Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 pri odraslih:

• kot nadomestilo za predhodno kombinirano zdravljenje z metforminom in glibenklamidom pri bolnikih, pri katerih je glikemija stabilna in dobro nadzorovana.

Odmerjanje

Peroralna uporaba.

Uporablja se samo pri odraslih.

Splošno

Kot pri vseh hipoglikemičnih zdravilih, je treba odmerek določiti individualno glede na metabolični odziv pri posameznem bolniku (glikemija, HbA1c).

Odrasli z normalnim delovanjem ledvic (GFR ≥ 90 ml/min)

Začetek zdravljenja

Zdravljenje je potrebno začeti z odmerkom kombiniranega zdravila, ki je enakovreden predhodnim individualnim odmerkom metformina in glibenklamida. Odmerek se potem postopno povečuje, glede na rezultate glikemičnih parametrov.

Prilagajanje odmerka

Odmerek prilagajamo na 2 tedna ali na daljše obdobje; zvečamo ga za 1 tableto, odvisno od nivoja sladkorja v krvi.

S počasnim povečevanjem odmerka dosežemo boljše prenašanje zdravila v prebavilih in preprečimo hipoglikemijo.

Največji priporočeni odmerek

Največji priporočeni odmerek je 6 tablet zdravila Glucovance 500 mg/2,5 mg na dan.

Kombinacija z inzulinom

O sočasni uporabi tega zdravila z inzulinom ni na voljo nobenih kliničnih podatkov.

Okvara ledvic

GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo metformin, nato pa vsaj enkrat letno. Pri bolnikih s povečanim tveganjem dodatnega napredovanja okvare ledvic in pri starejših je treba delovanje ledvic oceniti pogosteje, na primer vsake 3 do 6 mesecev.

Najbolje je, da se največji dnevni odmerek metformina razdeli v 2 do 3 dnevne odmerke. Pri bolnikih z GFR < 60 ml/min je treba pred uvedbo metformina pregledati dejavnike, ki lahko povečajo tveganje za laktacidozo (glejte poglavje 4.4).

Če ni na voljo ustrezna jakost zdravila Glucovance, je treba namesto fiksne kombinacije uporabiti posamične monokomponente.

Starejši

Pri starejših bolnikih je treba odmerek zdravila Glucovance prilagoditi ledvični funkciji (začnite z 1 tableto zdravila Glucovance 500 mg/2,5 mg); potrebna je redna kontrola delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, stari 65 let in več: začetne in vzdrževalne odmerke glibenklamida je treba skrbno prilagoditi, da se zmanjša tveganje za hipoglikemijo. Zdravljenje je treba začeti z najmanjšim možnim odmerkom in ga postopoma povečevati, če je potrebno (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Zdravilo Glucovance ni primerno za uporabo pri otrocih, mlajših od 18 let (glejte poglavje 5.1).

Način uporabe

Režim odmerjanja je odvisen od dnevnega odmerka pri posameznemu bolniku, npr.:

• enkrat na dan (zjutraj pri zajtrku), če je odmerek 1 tableta/dan;

• dvakrat na dan (zjutraj in zvečer), če je odmerek 2 ali 4 tablete/dan;

• trikrat na dan (zjutraj, opoldne in zvečer), če je odmerek 3, 5 ali 6 tablet/dan.

Tablete je treba zaužiti med obroki. Pogostnost odmerjanja je treba prilagoditi prehrambenim navadam posameznega bolnika. Vsakemu zaužitju zdravila mora slediti obrok, ki naj vsebuje dovolj veliko količino ogljikohidratov, da preprečimo hipoglikemične dogodke.

Pri sočasni uporabi zdravila Glucovance s sekvestrantom žolčnih kislin je priporočljivo, da se zdravilo Glucovance uporabi vsaj 4 ure pred uporabo sekvestranta žolčnih kislin, da zmanjšamo tveganje za znižano absorpcijo (glej poglavje 4.5).

• Preobčutljivost za metformin, glibenklamid ali druga zdravila iz skupine sulfonilsečnin ter sulfonamidov ali za katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• sladkorna bolezen tipa 1 (sladkorna bolezen, ki je odvisna od inzulina) in stanje pred diabetično komo;

• vse vrste akutne metabolične acidoze (kot sta laktacidoza, diabetična ketoacidoza);

• huda ledvična odpoved (GFR < 30 ml/min);

• akutno obolenje, kjer obstaja možnost poslabšanja delovanja ledvic, npr. dehidracija, huda okužba, šok;

• bolezen, ki lahko povzroči tkivno hipoksijo (še zlasti akutna bolezen ali poslabšanje kronične bolezni), kot je dekompenzirano srčno popuščanje, respiratorna odpoved, nedaven srčni infarkt, šok;

• jetrna insuficienca, akutna zastrupitev z alkoholom, alkoholizem;

• porfirija;

• dojenje (glejte poglavje 4.6);

• kombinacija z mikonazolom (glejte poglavje 4.5).

Laktacidoza

Laktacidoza, zelo redek a resen presnovni zaplet, se najpogosteje pojavi ob akutnem poslabšanju delovanja ledvic, ob kardiorespiratorni bolezni ali sepsi. Pri akutnem poslabšanju delovanja ledvic se začne metformin kopičiti, kar poveča tveganje za laktacidozo.

V primeru dehidracije (huda driska ali bruhanje, zvišana telesna temperatura ali zmanjšan vnos tekočine) je treba jemanje metformina začasno prekiniti; priporoča se posvet z zdravstvenim delavcem.

Zdravila, ki lahko akutno okvarijo delovanje ledvic (kot so antihipertenzivi, diuretiki in nesteroidna protivnetna zdravila), je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z metforminom, uvesti previdno. Drugi dejavniki tveganja za laktacidozo so pretirano uživanje alkohola, jetrna insuficienca, neustrezno nadzorovana sladkorna bolezen, ketoza, dolgotrajno postenje in vsa stanja, povezana s hipoksijo, ter sočasna uporaba zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Bolnike in/ali negovalce je treba opozoriti na tveganje laktacidoze. Za laktacidozo so značilni acidozna dispneja, bolečina v trebuhu, mišični krči, astenija in hipotermija, ki ji sledi koma. Ob sumu na simptome mora bolnik prenehati z jemanjem metformina in takoj poiskati zdravniško pomoč. Diagnostični laboratorijski izvidi so zmanjšan pH krvi (< 7,35), zvišane ravni laktata v plazmi (> 5 mmol/l) in povečana anionska vrzel ter razmerje laktat/piruvat.

Bolniki z znanimi ali domnevnimi mitohondrijskimi boleznimi:

Pri bolnikih z znanimi mitohondrijskimi boleznimi, kot sta sindrom mitohondrijske encefalopatije z laktacidozo in možganski kapi podobnimi dogodki (MELAS – Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) in maternalno podedovana sladkorna bolezen in prizadetost sluha (MIDD – Maternal inherited diabetes and deafness), uporaba metformina ni priporočljiva zaradi tveganja za poslabšanje laktacidoze in nevroloških zapletov, ki lahko povzročijo poslabšanje bolezni.

Če se po zaužitju metformina pojavijo znaki in simptomi, ki so značilni za sindrom MELAS ali MIDD, je treba zdravljenje z metforminom takoj prekiniti in opraviti takojšnjo diagnostično oceno.

Hipoglikemija

Zdravilo Glucovance vsebuje sulfonilsečnino, zato je bolnik izpostavljen tveganju za nastanek hipoglikemičnih dogodkov. Po začetku zdravljenja lahko nastanek hipoglikemije preprečimo s postopnim povečevanjem odmerka. Zdravljenje z njim predpišemo le, če se bolnik drži običajnega urnika prehranjevanja (vključno z zajtrkom). Pomembno je, da bolnik ogljikohidrate uživa redno, saj se tveganje za hipoglikemijo zveča z zakasnelim obrokom, nezadostnim ali neuravnoteženim vnosom ogljikohidratov. Večja verjetnost je, da se hipoglikemija pojavi pri nizkoenergijski dieti,

po intenzivni ali daljši vadbi, pri uživanju alkohola ali pri sočasnem jemanju hipoglikemičnih zdravil.

Diagnoza

Simptomi hipoglikemije so: glavobol, lakota, navzea, bruhanje, izjemna utrujenost, motnje spanja, vznemirjenost, agresivnost, zmanjšana koncentracija in reakcije, depresija, zmedenost, motnje govora, motnje vida, drgetanje, paraliza in parestezija, vrtoglavica, delirij, krči, zaspanost, nezavest, plitvo dihanje in bradikardija. Zaradi hipoglikemije se sproži protiregulacijski odziv, ki lahko povzroči potenje, strah, tahikardijo, hipertenzijo, palpitacije, angino in aritmije. Navedeni simptomi so lahko odsotni, če se hipoglikemija razvije počasi, v primeru avtonomne nevropatije ali če bolniki jemljejo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta, klonidin, rezerpin, gvanetidin ali simpatomimetike.

Obvladovanje hipoglikemije

Zmerne simptome hipoglikemije brez izgube zavesti ali nevroloških simptomov ublažimo s takojšnjim vnosom sladkorja. Odmerek zdravila je treba prilagoditi in/ali spremeniti prehranjevalne vzorce. Prav tako so možne hude hipoglikemične reakcije s komo, krči ali drugimi nevrološkimi znaki, ki zahtevajo takojšnje zdravljenje z intravenskim vnosom glukoze, takoj ko vzrok diagnosticiramo ali sumimo nanj in še preden bolnika nemudoma prepeljemo v bolnišnico.

Tveganje za nastanek hipoglikemičnih dogodkov zmanjšamo s skrbno izbiro bolnikov in odmerkov, kot tudi z ustreznimi navodili bolniku. Če se pri bolniku pojavijo ponavljajoče se hipoglikemije, ki so hude ali so povezane z nezavedanjem situacije, je potrebno razmisliti o drugih možnostih antidiabetičnega zdravljenja, ki ne vključujejo zdravila Glucovance.

Dejavniki, ki pripomorejo k hipoglikemiji:

• sočasno jemanje alkohola, predvsem kadar je to povezano s postom,

• nepripravljenost ali (predvsem pri starejših bolnikih) nezmožnost bolnika, da sodeluje,

• podhranjenost, neredni obroki, izpuščeni obroki, post ali spremembe v prehrani,

• slabo razmerje med telesno aktivnostjo in vnosom ogljikohidratov,

• odpoved ledvic,

• huda jetrna odpoved,

• prevelik odmerek zdravila Glucovance,

• določene endokrinološke motnje: insuficienca ščitnice, insuficienca hipofize in nadledvične žleze,

• sočasno jemanje nekaterih drugih zdravil (glejte poglavje 4.5).

Starejši bolniki

Starost 65 let in več je bila opredeljena kot dejavnik tveganja za hipoglikemijo pri bolnikih, zdravljenih s sulfonilsečninami. Hipoglikemijo je pri starejših bolnikih lahko težko prepoznati. Začetne in vzdrževalne odmerke glibenklamida je treba skrbno prilagoditi, da se zmanjša tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.2).

Ledvična in jetrna odpoved

Farmakokinetika in/ali farmakodinamika zdravila Glucovance je lahko pri bolnikih z jetrno odpovedjo ali hudo odpovedjo ledvic spremenjena. Če se pri takih bolnikih pojavi hipoglikemija, lahko traja dalj časa, zato je treba začeti z ustreznim zdravljenjem.

Napotki bolniku

Bolniku in njegovi družini moramo razložiti tveganje za nastanek hipoglikemije, njene simptome in zdravljenje kot tudi okoliščine, ki lahko vodijo v njen nastanek. Podobno je treba razmisliti o tveganju za nastanek laktacidoze pri nespecifičnih znakih, kot so mišični krči, ki jih spremljajo motnje v prebavi, bolečine v trebuhu in huda astenija, dispneja zaradi acidoze, znižana telesna temperatura in koma.

Bolnika je še posebej treba poučiti o pomembnosti upoštevanja diete, izvajanja programa redne telesne dejavnosti in rednega nadzora nivoja sladkorja v krvi.

Neravnovesje sladkorja v krvi

Pri kirurškem posegu ali drugem vzroku za poslabšanje sladkorne bolezni, moramo namesto omenjenega zdravljenja kot možnost predvideti začasno zdravljenje z inzulinom.

Simptomi hiperglikemije so: povečano izločanje urina, huda žeja in suha koža. Srčna funkcija

Bolniki s srčnim popuščanjem imajo večje tveganje za hipoksijo in ledvično popuščanje. Pri

bolnikih s stabilnim srčnim popuščanjem, lahko zdravilo Glucovance uporabljamo ob rednem spremljanju srčne in ledvične funkcije.

Zdravilo Glucovance je kontraindicirano pri bolnikih z akutnim in nestabilnim srčnim popuščanjem (glejte poglavje 4.3).

Delovanje ledvic

GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja, nato pa v rednih presledkih, glejte poglavje 4.2. Metformin je kontraindiciran pri bolnikih z GFR< 30 ml/min in ga je treba začasno ukiniti, če se pojavijo stanja, ki spremenijo delovanje ledvic, glejte poglavje 4.3.

Uporaba jodiranih kontrastnih sredstev

Intravaskularna aplikacija jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo zaradi kontrastnega sredstva, ki povzroči kopičenje metformina in povečano tveganje laktacidoze. Metformin je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno, glejte poglavji 4.2 in 4.5.

Sočasna uporaba glibenklamida z drugimi zdravili

Sočasna uporaba glibenklamida z alkoholom, fenilbutazonom ali danazolom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Kirurški poseg

Uporabo metformina je treba v času kirurškega posega pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo prekiniti. Zdravljenje se sme ponovno uvesti najmanj 48 ur po kirurškem posegu ali začetku peroralnega prehranjevanja, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno.

Drugi previdnostni ukrepi

Vsi bolniki morajo nadaljevati z dieto z enakomernim vnosom ogljikohidratov tekom dneva. Bolniki s prekomerno telesno maso morajo nadaljevati z nizkokalorično dieto.

Med zdravljenjem z zdravilom Glucovance je potrebna redna telesna vadba.

Običajne laboratorijske preiskave (glikemija, HbA1c), s katerimi spremljamo sladkorno bolezen, je treba redno izvajati.

Metformin lahko zniža koncentracijo vitamina B12 v serumu. Tveganje za nizko raven vitamina B12 se povečuje s povečevanjem odmerka metformina, trajanjem zdravljenja in/ali pri bolnikih z dejavniki tveganja, za katere je znano, da povzročajo pomanjkanje vitamina B12. V primeru suma na pomanjkanje vitamina B12 (kot je anemija ali nevropatija) je treba spremljati serumske koncentracije vitamina B12. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za pomanjkanje vitamina B12 bo morda potrebno redno spremljanje vitamina B12. Zdravljenje z metforminom je treba nadaljevati tako dolgo, dokler ga bolnik prenaša in ni kontraindicirano; poskrbeti je potrebno za ustrezno korektivno zdravljenje pomanjkanja vitamina B12 v skladu z veljavnimi kliničnimi smernicami.

Zdravljenje bolnikov s pomanjkanjem encima glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze (G6PD) s sulfonilsečninami lahko privede do hemolitične anemije. Ker glibenklamid sodi v kemijsko skupino sulfonilsečnin, moramo zdravilo Glucovance pri bolnikih s pomanjkanjem encima G6PD uporabljati previdno in razmisliti o uvedbi zdravila, ki ne sodi v razred sulfonilsečnin.

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Kontraindicirane kombinacije

Povezane z glibenklamidom

Mikonazol (sistemska uporaba, oralni gel)

Zveča se hipoglikemični učinek z možnim pojavom simptomov hipoglikemije ali celo kome (glejte poglavje 4.3).

Odsvetovane kombinacije

Povezane s sulfonilsečninami

Alkohol

Učinek zdravila Antabus (alkoholna intoleranca) velja predvsem za klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid.

Hipoglikemična reakcija je močnejša (zaviranje kompenzacijskih reakcij), kar lahko pospeši nastanek hipoglikemične kome (glejte poglavje 4.4).

Bolnik se mora izogibati alkoholnim pijačam in zdravilom, ki vsebujejo alkohol.

Fenilbutazon (sistemska uporaba)

Hipoglikemični učinek sulfonilsečnin se zveča (izrivanje sulfonilsečnin iz vezavnih mest na beljakovinah in/ali zmanjšanje njihovega izločanja). Priporočljivo je, da uporabimo drugo protivnetno zdravilo, ki ima s tem zdravilom manj interakcij, sicer pa opozorimo bolnika in ga

spodbujamo, naj sam nadzira nivo sladkorja v krvi. Če je potrebno, prilagodimo odmerek med zdravljenjem s protivnetnim zdravilom kot tudi po njem.

Povezane z vsemi antidiabetiki

Danazol

Če se bolnik sočasnemu jemanju ne more ogniti, opozorimo bolnika in ga spodbujamo, naj sam nadzira nivo glukoze v krvi. Če je možno, odmerek antidiabetika prilagodimo tako med zdravljenjem z danazolom kot tudi po njem.

Povezane z metforminom

Alkohol

Zastrupitev z alkoholom je povezana s povečanim tveganjem za laktacidozo, zlasti ob postenju, podhranjenosti ali okvari jeter.

Bolnik naj se izogiba alkoholnim pijačam in zdravilom, ki vsebujejo alkohol.

Jodirana kontrastna sredstva

Metformin je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno, glejte poglavji 4.2 in 4.4.

Kombinacije, pri katerih so potrebni previdnostni ukrepi

Povezane z vsemi antidiabetiki

Klorpromazin

Veliki odmerki (100 mg klorpromazina na dan) zvišajo nivo sladkorja v krvi (zmanjšano izločanje inzulina).

Previdnostni ukrepi: opozorimo bolnika in ga spodbujamo, naj sam nadzira nivo glukoze v krvi. Če je možno, odmerek antidiabetika prilagodimo tako med zdravljenjem z nevroleptiki kot tudi po njem.

Kortikosteroidi (glukokortikoidi) in tetrakozaktidi (sistemska in lokalna uporaba)

Zviša se nivo sladkorja v krvi, ki ga včasih spremlja ketoza (zaradi kortikosteroidov se toleranca za ogljikohidrate zmanjša).

Previdnostni ukrepi: opozorimo bolnika in ga spodbujamo, naj sam nadzira nivo glukoze v krvi. Če je možno, odmerek antidiabetika prilagodimo tako med zdravljenjem s kortikosteroidi kot tudi po njem.

Agonisti adrenergičnih receptorjev beta 2

Agonisti adrenergičnih receptorjev beta 2 povzročijo, da se nivo sladkorja v krvi zviša. Previdnostni ukrepi: opozorimo bolnika, spodbujamo ga, naj nadzira nivo glukoze v krvi in po potrebi preidemo na zdravljenje z inzulinom.

Povezane z metforminom

Nekatera zdravila lahko škodljivo vplivajo na delovanje ledvic, kar lahko poveča tveganje za laktacidozo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s selektivnimi zaviralci

ciklooksigenaze (COX) II, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II in diuretiki, zlasti diuretiki Henlejeve zanke. Ob uvedbi ali uporabi teh zdravil v kombinaciji z metforminom je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic.

Organski kationski prenašalci (OCT)

Metformin je substrat za prenašalca OCT1 in OCT2. Sočasna uporaba metformina z:

• Zaviralci OCT1 (npr. verapamil) lahko zmanjšajo učinkovitost metformina.

• Induktorji OCT1 (npr. rifampicin) lahko povečajo obseg gastrointestinalne absorpcije in učinkovitost metformina.

• Zaviralci OCT2 (npr. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) lahko zmanjšajo izločanje metformina skozi ledvice, kar lahko vodi v povečanje koncentracije metformina v plazmi.

• Zaviralci OCT1 in OCT2 prenašalcev (npr. krizotinib, olaparib) lahko spremenijo učinkovitost in izločanje metformina skozi ledvice.

Previdnost se priporoča pri sočasni uporabi metformina z navedenimi zdravili, še zlasti pri

bolnikih z ledvično okvaro, ker lahko pride do povečanja koncentracije metformina v plazmi. Če je potrebno, se odmerek metformina lahko prilagodi, saj lahko zaviralci/induktorji OCT

spremenijo učinkovitost metformina. Povezane z glibenklamidom

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta

Vsi antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrijejo nekatere simptome hipoglikemije: palpitacije in tahikardijo.

Večina nekardioselektivnih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta zveča incidenco in resnost hipoglikemije.

Opozorimo bolnika in ga spodbujamo, naj sam nadzira nivo glukoze v krvi, še posebej na začetku zdravljenja.

Zaviralci encima angiotenzin konvertaze (npr. kaptopril, enalapril)

Zaviralci ACE lahko znižajo nivo glukoze v krvi. Če je potrebno, prilagodite odmerek zdravila Glucovance med terapijo z zaviralci ACE in po prenehanju jemanja.

Flukonazol

Razpolovna doba sulfonilsečnine se podaljša. Lahko se pojavijo simptomi hipoglikemije.

Opozorimo bolnika in ga spodbujamo, naj sam nadzira nivo glukoze v krvi. Če je možno, odmerek antidiabetika prilagodimo tako med zdravljenjem s flukonazolom kot tudi po njem.

Bosentan

Bosentan zmanjša plazemsko koncentracijo glibenklamida, zato obstaja nevarnost zmanjšanja hipoglikemičnega učinka glibenklamida. O povečani nevarnosti povečanja jetrnih encimov je bilo poročano pri bolnikih, ki prejemajo glibenklamid sočasno z bosentanom.

Opozorite bolnika in začnite z nadziranjem glikemije in jetrnih encimov in, če je potrebno, prilagodite odmerek antidiabetika.

Sekvestrant žolčnih kislin

Ob sočasni uporabi se plazemska koncentracija glibenkamida zmanjša, kar lahko vodi v znižan hipoglikemični učinek. Tega učinka niso opazili, če se glibenklamid daje v določenem času pred uporabo drugega zdravila. Priporočljivo je, da se zdravilo Glucovance uporabi vsaj 4 ure pred sekvestrantom žolčnih kislin.

Druge interakcije: kombinacije, ki jih je treba upoštevati

Povezane z glibenklamidom

Dezmopresin

Zmanjša se antidiuretični učinek.

Nosečnost

Za zdravilo Glucovance ni predkliničnih in kliničnih podatkov o izpostavljanju med nosečnostjo.

Tveganje, povezano s sladkorno boleznijo

Nezdravljena sladkorna bolezen (gestacijska ali kronična) zveča pogostost kongenitalnih abnormalnosti in perinatalno umrljivost.

Da bi zmanjšali tveganje za kongenitalne abnormalnosti, mora biti sladkorna bolezen v obdobju spočetja čim bolj nadzorovana.

Tveganje, povezano z metforminom (glejte poglavje 5.3)

Študije na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razoj.

Omejena količina podatkov o uporabi metformina pri nosečnicah ne kaže na povečano tveganje prirojenih nepravilnost.

Tveganje, povezano z glibenklamidom (glejte poglavje 5.3)

Raziskave na živalih niso pokazale teratogenih učinkov. Glede na to ne pričakujemo malformacij človeškega zarodka. Do danes znane substance, ki povzročajo malformacije pri ljudeh, so se namreč pokazale kot teratogene tudi pri dveh živalskih vrstah, kar so dokazali z dobro vodenimi študijami na živalih.

V klinični praksi trenutno ni na voljo relevantnih podatkov, na podlagi katerih bi lahko ocenili verjetnost za nastanek morebitne malformacije ali fetotoksičnosti, ki se pojavijo, če dajemo glibenklamid med nosečnostjo.

Zdravljenje

Ustrezen nadzor nivoja glukoze v krvi omogoča, da nosečnost pri teh bolnicah poteka normalno. Zdravilo Glucovance se ne sme uporabljati za zdravljenje diabetesa med nosečnostjo.

Da lahko uspešno nadzorujemo nivo glukoze v krvi, moramo nujno uporabiti inzulin. Bolnicam priporočamo, da zdravljenje s peroralnimi antidiabetiki nadomestijo z inzulinom takoj, ko začnejo načrtovati nosečnost ali če med jemanjem peroralnih antidiabetikov ugotovijo, da so zanosile. Pri novorojenčkih priporočamo spremljanje nivoja glukoze v krvi.

Dojenje

Metformin se izloča v materino mleko. Pri dojenih novorojenčkih/dojenčkih mater, ki so bile zdravljene samo z metforminom, niso opazili neželenih učinkov. Vendar pa ob upoštevanju tveganja za neonatalno hipoglikemijo in ker pri ljudeh ni podatkov o tem, ali glibenklamid prehaja v materino mleko, je to zdravilo med dojenjem kontraindicirano.

Plodnost

Plodnost samcev in samic podgan je bila nespremenjena pri aplikaciji metformina v visokih odmerkih, kot je 600 mg/kg/dan, kar je približno trikratni maksimalni priporočeni dnevni odmerek za ljudi, na podlagi primerjave telesne površine.

Plodnost samcev in samic podgan je bila nespremenjena pri peroralni aplikaciji glibenklamida v odmerku 100 in 300 mg/kg/dan.

Ker zdravilo Glucovance vsebuje sulfonilsečnino, so bolniki izpostavljeni tveganju za nastanek

hipoglikemičnih dogodkov. To lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike moramo opozoriti na simptome hipoglikemije in jim svetovati, da so še posebej previdni, ko vozijo ali upravljajo stroje.

Med začetkom zdravljenja so najpogostejši neželeni učinki slabost, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu in izguba teka, ki v večini primerov spontano izzvenijo. Za njihovo preprečevanje je priporočljivo jemati zdravilo Glucovance v 2 ali 3 dnevnih odmerkih in počasi povečevati odmerke.

Začasne motnje vida se lahko pojavijo na začetku zdravljenja zaradi znižanja glikemične vrednosti.

Sledeči neželeni učinki se lahko pojavijo pri zdravljenju z zdravilom Glucovance. Pogostost pojavljanja je definirana kot: zelo pogosti ≥ 1/10; pogosti ≥ 1/100, < 1/10; občasni ≥ 1/1.000,

<1/100; redki ≥ 1/10.000, < 1/1.000; zelo redki < 1/10.000.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Neželeni učinki so reverzibilni, ko prenehamo z zdravljenjem.

Redki

• Levkopenija, trombocitopenija.

  Zelo redki

• Agranulocitoza, hemolitična anemija, aplazija kostnega mozga in pancitopenija.

  Presnovne in prehranske motnje

• Hipoglikemija (glejte poglavje 4.4).

  Pogosti

• Zmanjšanje/pomanjkanje vitamina B12 (glejte poglavje 4.4).

  Občasni

• Krize hepatične porfirije in kutane porfirije.

  Zelo redki

• Laktacidoza (glejte poglavje 4.4).

• Ob zaužitju alkohola pride do podobnih reakcij kot jih povzroči disulfiram.

  Bolezni živčevja

  Pogosti

• Motnje okusa.

  Očesne bolezni

• Na začetku zdravljenja se lahko pojavijo prehodne motnje vida zaradi znižanja glikemičnih vrednosti.

  Bolezni prebavil

  Zelo pogosti

• Neželeni učinki v prebavilih kot so navzea, bruhanje, diareja, bolečine v trebuhu in izguba apetita. Ti neželeni učinki se najpogosteje pojavijo na začetku terapije in večinoma spontano izzvenijo. Da preprečimo te neželene učinke, je priporočljivo, da se zdravilo jemlje razdeljeno na 2 ali 3 dnevne odmerke. Prenašanje zdravila v prebavilih izboljšamo tudi s počasnim povečevanjem odmerka.

  Bolezni kože in podkožja

  Lahko se pojavi navzkrižna reaktivnost do sulfonamida/-ov in njihovih derivatov.

  Redki

• Kožne reakcije, kot so srbenje, koprivnica, makulopapularni izpuščaj.

  Zelo redki

• Kutani ali visceralni alergijski angiitis, multiformni eritem, eksfoliativni dermatitis, fotosenzitivnost, koprivnica, ki se razvije v šok.

  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

  Zelo redki

• Nenormalne vrednosti jetrnih testov ali hepatitis, kar zahteva prekinitev zdravljenja.

  Preiskave

  Občasni

• Normalno do zmerno povečanje serumske koncentracije sečnine in kreatinina.

  Zelo redki

• Hiponatriemija.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

Preveliko odmerjanje lahko povzroči hipoglikemijo zaradi prisotnosti sulfonilsečnine (glejte poglavje 4.4).

Zaradi prisotnosti metformina lahko velik prekomerni odmerek ali obstoj sočasnih dejavnikov tveganja povzroči laktacidozo (glejte poglavje 4.4). Laktacidoza je urgentno stanje in zahteva zdravljenje v bolnišnici. Zdravljenje je najbolj učinkovito, če laktat in metformin odstranimo s hemodializo.

Očistek glibenklamida v plazmi se lahko pri bolnikih z jetrno boleznijo zveča. Ker se glibenklamid večinoma veže na beljakovine, se ne izloča z dializo.