Ketilept 200 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Ketilept je indicirano za:

• zdravljenje shizofrenije,

• zdravljenje bipolarne motnje:

  • zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji,

  • zdravljenje velikih depresivnih epizod pri bipolarni motnji,

  • preprečevanje ponovitve maničnih ali depresivnih epizod pri pacientih z bipolarno motnjo, ki so se predhodno pozitivno odzvali na zdravljenje s kvetiapinom.

Za vsako indikacijo obstajajo različne sheme odmerjanja. Zato je treba zagotoviti, da bolniki dobijo jasne informacije o ustreznem odmerjanju za njihovo bolezen..

Odmerjanje

Odrasli

Zdravljenje shizofrenije.

Za zdravljenje shizofrenije je treba zdravilo Ketilept jemati dvakrat na dan.

Celokupni dnevni odmerki za prve štiri dni zdravljenja s: 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) in 300 mg (4. dan).

Od 4. dneva dalje je treba odmerek titrirati do priporočenega učinkovitega odmerka 300 do 450 mg/dan.

Glede na klinični odziv in posameznikovo prenašanje zdravila se lahko odmerek prilagaja v razponu od 150 do 750 mg/dan.

Zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji.

Za zdravljenje maničnih epizod, povezanih z bipolarnimi motnjami, je treba zdravilo Ketilept jemati dvakrat na dan. Celokupni dnevni odmerki za prve 4 dni zdravljenja so: 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan) in 400 mg (4. dan). Nadaljnje prilagajanje odmerka do 800 mg/dan do 6. dneva mora biti postopno, povečanje odmerka pa ne sme biti večje od 200 mg/dan. Odmerek se lahko prilagaja glede na klinični odziv in posameznikovo prenašanje zdravila v razponu od 200 do 800 mg/dan. Priporočeni učinkoviti odmerek je v razponu 400 do 800 mg/dan.

Zdravljenje velikih depresivnih epizod pri bipolarni motnji. Zdravilo Ketilept jemlje bolnik enkrat na dan pred spanjem.

Celokupni dnevni odmerek za prve 4 dni zdravljenja je: 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) in 300 mg (4. dan). Priporočeni dnevni odmerek je 300 mg.

V kliničnih preskušanjih pri skupini bolnikov, ki so prejemali odmerek 600 mg, niso zaznali dodatne koristi v primerjavi s skupino bolnikov, ki so prejemali odmerek 300 mg (glejte poglavje 5.1). Posameznim bolnikom lahko koristi odmerek 600 mg. Odmerke, večje od 300 mg, lahko uvedejo le zdravniki z izkušnjami zdravljenja bipolarne motnje. V kliničnih preskušanjih so pri posameznih bolnikih ugotovili, da se v primeru težav s prenašanjem zdravila lahko odmerek zmanjša na najmanj 200 mg.

Preprečevanje ponovitve pri bipolarni motnji.

Za preprečevanje ponovitve maničnih, mešanih ali depresivnih epizod pri bipolarni motnji pri bolnikih, ki so se pozitivno odzvali na akutno zdravljenje bipolarne motnje s kvetiapinom, naj se zdravljenje nadaljuje z enakim odmerkom. Odmerek se lahko prilagaja glede na klinični odziv in posameznikovo prenašanje zdravila v razponu od 300 do 800 mg dvakrat na dan. Pomembno je, da

za vzdrževalno zdravljenje uporabimo najmanjši še učinkovit odmerek zdravila.

Starejši bolniki

Kot druge antipsihotike, moramo tudi zdravilo Ketilept pri starejših bolnikih uporabljati previdno, zlasti v začetnem obdobju odmerjanja zdravila.

Glede na klinični odziv in prenašanje zdravila s strani posameznega bolnika bo morda potrebno odmerek titrirati počasneje in določiti nižji dnevni terapevtski odmerek kot pri mlajših bolnikih.

Povprečni plazemski očistek kvetiapina je bil pri starejših bolnikih za 30 do 50 % manjši kot pri mlajših bolnikih.

Učinkovitost in varnost zdravila nista bila ocenjena pri bolnikih, starejših od 65 let z depresivnimi epizodami v okviru bipolarne motnje.

Pediatrična populacija

Uporaba zdravila Ketilept ni priporočena pri otrocih in mladostnikih mlajših od 18 let , zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov v dani starostni skupini. Dokaz o s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih, ki je na voljo, je predstavljen v poglavjih 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2.

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ni potrebno.

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

Kvetiapin se obsežno presnavlja v jetrih. Zato je pri bolnikih z znano jetrno okvaro kvetiapin potrebno uporabljati previdno, zlasti na začetku zdravljenja.

Pri bolnikih z znano jetrno okvaro je začetni odmerek 25 mg/dan. Odmerjanje je treba postopno povečevati po 25 do 50 mg/dan do učinkovitega odmerka, ki je odvisen od kliničnega odziva in prenašanja zdravila pri posameznem bolniku.

Način uporabe

Zdravilo Ketilept lahko bolniki jemljejo s hrano ali brez.

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Sočasna uporaba zaviralcev citokroma P450 3A4, kot so zaviralci proteaze virusa HIV, azolni antimikotiki, eritromicini, klaritromicini in nefazodon, je kontraindicirana (glejte tudi poglavje 4.5).

Ker ima zdravilo Ketilept več indikacij, je varnostni profil potrebno obravnavati glede na diagnozo posameznega bolnika in uporabljeni odmerek.

Pediatrična populacija

Za otroke in mladostnike, mlajše od 18 let, uporaba kvetiapina ni priporočljiva, saj ni na voljo dovolj podatkov, ki bi podprli uporabo zdravila v tej starostni skupini. Klinična preskušanja s kvetiapinom so pokazala, da so se poleg znanih varnostnih profilov, ki so bili identificirani pri odraslih (glejte poglavje 4.8), pri otrocih in mladostnikih nekateri neželeni dogodki pojavili pogosteje kot pri odraslih (povečan apetit, povišanje prolaktina v plazmi, bruhanje, rinitis in sinkopa) ali pa lahko imajo za otroke in mladostnike drugačne posledice (ekstrapiramidni simptomi in razdražljivost), pojavil pa se je tudi neželeni učinek, ki pri študijah z odraslimi bolniki prej ni bil opažen (povišan krvni tlak). Pri otrocih in mladostnikih so opazili tudi spremembe v delovanju ščitnice.

Poleg tega dolgoročne varnostne posledice zdravljenja s kvetiapinom na rast in dozorevanje niso bile preučene po 26. tednu jemanja zdravila. Dolgoročne posledice na kognitivni in vedenjski razvoj niso znane.

V s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih je bil pri bolnikih s shizofrenijo, bipolarno motnjo ali bipolarno depresijo kvetiapin povezan s pogostejšim pojavom ekstrapiramidnih simptomov (EPS) v primerjavi s placebom (glejte poglavje 4.8).

Samomor/samomorilne misli in klinično poslabšanje

Depresija pri bipolarni motnji je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodb in samomora (dogodkov, ki so povezani s samomorom). Tveganje obstaja, dokler ne pride do znatnega izboljšanja bolezni. Ker se lahko zgodi, da v prvih tednih zdravljenja ali še dlje ne

pride do izboljšanja, je treba bolnike skrbno spremljati, dokler se ne pojavi izboljšanje. Splošne klinične izkušnje kažejo, da je nevarnost za samomor v zgodnji fazi izboljšanja bolezni lahko povečana.

Poleg tega morajo zdravniki, zaradi znanih dejavnikov tveganja pri zdravljeni bolezni, upoštevati možno tveganje s samomorom povezanih dogodkov po nenadni prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom.

Tudi druga psihiatrična stanja, za katera je predpisan kvetiapin, so lahko povezana s povečanim tveganjem s samomorom povezanih dogodkov. Poleg tega se lahko ta stanja pojavljajo sočasno z velikimi depresivnimi epizodami. Zato je treba pri zdravljenju drugih psihiatričnih motenj upoštevati enake previdnostne ukrepe kot pri zdravljenju velikih depresivnih epizod.

Za bolnike z anamnezo s samomorom povezanih dogodkov, ali tiste, ki kažejo znatno stopnjo samomorilnih misli pred začetkom zdravljenja je znano, da pri njih obstaja višja stopnja tveganja samomorilnih misli ali poskusov samomora, zato jih je med zdravljenjem potrebno skrbno spremljati . Meta analiza s placebom kontroliranega kliničnega preskušanja antidepresivnih zdravil pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala povečano tveganje za samomorilno vedenje v primerjavi s placebom pri bolnikih v starosti do 25 let.

Med zdravljenjem, še posebej po uvedbi zdravljenja in pri vsaki spremembi odmerka, je treba bolnike skrbno nadzirati. Še posebej skrbno je treba nadzirati bolnike z velikim tveganjem. Bolnike (in skrbnike bolnikov) je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na kakršnokoli klinično poslabšanje, samomorilno vedenje ali razmišljanje in na neobičajne vedenjske spremembe. Če se pojavijo takšni simptomi, se morajo nemudoma posvetovati z zdravnikom.

Kratkotrajne s placebom kontrolirane klinične študije, pri bolnikih z velikimi depresivnimi epizodami pri bipolarni motnji, so pokazale večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja pri mlajših odraslih bolnikih (pred 25. letom starosti), ki so jemali kvetiapin, v primerjavi z bolniki, ki so jemali placebo (3,0 % oz. 0 %).

Napačna uporaba in zloraba

Poročali so o primerih napačne uporabe in zlorabe. Pri predpisovanju kvetiapina bolnikom z anamnezo zlorabe alkohola ali drog je potrebna previdnost.

Presnovno tveganje:

Glede na opaženo tveganje za poslabšanje profila presnove, vključno s spremembami v telesni masi, krvnem sladkorju (glejte Hiperglikemija) in lipidih, ki so bile ugotovljene v kliničnih študijah, je treba bolnikove presnovne parametre oceniti ob uvedbi zdravljenja, nato pa spremembe teh parametrov med zdravljenjem redno kontrolirati. Poslabšanje teh parametrov je potrebno ustrezno klinično obravnavati. (glej tudi poglavje 4.8).

Ekstrapiramidni simptomi:

V s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih pri odraslih bolnikih je bil kvetiapin povezan s povečano pojavnostjo ekstrapiramidnih simptomov (EPS) v primerjavi s placebom pri bolnikih, zdravljenih zaradi velikih depresivnih epizod pri bipolarni motnji (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Uporaba kvetiapina je bila povezana z razvojem akatizije, za katero je bil značilen subjektivno neprijeten ali moteč nemir in potreba po gibanju, ki jo velikokrat spremlja nezmožnost sedenja ali stanja pri miru. Do tega najverjetneje pride v prvih nekaj tednih zdravljenja. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo ti simptomi, je povečanje odmerka lahko škodljivo.

Tardivna diskinezija:

Če se pojavijo znaki ali simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prenehanju zdravljenja s kvetiapinom. Simptomi tardivne diskinezije se lahko poslabšajo ali se celo pojavijo po prenehanju jemanja zdravila (glejte poglavje 4.8).

Zaspanost in omotičnost:

Zdravljenje s kvetiapinom se povezuje z zaspanostjo in podobnimi simptomi, kot je sedacija (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih bolnikov z bipolarno depresijo se je zaspanost običajno pojavila v prvih 3 dneh zdravljenja in je bila blaga do zmerna. Bolniki, ki občutijo močno zaspanost, lahko potrebujejo pogostejše preglede vsaj 2 tedna od pojava zaspanosti, ali dokler se simptomi ne izboljšajo; morda pa bo treba razmisliti tudi o prekinitvi zdravljenja.

Ortostatska hipotenzija:

Zdravljenje z kvetiapinom je bilo povezano z ortostatsko hipotenzijo in spremljajočo omotico (glejte poglavje 4.8), ki se tako kot somnolenca običajno pojavi med začetnim obdobjem titracije odmerka. To lahko poveča možnost nezgodnih poškodb (padcev), zlasti pri starejšem prebivalstvu. Zato je bolnikom treba svetovati, naj bodo pazljivi, dokler niso seznanjeni z možnimi učinki zdravila.

Kvetiapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znano kardiovaskularno boleznijo, cerebrovaskularno boleznijo ali drugimi stanji, ki povečajo nagnjenost k hipotenziji.

Če pride do ortostatske hipotenzije, je potrebno vzeti v obzir zmanjšanje odmerka ali bolj postopno titracijo, zlasti pri bolnikih z navzočimi kardiovaskularnimi obolenji.

Sindrom apneje v spanju

Pri bolnikih, ki uporabljajo kvetiapin, so poročali o sindromu apneje v spanju. Kvetiapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zaviralce osrednjega živčevja in imajo anamnezo apneje v spanju oziroma tveganje zanjo, na primer čezmerno težki/debeli bolniki ali bolniki moškega spola.

Konvulzije:

V kontroliranih kliničnih preskušanjih se pojavnost napadov ni razlikovala med bolniki, ki so jemali kvetiapin, in tistimi, ki so jemali placebo. Pri bolnikih z anamnezo konvulzij ni na voljo podatkov o njihovi pojavnosti. Kot pri drugih antipsihotikih je potrebna previdnost pri dajanju zdravila bolnikom s konvulzijami v anamnezi (glejte poglavje 4.8).

Nevroleptični maligni sindrom:

Z antipsihotičnim zdravljenjem, vključno z zdravljenjem s kvetiapinom, povezujejo nevroleptični maligni sindrom (glejte poglavje 4.8). Klinični znaki vključujejo hipertermijo, spremembo psihičnega statusa, rigidnost mišic, avtonomno nestabilnost in zvišanje ravni kreatin-fosfokinaze. V takšnem primeru moramo zdravljenje s kvetiapinom prekiniti in uvesti ustrezne zdravstvene ukrepe.

Huda nevtropenija in agranulocitoza:

V kliničnih preskušanjih s kvetiapinom so poročali o hudi nevtropeniji (število nevtrofilcev

<0,5 X 10⁹/L). Večina primerov hude nevtropenije se je pojavila nekaj mesecev po začetku zdravljenja s kvetiapinom. Očitne povezave med odmerkom in pojavom nevtropenije niso opazili. Izkušnje po začetku trženja zdravila kažejo, da je bilo nekaj primerov s smrtnim izidom. Morebitni dejavniki tveganja za nevtropenijo so že obstoječe nizko število belih krvnih celic in z zdravili povzročena nevtropenija v anamnezi. Vendar pa so se nekateri primeri pojavili tudi pri bolnikih brez obstoječih dejavnikov tveganja. Pri bolnikih s številom nevtrofilcev <1,0 X 10⁹/L je treba prekiniti zdravljenje s kvetiapinom. Potrebno je biti pozoren na znake in simptome okužbe ter spremljati število nevtrofilcev (dokler ne preseže 1,5 X 10⁹/L) (glejte poglavje 5.1).

Na nevtropenijo je treba pomisliti pri bolnikih z okužbo ali zvišano telesno temperaturo, zlasti če nimajo očitnih predispozicijskih dejavnikov. Bolnika je potrebno ustrezno klinično obravnavati. Bolnikom je potrebno svetovati, da nemudoma sporočijo, če se jim kadar koli med zdravljenjem z zdravilom Ketilept pojavijo znaki/simptomi, skladni z agranulocitozo ali okužbo (npr. zvišana telesna temperatura, šibkost, letargija ali boleče žrelo). Pri teh bolnikih je treba določiti število belih krvnih celic in absolutno število nevtrofilcev, zlasti če nimajo predispozicijskih dejavnikov.

Antiholinergični (muskarinski) učinki

Norkvetiapin, aktivni presnovek kvetiapina, ima zmerno do močno afiniteto za več podvrst

muskarinskih receptorjev. To prispeva k neželenim učinkom, ki odražajo antiholinergične učinke, kadar se kvetiapin uporablja v priporočenih odmerkih, kadar se uporablja sočasno z drugimi zdravili, ki imajo antiholinergične učinke, in v primeru prevelikega odmerjanja. Kvetiapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki prejemajo zdravila z antiholinergičnimi (muskarinskimi) učinki. Kvetiapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih s trenutno diagnozo ali anamnezo zastajanja urina, klinične pomembne hipertrofije prostate, zapore črevesja ali sorodnih stanj, zvišanega znotrajočesnega tlaka ali glavkoma zaprtega zakotja (glejte poglavja 4.5, 4.8, 5.1 in 4.9).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili:

Glejte tudi poglavje 4.5.

Sočasno jemanje kvetiapina z močnimi spodbujevalci jetrnih encimov, kot sta karbamazepin ali fenitoin, pomembno zmanjša koncentracijo kvetiapina v plazmi, kar lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom. Pri bolnikih, ki jemljejo spodbujevalce jetrnih encimov, se lahko zdravljenje s kvetiapinom uvede le, če zdravnik presodi, da korist kvetiapina odtehta tveganje zaradi ukinitve spodbujevalcev jetrnih encimov. Pomembno je, da so vse spremembe spodbujevalcev jetrnih encimov postopne. Po potrebi se jih lahko nadomesti z nespodbujevalci (na primer natrijevim valproatom).

Telesna masa:

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z kvetiapinom, so poročali o povečanju telesne mase, zato jo je potrebno spremljati in ustrezno klinično obravnavati, skladno s smernicami za antipsihotike (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Hiperglikemija:

Redko so poročali o hiperglikemiji in/ali pojavu ali poslabšanju sladkorne bolezni, občasno s ketoacidozo ali komo, vključno z nekaj smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). V nekaterih primerih so ugotovili predhodno povečanje telesne mase, kar bi lahko bil predispozicijski dejavnik. Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje v skladu z uporabljanimi smernicami za antipsihotike. Bolnike, ki dobivajo katerikoli antipsihotik, vključno s kvetiapinom, je treba spremljati glede znakov in simptomov hiperglikemije (npr. polidipsije, poliurije, polifagije in šibkosti), bolnike, ki imajo sladkorno bolezen ali dejavnike tveganja zanjo, pa redno kontrolirati, da bi odkrili poslabšanje urejenosti glukoze. Redno je treba kontrolirati telesno maso.

Lipidi:

V kliničnih preskušanjih s kvetiapinom so opazili zvišanje ravni trigliceridov, LDL in celokupnega holesterola ter znižanje ravni holesterola HDL (glejte poglavje 4.8). Spremembe v ravni lipidov je treba ustrezno klinično obravnavati.

Podaljšanje intervala QT

V kliničnih preskušanjih in pri uporabi v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila (SmPC) kvetiapin ni bil povezan z vztrajnim povečanjem absolutnega intervala QT. Po začetku trženja je bilo podaljšanje intervala QT sporočeno pri terapevtskih odmerkih (glejte poglavje 4.8) in pri prevelikem odmerku (glejte poglavje 4.9). Kot pri drugih antipsihotikih je tudi pri kvetiapinu potrebna previdnost pri predpisovanju zdravila pacientom, ki imajo bolezni srca in ožilja, ali s podaljšanjem intervala QT v družinski anamnezi. Previdnost je potrebna tudi pri istočasnem predpisovanju kvetiapina z zdravili, za katere je znano, da podaljšujejo interval QT, ali nevroleptiki, zlasti pri starejših bolnikih, pri bolnikih s prirojenim sindromom podaljšanega interval QT, kongestivnim srčnim popuščanjem, hipertrofijo srca, hipokaliemijo ali hipomagnezimijo (glejte poglavje 4.5).

Kardiomiopatija in miokarditis:

V kliničnih preskušanjih in po začetku trženja zdravila so ugotavljali kardiomiopatijo in miokarditis, a vzročne povezave s kvetiapinom niso potrdili. Pri bolnikih s sumom kardiomiopatije in miokarditisa je treba ponovno ovrednotiti zdravljenje s kvetiapinom.

Odtegnitev:

Po nenadni prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom so poročali o akutnih odtegnitvenih simptomih, kot so nespečnost, slabost, glavobol, diareja, bruhanje, omotica in razdražljivost. Zato je ob prekinitvi zdravljenja priporočljivo postopno ukinjanje, ki naj traja najmanj en ali dva tedna (glejte poglavje 4.8).

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco:

Uporaba kvetiapina ni odobrena za zdravljenje psihoz, povezanih z demenco.

V randomiziranih, s placebom kontroliranih preskušanjih nekaterih atipičnih antipsihotikov pri bolnikih z demenco, so opazili približno 3-kratno povečanje tveganja cerebrovaskularnih neželenih dogodkov, čeprav s kvetiapinom niso bili zaznani. Mehanizem tega povečanega tveganja ni znan. Povečanega tveganja ni mogoče izključiti pri drugih antipsihotikih ali drugih populacijah bolnikov. Zdravljenje bolnikov z kvetiapinom, ki so bolj nagnjeni k možganski kapi kot povprečni bolniki, mora potekati previdno.

V meta-analizi atipičnih antipsihotikov so poročali o povečanem tveganju za smrt pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco, v primerjavi s placebom.

Vendar pa je bila v dveh 10 tedenskih, s placebom kontroliranih preskušanjih s kvetiapinom pri isti populaciji bolnikov (n = 710, srednja starost 83 let, razpon 56 do 99 let) pojavnost umrljivosti ob kvetiapinu 5,5 % v primerjavi s 3,2 % ob placebu. Vzroki smrtnosti v teh preskušanjih so bili različni in skladni s pričakovanji za to populacijo bolnikov.

Disfagija:

Pri zdravljenju s kvetiapinom so poročali o disfagiji (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z večjim tveganjem za aspiracijsko pljučnico je treba kvetiapin uporabljati previdno.

Zaprtost in črevesna obstrukcija:

Zaprtost je dejavnik tveganja za črevesno obstrukcijo. Pri uporabi kvetiapina so poročali o zaprtosti in črevesni obstrukciji (glejte poglavje 4.8 Neželeni učinki). To vključuje smrtne primere pri bolnikih z večjim tveganjem za črevesno obstrukcijo, vključno s tistimi, ki sočasno prejemajo več zdravil, ki zmanjšujejo motiliteto črevesa; ti bolniki lahko navajajo simptome zaprtosti ali pa ne. Bolnike s črevesno obstrukcijo/ileusom je treba obravnavati z natančnim spremljanjem in nujno oskrbo.

Venska tromboembolija (VTE)

Med zdravljenjem z antipsihotiki so poročali o pojavu venske tromboembolije (VTE). Ker so pri bolnikih, ki jih zdravimo z antipsihotiki, pogosto prisotni pridobljeni dejavniki tveganja za VTE, je pred pričetkom zdravljenja s kvetiapinom in med zdravljenjem z njim treba ugotoviti vse možne dejavnike tveganja za VTE ter uvesti preventivne ukrepe.

Pankreatitis:

O pankreatitisu so poročali tako v kliničnih preskušanjih kakor tudi po prihodu zdravila na trg. Dejavniki tveganja niso bili vzročno povezani v vseh poročilih iz obdobja po prihodu zdravila na trg, vendar so bili pri mnogih bolnikih prisotni dejavniki, za katere je znano, da so povezani s pankreatitisom, kot so povečanje trigliceridov (glej poglavje 4.4), žolčni kamni in uživanje alkohola.

Dodatne informacije:

Podatki o kombinaciji kvetiapina z divalproeksom ali litijem pri bolnikih z akutnimi zmernimi do hudimi maničnimi epizodami so omejeni, bolniki pa so zdravljenje s kombinacijo dobro prenašali (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Podatki so pokazali aditivni učinek v 3. tednu.

Laktoza:

Zdravilo Ketilept vsebuje laktozo. Bolniki z nekaterimi redkimi dednimi motnjami intolerance za galaktozo, laponsko obliko pomanjkanja laktoze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze ga ne smejo jemati.

Glede na primarne učinke, ki jih ima kvetiapin na osrednji živčni sistem, ga je treba jemati previdno v kombinaciji z drugimi zdravili, ki delujejo na osrednji živčni sistem, in alkoholom.

Pri zdravljenju bolnikov, ki prejemajo druga zdravila z antiholinergičnimi (muskarinskimi) učinki, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Presnova kvetiapina preko citokroma P450 poteka predvsem z izoencimom CYP3A4. V študiji o medsebojnem delovanju zdravil pri zdravih prostovoljcih je sočasno jemanje kvetiapina (v odmerku po 25 mg) in ketokonazola, zaviralca citokroma P450 3A4, povzročilo 5- do 8-kratno povečanje površine pod krivuljo (AUC) za kvetiapin. Na podlagi tega je sočasno jemanje kvetiapina z zaviralci citokroma CYP3A4 kontraindicirano. Prav tako ni priporočljivo uživanje soka grenivke med terapijo z kvetiapinom.

V študiji z več odmerki za ovrednotenje farmakokinetike, kjer so bolniki jemali kvetiapin pred ali med zdravljenjem s karbamazepinom (znanim spodbujevalcem jetrnih encimov), je sočasno jemanje karbamazepina signifikantno povečalo očistek kvetiapina. Povečanje očistka je zmanjšalo sistemsko izpostavljenost kvetiapinu (merjeno z AUC) na povprečno 13 % izpostavljenosti kvetiapinu med monoterapijo, pri nekaterih bolnikih pa je bil učinek večji. Posledica opisanega medsebojnega delovanja je lahko manjša koncentracija v plazmi, ki lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom.

Sočasno jemanje kvetiapina in fenitoina (drug spodbujevalec mikrosomalnih encimov) je povečalo očistek kvetiapina za približno 450 %. Pri bolnikih, ki jemljejo spodbujevalce jetrnih encimov, se lahko zdravljenje s kvetiapinom uvede le, če zdravnik presodi, da korist zdravila Ketilept odtehta tveganje zaradi ukinitve spodbujevalcev jetrnih encimov. Pomembno je, da so vse spremembe spodbujevalcev jetrnih encimov postopne. Po potrebi se jih lahko nadomesti z nespodbujevalci (na primer natrijevim valproatom) (glejte tudi poglavje 4.4).

Farmakoginetika kvetapina ni bila bistveno spremenjena ob sočasnem jemanju antidepresivov imipramina (znan kot zaviralec CYP2D6) ali fluoksetina (znan kot zaviralec CYP3A4 in CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapina ni bila bistveno spremenjena ob sočasnem jemanju antipsihotika risperidona ali haloperidola. Sočasna uporaba kvetiapina in tioridazina je povzročila povečanje plazemskega očistka kvetiapina za 70 %.

Farmakokinetika kvetiapina se po sočasnem jemanju s cimetidinom ni spremenila. Farmakoginetika litija ni bila spremenjena pri sočasnem odmerjanju z kvetiapinom.

V 6-tedenski randomizirani študiji uporabe litija in kvetiapina v primerjavi s placebom in kvetiapinom pri odraslih bolnikih z akutno manijo so v skupini z dodatkom litija opažali večjo pojavnost ekstrapiramidnih povezanih dogodkov (zlasti tremorja), zaspanosti in povečanja telesne mase kot v skupini z dodatkom placeba (glejte poglavje 5.1).

Farmakokinetika natrijevega valproata in kvetiapina se med sočasnim jemanjem ni klinično pomembno spremenila. Retrospektivna študija z otroci in mladostniki, ki so jemali valproat, kvetiapin ali oboje, je pokazala večjo pogostost levkopenije in nevtropenije v skupini, ki je prejemala kombinirano zdravljenje, v primerjavi s skupinami, ki so prejemale monoterapijo.

Formalnih študij o medsebojnem delovanju s pogosto predpisovanimi zdravili za kardiovaskularne bolezni niso izvedli.

Posebna previdnost je potrebna ob sočasnem jemanju kvetiapina z zdravili, za katere je znano, da povzročajo neravnovesje elektrolitov ali podaljšujejo interval QT.

Poročali so lažno pozitivnih rezultatih pri encimsko imunskih testih za metadon in triciklične antidepresive pri bolnikih, ki so se zdravili z kvetiapinom. Vprašljive rezultate encimsko imunskih testov je priporočeno potrditi z ustrezno kromatografsko metodo.

Nosečnost

Prvo trimesečje

Zmerna količina objavljenih podatkov iz izpostavljenih nosečnosti (tj. med 300-1000 izidov nosečnosti), vključno s posameznimi poročili in nekaj opazovalnimi študijami, ne kaže povečanega tveganja malformacij zaradi zdravljenja. Vendar na osnovi vseh razpoložljivih podatkov ni možen dokončen zaključek. Študije na živalih niso pokazale škodljivih učinkov za razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Zato se kvetiapin lahko v nosečnosti uporablja, če korist opravičuje možno tveganje.

Tretje trimesečje

Za novorojenčke, ki so bili izpostavljeni antipsihotikom (vključno s kvetiapinom) v tretjem trimesečju nosečnosti, obstaja tveganje za nastanek neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, ki se lahko razlikujejo po resnosti in trajanju. Obstajajo poročila o vznemirjenosti, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, zaspanosti, dihalni stiski, ali motnjah hranjenja. Zato je novorojenčke treba skrbno spremljati.

Dojenje

Na osnovi zelo majhne količine objavljenih poročil o izločanju kvetiapina v materino mleko izgleda, da izločanje kvetiapina pri terapevtskih odmerkih ni dosledno. Ker ni robustnih podatkov, je potrebna odločitev bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja s kvetiapinom, pri kateri je treba upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.

Plodnost

Učinki kvetiapina na plodnost pri človeku niso bili raziskani. Pri podganah so ugotovili učinke, ki so bili povezani z zvišanimi ravnmi prolaktina, čeprav ti učinki niso neposredno relevantni za človeka (glejte poglavje 5.3 Predklinični podatki).

Zaradi svojih primarnih učinkov na osrednji živčni sistem lahko kvetiapin vpliva na dejavnosti, ki zahtevajo pozornost. Zato je potrebno bolnikom svetovati, da ne vozijo ali upravljajo s stroji, dokler ni znana njihova individualna dovzetnost za ta učinek.

Neželeni učinki zdravil (ADR), o katerih so pri jemanju kvetiapina najpogosteje poročali (≥10 %), so zaspanost, omotica, suha usta, glavobol, odtegnitveni simptomi, zvišanje koncentracije trigliceridov v serumu, zvišanje koncentracije celokupnega holesterola (predvsem LDL holesterola), znižanje koncentracije HDL holesterola, povečanje telesne mase, znižanje hemoglobina in ekstrapiramidni simptomi.

Pogostnost pojavljanja neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem s kvetiapinom, je navedena v spodnji preglednici (preglednica 1) v skladu z obliko, ki jo priporoča Council for International Organizations of Medical Sciences (delovna skupina CIOMS III, 1995).

Preglednica 1 Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem s kvetiapinom

Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena, kot sledi: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥1/1,000 do <1/100), redki (≥1/10,000 do <1/1,000); zelo redki (<1/10,000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti glede na razpoložljive podatke).

1. Glejte poglavje 4.4.

2. Pojavi se lahko zaspanost, ponavadi v prvih dveh tednih zdravljenja, ki na splošno izgine med nadaljevanjem zdravljenja s kvetiapinom.

3. Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali kvetiapin, so opazili asimptomatsko povečanje (premik z normalne ravni na > 3 x ULN kadarkoli) serumske koncentracije transaminaz (ALT, AST) ali gama-GT (γ-glutamiltransferaze). Te spremembe so bile največkrat reverzibilne ob nadaljevanju zdravljenja z kvetiapinom.

4. Kot velja za druge antipsihotike, ki zavirajo adrenergične receptorje alfa1, lahko kvetiapin povzroči ortostatsko hipotenzijo, ki jo spremlja omotica, tahikardija in pri nekaterih bolnikih sinkopa, zlasti v začetnem obdobju titriranja odmerka. (Glejte poglavje 4.4).

5. Izračun pogostnosti za te neželene učinke je bil povzet samo iz podatkov po začetku trženja.

6. Vrednost glukoze v krvi na tešče ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L) ali vrednost glukoze v krvi, ki ni bila izmerjena na tešče ≥ 200 mg/dL(≥ 11,1 mmol/L) najmanj v enem primeru.

7. O pogostejših težavah pri požiranju ob jemanju kvetiapina v primerjavi s placebom so poročali samo v kliničnih preskušanjih pri bipolarni depresiji.

8. Na podlagi > 7 % povečanja telesne mase glede na izhodišče. Pojavi se predvsem v začetnih tednih

   zdravljenja pri odraslih.

9. Naslednji odtegnitveni simptomi so bili najpogosteje opaženi pri akutnih s placebom kontroliranih, kliničnih preskušanjih monoterapije, ki so ocenjevala simptome po prekinitvi zdravljenja: nespečnost, slabost, glavobol, diareja, bruhanje, omotica in razdražljivost. Pojavnost teh reakcij se je bistveno zmanjšala po 1 tednu po prekinitvi zdravljenja.

10. Trigliceridi ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (bolniki ≥ 18 let) ali ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L) (bolniki < 18 let) najmanj v enem primeru.

11. Holesterol ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L )(bolniki ≥ 18 let) ali ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (bolniki < 18 let) najmanj v enem primeru. Pri bolnikih so zelo pogosto poročali o zvišanju holesterola LDL ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L). Povprečna sprememba med bolniki s tovrstnim zvišanjem je bila 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).

12. Glejte besedilo spodaj.

13. Število krvnih ploščic ≤ 100 x 10⁹/L najmanj v enem primeru.

14. Na podlagi poročil kliničnih preskušanj o neželenih dogodkih povišanje kreatin-fosfokinaze v krvi ni povezano z nevroleptičnim malignim sindromom.

15. Ravni prolaktina (bolniki > 18 let): > 20 μg/L (> 869,56 pmol/L) moški; > 30 μg/L (> 1304,34 pmol/L) ženske kadarkoli.

16. Lahko povzroči padce.

17. Holesterol HDL: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) moški; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) ženske kadarkoli.

18. Incidenca bolnikov, ki imajo spremembo QTc z < 450 milisekund na ≥ 450 milisekund, z ≥ 30 ms povečanjem. V s placebom kontroliranih preskušanjih sta bili povprečna sprememba in incidenca bolnikov s spremembo QTc na klinično pomembno raven podobni med kvetiapinom in placebom.

19. Premik z > 132 mmol/L na ≤ 132 mmol/L ob vsaj eni priložnosti.

20. Med jemanjem z kvetiapina ali v kratkem času po prenehanju jemanja so poročali o primerih samomorilnih misli in samomorilnega vedenja (glej poglavji 4.4 in 5.1).

21. Glej poglavje 5.1.

22. Znižanje hemoglobina na ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) pri moških, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) pri ženskah se je vsaj enkrat pojavilo pri 11 % bolnikov, zdravljenih z kvetiapinom, v vseh preskušanjih vključno z odprtimi študijami. Pri teh bolnikih je bilo povprečno največje znižanje hemoglobina kadarkoli –1,50 g/dL.

23. To je bilo pogosto opisano v okoliščinah s tahikardijo, omotico, ortostatsko hipotenzijo in/ali osnovno boleznijo srca oz. dihal.

24. Na podlagi sprememb od normalne izhodiščne do potencialno klinično pomembne vrednosti kadarkoli po izhodišču v vseh preskušanjih. Spremembe celokupnega T4, prostega T4, celokupnega T3 in prostega T3 so opredeljene kot < 0,8-kratna spodnja normalna meja (pmol/l), sprememba TSH pa kot > 5 mIU/L kadarkoli.

25. Na podlagi večje pogostnosti bruhanja pri starejših bolnikih (≥65 let).

26. Na podlagi spremembe števila nevtrofilcev z ≥1.5 x 10⁹/L v izhodišču na < 0,5 x 10⁹/L kadarkoli med zdravljenjem in na podlagi bolnikov s hudo nevtropenijo (< 0,5 x 10⁹/L) in okužbo med vsemi kliničnimi preskušanji kvetiapina (glejte poglavje 4.4).

27. Na podlagi odklonov od normalnih izhodiščnih vrednosti do potencialno klinično pomembnih vrednosti kadarkoli v kliničnih preskušanjih. Premiki števila eozinofilcev so opredeljeni kot

    > 1 x 10⁹ celic/L kadarkoli.

28. Na podlagi odklonov od normalnih izhodiščnih vrednosti do potencialno klinično pomembnih vrednosti kadarkoli v kliničnih preskušanjih. Premiki števila belih krvnih celic so opredeljeni kot

    ≤ 3 x 10⁹ celice/L kadarkoli.

29. Na podalagi poročil o neželenih dogodkih o presnovnem sindromu v vseh preskušanjih z kvetiapinom.

30. Pri nekaterih bolnikih so v kliničnih študijah opazili poslabšanje več kot enega od dejavnikov presnove – telesne mase, glukoze v krvi, lipidov (glej poglavje 4.4).

31. Glej poglavje 4.6.

32. Lahko se pojavi v začetku ali kmalu po začetku zdravljenja in jo lahko spremljata hipotenzija in/ali sinkopa. Pogostost neželenih dogodkov temelji na podlagi poročil bradikardije in povezanih dogodkov, v vseh preskušanjih z kvetiapinom.

O primerih podaljšanja intervalov QT, ventikularni aritmiji, nenadni nepojasnjeni smrti, srčnem zastoju in »torsades de pointes« so ob uporabi nevroleptikov poročali in so obravnavani kot razredno specifični učinki.

Pediatrična populacija

Iste neželene učinke, ki so opisani zgoraj za odrasle, je treba upoštevati pri zdravljenju otrok in mladostnikov. V naslednjem seznamu so povzeti neželeni učinki, ki se pogosteje pojavljajo pri otrocih in mladostnikih (10–17 let) kot pri odraslih ali neželeni učinki, ki jih pri odrasli populaciji niso zaznali.

Preglednica 2 Neželeni učinki, povezani s kvetiapinom, ki se pri otrocih in mladostnikih pojavljajo z večjo pogostnostjo kot v odrasli populaciji, ali neželeni učinki zdravila, ki jih pri odrasli populaciji niso zaznali

Pogostosti neželenih dogodkov so razvrščene po naslednjem postopku: Zelo pogosti ≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do <1/10); občasni (≥ 1/1,000 do <1/100); redki (≥ 1/10,000 do < 1/1,000); zelo redki (< 1/10,000).

1. Ravni prolaktina (bolniki > 18 let): > 20 μg/L (> 869,56 pmol/L) fantje; > 26 μg/L

   (> 1130,428 pmol/L) dekleta kadarkoli. Pri manj kot 1 % bolnikov je prišlo do zvišanja ravni prolaktina > 100 μg/L.

2. Na podlagi sprememb nad klinično pomembnimi mejnimi vrednostmi (povzete po kriteriju Nacionalnega inštituta za zdravje) ali zvišanj > 20 mm Hg za sistolični ali > 10 mm Hg za diastolični krvni tlak kadarkoli v dveh akutnih (3-6 tednov) s placebom kontroliranih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih.

3. Opomba: Pogostost je enaka kot pri odraslih, vendar pa so lahko klinične posledice za otroke in mladostnike drugačne kot za odrasle.

4. Glejte poglavje 5.1.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center za zastrupitve, Zaloška cesta 2, SI-1000 Ljubljana, Faks: + 386 (0)1 434 76 46, e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si.

Simptomi

Na splošno so bili opisani znaki in simptomi posledica stopnjevanja znanih farmakoloških učinkov zdravilne učinkovine , tj. zaspanost in sedacija, tahikardija, hipotenzija in antiholinergični učinki.

Preveliko odmerjanje lahko privede do podaljšanja intervala QT, konvulzij, statusa epilepticusa,, rabdomiolize, respiratorne depresije, zastajanja urina, zmedenosti, delirija in / ali vznemirjenosti, kome in smrti. Bolniki z že obstoječo resno kardiovaskularno boleznijo so izpostavljeni večji nevarnosti učinkom jemanja prevelikega odmerka. (Glejte poglavje 4.4, Orostatska hipotenzija).

Ravnanje v primeru prevelikega odmerjanja

Specifičnega antidota za kvetiapin ni. Pri bolnikih s hudimi znaki zastrupitve je treba vedno upoštevati možnost, da so vzeli več zdravil hkrati. Priporočeni so ukrepi intenzivne nege, vključno z vzpostavitvijo in vzdrževanjem prehodnih dihalnih poti, zagotavljanjem ustrezne nasičenosti s kisikom in ventilacije ter spremljanjem in podporo kardiovaskularnega sistema.

Glede na objavljeno literaturo se lahko bolnike z delirijem in vznemirjenostjo in jasnim antiholinergičnim sindromom zdravi s fizostigminom, 1-2 mg (pod stalnim spremljanjem EKG). To zaradi potencialno negativnega vpliva fizostigmina na srčno prevodnost ni priporočeno kot običajno zdravljenje. Fizostigmin se lahko uporabi, če ni nobenih motenj na EKG. Fizostigmina ne smete uporabiti v primeru aritmij, katere koli stopnje srčnega bloka ali razširitve QRS.

Čeprav možnosti preprečevanja absorpcije prevelikega odmerka ni niso preučili, pride pri hudi zastrupitvi v poštev tudi izpiranje želodca, če ga je možno opraviti v roku ene ure od zaužitja. Treba je razmisliti o uporabi aktivnega oglja.

V primeru prevelikega odmerjanja kvetiapina je treba refraktarno hipotenzijo obravnavati z ustreznimi ukrepi, kot so intravenske tekočine in/ali simpatikomimetiki. Adrenalinu in dopaminu se je treba izogibati, saj lahko beta stimulacija v primeru alfa blokade , ki jo povzroči kvetiapin, poslabša hipotenzijo.

S strogim zdravniškim nadzorom in spremljanjem je treba nadaljevati, vse dokler bolnik ne okreva.