Refidoro 40 mg/10 mg filmsko obložene tablete

Primarna hiperholesterolemija

Zdravilo Refidoro je indicirano kot nadomestno zdravljenje pri odraslih bolnikih, katerih stanje je ustrezno nadzorovano s sočasnim jemanjem rosuvastatina in ezetimiba v enakih odmerkih, kot ju vsebuje zdravilo s fiksno kombinacijo odmerkov, vendar v obliki ločenih zdravil, in sicer kot dodatek k dieti za zdravljenje primarne hiperholesterolemije.

Preprečevanje kardiovaskularnih dogodkov

Zdravilo Refidoro je indicirano kot nadomestno zdravljenje pri odraslih bolnikih, katerih stanje je ustrezno nadzorovano s sočasnim jemanjem rosuvastatina in ezetimiba v enakih odmerkih, kot ju vsebuje zdravilo s fiksno kombinacijo odmerkov, vendar v obliki ločenih zdravil, za zmanjšanje tveganja za kardiovaskularne dogodke pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo (CHD – coronary heart disease) in anamnezo akutnega koronarnega sindroma (ACS – acute coronary syndrome).

Odmerjanje

Bolniku je treba predpisati standardno dieto za znižanje ravni holesterola, s katero mora nadaljevati tudi med zdravljenjem z zdravilom Refidoro.

Zdravilo Refidoro ni primerno za začetno zdravljenje. Začetek zdravljenja ali po potrebi prilagoditev odmerka je treba opraviti s posameznima učinkovinama, šele po določitvi ustreznih odmerkov pa je možen prehod na fiksno kombinacijo odmerkov ustrezne jakosti.

Bolniki morajo jemati jakost, ki ustreza njihovemu prejšnjemu zdravljenju. Priporočeni odmerek je ena

tableta na dan.

Sočasno jemanje z adsorbenti žolčnih kislin

Zdravilo Refidoro je treba vzeti vsaj 2 uri pred ali najmanj 4 ure po jemanju adsorbentov žolčnih kislin

(glejte poglavje 4.5).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Refidoro pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče podati.

Starejši bolniki

Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih, starejših od 70 let, je 5 mg rosuvastatina (glejte poglavje 4.4). Fiksna kombinacija odmerkov ni primerna za začetno zdravljenje. Začetek zdravljenja ali po potrebi prilagoditev odmerka je treba opraviti s posameznima učinkovinama, šele po določitvi ustreznih odmerkov pa je možen prehod na fiksno kombinacijo odmerkov ustrezne jakosti.

Okvara ledvic

Bolnikom z blago okvaro ledvic odmerka ni potrebno prilagajati.

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min) je priporočeni začetni odmerek 5 mg

rosuvastatina. Uporaba odmerka 40 mg/10 mg je pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic kontraindicirana. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je uporaba zdravila Refidoro kontraindicirana za vse odmerke (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Okvara jeter

Bolnikom z blago okvaro jeter (ocena od 5 do 6 po Child-Pughovi lestvici) odmerkov ni potrebno prilagajati. Pri bolnikih z zmerno (ocena od 7 do 9 po Child-Pughovi lestvici) ali hudo (ocena > 9 po Child-Pughovi lestvici) disfunkcijo jeter zdravljenje z zdravilom Refidoro ni priporočljivo (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zdravilo Refidoro je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).

Rasa

Sistemska izpostavljenost rosuvastatinu je bila večja pri Azijcih (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2). Priporočeni začetni odmerek rosuvastatina pri bolnikih azijskega rodu je 5 mg. Zdravilo Refidoro v odmerku 40 mg/10 mg je zanje kontraindicirano.

Genetski polimorfizmi

Ugotovljeno je, da sta genotipa SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC in ABCG2 (BCRP) c.421AA povezana s povečano izpostavljenostjo rosuvastatinu. Pri bolnikih, za katere je znano, da imajo genotip c.521CC ali c.421AA, se priporoča dajanje polovice običajno priporočenega odmerka in največji enkratni dnevni odmerek 20 mg rosuvastatina (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).

Odmerjanje pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo

Priporočeni začetni odmerek rosuvastatina pri bolnikih s predizpozicijskimi dejavniki za miopatijo je 5 mg (glejte poglavje 4.4). Zdravilo Refidoro v odmerku 40 mg/10 mg je pri nekaterih od teh bolnikov kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Sočasno zdravljenje

Rosuvastatin je substrat za različne transportne beljakovine (npr. OATP1B1 in BCRP). Tveganje za miopatijo (vključno z rabdomiolizo) se poveča, če se zdravilo Refidoro uporablja sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo rosuvastatina v plazmi, zaradi interakcij s temi transportnimi beljakovinami (npr. ciklosporin in določeni zaviralci proteaz, vključno s kombinacijami ritonavirja z atazanavirjem, lopinavirjem in/ali tipranavirjem; glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Kadar je le mogoče, je treba razmisliti o alternativnih zdravilih. Če je potrebno, razmislite o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Refidoro. V okoliščinah, ko se sočasni uporabi teh zdravil z zdravilom Refidoro ni mogoče izogniti, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja in prilagoditev odmerka rosuvastatina (glejte poglavje 4.5).

Način uporabe

za peroralno uporabo

Zdravilo Refidoro je treba jemati enkrat na dan, vsak dan ob istem času, s hrano ali brez nje. Tableto je treba pogoltniti celo, skupaj z vodo.

• Pri bolnikih s preobčutljivostjo na učinkovini (rosuvastatin, ezetimib) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter, tudi pri nepojasnjenih, vztrajno povečanih vrednostih transaminaz v serumu in pri vsakem povečanju vrednosti transaminaz v serumu nad 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN – upper limit of normal) (glejte poglavje 4.4).

• Med nosečnostjo in dojenjem ter pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustrezne kontracepcijske

  metode (glejte poglavje 4.6).

• Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavje 5.2).

• Pri bolnikih z miopatijo (glejte poglavje 4.4).

• Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo kombinacijo sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (glejte poglavje

  4.5).

• Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin (glejte poglavje 4.5).

  Odmerek 40 mg/10 mg je kontraindiciran pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo oziroma rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• zmerna okvara ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min),

• hipotiroidizem,

• dedna mišična obolenja v osebni ali družinski anamnezi,

• toksični učinki na mišice pri uporabi drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA ali fibrata v anamnezi,

• zloraba alkohola,

• stanja, pri katerih se lahko poveča koncentracija rosuvastatina v plazmi,

• bolniki azijskega rodu,

• sočasno jemanje fibratov (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).

Učinki na skeletne mišice

Pri bolnikih, ki so se zdravili z vsemi odmerki rosuvastatina, še zlasti pa pri uporabi odmerkov, večjih od 20 mg, so poročali o učinkih na skeletne mišice, npr. o mialgiji, miopatiji in redko o rabdomiolizi. Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so poročila o pojavu rabdomiolize v povezavi z rosuvastatinom v obdobju trženja zdravila pogostejša pri odmerku 40 mg.

V obdobju trženja zdravila so pri uporabi ezetimiba poročali o primerih miopatije in rabdomiolize. Farmakodinamičnih interakcij ni mogoče izključiti (glejte poglavje 4.5), zato je pri kombiniranem zdravljenju potrebna previdnost. O rabdomiolizi so pri monoterapiji z ezetimibom poročali zelo redko, prav tako so o rabdomiolizi poročali zelo redko, kadar so ezetimib dodali k drugim učinkovinam, za katere je znano, da so povezane s povečanim tveganjem za rabdomiolizo.

Če se na podlagi mišičnih simptomov sumi na miopatijo ali se jo potrdi z vrednostjo kreatin kinaze, je treba zdravljenje z zdravilom Refidoro in s katerimi koli drugimi zdravili, za katere je znano, da so povezana s povečanim tveganjem za rabdomiolizo, ki jih bolnik jemlje sočasno, takoj prekiniti. Vsem bolnikom, ki so na začetku zdravljenja, je treba naročiti, naj nemudoma sporočijo kakršne koli nepojasnjene bolečine v mišicah, občutljivost ali šibkost mišic (glejte poglavje 4.8).

Miastenija

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Refidoro prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Merjenje kreatin kinaze

Kreatin kinaze se ne sme meriti po naporni telesni vadbi ali v prisotnosti drugega verjetnega vzroka za

zvečanje vrednosti kreatin kinaze, ker bi to lahko vplivalo na interpretacijo meritev.

Če so izhodiščne vrednosti kreatin kinaze bistveno povečane (> 5-krat ULN), je treba v 5–7 dneh izvesti potrditveni test. Če ponovni test potrdi izhodiščno vrednost kreatin kinaze > 5-krat ULN, se z zdravljenjem ne sme začeti.

Pred zdravljenjem

Tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba tudi zdravilo Refidoro predpisovati previdno pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za pojav miopatije/rabdomiolize. Taki dejavniki so:

• okvara ledvic,

• hipotiroidizem,

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih obolenj,

• anamneza toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA ali fibrata,

• zloraba alkohola,

• starost več kot 70 let,

• stanja, pri katerih se lahko zvečajo plazemske koncentracije zdravila (glejte poglavja 4.2, 4.5 in 5.2),

• sočasna uporaba fibratov.

Pri teh bolnikih je treba pretehtati razmerje med tveganjem zdravljenja in koristjo, bolnika pa je priporočljivo klinično spremljati. Če so izhodiščne vrednosti kreatin kinaze bistveno zvečane (> 5-krat ULN), se z zdravljenjem ne sme začeti.

Med zdravljenjem

Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru pojava nepojasnjenih bolečin, šibkosti ali krčev v mišicah, še posebej, če je prisotno tudi splošno slabo počutje ali zvišana telesna temperatura, nemudoma obvestijo zdravnika. Pri teh bolnikih je treba izmeriti vrednosti kreatin kinaze. Zdravljenje je treba prekiniti, če so vrednosti CK izrazito povečane (> 5-krat ULN) ali če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevne neprijetnosti (tudi če so vrednosti kreatin kinaze ≤ 5-krat ULN). Če simptomi izzvenijo in se vrednosti CK vrnejo na normalne, je treba presoditi o ponovni uvedbi rosuvastatina ali drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA v najmanjšem odmerku in ob natančnem spremljanju bolnika. Rutinsko spremljanje vrednosti kreatin kinaze pri asimptomatskih bolnikih ni utemeljeno.

Obstajajo zelo redka poročila o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM – immune mediated necrotising myopathy) med zdravljenjem s statini ali po njem, vključno z rosuvastatinom. IMNM se klinično izraža kot šibkost proksimalnih mišic in zvišana raven kreatin kinaze v serumu, ki vztraja kljub ukinitvi zdravljenja s statini.

V kliničnih preskušanjih pri manjšem številu bolnikov, ki so sočasno z rosuvastatinom prejemali še druga zdravila, ni bilo dokazov o povečanih učinkih na skeletne mišice. So pa opazili večjo pojavnost miozitisa in miopatije pri bolnikih, ki so jemali druge zaviralce reduktaze HMG-CoA hkrati z derivati fibrične kisline, vključno z gemfibrozilom, ciklosporinom, nikotinsko kislino, azolnimi antimikotiki, zaviralci proteaz in makrolidnimi antibiotiki. Gemfibrozil poveča tveganje za miopatijo, če se daje sočasno z nekaterimi zaviralci reduktaze HMG-CoA. Zato se kombinacija zdravila Refidoro in gemfibrozila ne priporoča. Skrbno je treba pretehtati koristi dodatnega spreminjanja ravni lipidov zaradi sočasne uporabe zdravila Refidoro in fibratov ali niacina ter možna tveganja tovrstnih kombinacij. Odmerek 40 mg rosuvastatina ob sočasni uporabi fibratov je kontraindiciran (glejte poglavja 4.3, 4.5 in 4.8).

Fusidna kislina

Zdravila Refidoro se ne sme uporabljati sočasno z oblikami fusidne kisline za sistemsko uporabo oziroma v obdobju 7 dni po prenehanju zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, se mora zdravljenje s statini prekiniti za celotno obdobje zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, ki so prejemali fusidno kislino v kombinaciji s statini, so poročali o primerih rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo šibkost mišic, bolečine v mišicah ali občutljivost mišic. Zdravljenje s statini se lahko ponovno začne 7 dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hudih okužb, se potreba po sočasnem zdravljenju z zdravilom Refidoro in fusidno kislino ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Zdravila Refidoro se nikoli ne sme uporabljati pri bolnikih z resnim akutnim stanjem, ki kaže na miopatijo, ali s predispozicijo za razvoj odpovedi ledvic kot posledico rabdomiolize (npr. sepso, hipotenzijo, večjimi kirurškimi posegi, travmatskimi poškodbami, hudimi presnovnimi, endokrinimi ali elektrolitskimi motnjami ter neobvladanimi epileptičnimi napadi).

Učinki na jetra

V preskušanjih s kontrolno skupino so pri bolnikih, ki so hkrati prejemali ezetimib in statin, večkrat zapored opazili porast vrednosti transaminaz (≥ 3-krat ULN).

Priporočljivo je, da se 3 mesece po začetku zdravljenja z rosuvastatinom opravijo testi delovanja jeter. Zdravljenje z rosuvastatinom je treba ukiniti ali pa zmanjšati odmerek, če serumske vrednosti transaminaz presegajo 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti. Število poročil o resnih jetrnih dogodkih (predvsem o povečanih vrednostih jetrnih transaminaz) pri uporabi v obdobju trženja zdravila je večje pri odmerku 40 mg.

Pri bolnikih s sekundarno hiperholesterolemijo, ki je posledica hipotiroidizma ali nefrotskega sindroma, je

treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Refidoro zdraviti osnovno bolezen.

Zaradi neznanih učinkov povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter, uporaba zdravila Refidoro pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).

Bolezen jeter in alkohol

Zdravilo Refidoro je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki prekomerno uživajo alkohol in/ali imajo v

anamnezi bolezen jeter.

Učinki na ledvice

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z velikimi odmerki rosuvastatina, zlasti z odmerkom 40 mg, so opazili proteinurijo, ki so jo odkrili s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulnega izvora. V večini primerov je bila prehodna ali se je pojavljala v presledkih. Proteinurija ni napovedovala akutne ali napredujoče bolezni ledvic (glejte poglavje 4.8). Število poročil o resnih ledvičnih dogodkih pri uporabi v obdobju trženja zdravila je večje pri odmerku 40 mg. Med rutinskim spremljanjem bolnikov, ki jemljejo odmerek 40 mg, je smiselno razmisliti o oceni delovanja ledvic.

Intersticijska pljučna bolezen

Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o posamičnih primerih intersticijske pljučne bolezni, zlasti ob dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Značilnosti pojava lahko vključujejo dispnejo, neproduktivni kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da je pri bolniku prišlo do razvoja intersticijske pljučne bolezni, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri podatki kažejo, da statini kot skupina zvišajo raven glukoze in lahko pri nekaterih bolnikih z velikim tveganjem za nastanek sladkorne bolezni povzročijo raven hiperglikemije, pri kateri je primerna enaka formalna obravnava kot pri sladkorni bolezni.

To tveganje je vseeno manjše v primerjavi z zmanjšanjem tveganja žilnega obolenja pri jemanju statinov in zato ne sme biti razlog za prenehanje zdravljenja s statini. Bolnike, pri katerih obstaja tveganje (s koncentracijo glukoze na tešče od 5,6 mmol/l do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povišano ravnjo trigliceridov, hipertenzijo), je treba spremljati klinično in biokemijsko, skladno z nacionalnimi smernicami.

V študiji JUPITER so poročali o skupni pogostnosti sladkorne bolezni 2,8 % pri jemanju rosuvastatina in 2,3 % pri placebu, predvsem pri bolnikih s koncentracijo glukoze na tešče od 5,6 mmol/l do 6,9 mmol/l.

Antikoagulanti

Če se zdravilo Refidoro doda varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati INR (INR – international normalised ratio) (glejte poglavje 4.5).

Ciklosporin

Glejte poglavji 4.3 in 4.5.

Fibrati

Varnost in učinkovitost ezetimiba, uporabljenega skupaj s fibrati, nista bili dokazani (glejte zgoraj in poglavji 4.3 in 4.5).

Če pri bolniku, ki prejema zdravilo Refidoro in fenofibrat, obstaja sum na žolčne kamne, so indicirane preiskave žolčnika, s tem zdravljenjem pa je treba prenehati (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Zaviralci proteaz

Pri preiskovancih, ki so prejemali rosuvastatin sočasno z različnimi zaviralci proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so opazili povečano sistemsko izpostavljenost rosuvastatinu. Pretehtati je potrebno tako koristi nižanja lipidov z uporabo zdravila Refidoro pri bolnikih s HIV, ki prejemajo zaviralce proteaz, kot tudi možnost za povečane koncentracije rosuvastatina v plazmi, kadar se uvaja in prilagaja odmerek rosuvastatina pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci proteaz. Sočasna uporaba z določenimi zaviralci proteaz ni priporočljiva, razen če se odmerek prilagodi (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Hudi kožni neželeni učinki

Med uporabo rosuvastatina so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) in reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS), ki so lahko življenjsko nevarni ali smrtni. Ob času predpisovanja zdravila je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi hudih kožnih reakcij in bolnike skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na takšno reakcijo, je treba zdravilo Refidoro nemudoma prenehati uporabljati in razmisliti o drugačnem zdravljenju.

Če se pri bolniku med uporabo zdravila Refidoro pojavi resna kožna reakcija, na primer SJS ali DRESS, takšen bolnik nikoli več ne sme dobiti zdravila Refidoro.

Rasa

Farmakokinetične raziskave z rosuvastatinom kažejo, da je pri Azijcih izpostavljenost večja kot pri belcih (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost uporabe zdravila Refidoro pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani, zato njegova uporaba v tej starostni skupini ni priporočljiva.

Zdravilo Refidoro vsebuje laktozo

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo Refidoro vsebuje natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Kontraindikacije

Ciklosporin: Sočasno jemanje zdravila Refidoro s ciklosporinom je kontraindicirano zaradi rosuvastatina (glejte poglavje 4.3). Med sočasnim zdravljenjem z rosuvastatinom in ciklosporinom je bila vrednost AUC rosuvastatina povprečno 7-krat večja kot vrednost pri zdravih prostovoljcih (glejte poglavje 4.3). Sočasno dajanje ni vplivalo na plazemske koncentracije ciklosporina.

V študiji pri osmih bolnikih po transplantaciji ledvice, z očistkom kreatinina > 50 ml/min, ki so prejemali ustaljen odmerek ciklosporina, se je povprečna AUC za celokupni ezetimib po enkratnem odmerku 10 mg ezetimiba povečala za 3,4-krat (razpon od 2,3-krat do 7,9-krat), v primerjavi z zdravo kontrolno skupino iz druge študije, ki je prejemala samo ezetimib (N = 17). V neki drugi študiji je bila pri enem bolniku po transplantaciji ledvice in s hudo okvaro ledvične funkcije, ki je prejemal ciklosporin in številna druga zdravila, izpostavljenost celokupnemu ezetimibu 12-krat večja kot pri pripadajočih kontrolnih preiskovancih, ki so prejemali samo ezetimib. V navzkrižni študiji z dvema obdobjema pri 12 zdravih prostovoljcih je dnevno odmerjanje 20 mg ezetimiba 8 dni in enkratni odmerek 100 mg ciklosporina na

7. dan povzročilo povprečno 15-% povečanje AUC ciklosporina (razpon od 10-% zmanjšanja do 51-% povečanja) v primerjavi z enkratnim odmerkom samo 100 mg ciklosporina. Primerjane študije o vplivu sočasne uporabe ezetimiba na izpostavljenost ciklosporinu pri bolnikih s presajeno ledvico niso opravili.

Kombinacije, ki niso priporočljive

Zaviralci proteaz: Čeprav natančen mehanizem medsebojnega delovanja ni znan, lahko sočasna uporaba zaviralcev proteaz močno poveča izpostavljenost rosuvastatinu (glejte poglavje 4.5 – preglednica 1). Na primer v farmakokinetični študiji pri zdravih prostovoljcih so sočasno uporabo 10 mg rosuvastatina in kombiniranega zdravila z dvema zaviralcema proteaz (300 mg atazanavirja/100 mg ritonavirja) povezali s približno 3-kratnim povečanjem AUC in približno 7-kratnim povečanjem Cmax rosuvastatina. Sočasna uporaba rosuvastatina in nekaterih kombinacij zaviralcev proteaz pride v poštev po skrbnem premisleku o prilagoditvi odmerka rosuvastatina glede na pričakovano povečanje izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5 – preglednica 1).

Zaviralci transportnih beljakovin: Rosuvastatin je substrat za določene transportne beljakovine, vključno z jetrnim privzemnim prenašalcem OATP1B1 in iztočnim prenašalcem BCRP. Sočasna uporaba zdravila Refidoro z zdravili, ki zavirajo katero od teh transportnih beljakovin, lahko privede do povečanja plazemskih koncentracij rosuvastatina in do povečanega tveganja za miopatijo (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5 – preglednica 1).

Gemfibrozil in druga zdravila, ki znižujejo koncentracijo lipidov: Sočasna uporaba rosuvastatina in gemfibrozila je privedla do 2-kratnega povečanja Cmax in AUC rosuvastatina (glejte poglavje 4.4). Sočasna uporaba gemfibrozila je povzročila zmerno povečanje koncentracij celokupnega ezetimiba (približno 1,7-kratno).

Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati farmakokinetično pomembnih interakcij med rosuvastatinom in fenofibratom, lahko pa pride do farmakodinamične interakcije. Sočasna uporaba fenofibrata je povzročila zmerno povečanje koncentracij celokupnega ezetimiba (približno 1,5-kratno).

Pri sočasni uporabi zaviralcev reduktaze HMG-CoA in gemfibrozila, fenofibrata, drugih fibratov in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki znižujejo koncentracijo lipidov (≥ 1 g/dan), se poveča tveganje za pojav miopatije, verjetno zato, ker lahko ta zdravila povzročijo miopatijo tudi kadar se dajejo samostojno.

Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo fenofibrat in ezetimib, se morajo zdravniki zavedati možnega tveganja za nastanek žolčnih kamnov in bolezni žolčnika (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Če obstaja sum na žolčne kamne pri bolniku, ki prejema zdravilo ezetimib in fenofibrat, so indicirane preiskave žolčnika, s tem zdravljenjem pa je treba prenehati (glejte poglavje 4.8). Uporabe ezetimiba skupaj z drugimi fibrati niso preučevali. Fibrati lahko povečajo izločanje holesterola v žolč, kar lahko privede do nastanka žolčnih kamnov. V študijah na živalih je ezetimib včasih povečal koncentracijo holesterola v žolču iz žolčnika, vendar ne pri vseh živalskih vrstah (glejte poglavje 5.3). Tveganja za nastanek žolčnih kamnov v povezavi s terapevtsko uporabo ezetimiba ne moremo izključiti.

Odmerek 40 mg/10 mg je kontraindiciran pri sočasni uporabi s fibratom (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Fusidna kislina: Študij interakcij med rosuvastatinom in fusidno kislino niso izvedli. Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se lahko poveča pri sočasnem zdravljenju s sistemsko obliko fusidne kisline in statini. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali je farmakodinamičen ali farmakokinetičen ali oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o rabdomiolizi (vključno z nekaj smrtnimi primeri).

Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino nujno potrebno, se mora zdravljenje z rosuvastatinom prekiniti

za celotno obdobje zdravljenja s fusidno kislino. Glejte tudi poglavje 4.4.

Druge interakcije

Antacidi: Sočasno odmerjanje rosuvastatina in suspenzije antacida, ki je vsebovala aluminijev in magnezijev hidroksid, je privedlo do zmanjšanja plazemske koncentracije rosuvastatina za približno 50 %. Ta učinek je bil manj izrazit, kadar so antacid odmerili dve uri po rosuvastatinu. Klinični pomen tega medsebojnega delovanja ni bil raziskan.

Sočasna uporaba z antacidi je zmanjšala hitrost absorpcije ezetimiba, vendar ni vplivala na biološko uporabnost ezetimiba. Ta zmanjšana hitrost absorpcije ne velja za klinično pomembno.

Eritromicin: Zaradi sočasne uporabe rosuvastatina in eritromicina se je AUC0-t rosuvastatina zmanjšala za 20 %, Cmax pa za 30 %. To medsebojno delovanje je morda posledica zvečanja črevesne motilitete, ki ga povzroča eritromicin.

Encimi citokroma P450: Rezultati in vitro in in vivo raziskav kažejo, da rosuvastatin ni niti zaviralec niti induktor izoencimov citokroma P450. Poleg tega je rosuvastatin slab substrat za te izoencime. Medsebojno delovanje z zdravili, katerih presnova poteka s pomočjo citokroma P450, zato ni pričakovano. Klinično pomembnih medsebojnih delovanj med rosuvastatinom in flukonazolom (zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4) ali ketokonazolom (zaviralcem CYP2A6 in CYP3A4) niso opazili.

Predklinične študije so pokazale, da ezetimib ne inducira encimov citokroma P450 za presnovo zdravil. Klinično pomembnih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj med ezetimibom in zdravili, za katere je znano, da se presnavljajo s citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 in 3A4 ali N-acetiltransferazo, niso opazili.

Ticagrelor: Ticagrelor zavira transportno beljakovino BCRP, s čimer povzroči 2,6-kratno povečanje AUC rosuvastatina, kar lahko privede do povečanega tveganja za miopatijo. Upoštevati je treba koristi preprečevanja večjih neželenih kardiovaskularnih dogodkov z uporabo rosuvastatina in tveganja, ki so povezana s povečanimi koncentracijami rosuvastatina v plazmi.

Antagonisti vitamina K: Kot pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA lahko uvedba zdravljenja z rosuvastatinom ali povečevanje odmerka rosuvastatina pri bolnikih, sočasno zdravljenih z antagonisti vitamina K (npr. z varfarinom ali drugimi kumarinskimi antikoagulanti), privede do zvečanja internacionalno normaliziranega razmerja (INR). Prenehanje zdravljenja z rosuvastatinom ali zmanjševanje

odmerka rosuvastatina lahko privede do zmanjšanja INR. V teh primerih je zaželeno ustrezno spremljanje

INR.

Sočasno odmerjanje ezetimiba (10 mg enkrat na dan) ni imelo vpliva na biološko uporabnost varfarina in na protrombinski čas v študiji pri dvanajstih zdravih odraslih moških. V obdobju trženja zdravila so poročali o povečanju INR pri bolnikih, pri katerih so ezetimib dodali varfarinu ali fluindionu. Če zdravilo Refidoro dodamo varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati INR (glejte poglavje 4.4).

Peroralni kontraceptivi/hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ): Sočasna uporaba rosuvastatina in peroralnih kontraceptivov je povzročila povečanje AUC etinilestradiola za 26 % in AUC norgestrela za 34 %. To povečanje plazemskih koncentracij je treba upoštevati pri določanju odmerkov peroralnih kontraceptivov.

Farmakokinetičnih podatkov pri preiskovankah, ki sočasno jemljejo rosuvastatin in HNZ, ni, zato možnosti podobnega učinka ne smemo izključiti. Vendar pa je bila ta kombinacija v kliničnih preskušanjih pogosto uporabljena in so jo ženske dobro prenašale.

V kliničnih študijah medsebojnega delovanja ezetimib ni imel vpliva na farmakokinetiko peroralnih

kontraceptivov (etinilestradiola in levonorgestrela).

Holestiramin: Sočasno odmerjanje holestiramina je zmanjšalo povprečno vrednost površine pod krivuljo (AUC) celokupnega ezetimiba (ezetimib in ezetimib-glukuronid) za približno 55 %. Zaradi tega medsebojnega delovanja, se ob dodatku ezetimiba holestiraminu, oslabi učinek dodatnega znižanja holesterola LDL (glejte poglavje 4.2).

Ezetimib/rosuvastatin: Sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in 10 mg ezetimiba je povzročila 1,2-kratno povečanje AUC rosuvastatina pri bolnikih s hiperholesterolemijo (preglednica 1). Farmakodinamične interakcije, v smislu neželenih učinkov, med rosuvastatinom in ezetimibom ne moremo izključiti (glejte poglavje 4.4).

Druga zdravila: Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati klinično

pomembnega medsebojnega delovanja med rosuvastatinom in digoksinom.

V kliničnih študijah medsebojnega delovanja ezetimib ni imel učinka na farmakokinetiko dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ali midazolama. Cimetidin pri sočasni uporabi z ezetimibom ni vplival na biološko uporabnost ezetimiba.

Medsebojna delovanja, ki zahtevajo prilagoditve odmerka rosuvastatina (glejte tudi preglednico 1): Kadar je nujno potrebno uporabiti rosuvastatin skupaj z drugimi zdravili, za katera je znano, da povečajo izpostavljenost rosuvastatinu, je treba odmerke rosuvastatina prilagoditi. Če je pričakovano povečanje izpostavljenosti (AUC) približno 2-kratno ali večje, začnite z odmerkom 5 mg rosuvastatina enkrat na dan. Največji dnevni odmerek rosuvastatina je treba prilagoditi tako, da ni verjetno, da bi pričakovana izpostavljenost rosuvastatinu presegla izpostavljenost pri odmerku 40 mg rosuvastatina, ki se ga vzame brez zdravil z medsebojnim delovanjem, npr. odmerek 20 mg rosuvastatina z gemfibrozilom (1,9-kratno povečanje) in odmerek 10 mg rosuvastatina s kombinacijo atazanavir/ritonavir (3,1-kratno povečanje).

Preglednica 1: Učinek sočasno uporabljenih zdravil na izpostavljenost rosuvastatinu (AUC; po padajoči velikosti) iz objavljenih kliničnih preskušanj

*Podatki, navedeni kot x-kratno povečanje, pomenijo enostavno razmerje med sočasnim dajanjem in samostojno uporabo

rosuvastatina. Podatki, navedeni kot % spremembe, pomenijo % razlike relativno glede na rosuvastatin samostojno.

Povečanje je označeno kot »↑« in zmanjšanje kot »↓«.

**Izvedenih je bilo več študij medsebojnega delovanja z različnimi odmerki rosuvastatina; preglednica prikazuje najpomembnejše razmerje.

1-krat/dan = enkrat na dan, 2-krat/dan = dvakrat na dan, 3-krat/dan = trikrat na dan, 4-krat/dan = štirikrat na dan

Naslednja zdravila/kombinacije zdravil pri sočasni uporabi z rosuvastatinom niso klinično pomembno vplivala/vplivale na razmerje vrednosti AUC rosuvastatina: aleglitazar 0,3 mg, odmerjanje 7 dni; fenofibrat 67 mg, odmerjanje 7 dni 3-krat/dan; flukonazol 200 mg, odmerjanje 11 dni 1-krat/dan; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, odmerjanje 8 dni 2-krat/dan; ketokonazol 200 mg, odmerjanje 7 dni 2-krat/dan; rifampicin 450 mg, odmerjanje 7 dni 1-krat/dan; silimarin 140 mg, odmerjanje 5 dni 3-krat/dan.

Zdravilo Refidoro je kontraindicirano med nosečnostjo in dojenjem (glejte poglavje 4.3). Ženske v rodni dobi morajo uporabljati ustrezno kontracepcijsko metodo.

Nosečnost

Rosuvastatin:

Ker so holesterol in drugi produkti, ki nastanejo pri njegovi biosintezi, nujno potrebni za plodov razvoj, morebitno tveganje zaviranja reduktaze HMG-CoA pretehta koristi zdravljenja med nosečnostjo. Študije na živalih zagotavljajo majhno število dokazov o toksičnih učinkih na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Če bolnica zanosi med zdravljenjem z zdravilom Refidoro, je treba zdravljenje takoj ukiniti. Ezetimib:

Kliničnih podatkov o uporabi ezetimiba med nosečnostjo ni.

Študije na živalih pri uporabi ezetimiba v monoterapiji niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, embriofetalni razvoj, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Omejeni podatki iz objavljenih poročil o primerih kažejo, da sta rosuvastatin in ezetimib v majhnih količinah prisotna v materinem mleku. Zaradi mehanizma delovanja rosuvastatina obstaja potencialno tveganje za neželene učinke pri dojenčku. Zdravilo Refidoro je med dojenjem kontraindicirano.

Plodnost

Podatkov iz kliničnih preskušanj o vplivu ezetimiba ali rosuvastatina na plodnost pri ljudeh ni. Ezetimib ni imel vpliva na plodnost pri samcih ali samicah podgan, rosuvastatin v večjih odmerkih pa je imel pri opicah in psih toksične učinke na testise (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Refidoro nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Študij o vplivu rosuvastatina in/ali ezetimiba na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar pa je pri vožnji ali upravljanju strojev treba upoštevati, da se med zdravljenjem lahko pojavi omotica.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki pri uporabi rosuvastatina so na splošno blagi in prehodni. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih so morali zdravljenje z rosuvastatinom zaradi neželenih učinkov predčasno zaključiti pri manj kot 4 % bolnikov.

V kliničnih študijah, ki so trajale do 112 tednov, je 2396 bolnikov dnevno prejemalo samo ezetimib v odmerku 10 mg, 11 308 bolnikov ga je prejemalo skupaj s statinom, 185 bolnikov pa skupaj s fenofibratom. Neželeni učinki so bili običajno blagi in prehodni. Skupna pojavnost neželenih učinkov je bila podobna za ezetimib in za placebo. Pogostnost prenehanja zdravljenja zaradi neželenih učinkov v skupini z ezetimibom je bila primerljiva tisti v skupini s placebom.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Spodnja preglednica prikazuje pogostnosti neželenih učinkov. Pogostnosti so razvrščene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

¹ Pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m²,

povečane vrednosti trigliceridov, anamneza hipertenzije) – za rosuvastatin.

2 Profil neželenih učinkov za rosuvastatin je podan na osnovi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj iz obdobja trženja zdravila.

3 Ezetimib v monoterapiji. Neželeni učinki so bili opaženi pri bolnikih, zdravljenih z ezetimibom (N = 2396), in z večjo incidenco

kot pri placebu (N = 1159).

4 Ezetimib v kombinaciji s statinom. Neželeni učinki so bili opaženi pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo ezetimiba in statina (N = 11 308), in z večjo incidenco kot pri samem statinu (N = 9361).

5 Dodatni neželeni učinki ezetimiba, o katerih so poročali iz obdobja trženja zdravila (z ali brez statina).

Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA je incidenca neželenih učinkov navadno odvisna od velikosti odmerka.

Učinki na ledvice: Pri bolnikih, zdravljenih z rosuvastatinom, so opazili proteinurijo, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulnega izvora. Premik vrednosti beljakovin v urinu z 0 ali v sledeh na stopnjo ++ ali več so opazili pri manj kot 1 % bolnikov ob nekem času med zdravljenjem z odmerki 10 mg in 20 mg in pri približno 3 % bolnikov, zdravljenih z odmerkom 40 mg. Manjše povečanje z 0 ali v sledeh na stopnjo + se je pojavilo pri odmerku 20 mg. V večini primerov se proteinurija zmanjša ali spontano izgine ob nadaljevanju zdravljenja.

Pri pregledu podatkov iz kliničnih preskušanj in iz obdobja trženja zdravila do danes niso ugotovili vzročne povezave med proteinurijo in akutno ali napredujočo boleznijo ledvic.

Pri bolnikih, zdravljenih z rosuvastatinom, so opazili hematurijo; podatki iz kliničnih preskušanj kažejo na

majhno pojavnost.

Učinki na skeletne mišice: Pri bolnikih, zdravljenih z rosuvastatinom z vsemi odmerki, predvsem pa pri odmerkih > 20 mg, so poročali o učinkih na skeletne mišice, npr. o mialgiji, miopatiji (vključno z miozitisom) in redko o rabdomiolizi z in brez akutne odpovedi ledvic.

Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, so opazili z velikostjo odmerka povezano povečanje vrednosti CK. Povečanje je bilo v večini primerov blago, asimptomatsko in prehodno. Če se vrednosti CK povečajo (> 5-krat ULN), je treba z zdravljenjem prekiniti (glejte poglavje 4.4).

Učinki na jetra: Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so pri majhnem številu bolnikov, ki so jemali rosuvastatin, opazili od velikosti odmerka odvisno povečanje vrednosti transaminaz. V večini primerov je bilo povečanje blago, asimptomatsko in prehodno.

Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

• spolna disfunkcija,

• izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4).

Število poročil o pojavu rabdomiolize, resnih ledvičnih dogodkov in resnih jetrnih dogodkov (predvsem o povečanju vrednosti jetrnih transaminaz) je večje pri odmerku 40 mg rosuvastatina.

Laboratorijske vrednosti

V kliničnih študijah s kontrolno skupino, v katerih so preiskovanci prejemali samo eno zdravilo, je bila pojavnost klinično pomembnih povečanj vrednosti serumskih transaminaz (ALT in/ali AST ≥ 3-krat ULN, večkrat zaporedoma) podobna pri ezetimibu (0,5 %) in placebu (0,3 %). V preskušanjih sočasne uporabe zdravil je pojavnost znašala 1,3 % pri bolnikih, ki so prejemali ezetimib v kombinaciji s statinom, in 0,4 % pri bolnikih, ki so prejemali samo statin. Tovrstna povečanja so bila v splošnem asimptomatska, niso bila povezana s holestazo, vrednosti pa so se po prenehanju zdravljenja ali ob nadaljnjem zdravljenju vrnile na izhodiščne (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih preskušanjih z ezetimibom so o povečanju vrednosti CPK na več kot 10-krat ULN poročali pri 4 od 1674 (0,2 %) bolnikov, ki so jemali samo ezetimib, v primerjavi z 1 od 786 (0,1 %) bolnikov, ki so jemali placebo, ter pri 1 od 917 (0,1 %) bolnikov, ki so sočasno jemali ezetimib in statin, v primerjavi s 4 od 929 (0,4 %) bolnikov, ki so jemali samo statin. Z uporabo ezetimiba ni bilo povezanih več primerov

miopatije ali rabdomiolize kot v ustreznih kontrolnih skupinah (placebo ali samo statin) (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Refidoro pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani (glejte

poglavje 5.1).

Rosuvastatin:

V 52-tedenskem kliničnem preskušanju pri otrocih in mladostnikih so zvečanje vrednosti kreatin kinaze > 10-krat ULN in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti opažali pogosteje kot pri odraslih. V drugih pogledih je bil varnostni profil rosuvastatina pri otrocih in mladostnikih podoben kot pri odraslih.

Ezetimib:

V študiji, ki je vključevala pediatrične bolnike (stare od 6 do 10 let) s heterozigotno družinsko ali nedružinsko hiperholesterolemijo (N = 138), so zvečanja vrednosti ALT in/ali AST (≥ 3-krat ULN, večkrat zaporedoma) opazili pri 1,1 % bolnikov (1 bolniku), ki so prejemali ezetimib, v primerjavi z 0 % pri skupini, ki je prejemala placebo. Zvečanih vrednosti CPK (≥ 10-krat ULN) ni bilo. Poročali niso o nobenem primeru miopatije.

V ločeni študiji, ki je vključevala mladostnike (stare od 10 do 17 let) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (N = 248) so zvečanja vrednosti ALT in/ali AST (≥ 3-krat ULN, večkrat zaporedoma) opazili pri 3 % bolnikov (4 bolnikih), ki so prejemali ezetimib/simvastatin, v primerjavi z 2 % bolnikov (2 bolnikih), ki so se zdravili samo s simvastatinom; zvečane vrednosti CPK (≥ 10-krat ULN) pa so ugotovili pri 2 % (2 bolnikih) oz. 0 %. Poročali niso o nobenem primeru miopatije. Preskušanji nista bili primerni za primerjavo redkih neželenih učinkov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

tel.: +386 (0)8 2000 500

faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

V primeru prevelikega odmerjanja je treba začeti s simptomatskim in podpornim zdravljenjem.

Ezetimib

V kliničnih študijah je 15 zdravih preiskovancev, ki so do 14 dni prejemali 50 mg ezetimiba na dan, in 18 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo, ki so do 56 dni prejemali 40 mg ezetimiba na dan, zdravljenje na splošno dobro prenašalo. Pri živalih po enkratnih peroralnih odmerkih ezetimiba 5000 mg/kg pri podganah in miših ter 3000 mg/kg pri psih niso opazili toksičnih učinkov.

Poročali so o nekaj primerih prevelikega odmerjanja z ezetimibom. Večina jih ni bila povezana z neželenimi učinki. Neželeni učinki, o katerih so poročali, niso bili resni.

Rosuvastatin

Spremljati je treba delovanje jeter in vrednosti CK. Hemodializa predvidoma ne bo učinkovita.