Temozolomid Sandoz 100 mg trde kaspule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Temozolomid 100 mg
Zdravilo Temozolomid Sandoz je indicirano za zdravljenje:
-
odraslih bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, sočasno z radioterapijo (RT) in pozneje kot monoterapija,
-
otrok, starih 3 leta in več, mladostnikov in odraslih bolnikov z malignim gliomom, na primer multiformnim glioblastomom ali anaplastičnim astrocitomom, ki se po standardnem zdravljenju ponovi ali napreduje.
Temozolomid Sandoz smejo predpisati le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem možganskih
tumorjev.
Predpiše se lahko tudi antiemetično zdravljenje (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom
Zdravilo Temozolomid Sandoz se uporablja v kombinaciji z žariščno radioterapijo (faza sočasne terapije), temu pa sledi do 6 ciklov monoterapije (monoterapijska faza) s temozolomidom (TMZ).
Faza sočasne terapije
TMZ naj bolnik jemlje peroralno v odmerku 75 mg/m2 na dan 42 dni, sočasno z žariščno radioterapijo (60 Gy, danih v 30 delnih odmerkih). Zmanjševanje odmerka ni priporočeno, vendar se boste vsak teden odločili o morebitni odložitvi jemanja TMZ ali njegovi ukinitvi na podlagi kriterijev hematološke in nehematološke toksičnosti. TMZ lahko bolnik jemlje ves čas 42-dnevnega obdobja sočasne terapije (do 49 dni), če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev:
-
absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) ≥ 1,5 x 109/l,
-
število trombocitov ≥ 100 x 109/l,
-
skupna merila toksičnosti (SMT) za nehematološko toksičnost ≤ 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).
Med zdravljenjem morate pri bolniku enkrat na teden pregledati celotno krvno sliko. V fazi sočasne terapije odmerjanje TMZ začasno prekinite ali stalno ukinite glede na merila hematološke in nehematološke toksičnosti, kot je navedeno v preglednici 1.
Preglednica 1. Prekinitev jemanja ali ukinitev TMZ med sočasno radioterapijo in zdravljenjem s TMZ Toksičnost Prekinitev TMZa Ukinitev TMZ Absolutno število nevtrofilcev ≥ 0,5 in < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l Število trombocitov ≥ 10 in < 100 x 109/l < 10 x 109/l SMT za nehematološko toksičnost (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja) SMT 2. stopnje SMT 3. ali 4. stopnje a: Sočasno zdravljenje s TMZ lahko nadaljujete, če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev: absolutno število nevtrofilcev ≥ 1,5 x 109/l; število trombocitov ≥ 100 x 109/l; SMT za nehematološko toksičnost ≤ 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).
Faza monoterapije
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Štiri tedne po zaključku faze sočasnega zdravljenja s TMZ in RT naj bolnik jemlje TMZ do 6 ciklov monoterapije. V 1. ciklu (monoterapija) je odmerek zdravila 150 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, temu pa naj sledi 23 dni brez terapije. Na začetku 2. cikla odmerek povečajte na 200 mg/m2, če je SMT za nehematološko toksičnost za 1. cikel stopnje ≤ 2 (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja), absolutno število nevtrofilcev (ANC) ≥ 1,5 x 109/l in število trombocitov ≥ 100 x 109/l. Če odmerka niste povečali v 2. ciklu, ga v naslednjih ciklih ne smete povečevati. Ko pa odmerek enkrat povečate, naj ostane na ravni 200 mg/m2 na dan v prvih 5 dneh vsakega naslednjega cikla, razen če nastopi toksičnost. Zmanjšanje odmerka in ukinitev zdravila med fazo monoterapije opravite, kot je opisano v preglednicah 2 in 3.
Med zdravljenjem morate 22. dan pregledati celotno krvno sliko (21 dni po prvem odmerku TMZ).
Odmerek zmanjšajte ali zdravilo ukinite, kot je opisano v preglednici 3.
Preglednica 2. Ravni odmerkov TMZ za monoterapijo
Raven odmerka Odmerek TMZ (mg/m2/dan) Pripombe - 1 100 Zmanjšanje zaradi prejšnje toksičnosti 0 150 Odmerek med 1. ciklom 1 200 Odmerek med 2. in 6 ciklom brez toksičnosti Preglednica 3. Zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravila TMZ med monoterapijo
Toksičnost Zmanjšajte odmerekTMZ za eno ravena Ukinite TMZ Absolutno število nevtrofilcev < 1,0 x 109/l glejte opombo b Število trombocitov < 50 x 109/l glejte opombo b SMT za nehematološko toksičnost (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja) SMT 3. stopnja SMT 4. stopnjab a: Ravni odmerkov TMZ so podane v preglednici 2. b:TMZ morate ukiniti, če:
-
raven odmerka –1 (100 mg/m2) še vedno povzroči nesprejemljivo toksičnost
-
po zmanjšanju odmerka ponovno nastopi ista nehematološka toksičnost 3. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).
-
Odrasli in pediatrični bolniki, stari 3 leta ali več, s ponavljajočim se ali napredujočim malignim
gliomom:
Posamezen cikel zdravljenja traja 28 dni. Bolniki, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, naj jemljejo TMZ peroralno v odmerku 200 mg/m2 enkrat na dan prvih 5 dni, temu pa naj sledi 23-dnevni premor (skupaj 28 dni). Pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni s kemoterapijo, je začetni odmerek
150 mg/m2 enkrat na dan, v drugem ciklu pa se poveča na 200 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, če ni bilo hematoloških toksičnih učinkov (glejte poglavje 4.4).
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
Pri bolnikih starih 3 leta ali več, se TMZ uporablja samo za zdravljenje ponavljajočega se ali napredujočega malignega glioma. Izkušenj z uporabo tega zdravila pri teh otrocih je malo (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Varnost in učinkovitost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Bolniki z jetrno ali ledvično okvaro
Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro je farmakokinetika TMZ podobna kot pri tistih z normalnim delovanjem jeter. Podatki o uporabi TMZ pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-u) ali ledvično okvaro niso na voljo. Na podlagi farmakokinetičnih lastnosti TMZ obstaja majhna verjetnost, da bo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ali ledvično okvaro katerekoli stopnje potrebno zmanjšanje odmerka zdravila. Kljub temu je potrebna previdnost pri uporabi TMZ pri teh bolnikih.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Starejši bolniki
Pri populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih, starih od 19 do 78 let, so ugotovili, da starost ne vpliva na očistek TMZ, vendar se zdi, da so starejši bolniki (stari > 70 let) izpostavljeni večjemu tveganju za nevtropenijo in trombocitopenijo (glejte poglavje 4.4).
Način uporabe
Temozolomid Sandoz trde kapsule mora bolnik jemati na tešče.
Kapsule mora bolnik pogoltniti cele s kozarcem vode in jih ne sme odpirati ali žvečiti. Če po zaužitju odmerka bruha, ne sme še isti dan vzeti drugega odmerka.
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Preobčutljivost na dakarbazin (DTIC).
Huda mielosupresija (glejte poglavje 4.4).
Oportunistične okužbe in reaktivacija okužb
Med zdravljenjem s TMZ so opažali oportunistične okužbe (kot je pljučnica, ki jo povzroča
Pneumocystis jirovecii) in reaktivacijo okužb (npr. HBV, CMV) (glejte poglavje 4.8).
Herpetični meningoencefalitis
V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali TMZ v kombinaciji z radioterapijo, vključno s primeri sočasnega dajanja steroidov, opazili primere herpetičnega meningoencefalitisa (vključno s smrtnimi primeri).
Pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii
Pilotno preskušanje podaljšane 42-dnevne sheme zdravljenja je pokazalo, da pri bolnikih, ki so sočasno prejemali TMZ in RT, obstaja še posebej veliko tveganje za nastanek pljučnice zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP). Profilaksa proti PCP je torej potrebna pri vseh bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravilo TMZ in RT v okviru 42-dnevne sheme zdravljenja (do največ 49 dni), ne glede na število limfocitov. Če nastopi limfopenija, mora bolnik nadaljevati s profilakso, dokler se limfopenija ne povrne na stopnjo ≤ 1.
Pri uporabi TMZ v okviru daljšega režima zdravljenja lahko pride do večje pogostnosti PCP, vendar morate vse bolnike, ki prejemajo zdravilo TMZ, še posebej tiste, ki prejemajo tudi steroide, skrbno opazovati, da ugotovite morebiten pojav PCP, ne glede na režim zdravljenja. Pri bolnikih, ki prejemajo TMZ, zlasti v kombinaciji z deksametazonom ali drugimi steroidi, so poročali o respiratorni odpovedi s smrtnim izidom.
HBV
Poročali so o hepatitisu zaradi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Pred začetkom zdravljenja bolnikov s pozitivno serologijo za hepatitis B (vključno s tistimi z aktivno boleznijo) se je treba posvetovati s specialisti za bolezni jeter. Med zdravljenjem je treba bolnike spremljati in ustrezno obravnavati.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Hepatotoksičnost
Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, so poročali o poškodbah jeter, vključno z odpovedjo jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti teste jetrne funkcije. Če vrednosti odstopajo od normalnih, mora zdravnik pred uvedbo temozolomida oceniti razmerje korist/tveganje, vključno z možnostjo odpovedi jeter s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki so na
42-dnevnem ciklu zdravljenja, je treba teste jetrne funkcije ponoviti na polovici cikla. Teste jetrne funkcije je potrebno pri vseh bolnikih opraviti po vsakem ciklu zdravljenja. Pri bolnikih s pomembnimi nepravilnostmi jetrne funkcije, morajo zdravniki oceniti razmerje korist/tveganje nadaljnjega zdravljenja. Hepatotoksičnost se lahko pojavi nekaj ali več tednov po zadnjem zdravljenju s temozolomidom.
Malignosti
Zelo redko so poročali tudi o primerih mielodisplastičnega sindroma in sekundarnih malignostih, vključno z mieloidno levkemijo (glejte poglavje 4.8).
Antiemetično zdravljenje
Z jemanjem TMZ sta zelo pogosto povezana slabost in bruhanje. Antiemetično zdravljenje se lahko da pred uporabo TMZ ali po njej.
Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom
Antiemetična profilaksa je priporočljiva pred začetnim odmerkom sočasne faze in je močno
priporočljiva med fazo monoterapije.
Bolniki s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom
Pri bolnikih, ki so močno bruhali (stopnja 3 ali 4) v prejšnjih ciklih zdravljenja je potrebno
antiemetično zdravljenje.
Laboratorijske vrednosti
Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, lahko pride do mielosupresije, vključno s podaljšano pancitopenijo. To lahko povzroči aplastično anemijo, ki se je v nekaterih primerih končala s smrtnim izidom. V nekaterih primerih izpostavljenost sočasno jemanim zdravilom, ki jih povezujejo z aplastično anemijo, vključno s karbamazepinom, fenitoinom in sulfametoksazolom/trimetoprimom, otežuje oceno. Pred jemanjem zdravila morata biti izpolnjena naslednja pogoja za laboratorijske izvide: ANC
≥ 1,5 x 109/l in število trombocitov ≥ 100 x 109/l. Na 22. dan (21 dni po prvem odmerku) ali v roku 48 ur od navedenega dne, morate pregledati celotno krvno sliko in jo nato spremljati vsak teden, dokler ni ANC > 1,5 x 109/l in število trombocitov > 100 x 109/l. Če med katerimkoli ciklom ANC pade na
< 1,0 x 109/l ali število trombocitov na < 50 x 109/l, morate odmerek zdravila v naslednjem ciklu zmanjšati za eno stopnjo (glejte poglavje 4.2). Stopnje odmerka so 100 mg/m2, 150 mg/m2 in 200 mg/m2. Najmanjši priporočeni odmerek je 100 mg/m2.
Pediatrična populacija
Kliničnih izkušenj z uporabo TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni. Izkušenj pri starejših otrocih in mladostnikih je malo (glejte poglavji 4.2 in 5.1).
Starejši bolniki (stari > 70 let)
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Videti je, da je pri starejših bolnikih tveganje za nevtropenijo ali trombocitopenijo večje kot pri mlajših. Zato je pri uporabi zdravila TMZ pri starejših bolnikih potrebna posebna previdnost.
Bolnice
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s TMZ in še najmanj 6 mesecev po zaključku
zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo, da preprečijo zanositev. Moški bolniki
Moškim, ki se zdravijo s TMZ je treba svetovati, naj ne zaplodijo otroka najmanj 3 mesece po prejetem zadnjem odmerku in naj se pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme (glejte poglavje 4.6).
Laktoza
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima
laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na trdo kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
V ločeni študiji 1. faze sočasna uporaba zdravila TMZ in ranitidina ni povzročila spremembe obsega absorpcije temozolomida ali izpostavljenosti aktivnemu presnovku, monometiltriazenoimidazol karboksamidu (MTIC).
Jemanje TMZ s hrano je povzročilo 33 % zmanjšanje Cmax in 9 % zmanjšanje površine pod krivuljo (AUC).
Ker ni mogoče izključiti možnosti, da bi bila sprememba Cmax lahko klinično pomembna, naj bolniki
jemljejo zdravilo Temozolomid Sandoz brez hrane.
Analiza populacijske farmakokinetike v preskušanjih druge faze je pokazala, da sočasna uporaba deksametazona, proklorperazina, fenitoina, karbamazepina, ondansetrona, antagonistov receptorjev H2 ali fenobarbitala ne spremeni očistka TMZ. Sočasno jemanje z valprojsko kislino je bilo povezano z majhnim, a statistično značilnim zmanjšanjem očistka TMZ.
Ni bilo študij za določitev učinka TMZ na presnovo ali izločanje drugih zdravil. Ker pa se TMZ ne presnavlja v jetrih in se na beljakovine veže le v majhni meri, je malo verjetno, da bi vplival na farmakokinetiko drugih zdravil (glejte poglavje 5.2).
Uporaba TMZ v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami lahko poveča verjetnost
mielosupresije.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Podatkov o nosečnicah ni. Predklinične študije na podganah in kuncih, ki so prejemali 150 mg/m2 TMZ, so pokazale teratogenost in/ali toksičnost za plod (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Temozolomid Sandoz se ne sme dajati nosečnicam. Če pa je uporaba v času nosečnosti nujna, morate bolnico opozoriti na možne nevarnosti zdravila za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se TMZ izloča v materino mleko, zato je treba med zdravljenjem s TMZ dojenje
prekiniti.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s TMZ in še najmanj 6 mesecev po zaključku
zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo, da preprečijo zanositev.
Plodnost pri moških
TMZ ima lahko genotoksične učinke, zato morajo moški, ki se zdravijo z njim, uporabljati učinkovite kontracepcijske metode. Svetovati jim je treba, naj ne zaplodijo otroka najmanj 3 mesece po zadnjem vzetem odmerku in naj se zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti zaradi zdravljenja s TMZ pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme.
TMZ ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi utrujenosti in zaspanosti (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Izkušnje iz kliničnih preizkušanj
Pri bolnikih, ki so se v kliničnih preizkušanjih zdravili s TMZ, so bili najpogostejši neželeni učinki navzea, bruhanje, zaprtje, anoreksija, glavobol, utrujenost, konvulzije in izpuščaji. O večini hematoloških neželenih učinkov so poročali pogosto; pogostnost laboratorijskih izvidov 3.-4. stopnje je navedena pod preglednico 4.
Pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim gliomom sta bila navzea (43 %) in bruhanje (36 %) ponavadi 1. ali 2. stopnje (od 0 do 5 epizod bruhanja v 24 urah) in sta prenehala sama ali pa ju je bilo mogoče hitro obvladati s standardnim antiemetičnim zdravljenjem. Pojavnost hude slabosti in bruhanja je bila 4 %.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih študijah in o katerih so poročali v obdobju trženja TMZ,
so navedeni v preglednici 4. Ti učinki so razvrščeni glede na organski sistem in po pogostnosti.
Skupine pogostnosti so opredeljene skladno s konvencijo:
zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Preglednica 4. Neželeni učinki pri bolnikih, ki se zdravijo s temozolomidom | |
| Infekcije in parazitske bolezni | |
| Pogosti: | okužbe, herpes zoster, faringitisa, oralna kandidiaza |
| Občasni: | oportunistične okužbe (vključno s PCP), sepsa†, herpetični meningoencefalitis†, okužba s citomegalovirusom (CMV), reaktivacija CMV, virushepatitisa B†, herpes simplex, reaktivacija okužb, okužbe ran, gastroenteritisb |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe | |
| Občasni: | mielodisplastični sindrom (MDS), sekundarni malignomi, vključno z mieloidno levkemijo |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Pogosti: | febrilna nevtropenija, nevtropenija, trombocitopenija, limfopenija, levkopenija, anemija |
| Občasni: | podaljšana pancitopenija, aplastična anemija†, pancitopenija, petehije |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Pogosti: | alergijske reakcije |
| Občasni: | anafilaksija |
| Bolezni endokrinega sistema | |
| Pogosti: | cushingoidni sindromc |
| Občasni: | diabetes insipidus |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Zelo pogosti: | anoreksija |
| Pogosti: | hiperglikemija |
| Občasni: | hipokaliemija, zvišana vrednost alkalne fosfataze |
do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Preglednica 4. Neželeni učinki pri bolnikih, ki se zdravijo s temozolomidom | |
| Psihiatrične motnje | |
| Pogosti: | vznemirjenost, amnezija, depresija, anksioznost, zmedenost, nespečnost |
| Občasni: | vedenjske motnje, čustvena nestabilnost, halucinacije,apatija |
| Bolezni živčevja | |
| Zelo pogosti: | konvulzije, hemipareza, afazija/disfazija, glavobol |
| Pogosti: | ataksija, motnje ravnotežja, motnje kognitivnih procesov, motnje koncentracije, motnje zavesti, omotica, hipoestezija, motnje spomina, nevrološke motnje,nevropatijad, parestezija, somnolenca, motnje govora, motnje okušanja, tremor |
| Občasni: | status epilepticus, hemiplegija, ekstrapiramidne motnje, parozmija, nenormalna hoja, hiperestezija, senzorične motnje, motnje koordinacije |
| Očesne bolezni | |
| Pogosti: | hemianopija, zamegljen vid, motnje vidae, izpad vidnega polja, diplopija, bolečine v očeh |
| Občasni: | zmanjšana ostrina vida, suhost oči |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| Pogosti: | gluhostf, vertigo, tinitus, bolečine v ušesihg |
| Občasni: | okvara sluha, hiperakuza, otitis media |
| Srčne bolezni | |
| Občasni: | palpitacije |
| Žilne bolezni | |
| Pogosti: | krvavitve, pljučna embolija, globoka venska tromboza, hipertenzija |
| Občasni: | možganske krvavitve, zardevanje, naval vročine |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Pogosti: | pljučnica, dispneja, sinusitis, bronhitis, kašelj, okužba zgornjih dihal |
| Občasni: | odpoved dihalnega sistema†, intersticijski pnevmonitis/pnevmonitis, pljučna fibroza, kongestijanosne sluznice |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti: | driska, zaprtje, navzea, bruhanje |
| Pogosti: | stomatitis, bolečine v trebuhuh, dispepsija, disfagija |
| Občasni: | napihnjenost trebuha, inkontinenca blata, bolezni prebavil, hemoroidi, suha usta |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Občasni: | odpoved jeter†, poškodba jeter, hepatitis, holestaza, hiperbilirubinemija |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo pogosti: | izpuščaj, alopecija |
| Pogosti: | eritem, suha koža, pruritus |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Preglednica 4. Neželeni učinki pri bolnikih, ki se zdravijo s temozolomidom | |
| Občasni: | toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, angioedem, multiformni eritem, luščenje kože, preobčutljivostne reakcije na svetlobo, urtikarija, eksantem, dermatitis, povečano potenje, nenormalnapigmentacija |
| Neznana pogostnost: | reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS) |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Pogosti: | miopatija, mišična šibkost, artralgija, bolečine v hrbtu, mišičnoskeletne bolečine, mialgija |
| Bolezni sečil | |
| Pogosti: | pogosto uriniranje, urinska inkontinenca |
| Občasni: | disurija |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| Občasni: | vaginalne krvavitve, menoragija, amenoreja, vaginitis, bolečine v dojkah, impotenca |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti: | utrujenost |
| Pogosti: | zvišana telesna temperatura, gripi podobni simptomi, astenija, slabo počutje, bolečine, edem, periferni edemi |
| Občasni: | poslabšanje bolezni, mrzlica, obrazni edem, sprememba barve jezika, žeja, težave z zobmi |
| Preiskave | |
| Pogosti: | zvišane vrednosti jetrnih encimovj, zmanjšanje telesne mase, povečanje telesne mase |
| Občasni: | zvišana vrednost gama-glutamiltransferaze |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |
| Pogosti: | radiacijske poškodbek |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
a Vključuje faringitis, nazofaringalni faringitis, streptokokni faringitis
b Vključuje gastroeneteritis, virusni gastroenteritis
c Vključuje cushingoidni, Cushingov sindrom
d Vključuje nevropatijo, periferno nevropatijo, polinevropatijo, periferno senzorično nevropatijo, periferno motorično nevropatijo
e Vključuje motnje vida, očesne motnje
f Vključuje gluhost, dvostransko gluhost, nevrosenzorično gluhost, enostransko gluhost
g vključuje bolečino v ušesu, nelagodje v ušesu
h Vključuje bolečino v trebuhu, bolečino spodnjega dela trebuha, bolečino zgornjega dela trebuha, nelagodje v trebuhu
i Vključuje periferni edem, periferno otekanje
j Vključuje zvišane vrednosti testov funkcije jeter, zvišano alanin aminotransferazo, zvišano aspartat aminotransferazo, zvišane vrednosti jetrnih encimov
k Vključuje radiacijske poškodbe, radiacijske poškodbe kože
† Vključuje primere s smrtnim izidom
Novo diagnosticiranmultiformni glioblastom
Laboratorijski izvidi
Opažali so mielosupresijo (nevtropenijo in trombocitopenijo), kar so znani toksični učinki večine citotoksičnih snovi, vključno s TMZ, ki tudi omejujejo njihov odmerek. Ko so sešteli nenormalne
laboratorijske izvide in neželene sopojave iz faze sočasne terapije in faze monoterapije, so pri 8 % bolnikov opažali anomalije nevtrofilcev 3. ali 4. stopnje, vključno z nevtropeničnimi sopojavi.
Anomalije trombocitov 3. ali 4. stopnje, vključno s trombocitopeničnimi sopojavi, so opažali pri 14 % bolnikov, ki so prejeli zdravilo TMZ.
Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom
Laboratorijski izvidi
Trombocitopenija in nevtropenija 3. in 4. stopnje sta se pojavili pri 19 % in 17 % bolnikov, zdravljenih zaradi malignega glioma. Zaradi njiju je bila potrebna hospitalizacija in/ali prekinitev zdravljenja s TMZ pri 8 % in 4 % bolnikov. Mielosupresija je bila predvidljiva (ponavadi se je pojavila v prvih nekaj ciklih in je bila najizrazitejša med 21. in 28. dnem), okrevanje pa je bilo hitro, ponavadi v 1 do 2 tednih. Opazili niso nobenih dokazov kumulativne mielosupresije.
Trombocitopenija lahko poveča tveganje za pojav krvavitev, nevtropenija ali levkopenija pa tveganje
za okužbe.
Spol
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
V analizi populacijske farmakokinetike na podlagi izkušenj iz kliničnih preskušanj so obdelali podatke 101 žensk in 169 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu nevtrofilcev, ter od 110 žensk in 174 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu trombocitov. Pri ženskah so ugotovili 12 % pogostnost nevtropenije 4. stopnje (absolutno število nevtrofilcev (ANC) < 0,5 x 109/l), v primerjavi s 5 % pri moških, medtem ko je pogostnost trombocitopenije (< 20 x 109/l) pri ženskah znašala 9 %, v primerjavi s 3 % pri moških, torej so bile v prvem ciklu terapije pri ženskah te pogostnosti večje kot pri moških. Po podatkih o ponavljajočem se gliomu pri 400 preiskovancih se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 8 % žensk in pri 4 % moških preiskovancev, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 8 % žensk in 3 % moških preiskovancev. V študiji pri 288 preiskovancih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 3 % žensk in 0 % moških, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 1 % žensk in 0 % moških.
Pediatrična populacija
Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje, ki so zdravilo prejemali 5 dni, na vsakih 28 dni. Čeprav je število podatkov omejeno, se pričakuje, da ga otroci prenašajo enako dobro kot odrasli. Varnost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni bila dokazana.
Izkušnje v obdobju trženja
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Pri bolnikih so klinično ovrednotili odmerke 500, 750, 1.000 in 1.250 mg/m2 (skupni odmerek na 5- dnevni cikel). Toksični učinki, ki so omejevali odmerek, so bili hematološki in so jih opažali pri vseh odmerkih, vendar je pričakovati, da so hujši pri večjih odmerkih. En bolnik je vzel prevelik odmerek
10.000 mg (skupni odmerek za en 5-dnevni cikel). Med prijavljenimi neželenimi učinki so bili pancitopenija, pireksija, odpoved več organov in smrt. Obstajajo poročila o bolnikih, ki so jemali priporočeni odmerek dlje kot 5 dni zdravljenja (do 64 dni). Med neželenimi učinki je bila supresija
kostnega mozga, z okužbo ali brez nje, ki je bila v nekaterih primerih huda in dolgotrajna in je povzročila smrt. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebna hematološka ocena. Po potrebi uvedite podporne ukrepe.
Farmakološke lastnosti - Temozolomid 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: Antineoplastična zdravila – Drugi alkilirajoči citostatiki, oznaka ATC: L01AX03
Mehanizem delovanja
Temozolomid je zdravilo iz skupine triazenov, ki se pri fiziološkem pH hitro kemično pretvori v aktivni monometil triazenoimidazol karboksamid (MTIC). Citotoksičnost MTIC je verjetno v prvi vrsti posledica alkiliranja gvanina na položaju O6, z dodatnim alkiliranjem na položaju N7. V nastanek citotoksičnih lezij je verjetno vpletena motnja mehanizmov za popravilo metilnih aduktov.
Klinična učinkovitost in varnost
Novo diagnosticirani multiformni glioblastom
Skupaj 573 bolnikov so randomizirali v dve skupini, od katerih je ena prejemala TMZ in RT (n=287), druga pa samo RT (n=286). Bolniki iz dela študije, ki so prejemali TMZ + RT, so sočasno jemali tudi TMZ (75 mg/m2) enkrat na dan. Začeli so ga jemati prvi dan RT in so ga jemali do zadnjega dne RT, skupaj 42 dni (do največ 49 dni). Temu je sledila faza monoterapije s TMZ (od 150 do 200 mg/m2) od
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
1. do 5. dne vsakega 28-dnevnega cikla, do največ 6 ciklov, ki se je začela 4 tedne po koncu RT. Bolniki v kontrolnem delu študije so prejemali le RT. Med RT sta bili potrebni profilaksa proti pljučnici zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP) in kombinirana terapija s TMZ.
TMZ so bolniki jemali kot zadnji poskus terapije v fazi spremljanja pri 161 bolnikih od 282 (57 %) v delu študije samo z RT in pri 62 bolnikih od 277 (22 %) v delu študije s TMZ + RT.
Količnik tveganja (KT) za skupno preživetje je bil 1,59 (95 % IZ za KT=1,33 -1,91) z logaritmičnim rangom p < 0,0001 v prid delu študije s TMZ. Ocenjena verjetnost preživetja bolnika 2 leti ali več (26 % v primerjavi z 10 %) je bila večja za del študije z RT + TMZ. Pri dodatku sočasne terapije s TMZ k radioterapiji, ki ji sledi monoterapija s TMZ, med zdravljenjem bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom so ugotovili statistično značilno izboljšanje skupnega preživetja (OS) v primerjavi s samo RT (Slika 1).
Slika 1. Kaplan-Meierjeve krivulje skupnega preživetja (populacija, ki naj bi jo zdravili)
Rezultati študije niso skladni pri podskupini s slabim odzivom (WHO PS=2, n=70), čas skupnega preživetja in napredovanje bolezni pa sta podobna v obeh primerih. Vendar pa se v tej skupini niso pojavila nepričakovana tveganja.
Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom
Podatki o klinični učinkovitosti zdravila pri bolnikih z multiformnim glioblastomom (indeks kliničnega stanja po Karnofskyju [KPS – »Karnofsky performance status«] ≥ 70), ki napreduje ali se je ponovil po kirurškem posegu in RT, temeljijo na dveh kliničnih preskušanjih s peroralno uporabo TMZ. Eno je bilo neprimerjalno preskušanje pri 138 bolnikih (29 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo), drugo pa randomizirano, z učinkovino nadzorovano kontrolirano preskušanje TMZ in prokarbazina pri skupaj 225 bolnikih (67 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo na osnovi nitrozouree). V obeh preskušanjih je bila primarna končna točka preskušanja čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS – »progression-free survival«), ugotovljen na podlagi NMR posnetkov, ali poslabšanje nevrološkega stanja bolnika. V neprimerjalnem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih 19 %, mediana vrednost PFS 2,1 meseca in mediana vrednost celotnega preživetja 5,4 mesecev.
Objektivno ugotovljena stopnja odzivanja bolnikov na zdravljenje določena na podlagi NMR posnetkov, je bila 8 %.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
V randomiziranem, z učinkovino nadzorovanem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih statistično značilno daljši pri TMZ kot pri prokarbazinu (21 % v primerjavi z 8 %, hi-kvadrat, p = 0,008), z mediano vrednostjo PFS 2,89 meseca za temozolomid in 1,88 meseca za prokarbazin (test log. ranga p = 0,0063). Mediana vrednost časa preživetja je bila 7,34 mesecev za TMZ in 5,66 mesecev za prokarbazin (test log. ranga p = 0,33). Po 6 mesecih je bil delež preživelih bolnikov statistično značilno večji v skupini, ki je prejemala TMZ (60 %), kot v tisti, ki je prejemala prokarbazin (44 %) (hi-kvadrat, p = 0,019). Pri bolnikih, ki so že prejemali kemoterapijo, so ugotavljali koristne učinke zdravila pri bolnikih z indeksom kliničnega stanja po Karnofskyju ≥ 80.
Izsledki glede časa do poslabšanja nevrološkega stanja so bili v prid TMZ v primerjavi s prokarbazinom, kar velja tudi za izsledke glede časa do poslabšanja stanja zmogljivosti bolnika po Karnofskyju (upad na KPS < 70 ali zmanjšanje za najmanj 30 točk). Mediana vrednost časa do napredovanja bolezni za naštete končne točke je bila za 0,7 do 2,1 meseca daljša za TMZ kot za prokarbazin (test log. ranga p = < 0,01 do 0,03).
Ponavljajoči se anaplastični astrocitom
V multicentričnem, prospektivnem preskušanju 2. faze za oceno varnosti in učinkovitosti peroralnega TMZ pri zdravljenju bolnikov z anaplastičnim astrocitomom ob prvem recidivu je bila 6-mesečna vrednost PFS (preživetje brez napredovanja bolezni) 46 %. Mediana vrednost časa brez napredovanja bolezni je bila 5,4 mesece. Mediana vrednost celotnega preživetja je bila 14,6 mesecev. Po ugotovitvi osrednjega ocenjevalca je bil delež odziva v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT, n=162) 35 % (13 popolno okrevanje in 43 delno okrevanje). Pri 43 bolnikih so poročali o stabilnem stanju bolezni.
Šestmesečno preživetje brez sopojavov v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT – »intent-to-treat), je bilo 44 %. Mediana vrednost preživetja brez sopojavov je bila 4,6 mesecev, kar je podobno izsledkom za preživetje brez napredovanja bolezni. Pri ustrezni histološki populaciji so bili izsledki učinkovitosti podobni. Doseganje objektivnega radiološkega odziva in ohranjanje stanja brez napredovanja bolezni je bilo močno povezano z ohranitvijo ali izboljšanjem kakovosti življenja.
Pediatrična populacija
Peroralni TMZ so raziskovali pri pediatričnih bolnikih (starih od 3 do 18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje. TMZ so dajali 5 dni vsakih 28 dni. Bolniki so TMZ prenašali podobno kot odrasli.
TMZ spontano hidrolizira pri fiziološki vrednosti pH predvsem do aktivnih presnovkov, 3-metil- (triazen-1-il)imidazol-4-karboksamida (MTIK). MTIK pa spontano hidrolizira do 5-amino-imidazol- 4-karboksamida (AIK), znanega intermediata v biosintezi purinov in nukleinskih kislin, ter metilhidrazina, za katerega menijo, da je aktivni alkilirajoči presnovek. Menijo, da je citotoksičnost MTIK predvsem posledica alkilacije DNA, predvsem gvanina na položajih O6 in N7. Glede na vrednost AUC za temozolomid sta izpostavljenosti MTIK-u in AIK-u ~ 2,4 % in 23 %. In vivo je bila razpolovna doba t1/2 za MTIK podobna razpolovni dobi TMZ, tj. 1,8 ure.
Absorpcija
Po peroralnem vnosu se pri odraslih zdravilo TMZ hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo že v 20 minutah po zaužitju odmerka (srednja vrednost časa med 0,5 in 1,5 ure). Po peroralnem jemanju TMZ, označenega s 14C, je bila srednja vrednost količine 14C, izločene v blatu 7 dni po odmerku
0,8 %, kar kaže na popolno absorpcijo.
Porazdelitev
TMZ se v majhni meri veže na beljakovine (10 % do 20 %), zato ni pričakovati, da bi medsebojno deloval z zdravili z učinkovinami, ki se dobro vežejo na beljakovine.
Študije z uporabo PET pri človeku in predklinični podatki kažejo, da TMZ hitro prehaja hematoencefalno pregrado in da je prisoten v cerebrospinalni tekočini (CFS – »celebrospinal fluid«). Prehajanje v CSF so potrdili pri enem bolniku. Izpostavljenost TMZ v CSF, določena na podlagi AUC za TMZ, je bila približno 30 % tiste v plazmi, kar je v skladu s podatki, ki so jih dobili pri živalih.
Izločanje
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Razpolovni čas (t1/2) v plazmi je približno 1,8 ure. Zdravilo 14C se izloča predvsem skozi ledvice. Po peroralni uporabi se v 24 urah s sečem v nespremenjeni obliki izloči približno 5 % do 10 % odmerka, preostanek pa se izloči v obliki temozolomidske kisline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC) ali neopredeljenih polarnih presnovkov.
Koncentracije v plazmi se večajo sorazmerno z odmerkom. Plazemski očistek, porazdelitveni
volumen in razpolovna doba niso odvisni od odmerka. Posebne skupine bolnikov
Analiza populacijske farmakokinetike TMZ je pokazala, da plazemski očistek TMZ ni odvisen od starosti, delovanja ledvic ali kajenja. V ločeni študiji farmakokinetike temozolomida so ugotavljali, da so plazemski farmakokinetični profili pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro podobni profilom pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.
Pri otrocih je bila vrednost AUC večja kot pri odraslih, medtem ko je bil največji odmerek, ki so ga bolniki še prenašali (MTD – »maximum tolerated dose«), pri obojih 1.000 mg/m2 na cikel.
Farmacevtski podatki - Temozolomid 100 mg
Vsebina kapsule:
brezvodna laktoza,
brezvodni koloidni silicijev dioksid, natrijev karboksimetilškrob vrsta A, vinska kislina,
stearinska kislina.
Ovojnica kapsule:
želatina,
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
titanov dioksid (E171), rdeči železov oksid (E172), voda.
Črnilo tiska:
šelak,
črni železov oksid (E172), kalijev hidroksid.
Steklenica
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Shranjujte v originalni ovojnini.
Shranjujte vsebnik tesno zaprt za zagotovitev zaščite pred vlago.
Vrečica
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Steklenica
Rjava steklenica tipa III z za otroke varno zaporko iz polipropilena vsebuje 5 ali 20 trdih kapsul.
Steklenica vsebuje zavojček sušilnega sredstva. Ena škatla vsebuje eno steklenico.
Vrečica
Vrečica iz poliestra/aluminija/polietilena (PET/alu/PE). Ena vrečica vsebuje 1 trdo kapsulo.
Velikosti pakiranj po 5 ali 20 trdih kapsul, posamezno zatesnjenih v vrečice. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Kapsul ne smete odpirati. Če se kapsula poškoduje, se izogibajte stiku praška z vašo kožo, sluznico ali očmi. Če pride zdravilo Temozolomid Sandoz v stik s kožo ali sluznico, jo morate takoj in temeljito umiti z milom in vodo.
Bolnikom je treba svetovati, naj zdravilo shranjujejo nedosegljivo otrokom, po možnosti v zaklenjeni omari. Nenamerno zaužitje je lahko za otroke življenjsko nevarno.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.