Donepezilijev klorid Lek 10 mg filmsko obložene tablete

Donepezil je indiciran za simptomatsko zdravljenje blage do zmerno hude Alzheimerjeve demence.

Odmerjanje:

Odrasli/Starejši:

Zdravljenje je treba začeti s 5 mg zdravila na dan (v enkratnem odmerku). Zdravilo je treba v odmerku 5 mg na dan jemati vsaj en mesec, da se v tem času lahko ovrednoti prve klinične odzive na zdravljenje in da se lahko doseže ravnotežne koncentracije donepezilijevega klorida v plazmi. Po en mesec trajajočem kliničnem vrednotenju zdravljenja s 5 mg donepezila na dan se lahko odmerek poveča na 10 mg donepezilijevega klorida na dan (v enkratnem dnevnem odmerku). Največji priporočljivi

dnevni odmerek je 10 mg. V kliničnih študijah odmerkov, večjih od 10 mg na dan, niso raziskovali.

Zdravljenje mora začeti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem Alzheimerjeve demence. Diagnoza mora biti postavljena v skladu s sprejetimi smernicami (npr. DSM IV, ICD 10). Zdravljenje z donepezilom se sme začeti le v primeru, da je na razpolago skrbnik, ki bo redno preverjal, ali bolnik zdravilo jemlje. Vzdrževalno zdravljenje se lahko nadaljuje tako dolgo, dokler za bolnika obstaja terapevtska korist.

Zato je treba klinično koristnost zdravljenja z donepezilom redno ocenjevati. V primeru, da dokazov o zdravilnem učinku ni več, je treba premisliti o prenehanju zdravljenja.

Posameznikovega odziva na zdravljenje ni mogoče napovedati.

Po prenehanju zdravljenja je opazno postopno izginjanje ugodnih učinkov zdravljenja z donepezilom.

Zmanjšano delovanje jeter in ledvic:

Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic je mogoče uporabljati podoben načrt odmerjanja, saj ta okvara na očistek donepezilijevega klorida ne vpliva.

Zaradi možne povečane izpostavljenosti pri blago do zmerno zmanjšanem delovanju jeter (glejte poglavje 5.2), je treba odmerke povečevati skladno s tem, kako posamezen bolnik zdravljenje prenaša. Za bolnike z močno zmanjšanim delovanjem jeter ni na razpolago nobenih podatkov.

Otroci in mladostniki:

Uporaba donepezila pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Način uporabe:

Filmsko obloženo tableto je treba vzeti peroralno, zvečer, tik pred spanjem.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, derivate piperidina, sojo, arašide ali na katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Uporabe donepezila pri bolnikih s hudo Alzheimerjevo demenco, z drugimi vrstami demence ali z drugimi vrstami težav s spominom (npr. s starostjo povezano upadanje umskih sposobnosti) niso raziskovali.

Anestezija:

Kot zaviralec holinesteraze lahko donepezil med splošno anestezijo okrepi mišično relaksacijo sukcinilholinske vrste.

Obolenja srca in ožilja:

Zaradi svojega farmakološkega delovanja imajo lahko zaviralci holinesteraze vagotonične učinke na hitrost srčnega utripa (npr. bradikardija). Možnost takega delovanja je lahko še zlasti pomembna pri bolnikih z boleznijo sinusnega vozla ali drugimi supraventrikularnimi motnjami prevajanja dražljajev v srcu, kot sta sinoatrijski ali atrioventrikularni blok.

Opisani so bili primeri sinkope in krčev. Pri pregledu takih bolnikov je treba upoštevati možnost srčnega bloka ali dolgih sinusnih pavz.

Obolenja prebavil:

Pri bolnikih, pri katerih je tveganje za nastanek razjed povečano, npr. pri bolnikih z razjedami v anamnezi ali tistih, ki se sočasno zdravijo z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID), je treba biti pozoren na pojav simptomov. Vendar pa klinične študije z donepezilom v primerjavi s placebom niso pokazale povečane pogostnosti pojavljanja niti peptičnih razjed niti krvavitev iz prebavil.

Sečila in rodila:

Čeprav v kliničnih preskušanjih z donepezilom tega niso opazili, pa holinomimetiki lahko ovirajo odtekanje seča iz mehurja.

Nevrološka obolenja:

Krči: Obstaja prepričanje, da holinomimetiki lahko do določene mere povzročajo generalizirane konvulzije. Vendar pa so ti napadi lahko tudi posledica Alzheimerjeve bolezni.

Holinomimetiki bi utegnili poslabšati ali izzvati ekstrapiramidne simptome.

Nevroleptični maligni sindrom (NMS):

O pojavu NMS so v povezavi z donepezilom poročali zelo redko; zlasti pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z antipsihotiki. NMS je potencialno življenje ogrožajoče stanje, ki se kaže s hipertermijo, mišično togostjo, avtonomno nestabilnostjo, spremenjeno zavestjo in zvišanimi vrednostmi serumske kreatin fosfokinaze. Dodatni znaki lahko vključujejo mioglobinurijo (rabdomiolizo) in akutno ledvično odpovedjo. Če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na NMS, ali ob pojavu močno zvišane telesne temperature iz neznanega vzroka, brez dodatnih kliničnih manifestacij NMS, je treba z zdravljenjem prekiniti.

Pljučna obolenja:

Zaviralce holinesteraze je treba zaradi njihovih holinomimetičnih učinkov previdno predpisovati bolnikom, ki so v preteklosti imeli astmo ali obstruktivno pljučno bolezen.

Izogibati se je treba sočasni uporabi donepezila z drugimi zaviralci acetilholinesteraze, agonisti ali antagonisti holinergičnega sistema.

Močno zmanjšano delovanje jeter:

Za bolnike z močno zmanjšanim delovanjem jeter ni na razpolago nobenih podatkov.

Umrljivost v kliničnih preskušanjih pri vaskularni demenci:

Opravljena so bila tri 6 mesecev trajajoča klinična preskušanja pri osebah, ki so izpolnjevale merila NINDS-AIREN za verjetno ali možno vaskularno demenco (VaD). Merila NINDS-AIREN so načrtovana za prepoznavanje bolnikov, pri katerih se zdi, da je demenca posledica zgolj žilnih vzrokov, in za izključevanje bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo. V prvi študiji je umrljivost znašala 2/198 (1,0 %) pri jemanju 5 mg donepezilijevega klorida, 5/206 (2,4 %) pri jemanju 10 mg donepezilijevega klorida in 7/199 (3,5 %) pri jemanju placeba. V drugi študijije umrljivost znašala 4/208 (1,9 %) pri jemanju 5 mg donepezilijevega klorida, 3/215 (1,4 %) pri jemanju 10 mg donepezilijevega klorida in 1/193 (0,5 %) pri jemanju placeba. V tretji študijije umrljivost znašala 11/648 (1,7

%) pri jemanju 5 mg donepezilijevega klorida in 0/326 (0 %) pri jemanju placeba. Pri vseh treh VaD študijah skupaj je bila umrljivost pri skupini bolnikov, ki je jemala donepezilijev klorid (1,7 %) številčno večja kot pri skupini, ki je prejemala placebo (1,1 %), vendar pa ta razlika ni bila statistično značilna. Zdi se, da je večina smrtnih primerov pri bolnikih, ki so

jemali bodisi donepezilijev klorid bodisi placebo, posledica različnih, z žilami povezanih vzrokov, ki bi jih v tej starejši populaciji s predhodno obstoječim obolenjem žil bilo mogoče pričakovati. Analiza vseh resnih žilnih dogodkov s smrtnim izidom ali brez njega ni pokazala nobene razlike v pogostnosti pojavljanja v skupini, ki je prejemala donepezilijev klorid v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo.

V skupno obravnavanih študijah uporabe zdravila pri Alzheimerjevi bolezni (n=4146), in ko so te študije uporabe zdravila pri Alzheimerjevi bolezni obravnavali skupno z drugimi študijami demence, vključno s študijami vaskularne demence (skupen n=6888), je stopnja umrljivosti v skupini, ki je prejemala placebo, številčno presegala umrljivost v skupini, ki je prejemala donepezilijev klorid.

Laktoza in glukoza:

Zdravilo Donepezilijev klorid Lek vsebuje laktozo in koruzni škrob (vir glukoze). Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

Donepezilijev klorid in/ali njegovi presnovki pri ljudeh ne zavirajo presnove teofilina, varfarina, cimetidina ali digoksina. Sočasno jemanje cimetidina ali digoksina ne vpliva na presnovo donepezilijevega klorida. Študije in vitro so pokazale, da pri presnovi donepezila sodelujeta izoencima citokroma P450 in sicer izoencim 3A4 in v manjši meri izoencim 2D6. In vitro opravljene študije medsebojnih delovanj so pokazale, da ketokonazol in kinidin, zaviralca CYP3A4 oziroma 2D6, zavirata presnovo donepezila. To pomeni, da bi lahko ta dva in tudi drugi zaviralci CYP3A4, kot sta na primer itrakonazol in eritromicin, ter zaviralci CYP2D6, kot je fluoksetin, zavirali presnovo donepezila. V študiji pri zdravih prostovoljcih je ketokonazol povprečne koncentracije donepezila povečal za približno 30 %. Induktorji encimov, kot so rifampicin, fenitoin, karbamazepin in alkohol, lahko zmanjšajo ravni donepezila. Ker obseg zaviralnega oziroma indukcijskega delovanja ni znan, je treba takšne kombinacije zdravil uporabljati previdno. Pri sočasni uporabi donepezilijevega klorida in zdravil, ki imajo antiholinergične učinke, lahko pride do medsebojnih vplivov.

Obstaja tudi možnost sinergističnega delovanja pri sočasnem zdravljenju z zdravili, kot so na primer sukcinilholin, drugi zaviralci živčno-mišičnega prenosa ali pa holinergični agonisti ali zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, ki vplivajo na prevajanje dražljajev v srcu.

Nosečnost:

O uporabi donepezila pri nosečnicah ni dovolj podatkov.

Študije pri živalih niso pokazale teratogenih učinkov, prišlo pa je do perinatalnih in postnatalnih škodljivih vplivov (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje za ljudi ni znano. Donepezila se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če ni to nujno potrebno.

Dojenje:

Donepezil se pri podganah izloča v mleko. Ni znano, ali se donepezilijev klorid izloča v mleko pri ljudeh, prav tako pa tudi niso opravili nobenih študij pri doječih ženskah. Zato ženske, ki se zdravijo z donepezilom, ne smejo dojiti.

Plodnost:

V študijah na živalih ni bil opažen vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3), vendar ni zadostnih podatkov glede vpliva na plodnost pri človeku.

Donepezil ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji. Demenca lahko zmanjša sposobnost za vožnjo oziroma poslabša sposobnost za upravljanje strojev. Poleg tega lahko donepezil povzroči utrujenost, vrtoglavico in mišične krče, predvsem na začetku zdravljenja ali ob povečevanju odmerka. Zdravnik, ki bolnika zdravi, mora rutinsko oceniti, ali bolniki, ki jemljejo donepezil, lahko še naprej vozijo motorna vozila ali upravljajo z zapletenimi stroji.

Najpogostejši neželeni učinki so driska, mišični krči, utrujenost, slabost, bruhanje, glavobol in nespečnost.

Neželeni učinki, o katerih so poročali pogosteje kot le v posameznih primerih, so navedeni spodaj, razvrščeni pa so po organskih sistemih in pogostnosti pojavljanja.

Pogostnosti pojavljanja so opredeljene kot:

Zelo pogosto (≥ 1/10) Pogosto (≥ 1/100 do < 1/10)

Občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100) Redko (≥ 1/10.000 do <1/1.000)

Zelo redko (<1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti)

*Pri preiskavah bolnikov zaradi sinkope ali epileptičnih napadov je treba upoštevati možnost srčnega bloka ali dolgih sinusnih pavz (glejte poglavje 4.4).

**Primeri halucinacij, nenormalnih sanj in nočnih mor, vznemirjenosti in napadalnega vedenja so se razrešili ob zmanjšanju odmerka ali po prenehanju zdravljenja.

***V primerih nepojasnjenega nepravilnega delovanja jeter je treba premisliti o prenehanju zdravljenja z donepezilijevim kloridom.

****Poročali so o pojavu rabdomiolize, neodvisnem od nevroleptičnega malignega sindroma in v tesni časovni povezavi z uvedbo ali povečanjem odmerka donepezila.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center

za zastrupitve, Zaloška cesta 2, SI-1000 Ljubljana, Faks: + 386 (0)1 434 76 46, e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Ocenjena mediana vrednost smrtnega odmerka donepezilijevega klorida po dajanju enkratnega peroralnega odmerka pri miših znaša 45 mg/kg, pri podganah pa 32 mg/kg, ali približno 225- oziroma 160-kratnik največjega priporočenega odmerka pri ljudeh, ki znaša 10 mg.

Simptomi:

Pri živalih so opažali od odmerka odvisne znake holinergične stimulacije. Ti znaki so vključevali zmanjšanje spontanega gibanja, ležanje na trebuhu, opotekajočo hojo, solzenje, klonične konvulzije, zavrtje dihanja, slinjenje, miozo, fascikulacijo in znižano temperaturo telesne površine.

Preveliko odmerjanje zaviralcev holinesteraze ima lahko za posledico holinergično krizo, za katero so značilni huda navzea, bruhanje, slinjenje, znojenje, bradikardija, hipotenzija, zavrtje dihanja, kolaps in konvulzije. Možna je naraščajoča oslabelost mišic, ki se lahko konča s smrtjo, če so vpletene dihalne mišice.

Zdravljenje:

Kot v vsakem primeru prevelikega odmerjanja je treba uporabiti splošne podporne ukrepe. Kot antidot pri prevelikem odmerjanju donepezila je mogoče uporabiti terciarne antiholinergike, npr. atropin. Priporočljivo je intravensko dajanje atropinijevega sulfata, s titracijo do učinka: začetni odmerek znaša 1,0 mg do 2,0 mg intravensko, velikost naslednjih odmerkov pa je odvisna od kliničnega odziva. Kadar so druge holinomimetike dajali skupaj s kvaternarnimi antiholinergiki, kot je na primer glikopirolat, so poročali o atipičnih odzivih krvnega tlaka in frekvence srčnega utripa. Ni znano, ali je donepezilijev klorid in/ali njegove presnovke mogoče odstraniti z dializo (hemodializo, peritonealno dializo ali hemofiltracijo).