Melfalan Tillomed Pharma 50 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje/infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Melfalan 50 mg
Zdravilo Melfalan Tillomed Pharma je pri običajnem intravenskem odmerku indicirano za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma (multiplega mieloma) in napredovalega raka jajčnikov.
Zdravilo Melfalan Tillomed Pharma je pri visokem intravenskem odmerku, s presaditvijo hematopoetskih matičnih celic ali brez nje, indicirano pri zdravljenju diseminiranega plazmocitoma in otroškega nevroblastoma.
Zdravilo Melfalan Tillomed Pharma, aplicirano z regionalno arterijsko perfuzijo, je indicirano pri zdravljenju lokaliziranega malignega melanoma okončin in lokaliziranega sarkoma mehkega tkiva okončin.
Pri zgornjih indikacijah se lahko zdravilo Melfalan Tillomed Pharma uporablja samostojno ali v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili.
Zdravljenje z melfalanom mora nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.
Zaradi povezanih nevarnosti in potrebne stopnje podporne nege (glejte poglavje 4.4) je treba aplikacijo velikih odmerkov zdravila Melfalan Tillomed Pharma omejiti na specializirane ustanove, ki imajo ustrezne zmogljivosti, izvajati pa jo smejo samo izkušeni zdravniki. Ker melfalan deluje mielosupresivno, je med zdravljenjem nujno pogosto preverjati krvno sliko in odmerek po potrebi zamakniti ali prilagoditi (glejte poglavje 4.4).
Med intravensko aplikacijo zaščitite bolnika pred zunanjim stikom z zdravilom Melfalan Tillomed Pharma raztopina za injiciranje/infundiranje (glejte poglavje 4.4).
Trombembolični dogodki
Melfalan je v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom ali talidomidom in prednizonom ali deksametazonom povezan s povečanim tveganjem za vensko trombembolijo (predvsem globoko vensko trombozo in pljučno embolijo). Vsaj prvih 5 mesecev zdravljenja je treba aplicirati tromboprofilakso, še posebej pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za trombozo. Odločitev za uporabo antitrombotičnih profilaktičnih ukrepov mora temeljiti na skrbni oceni osnovnih dejavnikov tveganja pri vsakem posameznem bolniku (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Če se pri bolniku pojavi kakršni koli trombembolični dogodki, je treba zdravljenje prekiniti in uvesti standardno antikoagulacijsko zdravljenje. Po stabilizaciji bolnika, ki prejema antikoagulacijsko zdravljenje, in obvladanju vseh morebitnih zapletov trombemboličnega dogodka, je po presoji razmerja koristi in tveganj mogoče ponovno uvesti melfalan v originalnem odmerku, v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom ali talidomidom in prednizonom ali deksametazonom. Bolnik naj med zdravljenjem z melfalanom nadaljuje antikoagulacijsko zdravljenje.
Odmerjanje Odrasli intravensko
Splošne informacije
Zdravilo Melfalan Tillomed Pharma je samo za intravensko uporabo in regionalno arterijsko perfuzijo. Zdravilo Melfalan Tillomed Pharma se ne sme dajati brez uporabe hematopoetskih matičnih celic pri odmerkih, večjih od 140 mg/m2.
Pri intravenski aplikaciji se priporoča počasno injiciranje zdravila Melfalan Tillomed Pharma v hitro tekočo infuzijsko raztopino prek razkuženega injektorja. Če neposredno injiciranje v hitro tekočo infuzijo ni primerno, se lahko aplicira razredčena raztopina zdravila Melfalan Tillomed Pharma v infuzijski vrečki.
Poskrbeti je treba, da ne pride do ekstravazacije zdravila Melfalan Tillomed Pharma; v primerih slabega dostopa do perifernih ven je treba razmisliti o uporabi centralne venske poti.
Diseminirani plazmocitom
Običajen odmerek
Zdravilo Melfalan Tillomed Pharma se aplicira zgolj občasno ali v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili v odmerkih od 8 mg/m2 telesne površine do 30 mg/m2 telesne površine, v intervalih v trajanju od 2 do 6 tednov. V mnoge sheme zdravljenja je bila vključena tudi aplikacija prednizona. Za natančne podrobnosti o protokolih zdravljenja glejte literaturo.
Ob samostojni uporabi je običajen intravenski odmerek zdravila Melfalan Tillomed Pharma 0,4 mg/kg telesne mase (16 mg/m2 telesne površine), ponovljen v primernih intervalih (npr. enkrat na 4 tedne), pod pogojem, da v tem obdobju pride do izboljšanja periferne krvne slike.
Velik odmerek
Aplikacija velikih odmerkov je običajno v obliki enega intravenskega odmerka med 100 mg/m2 in 200 mg/m2 telesne površine (približno 2,5 mg/kg do 5,0 mg/kg telesne mase), a pri odmerkih, večjih od 140 mg/m2 telesne površine, je bistvenega pomena uporaba hematopoetskih matičnih celic.
V primeru okvare ledvic je treba odmerek zmanjšati za 50 %. Ob upoštevanju hude mielosupresije, ki jo sproži injekcija velikega odmerka melfalana, je treba zdravljenje omejiti na specializirane ustanove, ki imajo ustrezne zmogljivosti, izvajati pa ga smejo samo izkušeni zdravniki (glejte poglavje 4.4).
Napredovali adenokarcinom ovarijev
Ob intravenski rabi kot samostojno zdravilo se običajno daje odmerek 1 mg/kg telesne mase (približno 40 mg/m2 telesne površine) v intervalu 4 tednov.
V kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili se dajejo intravenski odmerki med 0,3 mg/kg in 0,4 mg/kg telesne mase (12 mg/m2 do 16 mg/m2 telesne površine) v intervalih 4 do 6 tednov.
Napredovali nevroblastom
Uporabljeni so bili odmerki med 100 mg/m2 in 240 mg/m2 telesne površine (včasih enakomerno razdeljeni v obdobju 3 zaporednih dni), skupaj z dajanjem hematopoetskih matičnih celic, bodisi samostojno ali v kombinaciji z radioterapijo in/ali drugimi citotoksičnimi zdravili.
Maligni melanom
Uporabljena je bila hipertermična regionalna perfuzija z melfalanom kot dodatno zdravljenje pri kirurških posegih za zgodnje stadije malignega melanoma in kot paliativna oskrba za napredovalo, a lokalizirano bolezen. Preglejte strokovno literaturo za podatke o tehniki perfuzije in uporabljenih odmerkih. Tipičen razpon odmerkov za perfuzije zgornjih okončin je 0,6 mg/kg do 1,0 mg/kg telesne mase in za perfuzije spodnjih okončin 0,8 mg/kg do 1,5 mg/kg telesne mase.
Sarkom mehkega tkiva
Uporablja se hipertermična regionalna perfuzija z melfalanom pri obravnavi vseh stadijev lokaliziranega sarkoma mehkega tkiva, običajno v kombinaciji s kirurškim posegom. Preglejte strokovno literaturo za podatke o tehniki perfuzije in uporabljenih odmerkih. Tipičen razpon odmerkov za perfuzije zgornjih okončin je 0,6 mg/kg do 1,0 mg/kg telesne mase in za perfuzije spodnjih okončin 1 mg/kg do 1,4 mg/kg telesne mase. Melfalan so dajali tudi z aktinomicinom D, za podrobnosti o režimih odmerjanja pa je treba preučiti znanstveno literaturo.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Melfalan v običajnih odmerkih je le redko indiciran pri otrocih in smernic za odmerjanje ni mogoče podati.
Veliki odmerki melfalana v povezavi z dajanjem hematopoetskih matičnih celic so bile uporabljeni pri nevroblastomu pri otrocih in lahko se upoštevajo smernice glede odmerjanja, ki veljajo za odrasle, na podlagi telesne površine.
Glejte tudi odstavek o propilenglikolu v poglavju 4.4.
Starejši bolniki
Čeprav se melfalan v običajnih odmerkih pogosto uporablja pri starejših bolnikih, ni na voljo specifičnih informacij glede aplikacije pri tej skupini bolnikov.
Izkušenj glede dajanja velikih odmerkov melfalana pri starejših bolnikih je malo. Zato je treba preveriti ustreznost delovanja in stanja organov pred dajanjem velikih odmerkov zdravila Melfalan Tillomed Pharma starejšim bolnikom.
Razpoložljivi maloštevilni podatki ne podpirajo priporočil za specifično prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih, ki intravensko prejemajo melfalan, in kažejo, da je treba nadaljevati s trenutno prakso prilagajanja odmerka glede na splošno zdravstveno stanje starejšega bolnika in stopnjo mielosupresije, ki se pojavi med zdravljenjem.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic
Očistek melfalana, ki je sicer variabilen, se lahko zmanjša pri ledvični okvari.
Trenutno razpoložljivi farmakokinetični podatki ne upravičujejo absolutnega priporočila zmanjšanja odmerka ob dajanju melfalana bolnikom z ledvično okvaro, a bi bila kot previdnostni ukrep morda
primerna uporaba manjšega začetnega odmerka, dokler se ne ugotovi toleranca. Ob aplikaciji zdravila Melfalan Tillomed Pharma z običajnim intravenskim odmerkom (8-40 mg/m2 telesne površine) se priporoča zmanjšanje začetnega odmerka za 50 % in določitev nadaljnjih odmerkov v skladu s stopnjo hematološke supresije.
Pri velikih intravenskih odmerkih melfalana (100 mg/m2 do 240 mg/m2 telesne površine) je treba prilagoditi odmerek glede na stopnjo ledvične okvare, morebitno re-infundiranje krvotvornih matičnih celic in terapevtske potrebe. Kot smernica: pri zdravljenju bolnikov z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina 30 ml/min do 50 ml/min) z velikimi odmerki melfalana brez uporabe krvotvornih matičnih celic se odmerek običajno zmanjša za 50 %.
Veliki odmerki melfalana brez dajanja hematopoetskih matičnih celic pri bolnikih s hujšo okvaro ledvic niso priporočljivi.
Veliki odmerki melfalana z dajanjem hematopoetskih matičnih celic so bili uspešno uporabljeni celo pri bolnikih na dializi po končni odpovedi ledvic. Za podrobnosti glejte ustrezno literaturo.
Glejte tudi odstavek o propilenglikolu v poglavju 4.4.
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
Glejte odstavek o propilenglikolu v poglavju 4.4. Način uporabe
Injiciranje/infundiranje
Za navodila glede rekonstitucije in po potrebi redčenje zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6. Izgled zdravila po rekonstituciji mora biti bistra raztopina; glejte poglavje 6.6.
Raztopina zdravila Melfalan Tillomed Pharma lahko v primeru ekstravazacije povzroči lokalne poškodbe tkiva, zato ga ne smemo dajati z neposrednim injiciranjem v periferno veno. Raztopino zdravila Melfalan Tillomed Pharma je priporočljivo počasi injicirati v hitro tekočo intravensko infuzijo prek razkuženega injektorja ali prek centralne venske poti.
Pri aplikaciji velikih odmerkov zdravila Melfalan Tillomed Pharma s presaditvijo ali brez nje (avtologna presaditev kostnega mozga, alogenska ali hematopoetska presaditev matičnih celic) je priporočljiva aplikacija prek centralne venske poti, saj v primeru periferne aplikacije lahko pride do ekstravazacije in posledičnih poškodb lokalnega tkiva (glejte poglavje 4.4).
Za podrobnosti o tehniki regionalne arterijske perfuzije glejte strokovno literaturo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje (glejte poglavje 4.6).
Zdravilo Melfalan Tillomed Pharma je citotoksično zdravilo, ki spada v splošno kategorijo alkilirajočih zdravil.
Zdravilo Melfalan Tillomed Pharma je treba dajati pod nadzorom specialista onkologa v prostorih z opremo za redno spremljanje kliničnih biokemijskih in hematoloških učinkov med aplikacijo in po njej.
Z upoštevanjem povezanih nevarnosti in stopnje potrebne podporne oskrbe smejo velike odmerke zdravila Melfalan Tillomed Pharma dajati samo izkušeni zdravniki.
Tako kot pri vsaki kemoterapiji z velikimi odmerki, so potrebni previdnostni ukrepi za preprečitev sindroma tumorske lize.
Imunizacija z uporabo živega cepiva lahko povzroči okužbo pri osebah z oslabljenim imunskim sistemom. Zato se imunizacija z živimi cepivi odsvetuje.
Oči, kožo in sluznice bolnikov je treba zaščititi pred stikom z zdravilom Melfalan Tillomed Pharma 50 mg raztopino za injiciranje/infundiranje ali rekonstituirano raztopino.
Ker je melfalan mielosupresiven, so med zdravljenjem bistvena pogosta preverjanja krvne slike. Odmerke je treba po potrebi zamakniti ali prilagoditi.
Melfalan lahko povzroči lokalne poškodbe tkiva, če pride do ekstravazacije, zato naj se ga ne aplicira z neposrednim injiciranjem v periferno veno.
Pri bolnikih, ki prejemajo visoke odmerke melfalana, je treba razmisliti o preventivni aplikaciji zdravil proti okužbam in uporabi krvnih produktov, po potrebi. Pred dajanjem velikih odmerkov melfalana je treba preveriti ustreznost stanja zmogljivosti in delovanja organov.
Potrebna je previdnost pri uporabi zdravila Melfalan Tillomed Pharma pri bolnikih, ki so bili nedavno zdravljeni z radioterapijo ali kemoterapijo, glede na povečano toksičnost kostnega mozga.
Kot velja za vse citotoksične kemoterapije je potrebno med zdravljenjem z melfalanom zagotoviti ustrezne previdnostne ukrepe za kontracepcijo, in sicer moški bolniki še 3 mesece in ženske bolnice še 6 mesecev po prenehanju zdravljenja. Pri raku jajčnikov se priporoča uporaba nehormonske kontracepcije.
Spremljanje
Glavni neželeni učinek zdravljenja je depresija kostnega mozga z levkopenijo in trombocitopenijo. Čas maksimalne depresije je spremenljiv in potrebna je posebna pozornost pri spremljanju krvne slike med zdravljenjem in po njem, da ne pride do čezmerne mielosupresije in nepovratne aplazije kostnega mozga. Krvna slika se lahko še naprej slabša tudi po prekinitvi zdravljenja, zato je treba zdravljenje začasno ustaviti ob prvem znaku neobičajno velikega padca števila levkocitov ali trombocitov.
Pri bolnikih, ki prejemajo visoke intravenske odmerke melfalana v povezavi s presaditvijo avtolognega kostnega mozga, omejuje odmerke toksičnost zaradi pojava driske, bruhanja in stomatitisa. Zdi se, da predhodno zdravljenje s ciklofosfamidi zmanjša resnost gastrointestinalnih poškodb, ki so posledica velikih odmerkov melfalana. Za podrobnosti glejte literaturo.
Trombembolični dogodki
Pri bolnikih, zdravljenih z melfalanom v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom ali talidomidom in prednizonom ali deksametazonom, obstaja povečano tveganje za globoko vensko trombozo in pljučno embolijo (glejte poglavje 4.8). Kaže, da je tveganje največje v prvih 5 mesecih zdravljenja, zlasti pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za trombozo (npr. kajenje, hipertenzija, hiperlipidemija in anamneza tromboze). Te bolnike je treba skrbno spremljati in sprejeti ukrepe za zmanjšanje vseh spremenljivih dejavnikov tveganja. Priporočila za tromboprofilakso in odmerjanje/antikoagulacijsko zdravljenje so podana v poglavju 4.2.
Bolniki in zdravniki naj bodo pozorni na znake in simptome trombembolije. Bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pri njih pojavijo simptomi, kot so zasoplost, bolečina v prsnem košu, otekanje rok ali nog. Če se pri bolniku pojavi kakršen koli trombembolični dogodek, nemudoma prekinite zdravljenje in uvedite standardno antikoagulacijsko zdravljenje. Ko je bolnik stabiliziran na antikoagulacijskem zdravljenju in so morebitni zapleti trombemboličnega dogodka obvladani, se zdravljenje z melfalanom v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom ali talidomidom in
prednizonom ali deksametazonom lahko ponovno začne v prvotnem odmerku, odvisno od ocene tveganja in koristi. Bolnik mora ves čas zdravljenja še naprej prejemati antikoagulacijsko zdravljenje.
Nevtropenija in trombocitopenija pri starejših bolnikih
Pri starejših bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z melfalanom v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom ali talidomidom in prednizonom ali deksametazonom, so opazili povečano stopnjo hematoloških toksičnosti, zlasti nevtropenije in trombocitopenije. Bolniki in zdravniki naj bodo pozorni na znake in simptome krvavitve, vključno s petehijami in epistaksami, zlasti pri bolnikih, ki prejemajo opisane režime kombiniranega zdravljenja (glejte poglavje 4.8).
Mutagenost
Melfalan je mutagen pri živalih, pri bolnikih, ki so se zdravili s tem zdravilom, pa so opazili kromosomske aberacije. Melfalan je tudi dokazano kancerogen pri živalih (glejte poglavje 5.3), zato je treba pri načrtovanju dolgoročne obravnave bolnika upoštevati možnost podobnega učinka.
Pri precejšnjem številu bolnic pred menopavzo se pojavi supresija delovanja jajčnikov s posledično amenorejo. Obstajajo dokazi iz nekaterih študij na živalih, da ima melfalan lahko neželen učinek na spermatogenezo. Zato je mogoče, da melfalan pri moških bolnikih lahko povzroči začasno ali trajno sterilnost.
Kancerogenost
Akutna mieloična levkemija (AML) in mielodisplastični sindromi (MDS)
Poročali so, da ima melfalan pri ljudeh, tako kot druge alkilirajoče snovi, levkemogeni učinek, zlasti pri starejših bolnikih po dolgem kombiniranem zdravljenju in radioterapiji.
Pri zdravljenju bolezni, kot so amiloidoza, maligni melanom, diseminirani plazmocitom, makroglobulinemija, sindrom hladnih aglutininov in rak jajčnikov, z melfalanom so poročali o pojavu akutne levkemije.
Primerjava med bolnicami z rakom jajčnikov, ki so se zdravile z alkilirajočimi snovmi, in tistimi, ki se niso, je pokazala, da je uporaba alkilirajočih snovi, tudi melfalana, znatno povečala pojavnost akutne levkemije.
Pri načrtovanju zdravljenja z melfalanom je treba presoditi med levkemogenim tveganjem in možno terapevtsko koristjo zdravljenja, zlasti če razmišljate o uporabi melfalana v kombinaciji s talidomidom ali lenalidomidom in prednizonom, saj je bilo dokazano, da te kombinacije lahko povečajo tveganje za levkemogeni učinek. Zato morajo zdravniki pred zdravljenjem, med njim in po njem ves čas pregledovati bolnika z običajnimi preiskavami za zagotavljanje zgodnjega odkrivanja raka in po potrebi uvesti zdravljenje.
Solidni tumorji
Uporabo alkilirajočih snovi so povezali z razvojem sekundarnih primarnih malignosti (SPM). Zlasti melfalan v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom ter v manjši meri talidomidom in prednizonom so povezali s povečanim tveganjem za solidne SPM pri starejših bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom.
Pred aplikacijo melfalana je treba oceniti značilnosti bolnika (npr. starost, etnično pripadnost), primarno indikacijo in načine zdravljenja (npr. radioterapija, presaditev) in tudi okoljske dejavnike tveganja (npr. uporaba tobaka). Pri razmisleku o uporabi melfalana je treba pretehtati tveganje in morebitno terapevtsko korist.
Kontracepcija
Zaradi povečanega tveganja za vensko trombembolijo pri bolnikih, ki se zdravijo z melfalanom v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom ali v kombinaciji s talidomidom in prednizonom ali deksametazonom, uporaba peroralnih kontracepcijskih tablet ni priporočljiva. Če bolnica trenutno uporablja kombinirane peroralne kontraceptive, mora preiti na drugo zanesljivo kontracepcijsko metodo
(tj. tablete za zaviranje ovulacije, ki vsebujejo samo progesteron, kot je desogestrel, pregradna metoda ipd.) Tveganje za vensko trombembolijo ostaja še 4–6 tednov po prenehanju uporabe kombiniranih peroralnih kontraceptivov.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic je treba začetni odmerek zmanjšati za 50 %, nato pa se določi glede na hematološki odziv. Takšne bolnike je treba skrbno spremljati glede uremične supresije kostnega mozga. V zgodnji fazi zdravljenja z melfalanom pri bolnikih s plazmocitomom in okvaro ledvic so opazili začasno znatno povečanje vrednosti sečnine v krvi (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
5 % etanola (alkohol)
To zdravilo vsebuje 5 % etanola (alkohola), to je do 400 mg na vialo. Škodljivo je za tiste, ki trpijo za alkoholizmom.
Na vsebnost etanola (alkohola) morajo biti pozorne nosečnice in doječe matere, otroci in skupine z velikim tveganjem, kot so bolniki z jetrnimi obolenji ali epilepsijo.
Propilenglikol
To zdravilo vsebuje propilenglikol, ki lahko povzroči podobne simptome kot alkohol. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter je potrebno klinično spremljanje.
Sočasno jemanje katerega koli substrata alkohol-dehidrogenaze, kot je etanol, lahko povzroči neželene učinke pri otrocih, mlajših od 5 let.
Natrij
To zdravilo vsebuje 53,5 mg natrija na vialo, kar je enako 2,7 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Sedem vial je število vial, pri katerem se doseže/preseže vrednost 17 mmol (391 mg) natrija.
Živa cepiva
Pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom cepljenje z živimi cepivi ni priporočljivo (glejte poglavje 4.4).
Nalidiksna kislina
Sočasno zdravljenje z nalidiksno kislino in velikimi intravenskimi odmerki melfalana je pri otrocih povzročilo smrt zaradi hemoragičnega enterokolitisa. Kombiniranega zdravljenja z melfalanom in nalidiksno kislino se je treba izogibati.
Busulfan
Pri pediatrični populaciji so pri režimu z busulfanom in melfalanom poročali, da lahko aplikacija melfalana manj kot 24 ur po zadnji peroralni aplikaciji busulfana vpliva na razvoj toksičnosti.
Ciklosporin
Pri bolnikih s presajenim kostnim mozgom, ki so prejemali visoke intravenske odmerke melfalana in nato ciklosporin za preprečitev reakcije presadka proti gostitelju, so poročali o oslabljenem delovanju ledvic.
Etanol: glejte odstavek o propilenglikolu v poglavju 4.4 zgoraj.
Kontracepcija za moške in ženske v rodni dobi
Kot velja za vsa citotoksična zdravljenja, morajo bolniki, ki se zdravijo z melfalanom, uporabljati učinkovito in zanesljivo kontracepcijo še 3 mesece, bolnice pa še 6 mesecev po koncu zdravljenja. Pri raku jajčnikov se je treba izogibati uporabi hormonskih kontraceptivov.
Nosečnost
Podatkov o uporabi melfalana pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Tveganje za ljudi ni znano. Glede na njegove mutagene lastnosti in strukturno podobnost z znanimi teratogenimi spojinami so pri potomcih bolnikov, ki so se zdravili z melfalanom, možne kongenitalne malformacije.
Melfalana ne smete uporabljati pri nosečnicah in zlasti v prvem trimesečju, razen če zdravnik presodi, da je to absolutno nujno. Za vsak primer posebej je treba pretehtati morebitno tveganje za plod in pričakovano korist za mater.
Dojenje
Ni znano, ali se melfalan ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Melfalan je zaradi svojih mutagenih učinkov kontraindiciran med dojenjem (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Melfalan zavre delovanje jajčnikov pri ženskah pred menopavzo, kar pri pomembnem številu bolnic pred menopavzo povzroči amenorejo.
Študije na živalih so pokazale, da ima lahko melfalan neželene učinke na spermatogenezo (glejte poglavje 5.3). Torej je možno, da ima lahko melfalan začasen ali trajen vpliv na plodnost pri moških.
Priporočljivo je, da moški, ki se zdravijo z melfalanom, med zdravljenjem in do 3 mesece po zdravljenju ne spočnejo otroka in da se pred zdravljenjem posvetujejo o shranjevanju sperme zaradi možnosti nepovratne neplodnosti kot posledice zdravljenja z melfalanom.
Ni podatkov o vplivu melfalana na sposobnost na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Na podlagi farmakološkega profila se tovrsten vpliv ne pričakuje. Pri svetovanju bolnikom, ki se zdravijo zaradi malignih bolezni, je priporočljivo upoštevati njihovo splošno zdravstveno stanje.
Za to zdravilo ni na voljo sodobne klinične dokumentacije, ki bi jo lahko uporabili kot oporo za določitev pogostnosti neželenih učinkov. Pojavnost neželenih učinkov je lahko različna, odvisna je tako od indikacije in prejetega odmerka kot tudi od morebitnega prejemanja zdravila v kombinaciji z drugimi zdravili.
Pogostost neželenih učinkov je opredeljena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem po MedDRA | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | neznana | sekundarna akutna mieloidna levkemija in mielodisplastični sindrom (glejte poglavje 4.4) |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | depresija kostnega mozga, ki vodi do levkopenije, trombocitopenije, nevtropenije1 in anemije |
| redki | hemolitična anemija | |
| Organski sistem po MedDRA | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Bolezni imunskega sistema | redki | preobčutljivost2 (glejte »Bolezni kože in podkožja«) |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | redki | intersticijska pljučna bolezen in pljučna fibroza (vključno s smrtnimi primeri) |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | pri velikem odmerku: navzea, bruhanje in driska,stomatitis |
| redki | stomatitis ob običajnih odmerkih | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | redki | bolezni jeter, in sicer od nenormalnih testov jetrne funkcije do kliničnih manifestacij, kot stahepatitis in zlatenica, venookluzivne bolezni po zdravljenju z velikimi odmerki |
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti | alopecija pri velikih odmerkih |
| pogosti | alopecija pri običajnih odmerkih | |
| redki | makulopapularni izpuščaji in pruritus (glejte»Bolezni imunskega sistema«) | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva3 | zelo pogosti | atrofija mišic, fibroza mišic, mialgija, povečana vrednost kreatinin fosfokinaze v krvi |
| pogosti | utesnitveni sindrom | |
| neznana | nekroza mišic, rabdomioliza | |
| Bolezni sečil | pogosti | povečanje vrednosti sečnine v krvi4 |
| občasni | akutna poškodba ledvic | |
| Motnje reprodukcije in dojk | neznana | azoospermija in amenoreja |
| Žilne bolezni5 | neznana | globoka venska tromboza in pljučna embolija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | subjektivni in prehodni občutki toplote in/ali skelenja |
| pogosti | vnetje sluznice (mukozitis) | |
1Pri starejših bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z melfalanom v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom ali talidomidom in prednizonom ali deksametazonom, so opazili povečano stopnjo hematoloških toksičnosti, zlasti nevtropenije in trombocitopenije (glejte poglavje 4.4).
2Po prvem odmerku ali naslednjih odmerkih, še posebej po intravenski aplikaciji, so občasno poročali o alergijskih reakcijah na melfalan, kot so urtikarija, edem, kožni izpuščaji in anafilaktični šok. V povezavi s temi dogodki so redko poročali tudi o zastoju srca.
3Samo pri infundiranju melfalana po aplikaciji regionalne perfuzije v okončino.
4Začasno znatno povečanje vrednosti sečnine v krvi so opazili v zgodnjih stadijih zdravljenja z melfalanom pri bolnikih z mielomom in poškodbo ledvic.
5Klinično pomembni neželeni učinki, povezani z uporabo melfalana v kombinaciji s talidomidom in prednizonom ali deksametazonom ter v manjši meri melfalana z lenalidomidom in prednizonom vključujejo: globoko vensko trombozo in pljučno embolijo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Simptomi in znaki
Najverjetnejši znaki akutnega peroralnega prevelikega odmerjanja so gastrointestinalni učinki, vključno z navzeo, bruhanjem in drisko. Takojšnja učinka akutnega intravenskega prevelikega odmerjanja sta navzea in bruhanje. Pri prevelikem odmerjanju se lahko pojavi tudi poškodba gastrointestinalne sluznice, poročali so tudi o driski, včasih hemoragični. Glavni toksični učinek je supresija kostnega mozga, kar povzroči levkopenijo, trombocitopenijo in anemijo.
Zdravljenje
Po potrebi je treba uvesti splošne podporne ukrepe, skupaj z ustrezno transfuzijo krvi in trombocitov, ter razmisliti o morebitni hospitalizaciji, zaščiti z antibiotiki in uporabi hematoloških rastnih faktorjev. Specifičnega antidota ni. Krvno sliko je treba skrbno spremljati še vsaj 4 tedne po primeru prevelikega odmerjanja, dokler se ne pojavijo znaki izboljšanja.
Farmakološke lastnosti - Melfalan 50 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe in imunomodulatorji, zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), alkilirajoča zdravila, analogi dušikovih iperitov.
Oznaka ATC: L01AA03
Mehanizem delovanja
Melfalan je dvofunkcionalna alkilirajoča učinkovina z določenimi imunosupresivnimi lastnostmi. Nastanek karbonijevih intermediatov iz obeh bis-2-kloretilnih skupin omogoča alkilacijo prek kovalentne vezave s 7-valentnim dušikom gvanina na DNA, ki ustvari navzkrižno vez med obema vijačnicama DNA in tako prepreči celično replikacijo.
Absorpcija
Absorpcija peroralnega melfalana je zelo variabilna, tako glede časa prvega pojava zdravila v plazmi kot glede največje plazemske koncentracije.
V študijah absolutne biološke uporabnosti melfalana je povprečna absolutna biološka uporabnost znašala od 56 % do 85 %.
Za preprečitev variabilnosti absorpcije, povezane z mieloablativnim zdravljenjem, se zdravilo lahko uporablja intravensko.
Porazdelitev
Melfalan se zmerno veže na plazemske beljakovine; poročali so o odstotku vezave med 69 % in 78 %. Obstajajo dokazi, da je v obsegu plazemskih koncentracij, doseženih pri zdravljenju s standardnimi
odmerki, vezava na beljakovine linearna, vendar pa pri koncentracijah, opaženih pri zdravljenju z velikimi odmerki, vezava lahko postane odvisna od koncentracije. Glavni vezavni protein je serumski albumin, ki je odgovoren za približno 55 % do 60 % vezave, 20 % pa se veže na α1-kisli glikoprotein. Poleg tega so v študijah vezave melfalana odkrili obstoj ireverzibilne komponente, ki se lahko pripiše alkilacijski reakciji z beljakovinami v plazmi.
Po aplikaciji dvominutne infuzije v odmerkih med 5 mg/m2 in 23 mg/m2 telesne površine (približno 0,1 mg/kg do 0,6 mg/kg telesne mase) 10 bolnikom z rakom jajčnikov ali diseminiranim plazmocitomom, sta bila povprečna volumna distribucije v stanju dinamičnega ravnovesja in osrednjem prostoru enaka 29,1 ± 13,6 litra in 12,2 ± 6,5 litra.
Pri 28 bolnikih z različnimi malignimi obolenji, ki so prejeli odmerke med 70 mg/m2 in 200 mg/m2 telesne površine z 2-minutno do 20-minutno infuzijo, sta bila povprečna volumna porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja in osrednjem prostoru enaka 40,2 ± 18,3 litra in 18,2 ± 11,7 litra.
Pri 11 bolnikih z napredovalim malignim melanomom po hipertermični (39 °C) perfuziji spodnje okončine z 1,75 mg/kg telesne mase sta bila zabeležena povprečna volumna porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja in osrednjem prostoru enaka 2,87 ± 0,8 litra in 1,01 ± 0,28 litra.
Melfalan omejeno prehaja krvno-možgansko pregrado. Več raziskovalcev je odvzelo vzorce cerebrospinalnega likvorja in ni našlo merljivih količin zdravila. Nizke koncentracije (~10 % tiste v plazmi) so bile ugotovljene pri enkratnem visokem odmerku pri otrocih.
Biotransformacija
In vivo ter in vitro podatki kažejo, da razpolovni čas zdravila pri človeku v glavnem določa spontana degradacija in ne encimski metabolizem.
V plazmi sta bila najdena monohidroksi-melfalan in dihidroksi-melfalan, ki sta dosegla najvišje vrednosti po približno 60 minutah oziroma 105 minutah.
Izločanje
Pri 13 bolnikih, ki so prejemali melfalan peroralno v odmerku 0,6 mg/kg telesne mase, je bil povprečni plazemski končni razpolovni čas izločanja 90 ± 57 minut, pri čemer se je 11 % zdravila v 24 urah izločilo z urinom.
Pri 8 bolnikih, ki so prejeli enkratni bolusni odmerek 0,5 mg/kg do 0,6 mg/kg telesne mase, sta bila sestavljeni začetni in končni razpolovni čas 7,7 ± 3,3 min oziroma 108 ± 20,8 min.
Po aplikaciji dvominutne infuzije odmerkov v razponu od 5 mg/m2 do 23 mg/m2 površine telesa (približno 0,1 mg/kg do 0,6 mg/kg telesne mase) 10 bolnikom z rakom jajčnikov ali diseminiranim plazmocitomom sta bila skupni začetni in končni razpolovni čas 8,1 ± 6,6 min oziroma 76,9 ± 40,7 min. Zabeležen je bil povprečni očistek 342,7 ± 96,8 ml/min.
Pri 15 otrocih in 11 odraslih, ki so prejeli visoke intravenske odmerke melfalana (140 mg/m2 površine telesa) s prisilno diurezo, sta bila povprečni začetni in končni razpolovni čas 6,5 ± 3,6 min oziroma 41,4
± 16,5 min. Povprečni začetni in končni razpolovni čas 8,8 ± 6,6 min oziroma 73,1 ± 45,9 min sta bila zabeležena pri 28 bolnikih z različnimi malignimi obolenji, ki so prejeli odmerke od 70 mg/m2 do 200 mg/m2 površine telesa z 2-minutno do 20-minutno infuzijo. Povprečni očistek je bil 581,5 ± 182,9 ml/min.
Po hipertermični (39 °C) perfuziji spodnje okončine z 1,75 mg/kg telesne mase sta bila zabeležena povprečni začetni in končni razpolovni čas 3,6 ± 1,5 min oziroma 46,5 ± 17,2 min pri 11 bolnikih z napredovalim malignim melanomom. Zabeležen je bil povprečni očistek 55,0 ± 9,4 ml/min.
Posebne populacije bolnikov
Okvara ledvic
Očistek melfalana se lahko zmanjša pri ledvični okvari (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Starejši bolniki
Medsebojne odvisnosti med starostjo in očistkom melfalana ali končnim eliminacijskim razpolovnim časom melfalana niso opazili (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Melfalan 50 mg
Prašek povidon
klorovodikova kislina, razredčena (za uravnavanje pH)
Vehikel
natrijev citrat dihidrat propilenglikol
etanol
voda za injekcije
Zdravilo Melfalan Tillomed Pharma ni združljivo z raztopinami za infundiranje, ki vsebujejo dekstrozo, in priporoča se uporaba izključno 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje.
Neodprta viala s praškom ali vehiklom: 3 leta
Rekonstituirana raztopina: zdravilo je treba uporabiti takoj po rekonstituciji. Vso neuporabljeno raztopino je treba zavreči. Melfalan ima omejen rok uporabnosti in hitrost razgradnje se z zviševanjem temperature zelo hitro povečuje.
Rekonstituirana in nadalje razredčena raztopina za infundiranje: Skupni čas od začetka rekonstitucije do konca infundiranja ne sme preseči 1,5 ure pri sobni temperaturi (približno 25 °C).
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja zdravila po rekonstituciji in redčenju glejte poglavje 6.3.
Prašek: viala iz brezbarvnega stekla tipa I, zaprta z zamaškom iz bromobutilne gume, prevlečenim s fluoriranim polimerom, in aluminijasto zaporko »flip-off« z oranžnim diskom iz polipropilena. Viale so lahko opremljene s skrčnim ovojem »shrink sleeve«.
Velikost pakiranja: 1 viala, ki vsebuje 50 mg melfalana.
Vehikel: viala iz brezbarvnega stekla tipa I, zaprta z zamaškom iz bromobutilne gume, prevlečenim s fluoriranim polimerom, in aluminijasto zaporko »flip-off« z oranžnim diskom iz polipropilena.
Velikost pakiranja: 1 viala, ki vsebuje 10 ml
Eno pakiranje vsebuje 1 vialo s praškom in 1 vialo z vehiklom.
Treba je slediti smernicam za pravilno ravnanje s citotoksičnimi zdravili in njihovo odlaganje:
-
Zaposlene je treba usposobiti za rekonstitucijo zdravila.
-
Nosečnice ne smejo ravnati s tem zdravilom.
-
Osebje mora pri rekonstituciji pripravka uporabljati ustrezna zaščitna oblačila, vključno z obraznimi maskami, zaščitnimi očali in rokavicami.
-
Vse predmete, ki se uporabljajo pri dajanju zdravila ali čiščenju, vključno z rokavicami, je treba odložiti v vsebnike za kontaminirane materiale, namenjene za sežig pri visoki temperaturi. Tekoče odpadne materiale je mogoče odstraniti z veliko količino vode.
V primeru nenamernega stika zdravila Melfalan Tillomed Pharma z očmi jih je treba takoj izprati s tekočino za izpiranje oči z natrijevim kloridom ali veliko količino vode ter se takoj posvetovati z zdravnikom. V primeru stika s kožo tako izperite prizadeta območja z milom in veliko količino hladne vode ter se takoj posvetujte z zdravnikom. Razlito raztopino je treba takoj obrisati z vlažno papirno brisačo, ki jo je nato treba na varen način odložiti. Kontaminirane površine je treba izprati z veliko količino vode.
Rekonstitucija
Zdravilo Melfalan Tillomed Pharma je treba pripraviti pri sobni temperaturi (približno 25 °C), tako da se prašek rekonstituira s priloženim vehiklom-redčilom.
Pomembno je, da tako prašek kot tudi priloženi vehikel pred začetkom rekonstitucije dosežeta sobno temperaturo (približno 25 °C).
10 ml vehikla je treba s sterilno injekcijsko iglo in injekcijsko brizgo hitro in v eni potezi dodati v vialo, ki vsebuje prašek. Za predrtje zamaška viale med rekonstitucijo je treba uporabiti injekcijsko iglo velikosti 21 G ali večjo. Za gladko in učinkovito prodiranje injekcijske igle skozi zamašek je treba injekcijsko iglo vstaviti navpično v zamašek, ne prehitro in ne pregrobo ter brez zvijanja. Takoj nato močno stresajte vialo (približno 5 minut), dokler ne dobite bistre tekočine brez vidnih delcev. Hitro dodajanja vehikla, ki mu takoj sledi močno stresanje, je pomembno za pravilno raztapljanje.
Pri stresanju formulacije nastane veliko število zelo majhnih zračnih mehurčkov. Ti mehurčki se lahko ohranijo 2 do 3 minute, saj je nastala raztopina precej viskozna. To lahko oteži oceno bistrosti raztopine.
Vsako vialo je treba posamično rekonstituirati na ta način. Tako pridobljena raztopina vsebuje ekvivalent 5mg/ml brezvodnega melfalana. Neupoštevanje navedenih korakov priprave lahko povzroči nepopolno raztopitev zdravila Melfalan Tillomed Pharma.
Raztopina zdravila Melfalan Tillomed Pharma ima omejeno stabilnost in jo je treba pripraviti neposredno pred uporabo.
Rekonstituirana raztopina se ne sme hladiti, saj bi to povzročilo precipitacijo (obarjanje). Dodajanje
10 ml raztopine, rekonstituirane po prej navedenih korakih, ki ima koncentracijo 5 mg/ml brezvodnega
melfalana, dodajte v vrečko za infuzijo, v kateri je 100 ml 0,9-% raztopine natrijevega klorida za injiciranje. Na ta način razredčeno raztopino temeljito premešajte, da dosežete nazivno koncentracijo 0,45 mg/ml brezvodnega melfalana.
Po nadaljnjem redčenju v raztopini za infundiranje je stabilnost zdravila Melfalan Tillomed Pharma zmanjšana in hitrost degradacije hitro narašča s porastom temperature. Če se zdravilo Melfalan
Tillomed Pharma infundira pri sobni temperaturi približno 25 °C, skupni čas od priprave raztopine do konca infundiranja ne sme preseči 1,5 ure.
Zdravilo Melfalan Tillomed Pharma ni združljivo z raztopinami za infundiranje, ki vsebujejo dekstrozo, in priporoča se uporaba izključno 9 mg/ml (0,9-%) raztopine natrijevega klorida za injiciranje.
Če se v rekonstituirani ali razredčeni raztopini pojavijo kakršni koli vidni znaki motnosti ali kristalizacije, je treba pripravek zavreči.
Odstranjevanje
Po 1,5 ure je treba vso neporabljeno raztopino zavreči v skladu s standardnimi smernicami za ravnanje s citotoksičnimi zdravili in njihovo odlaganje.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi za citotoksična zdravila.