamo vpliv na absorpcijo mikofenolne kisline. Ni podatkov o dajanju mofetilmikofenolata z drugimi vezalci fosfatov, razen sevelamerjem.

Takrolimus

Pri bolnikih z jetrnim presadkom, pri katerih so uvedli mofetilmikofenolat in takrolimus, se AUC in Cmax mikofenolne kisline, aktivnega presnovka mofetilmikofenolata, zaradi sočasnega dajanja takrolimusa ni pomembno spremenila. Vendar pa so pri bolnikih z

jetrnim presadkom ugotavljali približno 20 % povečanje vrednosti AUC pri takrolimusu, kadar so bolnikom, ki so jemali takrolimus, dajali večkratne odmerke mofetilmikofenolata (1,5 g dvakrat dnevno). Kaže, da pri bolnikih z ledvičnim presadkom, mofetilmikofenolat ni vplival na spremembo koncentracije takrolimusa (glejte tudi poglavje 4.4).

Živa cepiva

Živih cepiv ne smemo dajati bolnikom z oslabelim imunskim odzivom. Tudi odziv protiteles na druga cepiva je lahko zmanjšan (glejte tudi poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Možne interakcije

Sočasno jemanje probenecida in mofetilmikofenolata je pri opicah povzročilo 3-kratno zvišanje AUC mikofenolglukuronida v plazmi. Tako lahko druge učinkovine, za katere je znano, da so podvržene renalni tubularni sekreciji, tekmujejo z mikofenolglukuronidom in tako zvišajo koncentracije mikofenolglukuronida v plazmi ali drugih učinkovin, podvrženih renalni tubularni sekreciji.

Bolnice v rodni dobi

V času jemanja mikofenolata se je treba izogibati nosečnosti. Zato morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in šest tednov po končanem zdravljenju z zdravilom Mofetilmikofenolat Lek uporabljati vsaj eno zanesljivo obliko kontracepcije (glejte poglavje 4.3), razen če niso izbrale metode vzdržnosti. Priporočljivo je hkrati uporabljati dve zanesljivi obliki kontracepcije.

Nosečnost

Uporaba mofetilmikofenolata je kontraindicirana med nosečnostjo, razen če za preprečitev zavrnitve presadka ni na voljo primernega alternativnega zdravljenja. Zdravljenje ne smemo uvesti brez predložitve negativnega testa nosečnosti, da lahko izključimo nenačrtno uporabo v nosečnosti.

Bolnice v rodni dobi se morajo zavedati, da obstaja večje tveganje za prekinitev nosečnosti in kongenitalne malformacije na začetku zdravljenja. Svetovati jim je treba glede preprečevanja in načrtovanja nosečnosti.

Da izključimo nenamerno izpostavljenost zarodka mikofenolatu, morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja z mofetilmikofenolatom opraviti dva serumska ali urinska testa nosečnosti z občutljivostjo najmanj 25 mi.e./ml, ki morata biti negativna. Priporočljivo je, da je drugi test opravljen 8-10 dni po prvem. Če pri presaditvah od umrlih darovalcev pred začetkom zdravljenja ni mogoče opraviti dveh testov v razmiku 8-10 dni (zaradi časovnih omejitev pri razpoložljivosti organov za presaditev), je treba test nosečnosti opraviti neposredno pred začetkom zdravljenja, naslednji test pa 8-10 dni po prvem. Teste nosečnosti je treba ponavljati, kadar je klinično primerno (npr. po kakršni koli vrzeli v kontracepciji). O rezultatih vseh testov nosečnosti se je treba pogovoriti z bolnico.

Bolnicam je treba svetovati, naj v primeru zanositve nemudoma obvestijo zdravnika.

Mofetilmikofenolat pri ljudeh deluje močno teratogeno in ob izpostavitvi mofetilmikofenolatu med nosečnostjo le ta poveča tveganje za spontane splave in kongenitalne malformacije;

• poročali so o 45 do 49 % spontanih splavih pri nosečnicah izpostavljenih mofetilmikofenolatu, v primerjavi s pogostnostjo med 12 in 33 % pri bolnicah zdravljenih z drugimi imunosupresivi, kot mofetilmikofenolatom, po presaditvi organa.

• na podlagi literaturnih poročil so se malformacije pojavile pri 23 do 27 % živorojenih otrok ženskam, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene mofetilmikofenolatu (v

  primerjavi z 2 do 3 % živorojenih otrok v celotni populaciji in približno 4 do 5 % živorojenih otrok ženskam, ki so bile po presaditvi organa zdravljene z drugimi imunosupresivnimi zdravili, kot mofetilmikofenolatom).

  Pri otrocih bolnic, ki so se v času nosečnosti zdravile z mofetilmikofenolatom v kombinaciji z drugimi imunosupresivi, so po prihodu zdravila na trg poročali o kongenitalnih malformacijah, vključno z večkratnimi malformacijami. O naslednjih malformacijah so poročali najpogosteje:

• nepravilnosti ušesa (npr. nenormalno oblikovano ali manjkajoče zunanje uho), atrezija zunanjega sluhovoda (srednjega ušesa);

• obrazne malformacije, kot so razcepljena ustnica, razcep neba, mikrognatija in orbitalni hipertelorizem;

• nepravilnosti očesa (npr. kolobom);

• kongenitalna bolezen srca, kot sta atrijski in ventrikularni septum defekt,

• malformacija prstov (npr. polidaktilija, sindaktilija);

• malformacije sapnika in požiralnika (npr. ezofagealna atrezija);

• malformacije živčnega sistema, kot je spina bifida;

• nepravilnosti ledvic.

  Dodatno so bili poročani posamezni primeri naslednjih malformacij:

• mikroftalmija;

• kongenitalne ciste horoidnega pleksusa;

• agenezija septum pelluciduma;

• agenezija vohalnega živca.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Dojenje

Študije na doječih podganah so pokazale, da se mofetilmikofenolat izloča v mleko. Ni

znano, ali se ta učinkovina izloča v materino mleko tudi pri ljudeh. Zaradi možnih resnih škodljivih vplivov mofetilmikofenolata na dojenčke, je mofetilmikofenolat pri doječih materah kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Moški bolniki

Klinični dokazi, ki pa jih je malo, ne kažejo povečanega tveganja za nastanek malformacij ali splavov, če je mofetilmikofenolatu izpostavljen oče.

Mikofenolna kislina je močno teratogena. Ni znano, ali je mikofenolna kislina prisotna v semenu. Izračuni, ki temeljijo na podatkih na živalih, kažejo, da je največja količina mikofenolne kisline, ki bi se lahko prenesla na žensko, tako nizka, da ni verjetno, da bi imela učinek. Mikofenolat je bil v študijah na živalih pri koncentracijah, ki le v majhni meri presegajo terapevtske izpostavljenosti pri človeku, genotoksičen in tako tveganja za genotoksične učinke na spermije ne moremo popolnoma izključiti.

Zato so priporočljivi naslednji previdnostni ukrepi: priporočljivo je, da med bolnikovim zdravljenjem z mofetilmikofenolatom in še vsaj 90 dni po prenehanju zdravljenja z mofetilmikofenolatom spolno aktivni bolniki ali njihove partnerke uporabljajo zanesljivo kontracepcijo. Bolniki, ki lahko spočnejo otroka, se morajo zavedati možnih tveganj spočetja med zdravljenjem in se o njih pogovoriti z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Farmakodinamični profil in neželeni učinki, o katerih so poročali, kažejo na to, da vpliv ni verjeten.

Sledeče neželene učinke so opazili pri kliničnih preskušanjih

Glavni neželeni učinki povezani z jemanjem mofetilmikofenolata v kombinaciji s ciklosporinom in kortikosteroidi vključujejo drisko, levkopenijo, sepso in bruhanje, opisali pa so tudi višjo incidenco določenih tipov okužb (glejte poglavje 4.4).

Malignosti

Bolniki, ki prejemajo imunosupresivna zdravila, obsegajoč kombinacije zdravil, vključno z mofetilmikofenolatom, imajo zvečano tveganje nastanka limfomov in drugih malignih sprememb, zlasti kožnih (glejte poglavje 4.4). Limfoproliferativne bolezni ali limfomi so se pojavili pri 0,6 % bolnikov, ki so dobivali mofetilmikofenolat (2 g ali 3 g dnevno) skupaj z drugimi imunosupresivi v nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z ledvičnim (podatki za 2 g), srčnim ali jetrnim presadkom, ki so trajala vsaj eno leto. Pri 3,6 % bolnikov so opazili nemelanomski kožni rak, druge vrste malignosti pa so se pojavile pri 1,1 % bolnikov. Triletni podatki o varnosti pri bolnikih z ledvičnim in srčnim presadkom ne kažejo nobenih nepričakovanih sprememb v incidenci malignosti v primerjavi z enoletnimi podatki. Bolnike z jetrnim presadkom so spremljali vsaj 1 leto, vendar pa manj kot 3 leta.

Oportunistične okužbe

Pri vseh bolnikih s presadki je povečana nevarnost oportunističnih okužb, nevarnost narašča z zvečano stopnjo imunosupresije (glejte poglavje 4.4). Najpogostejše oportunistične okužbe pri bolnikih z ledvičnim (podatki za 2 g), srčnim ali jetrnim presadkom, ki so v nadziranih kliničnih preskušanjih prejemali mofetilmikofenolat (2 g ali 3 g na dan) z drugimi imunosupresivi vsaj eno leto, so bile okužbe z glivicami (Candida mucocutaneus), sindrom CMV/viremija in okužbe z virusom herpesa simpleksa.

Delež bolnikov s sindromom CMV/viremijo je znašal 13,5 %.

Pediatrična populacija

Vrsta in pogostnost neželenih učinkov v kliničnih študijah, ki so zajele 92 otrok in mladostnikov, starih od 2 do 18 let, ki so prejemali 600 mg/m² mofetilmikofenolata peroralno dvakrat na dan, sta bila podobna neželenim učinkom, opaženim pri odraslih bolnikih, ki so prejemali 1 g mofetilmikofenolata dvakrat na dan. Naslednji neželeni učinki povezani z zdravljenjem pa so bili v primerjavi z odraslimi pogostejši pri otrocih in mladostnikih, zlasti pri otrocih, mlajših od 6 let: driska, sepsa, levkopenija, anemija in okužba.

Starejši

V splošnem je lahko pri starejših bolnikih (≥ 65 let ) zaradi imunosupresije nevarnost za neželene učinke povečana. Pri starejših bolnikih, ki prejemajo mofetilmikofenolat kot del kombinacije imunosupresivnega režima, je v primerjavi z mlajšimi tveganje za pojav določenih okužb (vključno s citomegalovirusno tkivno invazivno boleznijo), krvavitev v prebavilih in pljučnega edema lahko večje.

Drugi neželeni učinki

Neželeni učinki, ki so verjetno ali možno povezani z mofetilmikofenolatom in so se pojavili pri ≥ 1/10 in pri ≥1/100 do <1/10 bolnikov, zdravljenih z mofetilmikofenolatom v nadziranih kliničnih preskušanjih bolnikov z ledvičnim (podatki za 2 g), srčnim ali jetrnim presadkom, so našteti v spodnji preglednici.

Neželeni učinki, verjetno ali možno povezani z mofetilmikofenolatom, ki so se pojavili pri bolnikih, zdravljenih z mofetilmikofenolatom v kombinaciji s ciklosporinom in kortikosteroidi pri kliničnih preskušanjih bolnikov z ledvičnim, srčnim ali jetrnim presadkom.

V okviru organskih sistemov so neželeni učinki navedeni pod naslovom, ki nakazuje pogostnost pojavljanja, uporabljene pa so naslednje kategorije: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V okviru vsake skupine z določeno pogostnostjo pojavljanja so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.

Opomba: V III. fazi študij preprečevanja zavrnitve so vključili 501 bolnikov z ledvičnim presadkom (2 g mofetilmikofenolata na dan), 289 bolnikov s srčnim presadkom (3 g mofetilmikofenolata na dan) in 277 bolnikov z jetrnim presadkom (2 g i.v./3 g peroralne oblike mofetilmikofenolata na dan).

Neželeni učinki, opaženi med trženjem zdravila

Neželeni učinki, ki so se pojavili med trženjem mofetilmikofenolata, so podobni neželenim učinkom v nadzorovanih raziskavah bolnikov z ledvičnim, srčnim in jetrnim presadkom.

Dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali v postmarketinškem obdobju, so opisani spodaj. V oklepajih je navedena njihova pogostnost, če je znana.

Prebavila

Hiperplazija dlesni (≥ 1/100 do < 1/10), kolitis, vključno s kolitisom, ki ga povzroča citomegalovirus (≥ 1/100 do < 1/10), pankreatitis (≥ 1/100 do < 1/10) in atrofija črevesne sluznice.

Okužbe

Resne, življenjsko nevarne okužbe vključno z meningitisom, endokarditisom, tuberkulozo in atipičnimi mikobakterijskimi okužbami. Poročajo o primerih nefropatije, povezanih z virusom BK, in primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), povezane z virusom JC, pri bolnikih, ki so prejemali sredstva za zaviranje imunskega sistema, vključno z mofetilmikofenolatom.

Poročali so tudi o agranulocitozi (≥ 1/1.000 do < 1/100) in nevtropeniji, zato je priporočljivo bolnike, ki jemljejo mofetilmikofenolat, redno spremljati (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, ki so se zdravili z mofetilmikofenolatom, so poročali o primerih aplastične anemije in depresije kostnega mozga, nekateri od teh so bili smrtni.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Poročali so o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA) pri bolnikih, ki so se zdravili z mofetilmikofenolatom (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so se zdravili z mofetilmikofenolatom, so opažali posamezne primere nenormalne morfologije nevtrofilcev, vključno s pridobljeno Pelger-Huetovo nepravilnostjo jedra granulocitov. Te spremembe niso povezane s slabšim delovanjem nevtrofilcev. Te spremembe lahko pri preiskavah krvi nakazujejo ‘premik v levo’ pri zorenju nevtrofilcev, kar se lahko pri imunosupresiranih bolnikih, kot so tisti, ki prejemajo mofetilmikofenolat, napačno razlaga kot znak okužbe.

Preobčutljivost

Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angionevrotičnim edemom in anafilaktično reakcijo.

Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnem obdobju

Pri bolnicah izpostavljenim mofetilmikofenolatu so poročali o primerih spontanih splavov, predvsem v prvem trimesečju (glejte poglavje 4.6).

Kongenitalne okvare

V študijah po prihodu na trg so poročali o kongenitalnih malformacijah pri otrocih bolnikov izpostavljenih mofetilmikofenolatu v kombinaciji z drugimi imunosupresivi, glejte poglavje 4.6.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Poročali so o posameznih primerih intersticijske pljučne bolezni in pljučne fibroze pri bolnikih, ki so prejemali mofetilmikofenolat skupaj z drugimi imunosupresivi; nekateri od teh primerov pa so bili smrtni. Poročali so tudi o primerih bronhiektazije pri otrocih in odraslih (pogostnost ni znana).

Bolezni imunskega sistema

O hipogamaglobulinemiji so poročali pri bolnikih, ki so mofetilmikofenolat prejemali v kombinaciji z drugimi imunosupresivi (pogostnost ni poznana).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana; Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si

O primerih prevelikega odmerjanja mofetilmikofenolata so poročali v kliničnih preskušanjih in med trženjem zdravila. Pri veliko teh primerov o neželenih dogodkih niso poročali. Pri tistih primerih prevelikega odmerjanja, kjer so poročali o neželenih dogodkih, pa so ti sovpadali z znanim varnostnim profilom zdravila.

Pričakuje se, da bi preveliko odmerjanje mofetilmikofenolata lahko povzročilo čezmerno supresijo imunskega sistema in povečalo dovzetnost za okužbe in supresijo kostnega mozga (glejte poglavje 4.4). Če se pojavi nevtropenija, je treba odmerjanje mofetilmikofenolata prekiniti ali odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.4).

Ni mogoče pričakovati, da bi s hemodializo lahko odstranili klinično pomembne količine MPA ali MPAG iz telesa. S tem, da vplivajo na enterohepatično cirkulacijo zdravila, lahko sekvestranti žolčnih kislin, kot je na primer holestiramin, zmanjšajo AUC MPA (glejte poglavje 5.2).