Farmakoterapevtska skupina: antivirusna cepiva, oznaka ATC: J07BN01 Mehanizem delovanja

Informacijska RNK s spremenjenimi nukleozidi v cepivu Comirnaty je formulirana v lipidnih nanodelcih, kar omogoča dostavo RNK, ki se ne replicira, v gostiteljsko celico in omogoči neposredno prehodno izražanje antigena S virusa SARS-CoV-2. mRNK kodira v membrani sidrano beljakovino S polne dolžine, z dvema točkovnima mutacijama v osrednji vijačnici. Mutacija teh dveh aminokislin v prolin zaklene S v antigensko prednostno prefuzijsko konformacijo. Cepivo izzove nastanek nevtralizirajočih protiteles in celičnega imunskega odziva na konični antigen (S antigen), kar lahko prispeva k zaščiti pred COVID-19.

Učinkovitost

Cepivo Comirnaty, prilagojeno različici omikron

Imunogenost pri otrocih, starih od 5 do 11 let (tj. od 5 do manj kot 12 let) – po poživitvenem odmerku (četrtem odmerku)

V analizi podskupine iz študije 6 so 103 preskušanci, stari od 5 do 11 let, ki so predhodno prejeli primarno serijo z 2 odmerkoma in poživitveni odmerek s cepivom Comirnaty, prejeli poživitveni (četrti odmerek) cepiva Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Rezultati vključujejo podatke o imunogenosti iz podskupine preskušancev, starih od 5 do 11 let iz študije 3, ki so prejeli 3 odmerke

cepiva Comirnaty. Pri preskušancih, starih od 5 do 11 let, ki so prejeli četrti odmerek cepiva Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 in preskušancih, starih od 5 do 11 let, ki so prejeli tretji odmerek cepiva Comirnaty, je bilo ob izhodišču pozitivnih za SARS-CoV-2 57,3 % oz. 58,4 %.

Imunski odziv en mesec po poživitvenem odmerku (četrtem odmerku) cepiva Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 je na splošno povzročil podobne nevtralizacijske titre, specifične za sev omikron BA.4/BA.5, v primerjavi s titri v primerjalni skupini, ki je prejela tri odmerke cepiva Comirnaty. Cepivo Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 je prav tako izzvalo podobne titre, specifične za referenčni sev, v primerjavi s titri v primerjalni skupini.

Rezultati imunogenosti cepiva po poživitvenem odmerku pri preskušancih, starih od 5 do 11 let, so predstavljeni v preglednici 3.

Preglednica 3. Študija 6 – Razmerje geometrijskih sredin in geometrijski srednji titri – preskušanci z dokazom o okužbi ali brez njega – 5 do 11 let starosti – populacija, pri kateri je bilo mogoče oceniti imunogenost

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; GMR = razmerje geometrijskih sredin (geometric mean ratio);

GMT = geometrijski srednji titer (geometric mean titer); LLOQ = spodnja meja kvantifikacije (lower limit of quantitation); LS = najmanjši kvadrat (least square); N-vežoča = SARS-CoV-2 nukleoprotein-vežoča; NT50 = 50-% nevtralizirajoči titer; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2).

1. Čas vzorčenja krvi, določen s protokolom.

2. n = Število preskušancev z veljavnimi in določenimi rezultati testa za specificirani test ob določeni časovni točki vzorčenja.

3. GMT in 2-stranski 95-% IZ so bili izračunani z eksponenciacijo povprečnega logaritma titrov in ustreznih IZ

   (na podlagi Student t-porazdelitve). Rezultati pod LLOQ so bili nastavljeni na 0,5 × LLOQ.

4. GMR in 2-stranski 95-% IZ so bili izračunani z eksponentno razliko LS povprečij in ustreznih IZ na podlagi analize logaritemsko preoblikovanih nevtralizacijskih titrov z uporabo linearnega regresijskega modela z izhodiščnimi nevtralizacijskimi titri, stanjem okužbe po izhodišču in skupino cepljenja kot sospremenjljivkama.

5. Stopnje NT50 SARS-CoV-2 so bile določene s potrjeno platformo testa s 384 vdolbinicami (izvorni sev [USA-WA1/2020, izoliran januarja 2020] in podrazličico BA.4/BA.5 seva omikron B.1.1.529).

Imunogenost pri preskušancih, starih 12 let in več – po poživitvenem odmerku cepiva (četrti odmerek) V analizi podskupine iz študije 5 je 105 preskušancev, starih od 12 do 17 let, 297 preskušancev, starih od 18 do 55 let in 286 preskušancev, starih 56 let in več, ki so predhodno prejeli primarno serijo z 2 odmerkoma in poživitveni odmerek s cepivom Comirnaty, prejelo poživitveni (četrti odmerek) cepiva Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Pri preskušancih, starih od 12 do 17 let, od 18 do 55 let in 56 let in več, je bilo ob izhodišču za SARS-CoV-2 pozitivnih 75,2 %, 71,7 % oz. 61,5 %.

Analize titrov 50 % nevtralizirajočih protiteles (NT50) proti sevu omikron BA.4-5 in proti referenčnemu

sevu med preskušanci, starimi 56 let in več, ki so prejeli poživitveni (četrti odmerek) cepiva Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5 v študiji 5, v primerjavi s podskupino preskušancev iz študije 4, ki so prejeli poživitveni (četrti odmerek) cepiva Comirnaty, so pokazale superiornost cepiva Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 v primerjavi s cepivom Comirnaty na podlagi razmerja geometričnih sredin (GMR, geometric mean ratio) in neinferiornost na podlagi razlike v stopnjah seroodziva glede na odziv proti sevu omikron BA.4-5 ter neinferiornost imunskega odziva proti referenčnemu sevu na podlagi GMR (preglednica 4).

Analize NT50 proti sevu omikron BA.4/BA.5 med preskušanci, starimi od 18 do 55 let, v primerjavi s preskušanci, starimi 56 let in več, ki so v študiji 5 prejeli poživitveni (četrti odmerek) cepiva Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, so pokazale neinferiornost odziva proti sevu omikron BA.4-5 med preskušanci, starimi od 18 do 55 let, v primerjavi s preskušanci, starimi 56 let in več, tako za GMR kot za razliko v stopnjah seroodziva (preglednica 4).

V študiji so ocenjevali tudi raven NT50 proti sevu omikron BA.4-5 SARS-CoV-2 in referenčnim sevom pred cepljenjem in 1 mesec po cepljenju pri preskušancih, ki so prejeli poživitveni (četrti odmerek) (preglednica 5).

Preglednica 4. GMT (NT50) za SARS-CoV-2 in razlika v odstotkih med preskušanci s seroodzivom v 1. mesecu po seriji cepljenja – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 iz študije 5 in Comirnaty iz podskupine študije 4 – preskušanci z dokazi o okužbi s SARS-CoV-2 in brez njih – populacija, pri kateri je mogoče oceniti imunogenost

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; GMR = razmerje geometrijskih sredin (geometric mean ratio); GMT = geometrijski srednji titer (geometric mean titer); LLOQ = spodnja meja kvantifikacije (lower limit of quantitation); N-vežoča= SARS-CoV-2 nukleoprotein-vežoča; NAAT = test amplifikacije nukleinske kisline (nucleic acid amplification test); NT50 = 50-% nevtralizirajoči titer; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2).

Opomba: Seroodziv je opredeljen kot ≥ 4-kratno povečanje glede na izhodiščno vrednost. Če je izhodiščna meritev pod LLOQ, se rezultat testa po cepljenju ≥ 4-kratnik LLOQ šteje za seroodziv.

1. n = Število preskušancev z veljavnimi in določenimi rezultati testa za specificirani test ob določeni časovni točki vzorčenja.

2. GMT in 2-stranski 95-% IZ so bili izračunani z eksponenciacijo povprečnega logaritma titrov in ustreznih IZ

   (na podlagi Student t-porazdelitve). Rezultati pod LLOQ so bili nastavljeni na 0,5 × LLOQ.

3. GMR in 2-stranski 95-% IZ so bili izračunani z eksponentno razliko LS povprečij in ustreznih IZ na podlagi analize logaritemsko preoblikovanih nevtralizacijskih titrov z uporabo linearnega regresijskega modela s pogoji izhodiščnega nevtralizacijskega titra (log-lestvica) in skupine cepiva ali starostne skupine.

4. Stopnje NT50 SARS-CoV-2 so bile določene s potrjeno platformo testa s 384 vdolbinicami (izvorni sev [USA-WA1/2020, izoliran januarja 2020] in podrazličico BA.4/BA.5 seva omikron B.1.1.529).

5. Neinferiornost je ugotovljena, če je spodnja meja 2-stranskega 95-% IZ za GMR večja od 0,67.

6. Superiornost je ugotovljena, če je spodnja meja dvostranskega 95-% IZ za GMR večja od 1.

7. Neinferiornost je ugotovljena, če meja 2-stranskega 95-% IZ za GMR večja od 0,67 in je točkovna ocena GMR ≥ 0,8.

8. N = Število preskušancev z veljavnimi in določljivimi rezultati testa za specifičen test tako v času pred cepljenjem kot v danem času vzorčenja. Ta vrednost je imenovalec za izračun odstotka.

9. n = število preskušancev s serološkim odzivom za specifičen test v dani časovni točki vzorčenja.

10. Natančen dvostranski IZ na podlagi Clopper–Pearsonove metode.

11. Razlika v deležih, izražena v odstotkih.

12. 2-stranski IZ na podlagi metode Miettinen in Nurminen, stratificirana glede na kategorijo nevtralizirajočega titra ob izhodišču (< mediana, ≥ mediana) za razliko v deležih. Mediana izhodiščnih nevtralizirajočih titrov je bila izračunana na podlagi združenih podatkov v 2 primerjalnih skupinah.

13. Neinferiornost je bila ugotovljena, če je bila spodnja meja 2-stranskega 95-% IZ za razliko v odstotkih pri preskušancih s seroodzivom > -10 %.

14. Neinferiornost je bila ugotovljena, če je bila spodnja meja 2-stranskega 95-% IZ za razliko v odstotkih pri preskušancih s seroodzivom > -5 %.

Preglednica 5. Geometrijski srednji titri – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podskupina študije 5 – pred poživitvenim odmerkom in 1 mesec po njem (četrti odmerek) – preskušanci, stari 12 let in več – z dokazi okužbe ali brez nje – populacija, pri kateri je mogoče oceniti imunogenost

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; GMT = geometrijski srednji titer (geometric mean titer); LLOQ = spodnja meja kvantifikacije (lower limit of quantitation); NT50 = 50-% nevtralizirajoči titer; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2).

1. Čas vzorčenja krvi, določen s protokolom.

2. n = Število preskušancev z veljavnimi in določenimi rezultati testa za specificirani test ob določeni časovni točki vzorčenja.

3. GMT in 2-stranski 95-% IZ so bili izračunani z eksponenciacijo povprečnega logaritma titrov in ustreznih IZ

   (na podlagi Student t-porazdelitve). Rezultati pod LLOQ so bili nastavljeni na 0,5 × LLOQ.

4. Stopnje NT50 SARS-CoV-2 so bile določene s potrjeno platformo testa s 384 vdolbinicami (izvorni sev [USA-WA1/2020, izoliran januarja 2020] in podrazličico BA.4/BA.5 seva omikron).

Prvotno odobreno cepivo Comirnaty

Študija 2 je multicentrična, multinacionalna, randomizirana, s placebom nadzorovana, za opazovalca slepa študija faze 1/2/3 za določanje odmerka, izbiro kandidatov za cepivo in ugotavljanje učinkovitosti pri preskušancih, starih 12 let ali več. Randomizacija je bila stratificirana po starosti: od 12 do 15 let, od 16 do 55 let in 56 let ali več; najmanj 40 % preskušancev je bilo starih 56 let ali več. Iz študije so bili izključeni imunokompromitirani preskušanci in tisti, ki so imeli predhodno klinično ali mikrobiološko diagnozo COVID-19. Vključeni so bili preskušanci z obstoječo stabilno boleznijo, opredeljeno kot bolezen, pri kateri ni potrebna pomembna zamenjava zdravljenja ali hospitalizacija zaradi poslabšanja bolezni v 6 tednih pred vključitvijo, prav tako pa tudi preskušanci z znano stabilno okužbo z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), virusom hepatitisa C (HCV) ali virusom hepatitisa B (HBV).

Učinkovitost pri preskušancih, starih 16 let ali več – po 2 odmerkih

V 2./3. fazi študije 2 je bilo na podlagi podatkov, zbranih do 14. novembra 2020, enakomerno randomiziranih približno 44 000 preskušancev, ki so prejeli 2 odmerka prvotno odobrenega mRNK cepiva proti COVID-19 ali placeba. Analize učinkovitosti so vključevale preskušance, ki so prejeli drugi odmerek cepiva v 19 do 42 dneh po prvem cepljenju. Večina (93,1 %) prejemnikov cepiva je drugi odmerek dobila od 19 do 23 dni po 1. odmerku. Načrtovano je do 24-mesečno spremljanje preskušancev po 2. odmerku za oceno varnosti in učinkovitosti proti COVID-19. V klinični študiji so morali preskušanci upoštevati, da je moralo pred cepljenjem proti gripi ali po njem miniti najmanj

14 dni, da so lahko prejeli placebo ali mRNK cepivo proti COVID-19. V klinični študiji so morali preskušanci do zaključka študije upoštevati, da je moralo pred prejemom izdelkov iz krvi/plazme ali imunoglobulinov ali po tem miniti vsaj 60 dni, da so lahko prejeli placebo ali mRNK cepivo proti COVID-19.

Populacija za analizo primarnega opazovanega dogodka učinkovitosti je vključevala

36 621 preskušancev, starih 12 let ali več (18 242 v skupini, cepljeni z mRNK cepivom proti

COVID-19, in 18 379 v skupini s placebom), ki niso imeli dokazov o predhodni okužbi s SARS-CoV-2 znotraj 7 dni po prejemu 2. odmerka cepiva. Poleg tega je bilo 134 preskušancev starih

od 16 do 17 let (66 v skupini, ki je prejela mRNK cepivo proti COVID-19 in 68 v skupini, ki je prejela placebo), 1616 preskušancev pa je bilo starih 75 ali več (804 v skupini, ki je prejela mRNK

cepivo proti COVID-19 in 812 v skupini, ki je prejela placebo).

V času primarne analize učinkovitosti so preskušance spremljali glede simptomatskega COVID-19

skupaj 2214 oseb-let v skupini z mRNK cepivom proti COVID-19 in skupaj 2222 oseb-let v skupini s placebom.

Pomembnih kliničnih razlik v celokupni učinkovitosti cepiva pri preskušancih s tveganjem za hudo obliko COVID-19, vključno s tistimi z 1 ali več sočasnimi boleznimi, ki povečujejo tveganje za hudo obliko COVID-19 (npr. astma, indeks telesne mase (ITM) ≥ 30 kg/m², kronična obstruktivna pljučna bolezen, sladkorna bolezen, hipertenzija), niso opazili.

Podatki o učinkovitosti cepiva so predstavljeni v preglednici 6.

Preglednica 6. Učinkovitost cepiva – prvi pojav COVID-19 od 7. dne po 2. odmerku, po starostnih podskupinah – preskušanci brez dokazov okužbe pred 7. dnem po

2. odmerku – populacija, pri kateri je bilo mogoče oceniti učinkovitost (na

7. dan)

Opomba: Potrjeni primeri so bili določeni po metodi verižne reakcije s polimerazo in reverzno transkriptazo (RT-PCR, Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction) in vsaj 1 simptomom, skladnim s COVID-19 [*Definicija primera: (vsaj 1 od) zvišana telesna temperatura, nov pojav kašlja ali poslabšanje kašlja, nov pojav kratke sape ali poslabšanje kratke sape, mrzlica, nov pojav bolečine v mišicah ali povečanje bolečine v mišicah, nov pojav izgube okusa ali vonja, vnetje žrela, driska ali bruhanje.]

* Preskušanci, ki niso imeli seroloških ali viroloških dokazov (pred 7. dnem po prejemu zadnjega odmerka) predhodne okužbe z virusom SARS-CoV-2 (tj. negativni za N-vežoča protitelesa [serum] ob 1. obisku in virus SARS-CoV-2 ni bil zaznan s testom amplifikacije nukleinske kisline (NAAT, nucleic acid amplification test) [nosni bris] ob 1. in 2. obisku), in so imeli negativni izvid NAAT (nosni bris) ob katerem koli nenačrtovanem obisku pred 7. dnem po 2. odmerku, so bili vključeni v analizo.

1. N = število preskušancev v specificirani skupini.

2. n1 = število preskušancev, ki so izpolnjevali definicijo opazovanega dogodka.

3. Skupni čas spremljanja pri 1000 oseb-let za dani opazovani dogodek med vsemi preskušanci znotraj vsake skupine s tveganjem za opazovani dogodek. Časovno obdobje za zbiranje primerov COVID-19 je od 7. dneva po 2. odmerku do konca obdobja spremljanja.

4. n2 = število preskušancev, pri katerih je obstajalo tveganje za opazovani dogodek.

5. Dvostranski interval zaupanja (IZ) za učinkovitost cepiva je izpeljan na podlagi Clopper–Pearsonove metode,

prilagojene za čas spremljanja. IZ ni prilagojen za multipliciteto.

Učinkovitost mRNK cepiva proti COVID-19 pri preprečevanju prvega pojava COVID-19 od 7 dni po

2. odmerku v primerjavi s placebom je bila 94,6 % (95-% interval zaupanja 89,6 % do 97,6 %) pri preskušancih, starih 16 let ali več, z dokazi predhodne okužbe s SARS-CoV-2 ali brez nje.

Dodatno so analize podskupin glede primarnega opazovanega dogodka učinkovitosti pokazale

podobne ocene učinkovitosti pri vseh podskupinah glede na spol in etnično skupino, ter tudi pri

preskušancih s pridruženimi boleznimi, povezanimi z velikim tveganjem za COVID-19.

Posodobljene analize učinkovitosti so bile izvedene z dodatnimi potrjenimi primeri COVID-19, ki so se pojavili med slepim, s placebom nadzorovanim spremljanjem, kar v populaciji za oceno učinkovitosti predstavlja do 6 mesecev po 2. odmerku.

Posodobljeni podatki o učinkovitosti cepiva so predstavljeni v preglednici 7.

Preglednica 7. Učinkovitost cepiva – prvi pojav COVID-19 od 7. dne po 2. odmerku, po starostnih podskupinah – preskušanci brez dokaza predhodne okužbe z virusom SARS-CoV-2* pred 7. dnem po 2. odmerku – populacija, pri kateri je bilo mogoče oceniti učinkovitost (na 7. dan) med s placebom nadzorovanim obdobjem spremljanja

Opomba: Potrjeni primeri so bili določeni po metodi verižne reakcije s polimerazo in reverzno transkriptazo (RT-PCR, Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction) in vsaj 1 simptomom, skladnim s COVID-19 (vključeni simptomi: zvišana telesna temperatura, nov pojav kašlja ali poslabšanje kašlja; nov pojav kratke sape ali poslabšanje kratke sape; mrzlica; nov pojav bolečine v mišicah ali povečanje bolečine v mišicah; nov pojav izgube okusa ali vonja; vnetje žrela; driska; bruhanje).

* Preskušanci, ki niso imeli dokazov predhodne okužbe z virusom SARS-CoV-2 (tj. negativni za N-vežoča protitelesa [serum] ob 1. obisku in virus SARS-CoV-2 ni bil zaznan s testom NAAT [nosni bris] ob 1. in

2. obisku), in so imeli negativni izvid NAAT (nosni bris) ob katerem koli nenačrtovanem obisku pred 7. dnem

po 2. odmerku, so bili vključeni v analizo.

1. N = število preskušancev v specificirani skupini.

2. n1 = število preskušancev, ki so izpolnjevali definicijo opazovanega dogodka.

3. Skupni čas spremljanja pri 1000 oseb-let za dani opazovani dogodek med vsemi preskušanci znotraj vsake skupine s tveganjem za opazovani dogodek. Časovno obdobje za zbiranje primerov COVID-19 je od 7. dneva po 2. odmerku do konca obdobja spremljanja.

4. n2 = število preskušancev, pri katerih je obstajalo tveganje za opazovani dogodek.

5. Dvostranski 95-% interval zaupanja (IZ) za učinkovitost cepiva je izpeljan na podlagi Clopper–Pearsonove metode, prilagojene za čas spremljanja. IZ ni prilagojen za multipliciteto.

6. Vključeni potrjeni primeri pri preskušancih, starih od 12 do 15 let: 0 v skupini z mRNK cepivom proti COVID-19; 16 v skupini, ki je prejemala placebo.

V posodobljeni analizi učinkovitosti je bila učinkovitost mRNK cepiva proti COVID-19 pri preprečevanju prvega pojava COVID-19 od 7. dne po 2. odmerku v primerjavi s placebom 91,1 % (95-% IZ 88,8 % do 93,0 %) v obdobju, ko sta bili Wuhanska različica/divji tip in različica alfa

prevladujoča krožeča seva pri preskušancih v populaciji, pri kateri je bilo mogoče oceniti učinkovitost,

z dokazi o predhodni okužbi s SARS-CoV-2 ali brez njih.

Dodatno so posodobljene analize učinkovitosti po podskupinah pokazale podobne ocene učinkovitosti glede na spol in etnične skupine, zemljepisno lego ter tudi pri preskušancih s pridruženimi boleznimi

in debelostjo, povezanimi z velikim tveganjem za hudo obliko COVID-19.

Učinkovitost proti hudi obliki COVID-19

Posodobljene analize učinkovitosti za sekundarne opazovane dogodke so podprle koristi mRNK cepiva proti COVID-19 pri preprečevanju hude oblike COVID-19.

Učinkovitost cepiva proti hudi obliki COVID-19 je od 13. marca 2021 predstavljena samo za preskušance s predhodno okužbo s SARS-CoV-2 ali brez nje (preglednica 8), saj je bilo število primerov COVID-19 pri preskušancih brez predhodne okužbe s SARS-CoV-2 enako kot pri preskušancih s predhodno okužbo s SARS-CoV-2 ali brez nje tako v skupini z mRNK cepivom proti COVID-19 kot pri placebu.

Preglednica 8. Učinkovitost cepiva – prvi pojav hude oblike COVID-19 pri preskušancih s predhodno okužbo z virusom SARS-CoV-2 ali brez nje na podlagi podatkov Agencije za hrano in zdravila (FDA - Food and Drug Administration)* po

1. odmerku ali od 7. dne po 2. odmerku med s placebom nadzorovanim obdobjem spremljanja

   	mRNK cepivo proti COVID-19primeri n1ačas spremljanja(n2b)	Placebo primeri n1ačas spremljanja (n2b)	Učinkovitostcepiva % (95-% IZ)c
   	1	30	96,7
   Po 1. odmerkud	8,439e (22 505)	8,288e (22 435)	(80,3; 99,9)
   	1	21	95,3
   7 dni po 2. odmerkuf	6,522g (21 649)	6,404g (21 730)	(70,9; 99,9)

   Opomba: Potrjeni primeri so bili določeni po metodi verižne reakcije s polimerazo in reverzno transkriptazo (RT-PCR, Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction) in vsaj 1 simptomom, skladnim s COVID-19 (vključeni simptomi: zvišana telesna temperatura, nov pojav kašlja ali poslabšanje kašlja; nov pojav kratke sape ali poslabšanje kratke sape; mrzlica; nov pojav bolečine v mišicah ali povečanje bolečine v mišicah; nov pojav izgube okusa ali vonja; vnetje žrela; driska; bruhanje).

   * Huda bolezen zaradi COVID-19, opredeljena po FDA, je potrjen COVID-19 in prisotnost vsaj 1 od naslednjega:

   • klinični znaki v mirovanju, ki kažejo na hudo sistemsko bolezen (hitrost dihanja ≥ 30 vdihov na minuto, srčni utrip ≥ 125 utripov na minuto, nasičenost s kisikom ≤ 93 % na sobnem zraku na morski gladini ali razmerje med parcialnim tlakom arterijskega kisika in frakcijo inspiriranega kisika < 300 mm Hg);

   • odpoved dihanja [opredeljena kot potreba po kisiku z velikim pretokom, neinvazivnem prezračevanju, mehanskem prezračevanju ali zunajtelesni membranski oksigenaciji (ECMO - extracorporeal membrane oxygenation)];

   • dokazi o šoku (sistolični krvni tlak < 90 mm Hg, diastolični krvni tlak < 60 mm Hg ali potreba po vazopresorjih);

   • pomembna akutna ledvična, jetrna ali nevrološka disfunkcija;

   • sprejem v enoto intenzivne nege;

   • smrt.

   1. n1 = število preskušancev, ki so izpolnjevali definicijo opazovanega dogodka.

   2. n2 = število preskušancev, pri katerih je obstajalo tveganje za opazovani dogodek.

   3. Dvostranski interval zaupanja (IZ) za učinkovitost cepiva je izpeljan na podlagi Clopper–Pearsonove metode,

      prilagojene za čas spremljanja.

   4. Učinkovitost je bila ocenjena na podlagi 1. odmerka za vso razpoložljivo populacijo učinkovitosti (modificirana populacija z namenom zdravljenja), ki je vključevala vse randomizirane preskušance, ki so prejeli vsaj 1 odmerek študijske intervencije.

   5. Skupni čas spremljanja pri 1000 oseb-let za dani opazovani dogodek med vsemi preskušanci znotraj vsake

      skupine s tveganjem za opazovani dogodek. Časovno obdobje za zbiranje primerov COVID-19 je od

      1. odmerka do konca obdobja spremljanja.

   6. Učinkovitost, ocenjena na podlagi populacije, pri kateri je bilo mogoče oceniti učinkovitost (na 7. dan), ki je vključevala vse primerne randomizirane preskušance, ki so prejeli vse odmerke študijske intervencije na podlagi randomizacije v vnaprej določenem oknu, in po presoji zdravnika nimajo drugih pomembnih odstopanj v protokolu.

   7. Skupni čas spremljanja pri 1000 oseb-let za dani opazovani dogodek med vsemi preskušanci znotraj vsake

   skupine s tveganjem za opazovani dogodek. Časovno obdobje za zbiranje primerov COVID-19 je od 7. dneva po 2. odmerku do konca obdobja spremljanja.

   Učinkovitost in imunogenost pri mladostnikih, starih od 12 do 15 let – po 2 odmerkih

   V začetni analizi študije 2 pri mladostnikih, starih od 12 do 15 let (kar predstavlja mediano trajanje spremljanja > 2 meseca po 2. odmerku) brez dokazov o predhodni okužbi, ni bilo primerov pri 1005 preskušancih, ki so prejeli cepivo, pri 978 preskušancih, ki so prejeli placebo, pa je bilo 16 primerov. Točkovna ocena učinkovitosti je 100 % (95-% interval zaupanja 75,3; 100,0). Pri

   preskušancih z dokazi o predhodni okužbi ali brez njih je bilo 0 primerov od 1119, ki so prejeli cepivo, in 18 primerov pri 1110 udeležencih, ki so prejeli placebo. To tudi pomeni, da je točkovna ocena učinkovitosti 100 % (95-% interval zaupanja 78,1; 100,0).

   Posodobljene analize učinkovitosti so bile izvedene z dodatnimi potrjenimi primeri COVID-19, ki so se pojavili med slepim, s placebom nadzorovanim spremljanjem, kar v populaciji za oceno učinkovitosti predstavlja do 6 mesecev po 2. odmerku.

   V posodobljeni analizi učinkovitosti v študiji 2 pri mladostnikih, starih od 12 do 15 let, brez dokazov o predhodni okužbi, ni bilo primerov pri 1057 preskušancih, ki so prejeli cepivo, pri 1030 preskušancih, ki so prejeli placebo, pa je bilo 28 primerov. Točkovna ocena učinkovitosti je 100 % (95-% interval zaupanja 86,8; 100,0) v obdobju, ko je bil prevladujoči krožeči sev različica alfa. Pri preskušancih z dokazi o predhodni okužbi ali brez njih je bilo 0 primerov od 1119, ki so prejeli cepivo, in

   30 primerov pri 1109 udeležencih, ki so prejeli placebo. To tudi pomeni, da je točkovna ocena

   učinkovitosti 100 % (95-% interval zaupanja 87,5; 100,0).

   V študiji 2 je bila 1 mesec po 2. odmerku izvedena analiza nevtralizirajočih titrov SARS-CoV-2 pri naključno izbrani podskupini udeležencev, ki do 1 meseca po 2. odmerku niso imeli seroloških ali viroloških dokazov o pretekli okužbi s SARS CoV-2, v kateri so primerjali odziv pri mladostnikih, starih od 12 do 15 let (n = 190), in preskušancih, starih od 16 do 25 let (n = 170).

   Razmerje med geometrijskimi sredinami titrov (GMT - geometric mean titres) v starostni skupini od 12 do 15 let in starostni skupini od 16 do 25 let je bilo 1,76, z dvostranskim 95-% IZ od 1,47 do 2,10. Zato je bilo izpolnjeno 1,5-kratno merilo neinferiornosti, saj je bila spodnja meja dvostranskega 95-% IZ za razmerje geometrijskih sredin [GMR-geometric mean ratio] > 0,67.

   Učinkovitost in imunogenost pri otrocih, starih od 5 do 11 let (tj. od 5 do manj kot 12 let) – po 2 odmerkih

   Študija 3 je študija 1./2./3. faze, sestavljena iz odprtega dela za ugotavljanje odmerka cepiva (1. faza) in multicentričnega, večnacionalnega, randomiziranega, s fiziološko raztopino kot placebom nadzorovanega, za opazovalca slepega dela za oceno učinkovitosti (2./3. faza), v katero so bili vključeni preskušanci, stari od 5 do 11 let. Večina (94,4 %) randomiziranih prejemnikov cepiva je 19 do 23 dni po 1. odmerku prejela 2. odmerek.

   Prvotni opisni rezultati učinkovitosti cepiva pri otrocih, starih od 5 do 11 let brez dokazov o predhodni okužbi s SARS-CoV-2, so predstavljeni v preglednici 9. Pri preskušancih z dokazi o predhodni okužbi s SARS-CoV-2 niso opazili nobenega primera COVID-19 niti v skupini s cepivom niti v skupini, ki je prejemala placebo.

   Preglednica 9. Učinkovitost cepiva – prvi pojav COVID-19 od 7. dne po 2. odmerku: brez dokazov o okužbi pred 7. dnem po 2. odmerku – 2./3. faza – otroci, stari od 5 do 11 let v populaciji, pri kateri je bilo mogoče oceniti učinkovitost

   Prvi pojav COVID-19 od 7. dne po 2. odmerku pri otrocih, starih od 5 do 11 let, brez dokazov o predhodni okužbi s SARS-CoV-2*
   	mRNK cepivo proti COVID-1910 µg/odmerekNa = 1305Primeri n1bČas spremljanjac(n2d)	Placebo Na = 663Primeri n1bČas spremljanjac(n2d)	Učinkovitostcepiva % (95-% IZ)
   Otroci, stari od 5 do	3	16	90,7
   11 let	0,322 (1273)	0,159 (637)	(67,7; 98,3)

   Opomba: Potrjeni primeri so bili določeni po metodi verižne reakcije s polimerazo in reverzno transkriptazo (RT-PCR, Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction) in vsaj 1 simptomom, skladnim s COVID-19 (vključeni simptomi: zvišana telesna temperatura, nov pojav kašlja ali poslabšanje kašlja; nov pojav kratke sape ali poslabšanje kratke sape; mrzlica; nov pojav bolečine v mišicah ali povečanje bolečine v mišicah; nov pojav izgube okusa ali vonja; vnetje žrela; driska; bruhanje).

   * Preskušanci, ki niso imeli dokazov predhodne okužbe z virusom SARS-CoV-2 (tj. negativni za N-vežoča protitelesa [serum] ob 1. obisku in virus SARS-CoV-2 ni bil zaznan s testom NAAT [nosni bris] ob 1. in

2. obisku), in so imeli negativni izvid NAAT (nosni bris) ob katerem koli nenačrtovanem obisku pred 7. dnem po 2. odmerku, so bili vključeni v analizo.

1. N = število preskušancev v specificirani skupini.

2. n1 = število preskušancev, ki so izpolnjevali definicijo opazovanega dogodka.

3. Skupni čas spremljanja pri 1000 oseb-let za dani opazovani dogodek med vsemi preskušanci znotraj vsake skupine s tveganjem za opazovani dogodek. Časovno obdobje za zbiranje primerov COVID-19 je od 7. dneva po 2. odmerku do konca obdobja spremljanja.

4. n2 = število preskušancev, pri katerih je obstajalo tveganje za opazovani dogodek.

Vnaprej opredeljena analiza učinkovitosti na podlagi hipoteze je bila izvedena z dodatnimi potrjenimi primeri COVID-19, ki so se pojavili med slepim, s placebom nadzorovanim spremljanjem, kar v populaciji za oceno učinkovitosti predstavlja do 6 mesecev po 2. odmerku.

V analizi učinkovitosti v študiji 3 pri otrocih, starih od 5 do 11 let, brez dokazov o predhodni okužbi, je bilo 10 primerov pri 2703 preskušancih, ki so prejeli cepivo, in 42 primerov pri 1348 preskušancih, ki so prejeli placebo. Točkovna ocena učinkovitosti je 88,2 % (95-% interval zaupanja 76,2; 94,7) v obdobju, ko je bil prevladujoči krožeči sev različica delta. Pri preskušancih z dokazi o predhodni okužbi ali brez njih je bilo 12 primerov pri 3018 preskušancih, ki so prejeli cepivo, in 42 primerov pri 1511 preskušancih, ki so prejeli placebo. Točkovna ocena učinkovitosti je 85,7 % (95-% interval zaupanja 72,4; 93,2).

V študiji 3 so z analizo 50-odstotnih nevtralizirajočih titrov SARS-CoV-2 (NT50) 1 mesec po

2. odmerku v naključno izbrani podskupini preskušancev pokazali učinkovitost z imunsko

premostitvijo imunskih odzivov, kjer so otroke, stare od 5 do 11 let (tj. od 5 do manj kot 12 let) v

2./3. fazi študije 3, primerjali s preskušanci, starimi od 16 do 25 let v 2./3. fazi študije 2, ki niso imeli seroloških ali viroloških dokazov o pretekli okužbi s SARS-CoV-2 do 1 meseca po 2. odmerku.

Vnaprej določena merila imunske premostitve so bila izpolnjena tako za razmerje geometrijskih sredin

(GMR) kot za razliko v seroodzivu, pri čemer je bil seroodziv opredeljen kot doseganje vsaj

4-kratnega povečanja NT50 SARS-CoV-2 od izhodiščne vrednosti (pred 1. odmerkom).

GMR za NT50 SARS-CoV-2 1 mesec po 2. odmerku pri otrocih, starih od 5 do 11 let (tj. od 5 do manj kot 12 let) v primerjavi s tistim pri mladih odraslih, starih od 16 do 25 let, je bil 1,04 (2-stranski 95-% IZ: 0,93; 1,18). Med preskušanci brez predhodnih dokazov o okužbi s SARS-CoV-2 do 1 meseca po

2. odmerku je imelo 99,2 % otrok, starih od 5 do 11 let, in 99,2 % preskušancev, starih od 16 do 25 let, seroodziv 1 mesec po 2. odmerku. Razlika v deležih preskušancev, ki so imeli seroodziv, med obema starostnima skupinama (otroci – mlajši odrasli), je bila 0,0 % (2-stranski 95-% IZ: -2,0 %, 2,2 %). Te

informacije so predstavljene v preglednici 10.

Preglednica 10. Povzetek razmerja geometrijskih sredin za 50-odstotni nevtralizirajoči titer in razlika v odstotkih preskušancev s seroodzivom – primerjava otrok, starih od 5 do 11 let (študija 3) s preskušanci, starimi od 16 do 25 let (študija 2) – preskušanci brez dokazov o okužbi do 1 mesec po 2. odmerku – podskupina za imunsko premostitev – 2./3. faza – populacija z možnostjo ovrednotenja imunogenosti

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; GMR = razmerje geometrijskih sredin (geometric mean ratio);

GMT = geometrijski srednji titer (geometric mean titer); LLOQ = spodnja meja kvantifikacije (lower limit of quantitation); NAAT = test amplifikacije nukleinske kisline (nucleic acid amplification test); NT50 = 50-% nevtralizirajoči titer; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2).

Opomba: Preskušanci, ki niso imeli seroloških ali viroloških dokazov (do 1. meseca po odvzemu vzorca krvi po 2. odmerku) predhodne okužbe z virusom SARS-CoV-2 (tj. negativni za N-vežoča protitelesa [serum] ob obisku za 1. odmerek in 1 mesec po 2. odmerku in virus SARS-CoV-2 ni bil zaznan s testom NAAT [nosni bris] ob obiskih za 1. in 2. odmerek), in so imeli negativni izvid NAAT (nosni bris) ob katerem koli nenačrtovanem obisku do 1 mesec po odvzemu krvi po 2. odmerku), in v anamnezi niso niso imeli COVID-19, so bili vključeni v analizo.

Opomba: Seroodziv je opredeljen kot doseganje ≥ 4-kratnega povečanja od izhodišča (pred 1. odmerkom). Če je izhodiščna meritev pod LLOQ, se rezultat testa po cepljenju ≥ 4 × LLOQ šteje za seroodziv.

1. N = število preskušancev z veljavnimi in določljivimi rezultati analize pred cepljenjem in 1 mesec po

   2. odmerku. Te vrednosti so tudi imenovalci, uporabljeni pri izračunih odstotkov za stopnje seroodzivov.

2. S protokolom določen čas za odvzem vzorcev krvi.

3. GMT in 2-stranski 95-% IZ so bili izračunani z eksponenciacijo povprečnega logaritma titrov in ustreznih IZ

   (na podlagi Student t-porazdelitve). Rezultati pod LLOQ so bili nastavljeni na 0,5 × LLOQ.

4. GMR in 2-stranski 95-% IZ so bili izračunani z eksponenciacijo povprečnih razlik logaritmov titrov (od 5 do

   11 let minus od 16 do 25 let) in ustreznih IZ (na podlagi Student t-porazdelitve).

5. Imunska premostitev na podlagi GMT je dosežena, če je spodnja meja 2-stranskega 95-% IZ za GMR večja od 0,67 in je točkovna ocena GMR ≥ 0,8.

6. NT50 za SARS-CoV-2 je bil določen s testom virusne mikronevtralizacije SARS-CoV-2 mNeonGreen. Test uporablja fluorescenčni reporterski virus, pridobljen iz seva USA_WA1/2020, nevtralizacija virusa pa se odčita na monoslojih celic Vero. Vzorec NT50 je opredeljen kot recipročna razredčitev seruma, pri kateri se nevtralizira 50 % virusa.

7. n = število preskušancev s seroodzivom na podlagi NT50 1 mesec po 2. odmerku.

8. Natančni 2-stranski IZ po metodi Clopper in Pearson.

9. Razlika v deležih, izražena v odstotkih (od 5 do 11 let minus od 16 do 25 let).

10. 2-stranski IZ, ki temelji na metodi Miettinen in Nurminen za razliko v deležih, izraženo v odstotkih.

11. Imunska premostitev, ki temelji na stopnji seroodziva, je dosežena, če je spodnja meja 2-stranskega 95-% IZ

za razliko v seroodzivu večja od -10,0 %.

Imunogenost pri preskušancih, starih 18 let in več – po poživitvenem odmerku

^{Učinkovitost poživitvenega odmerka cepiva Comirnaty temelji na oceni 50}-^{% titrov nevtralizirajočih} protiteles (NT50) proti SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020) v študiji 2. V tej študiji so poživitveni odmerek dali 5 do 8 mesecev (mediana 7 mesecev) po drugem odmerku. V študiji 2 so analize NT50, 1 mesec po poživitvenem odmerku primerjali z 1 mesecem po primarni seriji pri posameznikih, starih od 18 do 55 let, ki niso imeli seroloških ali viroloških dokazov predhodne okužbe s SARS-CoV-2 do 1 meseca po poživitvenem odmerku, pokazale neinferiornost tako za razmerje geometrijskih sredin (GMR) kot za razliko stopenj serološkega odziva. Serološki odziv pri preskušancu so opredelili kot

doseženo ≥ 4-kratno povečanje NT50 od izhodišča (pred primarnimi serijami). Te analize so povzete v

preglednici 11.

Preglednica 11. Nevtralizacijski test SARS-CoV-2 – NT50 (titer) ^† (SARS-CoV-2 USA_WA1/2020) – primerjava GMT in stopnje serološkega odziva 1 mesec po poživitvenem odmerku z 1 mesecem po primarni seriji – preskušanci, stari od 18 do 55 let, brez dokazov o okužbi do 1 meseca po poživitvenem odmerku* – populacija, pri kateri je bilo mogoče oceniti imunogenost po poživitvenem odmerku^±

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; GMR = razmerje geometrijskih sredin (geometric mean ratio);

GMT = geometrijski srednji titer (geometric mean titer); LLOQ = spodnja meja kvantifikacije (lower limit of quantitation); N-vežoča = SARS-CoV-2 nukleoprotein-vežoča; NAAT = test amplifikacije nukleinske kisline (nucleic acid amplification test); NT50 = 50-% nevtralizirajoči titer; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2); D/N = da/ne.

† NT50 za SARS-CoV-2 je bil določen s testom virusne mikronevtralizacije SARS-CoV-2 mNeonGreen. Test uporablja fluorescenčni reporterski virus, pridobljen iz seva USA_WA1/2020, nevtralizacija virusa pa se odčita na monoslojih celic Vero. Vzorec NT50 je opredeljen kot recipročna razredčitev seruma, pri kateri se nevtralizira 50 % virusa.

* Preskušanci, ki niso imeli seroloških ali viroloških dokazov (do 1 mesec po prejemu poživitvenega odmerka cepiva Comirnaty) predhodne okužbe z virusom SARS-CoV-2 (tj. negativni za N-vežoča protitelesa [serum] in virus SARS-CoV-2 ni bil zaznan s testom NAAT [nosni bris]) in so imeli negativni izvid NAAT (nosni bris) ob katerem koli nenačrtovanem obisku do 1. meseca po poživitvenem odmerku, so bili vključeni v analizo.

± Vsi primerni preskušanci, ki so prejeli 2 odmerka cepiva Comirnaty, kot so bili prvotno randomizirani, so

2. odmerek prejeli znotraj vnaprej določenega časovnega okna (v 19 do 42 dneh po 1. odmerku), so prejeli poživitveni odmerek cepiva Comirnaty, so imeli vsaj 1 veljaven in določen rezultat imunogenosti po poživitvenem odmerku iz krvi, odvzete v vnaprej določenem časovnem oknu (znotraj 28 do 42 dni po poživitvenem odmerku), in niso imeli drugih pomembnih odstopanj od protokola, kot je določil zdravnik.

1. n = Število preskušancev z veljavnimi in določenimi rezultati testa v obeh časovnih točkah vzorčenja v določenem časovnem oknu.

2. GMT in 2-stranski 95-% IZ so bili izračunani z eksponenciacijo povprečnega logaritma titrov in ustreznih IZ

   (na podlagi Student t-porazdelitve). Rezultati pod LLOQ so bili nastavljeni na 0,5 × LLOQ.

3. GMR in 2-stranski 97,5-% IZ so bili izračunani z eksponenciacijo srednjih razlik logaritmov testov in ustreznih IZ (na podlagi Student t-porazdelitve).

4. Neinferiornost je bila ugotovljena, če je bila spodnja meja 2-stranskega 97,5-% IZ za GMR > 0,67 in

   točkovna ocena GMR ≥ 0,80.

5. n = število preskušancev z veljavnimi in določenimi rezultati testa za specificirani test ob izhodišču, 1 mesec po 2. odmerku in 1 mesec po poživitvenem odmerku znotraj vnaprej določenega časovnega okna. Te vrednosti so imenovalec za izračune odstotkov.

6. Število preskušancev s serološkim odzivom za določen test ob določenem odmerku/časovni točki vzorčenja. Natančni 2-stranski IZ po metodi Clopper in Pearson.

7. Razlika v deležih, izražena v odstotkih (1 mesec po poživitvenem odmerku – 1 mesec po 2. odmerku).

8. Prilagojeni 2-stranski IZ po Waldu za razliko v deležih, izražen v odstotkih.

9. Neinferiornost je bila ugotovljena, če je bila spodnja meja 2-stranskega 97,5-% IZ za razliko v odstotkih

> -10 %.

Relativna učinkovitost cepiva pri preskušancih, starih 16 let in več – po poživitvenem odmerku Vmesna analiza učinkovitosti študije 4, s placebom nadzorovane študije poživitvenega odmerka, izvedene pri približno 10 000 preskušancih, starih 16 let in več, ki so bili prej vključeni v študijo 2, je ovrednotila potrjene primere COVID-19, ki so se pojavili od najmanj 7 dni po poživitvenem cepljenju do presečnega datuma zbiranja podatkov 5. oktober 2021, kar predstavlja mediano 2,5 meseca spremljanja po poživitvenem odmerku. Poživitveni odmerek je bil uporabljen 5 do 13 mesecev (mediana 11 mesecev) po drugem odmerku. Ocenjena je bila učinkovitost poživitvenega odmerka cepiva Comirnaty po primarni seriji glede na skupino s placebom, ki je prejela samo primarno serijo odmerkov.

Relativna učinkovitost cepiva pri preskušancih, starih 16 let in več, brez predhodnega dokaza okužbe s SARS-CoV-2, je predstavljena v preglednici 12. Relativna učinkovitost cepiva pri preskušancih s predhodnimi dokazi okužbe s SARS-CoV-2 ali brez njih je bila 94,6 % (95-% interval zaupanja

88,5 % do 97,9 %), kar je podobno kot pri preskušancih brez dokazov o predhodni okužbi. Primarni primeri COVID-19, opaženi po 7 dneh po poživitvenem cepljenju, so bili 7 primarnih primerov v skupini, ki je dobila cepivo Comirnaty, in 124 primarnih primerov v skupini, ki je dobila placebo.

Preglednica 12. Učinkovitost cepiva – prvi pojav COVID-19 od 7. dne po poživitvenem cepljenju – preskušanci, stari 16 let in več, brez dokazov okužbe – populacija, pri kateri je bilo mogoče oceniti učinkovitost

Opomba: Potrjeni primeri so bili določeni po metodi verižne reakcije s polimerazo in reverzno transkriptazo (RT-PCR, Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction) in vsaj 1 simptomom, skladnim s COVID-19 (vključeni simptomi: zvišana telesna temperatura, nov pojav kašlja ali poslabšanje kašlja; nov pojav kratke sape ali poslabšanje kratke sape; mrzlica; nov pojav bolečine v mišicah ali povečanje bolečine v mišicah; nov pojav izgube okusa ali vonja; vnetje žrela; driska; bruhanje).

* Preskušanci, ki niso imeli seroloških ali viroloških dokazov (pred 7. dnem po prejemu poživitvenega odmerka) predhodne okužbe z virusom SARS-CoV-2 (tj. negativni za N-vežoča protitelesa [serum] ob 1. obisku in virus SARS-CoV-2 ni bil zaznan s testom NAAT [nosni bris] ob 1. obisku), in so imeli negativni izvid NAAT (nosni bris) ob katerem koli nenačrtovanem obisku pred 7. dnem po poživitvenem odmerku, so bili vključeni v analizo.

1. N = število preskušancev v specificirani skupini.

2. n1 = število preskušancev, ki so izpolnjevali definicijo opazovanega dogodka.

3. Skupni čas spremljanja pri 1000 oseb-let za dani opazovani dogodek med vsemi preskušanci znotraj vsake skupine s tveganjem za opazovani dogodek. Časovno obdobje za zbiranje primerov COVID-19 je od 7. dneva po 2. odmerku do konca obdobja spremljanja.

4. n2 = število preskušancev, pri katerih je obstajalo tveganje za opazovani dogodek.

5. Relativna učinkovitost cepiva v skupini, ki je prejela poživitveni odmerek cepiva Comirnaty, v primerjavi s skupino, ki je prejela placebo (brez poživitvenega odmerka).

6. Dvostranski interval zaupanja (IZ) za relativno učinkovitost cepiva je izpeljan na podlagi

Clopper-Pearsonove metode, prilagojene za čas spremljanja.

Imunogenost pri otrocih, starih od 5 do 11 let (tj od. 5 do manj kot 12 let) – po poživitvenem odmerku Poživitveni odmerek cepiva Comirnaty so dali 401 naključno izbranim preskušancem v študiji 3. O učinkovitosti poživitvenega odmerka pri starosti od 5 do 11 let se sklepa na podlagi imunogenosti.

Imunogenost pri tej skupini je bila ocenjena s pomočjo NT50 proti referenčnemu sevu SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analize NT50 1 mesec po poživitvenem odmerku so v primerjavi z analizami pred poživitvenim odmerkom pokazale pomembno povišanje GMT pri posameznikih, starih od 5 do 11 let, ki niso imeli serološkega ali virološkega dokaza pretekle okužbe s SARS-CoV-2 do 1 mesec po

2. odmerku in poživitvenem odmerku. Ta analiza je povzeta v preglednici 13.

Preglednica 13. Povzetek geometrijskih srednjih titrov – NT50 – preskušanci brez dokazane okužbe – 2./3. faza – nabor preskušancev za oceno imunogenosti – starost od 5 do 11 let – populacija, pri kateri je bilo mogoče oceniti imunogenost

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; GMR = razmerje geometrijskih sredin (geometric mean ratio);

GMT = geometrijski srednji titer (geometric mean titer); LLOQ = spodnja meja kvantifikacije (lower limit of quantitation); NT50 = 50-% nevtralizirajoči titer; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2).

1. S protokolom določen čas za odvzem vzorcev krvi.

2. n = Število preskušancev z veljavnimi in določljivimi rezultati določenega testa ob danem odmerku/časovni točki vzorčenja.

3. GMT in 2-stranski 95-% IZ so bili izračunani z eksponenciacijo povprečnega logaritma titrov in ustreznih IZ

   (na podlagi Student t-porazdelitve). Rezultati pod LLOQ so bili nastavljeni na 0,5 × LLOQ.

4. GMR in 2-stranski 95-% IZ so bili izračunani z eksponenciacijo povprečnih razlik logaritmov titrov (1 mesec po poživitvenem odmerku minus 1 mesec po 2. odmerku) in ustreznih IZ (na podlagi Student t-porazdelitve).

Imunogenost poživitvenega odmerka po primarnem cepljenju z drugim odobrenim cepivom proti COVID-19

O učinkovitosti poživitvenega odmerka cepiva Comirnaty (30 µg) pri posameznikih, ki so zaključili primarno cepljenje z drugim odobrenim cepivom proti COVID-19 (heterologni poživitveni odmerek), se sklepa iz podatkov o imunogenosti neodvisnega odprtega kliničnega preskušanja Nacionalnega inštituta za zdravje (NIH – National Institutes of Health) faze 1/2 (NCT04889209), ki so ga izvedli v ZDA. V tej študiji so odrasli (stari od 19 do 80 let), ki so zaključili primarno cepljenje s serijo

2 odmerkov cepiva družbe Moderna 100 µg (N = 51, povprečna starost 54 ± 17), enkratnim odmerkom cepiva družbe Janssen (N = 53, povprečna starost 48 ± 14) ali serijo 2 odmerkov cepiva Comirnaty 30 µg (N = 50, povprečna starost 50 ± 18) vsaj 12 tednov pred vključitvijo, ki v anamnezi niso imeli poročila o okužbi s SARS-CoV-2, prejeli poživitveni odmerek cepiva Comirnaty (30 µg). Poživitveni odmerek cepiva Comirnaty je povzročil 36-, 12- in 20-kratno povečanje GMR nevtralizacijskih titrov po primarnih odmerkih cepiv družb Janssen, Moderna in cepiva Comirnaty.

Heterologni poživitveni odmerek cepiva Comirnaty so ovrednotili tudi v študiji CoV-BOOST (EudraCT 2021 002175-19), ki je bilo multicentrično, randomizirano, nadzorovano preskušanje poživitvenega cepljenja faze 2 s tretjim odmerkom proti COVID-19, v katerem je sodelovalo

107 odraslih preskušancev (mediana starosti 71 let, interkvartilni razpon od 54 do 77 let), ki so bili randomizirani vsaj 70 dni po 2 odmerkih cepiva družbe AstraZeneca. Po primarni seriji cepljenja s cepivom družbe AstraZeneca se je GMR spremembe nevtralizirajočega protitelesa NT50 psevdovirusa (nemutiranega tipa) s heterolognim poživitvenim odmerkom cepiva Comirnaty povečal za 21,6-krat

(n = 95).

Imunogenost pri preskušancih, starih > 55 let – po poživitvenem odmerku (četrtem odmerku) cepiva Comirnaty (30 µg)

V vmesni analizi podskupine iz študije 4 (podštudija E) je 305 preskušancev, starih > 55 let, ki so zaključili serijo 3 odmerkov cepiva Comirnaty, prejelo cepivo Comirnaty (30 µg) kot poživitveni odmerek (četrti odmerek) 5 do 12 mesecev po prejemu 3. odmerka. Za podatke o podskupini za oceno imunogenosti glejte preglednico 8.

Imunogenost pri preskušancih, starih od 18 do ≤ 55 let – po poživitvenem odmerku (četrtem odmerku) cepiva Comirnaty (30 µg)

V podštudiji D [podskupina iz študije 2 (3. faza) in študije 4 (3. faza)] je 325 preskušancev, starih od 18 do ≤ 55 let, ki so prejeli 3 odmerke cepiva Comirnaty, prejelo cepivo Comirnaty (30 µg) kot poživitveni odmerek (četrti odmerek) 90 do 180 dni po prejemu 3. odmerka. Za podatke o podskupini za oceno imunogenosti glejte preglednico 14.

Preglednica 14. Povzetek podatkov o imunogenosti, pridobljenih pri preskušancih v podštudiji D C4591031 (celotna razširjena skupina v kohorti 2) in podštudiji E (podskupina za oceno imunogenosti v razširjeni kohorti), ki so prejeli cepivo Comirnaty 30 µg kot poživitveni (četrti) odmerek – preskušanci brez dokazov o okužbi do 1 meseca po poživitvenem odmerku – populacija, pri kateri je bilo mogoče oceniti imunogenost

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; GMT = geometrijski srednji titer (geometric mean titer); LLOQ = spodnja meja kvantifikacije (lower limit of quantitation); N-vežoča = SARS-CoV-2 nukleoprotein-vežoča; NAAT = test amplifikacije nukleinske kisline (nucleic acid amplification test); NT50 = 50-% nevtralizirajoči titer;

SARS-CoV-2 = koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (severe acute respiratory syndrome

coronavirus 2).

Opomba: Mediani čas od 3. odmerka do 4. odmerka cepiva Comirnaty 30 µg je 4,0 meseca pri kohorti 2 iz

podštudije D in 6,3 meseca pri razširjeni kohorti iz podštudije E.

Opomba: Celotna razširjena skupina v podštudiji D = kohorta 2 brez opozorilne skupine; podskupina za oceno imunogenosti v podštudiji E = iz razširjene kohorte je bil v posamezni skupini s cepivom izbran naključni vzorec 230 preskušancev.

Opomba: Preskušanci, ki niso imeli seroloških ali viroloških dokazov (do odvzema vzorca krvi 1 mesec po cepljenju v študiji) predhodne okužbe z virusom SARS-CoV-2 (tj. negativni za N-vežoča protitelesa [serum] ob obisku za cepljenje v študiji in obisku 1 mesec po cepljenju v študiji, in so imeli negativni izvid NAAT [nosni bris] ob obisku za cepljenje v študiji ter ob katerem koli nenačrtovanem obisku do odvzema krvi 1 mesec po cepljenju v študiji), in v anamnezi niso imeli COVID-19, so bili vključeni v analizo.

Opomba: Serološki odziv je opredeljen kot doseženo ≥ 4-kratno povečanje od izhodišča (pred prejemom cepiva v študiji). Če je izmerjena izhodiščna vrednost pod LLOQ, se za serološki odziv šteje vrednost ≥ 4 × LLOQ, izmerjena po cepljenju.

1. S protokolom določen čas za odvzem vzorcev krvi.

2. n = Število preskušancev z veljavnimi in določenimi rezultati testa za specificirani test ob določeni časovni točki vzorčenja.

3. n = Število preskušancev z veljavnimi in določenimi rezultati testa za specificirani test tako ob časovni točki pred cepljenjem kot ob določeni časovni točki vzorčenja.

4. GMT in 2-stranski 95-% IZ so bili izračunani z eksponenciacijo povprečnega logaritma titrov in ustreznih IZ

   (na podlagi Student t-porazdelitve). Rezultati pod LLOQ so bili nastavljeni na 0,5 × LLOQ.

5. Število preskušancev s serološkim odzivom za določen test ob določeni časovni točki vzorčenja.

6. Natančni 2-stranski IZ po metodi Clopper in Pearson.

Imunogenost pri nosečih preskušankah in dojenčkih, rojenih nosečim preskušankam – po 2 odmerkih cepiva Comirnaty

Študija 9 je bila multinacionalna, s placebom nadzorovana, za opazovalca slepa študija faze 2/3, v katero so vključili noseče preskušanke, stare 18 let in več, ki so prejele 2 odmerka cepiva Comirnaty (n = 173) ali placeba (n = 173). Noseče preskušanke so 1. odmerek cepiva Comirnaty prejele med

24. in 34. tednom nosečnosti, drugi odmerek pa jih je večina (90,2 %) prejela od 19 do 23 dni po

1. odmerku.

   Izvedena je bila opisna analiza imunogenosti pri nosečih preskušankah, ki so prejele cepivo Comirnaty v študiji 9, v primerjavi s primerjalno podskupino preskušank, ki niso bile noseče, iz študije 2, s katero so ocenili razmerje nevtralizirajočih GMT (GMR) 1 mesec po 2. odmerku. Mediana starost populacije, pri kateri je bilo mogoče oceniti imunogenost in ki je prejela cepivo Comirnaty, v skupini nosečih preskušank v študiji 9 (n = 111) in preskušank, ki niso bile noseče, v študiji 2 (n = 114) je bila 30 let (razpon od 18 do 44 let), ob izhodišču pa jih je bilo za SARS-CoV-2 pozitivnih 37,8 % oziroma 3,5 %.

   Med preskušankami brez predhodnih dokazov o okužbi s SARS-CoV-2 do1 meseca po 2. odmerku je bila geometrijska sredina 50-% nevtralizirajočega titra 1 mesec po 2. odmerku pri nosečih preskušankah (študija 9) manjša kot pri preskušankah, ki niso bile noseče (študija 2) (razmerje GMT [GMR] je bilo 0,67 (95-% IZ: 0,50; 0,90)).

   Med preskušankami z ali brez predhodnih dokazov o okužbi s SARS-CoV-2 do1 meseca po

2. odmerku je bil glede na model prilagojeni GMT 1 mesec po 2. odmerku pri nosečih preskušankah podoben kot pri preskušankah, ki niso bile noseče (glede na model prilagojeno razmerje GMT [GMR] je bilo 0,95 (95-% IZ: 0,69; 1,30)). Glede na model prilagojeni GMT in GMR so izračunali na podlagi regresijskega modela s prilagoditvijo za starost in izhodiščne nevtralizirajoče titre.

Imunogenost pri imunokompromitiranih preskušancih (odraslih in otrocih)

Študija 10 je odprta študija faze 2b (n = 124), v katero so vključili imunokompromitirane preskušance, stare od 2 do < 18 let, ki prejemajo zdravljenje z imunomodulatorji ali so jim presadili čvrsti organ (v predhodnih 3 mesecih) in prejemajo imunosupresive ali so jim najmanj 6 mesecev pred vključitvijo v študijo presadili kostni mozeg ali matične celice, in imunokompromitirane preskušance, stare 18 let in več, ki se zdravijo zaradi nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC – non-small cell lung cancer) ali kronične limfocitne levkemije (KLL), so na hemodializi zaradi sekundarne do končne odpovedi ledvic ali prejemajo zdravljenje z imunomodulatorji zaradi avtoimunske vnetne bolezni. Preskušanci so prejeli 4 starosti primerne odmerke cepiva Comirnaty (3 μg, 10 μg ali 30 μg); prva 2 odmerka so prejeli v razmaku 21 dni, tretji odmerek 28 dni po drugem odmerku in nato četrti odmerek od

3 do 6 mesecev po 3. odmerku.

Analiza podatkov o imunogenosti 1 mesec po 3. odmerku (26 preskušancev, starih od 2 do < 5 let, 56 preskušancev, starih od 5 do < 12 let, 11 preskušancev, starih od 12 do < 18 let, in 4 preskušanci,

stari ≥ 18 let) in 1 mesec po 4. odmerku (16 preskušancev, starih od 2 do < 5 let, 31 preskušancev, starih od 5 do < 12 let, 6 preskušancev, starih od 12 do < 18 let, in 4 preskušanci, stari ≥ 18 let) pri populaciji, pri kateri je bilo mogoče oceniti imunogenost, brez dokazov o predhodni okužbi, je pokazala imunski odziv, povzročen s cepivom. Opazili so, da so bili titri GMT 1 mesec po 3. odmerku znatno višji, se dodatno zvišali 1 mesec po 4. odmerku in ostali visoki še 6 mesecev po 4. odmerku v primerjavi z ravnmi, ki so jih pred cepljenjem v študiji opazili v vseh starostnih skupinah in podskupinah glede na bolezen.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s cepivom Comirnaty pri pediatrični populaciji za preprečevanje COVID-19 (za podatke o pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Navedba smiselno ni potrebna.