Eplerenon STADA 25 mg filmsko obložene tablete

Eplerenon je indiciran:

• poleg standardnega zdravljenja, ki vključuje tudi antagoniste adrenergičnih receptorjev beta, za zmanjšanje tveganja za srčno-žilno (CV) umrljivost in obolevnost pri stabilnih bolnikih z disfunkcijo levega prekata (LVEF ≤ 40 %) in kliničnimi znaki srčnega popuščanja po nedavnem miokardnem infarktu (MI).

• poleg najustreznejšega standardnega zdravljenja za zmanjšanje tveganja za CV umrljivost in obolevnost pri odraslih bolnikih s (kroničnim) srčnim popuščanjem razreda II po NYHA (New York Heart Association) in s sistolično disfunkcijo levega prekata (LVEF ≤ 30 %) (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Največji priporočeni odmerek je 50 mg na dan.

Pri bolnikih s srčnim popuščanjem po MI:

Priporočeni vzdrževalni odmerek eplerenona je 50 mg enkrat na dan. Zdravljenje je treba začeti z odmerkom 25 mg enkrat na dan in ga titrirati do ciljnega odmerka 50 mg enkrat na dan, po možnosti v 4 tednih, ob upoštevanju koncentracije kalija v serumu (glejte preglednico 1). Zdravljenje z eplerenonom je treba začeti od 3 do 14 dni po akutnem miokardnem infarktu.

Pri bolnikih s (kroničnim) srčnim popuščanjem razreda II po NYHA:

Pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem razreda II po NYHA je treba zdravljenje začeti z odmerkom 25 mg enkrat na dan in ga titrirati do ciljnega odmerka 50 mg enkrat na dan, po možnosti v 4 tednih, ob upoštevanju koncentracije kalija v serumu (glejte preglednico 1 in poglavje 4.4).

Pri bolnikih, pri katerih je koncentracija kalija v serumu > 5,0 mmol/l, se eplerenona ne sme uvesti (glejte poglavje 4.3).

Kalij v serumu je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja z eplerenonom, v prvem tednu in en mesec po začetku zdravljenja ali po prilagoditvi odmerka. Pozneje je treba kalij v serumu določati občasno, po potrebi.

Po začetku zdravljenja je treba odmerek prilagajati glede na koncentracijo kalija v serumu, kot je prikazano v preglednici 1.

Preglednica 1: Prilagoditev odmerka po začetku zdravljenja

* v. d. d.: vsak drugi dan

Če se eplerenon ukine, ker je koncentracija kalija v serumu ≥ 6,0 mmol/l, se ga lahko znova uvede v odmerku 25 mg vsak drugi dan, ko se koncentracija kalija zniža pod 5,0 mmol/l.

Pediatrična populacija:

Varnost in učinkovitost eplerenona pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2.

Starejši bolniki:

Uvodna prilagoditev odmerka pri starejših ni potrebna. Zaradi zmanjšanega delovanja ledvic, povezanega s starostjo, obstaja pri starejših bolnikih večje tveganje za hiperkaliemijo. Tveganje lahko dodatno povečajo sočasne bolezni, ki jih spremlja večja sistemska izpostavljenost, zlasti blaga do zmerna jetrna okvara. Priporočljivo je periodično spremljanje koncentracije kalija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Ledvična okvara:

Pri bolnikih z blago ledvično okvaro prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno. Priporočljivo je periodično spremljanje koncentracije kalija v serumu s prilagajanjem odmerka, kot kaže preglednica 1.

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina [CrCl] 30–60 ml/min) je treba zdravljenje začeti s 25 mg vsak drugi dan, odmerek pa je treba prilagajati glede na koncentracijo kalija (glejte preglednico 1). Priporočljivo je periodično spremljanje koncentracije kalija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Izkušenj z zdravljenjem pri bolnikih s CrCl < 50 ml/min in s srčnim popuščanjem po miokardnem infarktu ni. Pri teh bolnikih je treba eplerenon uporabljati previdno. Uporabe odmerkov nad 25 mg na dan pri bolnikih s CrCl < 50 ml/min niso raziskovali.

Uporaba zdravila pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (CrCl < 30 ml/min) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Eplerenon se ne dializira.

Jetrna okvara:

Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno. Sistemska izpostavljenost eplerenonu je pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter večja, zato je pri teh bolnikih priporočljivo pogosto in redno nadziranje kalija v serumu, zlasti pri starejših bolnikih (glejte poglavje 4.4).

Sočasno zdravljenje:

Pri sočasnem zdravljenju s šibkimi do zmernimi zaviralci CYP3A4, npr. amiodaronom, diltiazemom ali verapamilom, je mogoče uporabiti odmerek 25 mg enkrat na dan. Odmerjanje ne sme preseči 25 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.5).

Eplerenon se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Bolniki s koncentracijo kalija v serumu > 5,0 mmol/l na začetku zdravljenja.

• Bolniki s hudo ledvično insuficienco (eGFR < 30 ml na minuto na 1,73 m²).

• Bolniki s hudo jetrno insuficienco (razred C po Child-Pughovi lestvici).

• Bolniki, ki prejemajo diuretike, ki zadržujejo kalij ali močne zaviralce CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin, telitromicin in nefazodon) (glejte poglavje 4.5).

• Kombinacija zaviralca angiotenzinske konvertaze (ACE) in antagonista angiotenzinskih receptorjev (ARB) z eplerenonom.

Hiperkaliemija:

Med uporabo eplerenona se lahko zaradi mehanizma njegovega delovanja pojavi hiperkaliemija. Koncentracijo kalija v serumu je treba preveriti pri vseh bolnikih na začetku zdravljenja in po spremembi odmerka. Pozneje so potrebne periodične kontrole, zlasti pri bolnikih s tveganjem za pojav hiperkaliemije, kot so starejši bolniki, bolniki z insuficienco ledvic (glejte poglavje 4.2) in bolniki s sladkorno boleznijo. Zaradi povečanega tveganja za pojav hiperkaliemije po začetku zdravljenja z eplerenonom ni priporočljivo uporabljati dodatkov kalija. Ugotovili so, da zmanjšanje odmerka eplerenona zmanjša koncentracijo kalija v serumu. V eni od študij so ugotovili, da dodatek hidroklorotiazida zdravljenju z eplerenonom odpravi zvišanje kalija v serumu.

Tveganje za hiperkaliemijo se lahko poveča, kadar se eplerenon uporablja skupaj z zaviralcem ACE in/ali ARB. Kombinacije zaviralca ACE in ARB z eplerenonom se ne sme uporabljati (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Okvarjeno delovanje ledvic:

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, vključno z diabetično mikroalbuminurijo, je treba redno spremljati koncentracijo kalija. Tveganje za hiperkaliemijo se povečuje s slabšanjem delovanja ledvic. Podatki o bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in mikroalbuminurijo iz študije EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) so omejeni, vendar so pri majhnem številu takih bolnikov opažali pogostejše pojavljanje hiperkaliemije. Zato je treba te bolnike zdraviti previdno. Eplerenona ni mogoče odstraniti s hemodializo.

Okvarjeno delovanje jeter:

Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro (razreda A in B po Child-Pughovi lestvici) niso opazili zvišanja kalija v serumu nad 5,5 mmol/l. Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro je treba spremljati koncentracije elektrolitov. Uporaba eplerenona pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ni bila ovrednotena, zato je uporaba zdravila pri teh bolnikih kontraindicirana (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Induktorji CYP3A4:

Sočasna uporaba eplerenona in močnih induktorjev CYP3A4 ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Litiju, ciklosporinu in takrolimusu se je treba med zdravljenjem z eplerenonom izogibati (glejte poglavje 4.5).

Pomožne snovi

Laktoza

Tablete vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Farmakodinamične interakcije

Diuretiki, ki zadržujejo kalij, in dodatki kalija:

Zaradi večjega tveganja za hiperkaliemijo eplerenona ne smejo dobiti bolniki, ki prejemajo druge diuretike, ki zadržujejo kalij, ali dodatke kalija (glejte poglavje 4.3). Diuretiki, ki zadržujejo kalij, lahko okrepijo tudi učinek antihipertenzivnih zdravil in drugih diuretikov.

Zaviralci ACE, ARB:

Tveganje za hiperkaliemijo se lahko poveča, kadar se eplerenon uporablja skupaj z zaviralcem ACE in/ali ARB. Priporočljiv je skrben nadzor ravni kalija v serumu in delovanja ledvic, še zlasti pri bolnikih s tveganjem za zmanjšano delovanje ledvic, npr. pri starejših. Trojne kombinacije zaviralca ACE in ARB z eplerenonom se ne sme uporabljati (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Litij:

Študij medsebojnega delovanja eplerenona in litija niso izvedli. Poročali pa so o toksičnih učinkih litija pri bolnikih, ki so prejemali litij sočasno z diuretiki in zaviralci ACE (glejte poglavje 4.4). Sočasni uporabi eplerenona in litija se je treba izogibati. Če je ta kombinacija nujna, je treba spremljati koncentracijo litija v plazmi (glejte poglavje 4.4).

Ciklosporin, takrolimus:

Ciklosporin in takrolimus lahko okvarita delovanje ledvic in povečata tveganje za hiperkaliemijo. Sočasni uporabi eplerenona in ciklosporina ali takrolimusa se je treba izogibati. Če je potrebna sočasna uporaba ciklosporina oz. takrolimusa med zdravljenjem z eplerenonom, je priporočljivo pozorno spremljanje koncentracije kalija v serumu in delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID):

Pri ogroženih bolnikih (starejši bolniki, dehidrirani bolniki, bolniki, ki jemljejo diuretike, bolniki z ledvično okvaro) lahko pride do akutne odpovedi ledvic zaradi zmanjšane glomerulne filtracije (zavrtje vazodilatornih prostaglandinov zaradi nesteroidnih protivnetnih zdravil). Ti učinki so običajno reverzibilni. Poleg tega lahko pride do zmanjšanja antihipertenzivnega učinka. Na začetku zdravljenja in redno med sočasno terapijo je potrebno bolnika hidrirati in nadzorovati delovanje ledvic (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Trimetoprim:

Sočasna uporaba trimetoprima in eplerenona povečuje tveganje za hiperkaliemijo. Spremljati je treba koncentracijo kalija v serumu in delovanje ledvic, zlasti pri bolnikih z okvaro ledvic in pri starejših bolnikih.

Antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa-1 (npr. prazosin, alfuzosin):

Pri sočasni uporabi antagonistov adrenergičnih receptorjev alfa-1 in eplerenona obstaja možnost za močnejši hipotenzivni učinek in/ali posturalno hipotenzijo. Med sočasno uporabo antagonistov adrenergičnih receptorjev alfa-1 je priporočljivo bolnike klinično spremljati glede posturalne hipotenzije.

Triciklični antidepresivi, nevroleptiki, amifostin, baklofen:

Sočasna uporaba teh zdravil in eplerenona lahko poveča antihipertenzivni učinek in tveganje za posturalno hipotenzijo.

Glukokortikoidi, tetrakozaktid:

Sočasna uporaba teh zdravil z eplerenonom lahko zmanjša antihipertenzivne učinke (zadrževanje natrija in tekočine).

Farmakokinetične interakcije

Študije in vitro kažejo, da eplerenon ne zavira izoencimov CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ali CYP3A4. Eplerenon ni substrat ali zaviralec glikoproteina P.

Digoksin:

Pri sočasni uporabi z eplerenonom se sistemska izpostavljenost (AUC) digoksinu poveča za 16 % (90-odstotni IZ: 4 %–30 %). Kadar digoksin odmerjamo blizu zgornje meje terapevtskega območja, je potrebna previdnost.

Varfarin:

Klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij z varfarinom niso ugotovili. Kadar varfarin odmerjamo blizu zgornje meje terapevtskega območja, je potrebna previdnost.

Substrati CYP3A4:

Rezultati farmakokinetičnih študij s poskusnima substratoma CYP3A4, tj. midazolamom in cisapridom, niso pokazali pomembnih farmakokinetičnih interakcij, če sta bili ti zdravili uporabljeni sočasno z eplerenonom.

Zaviralci CYP3A4:

• Močni zaviralci CYP3A4: Če se eplerenon uporabi sočasno z zdravili, ki zavirajo encim CYP3A4, se lahko pojavijo pomembne farmakokinetične interakcije. Močan zaviralec CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dvakrat na dan) je povzročil 441-odstotno povečanje AUC eplerenona (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba eplerenona z močnimi zaviralci CYP3A4, npr. ketokonazolom, itrakonazolom, ritonavirjem, nelfinavirjem, klaritromicinom, telitromicinom ali nefazodonom, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

• Blagi do zmerni zaviralci CYP3A4: Sočasna uporaba z eritromicinom, sakvinavirjem, amiodaronom, diltiazemom, verapamilom ali flukonazolom je povzročila pomembne farmakokinetične interakcije s porastom AUC v razponu od 98 % do 187 %. Pri sočasni uporabi blagih do zmernih zaviralcev CYP3A4 in eplerenona zato dnevni odmerek eplerenona ne sme preseči 25 mg (glejte poglavje 4.2).

Induktorji CYP3A4:

Sočasna uporaba šentjanževke (ki je močan induktor CYP3A4) in eplerenona je zmanjšala AUC eplerenona za 30 %. Pri močnejših induktorjih CYP3A4, kakršen je npr. rifampicin, se lahko pojavi še izrazitejše zmanjšanje AUC eplerenona. Zaradi tveganja za manjšo učinkovitost eplerenona sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, šentjanževka) in eplerenona ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Antacidi:

Na podlagi rezultatov klinične študije farmakokinetike med sočasno uporabo antacidov in eplerenona ni pričakovati pomembnih interakcij.

Nosečnost:

Ni zadostnih podatkov o uporabi eplerenona pri nosečnicah. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih neželenih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Pri predpisovanju eplerenona nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje:

Ni znano, ali se eplerenon po peroralni uporabi pri človeku izloča v materino mleko. Predklinični podatki kažejo, da so eplerenon in/ali njegovi presnovki prisotni v mleku podgan, podganji mladiči, ki so bili zdravilu izpostavljeni po tej poti, pa so se razvijali normalno. Zaradi neznanega potenciala za neželene učinke pri dojenem otroku se je treba odločiti za opustitev dojenja ali za opustitev zdravila, pri čemer je treba upoštevati pomen zdravila za mater.

Plodnost:

Na voljo ni nobenih podatkov o plodnosti pri človeku.

Študij o vplivu eplerenona na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Eplerenon ne povzroča dremavosti in ne poslabša kognitivnega delovanja, vendar je treba pri vožnji in upravljanju strojev upoštevati, da se med zdravljenjem lahko pojavi omotica.

V dveh študijah (EPHESUS in študiji o vplivu eplerenona na hospitalizacijo bolnikov z blagimi težavami pri srčnem popuščanju in o vplivu na preživetje – Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]) je bila celokupna pogostnost neželenih učinkov, o katerih so poročali ob uporabi eplerenona, podobna kot pri placebu.

Spodaj navedeni neželeni učinki so učinki, pri katerih obstaja sum na povezanost z zdravljenjem in jih je več kot pri placebu, ali so resni in jih je pomembno več kot pri placebu, ali pa so bili opaženi med spremljanjem v obdobju trženja zdravila. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in absolutni pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot:

zelo pogosti (≥ 1/10) pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) zelo redki (< 1/10.000)

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Preglednica 2: Pogostnost neželenih učinkov v s placebom nadzorovanih študijah z eplerenonom

V študiji EPHESUS je bilo v skupini zelo starih bolnikov (starih ≥ 75 let) številčno več primerov možganske kapi, vendar ni bilo statistično značilne razlike v pogostnosti možganske kapi med skupino z eplerenonom (30) in placebom (22). V študiji EMPHASIS-HF je bilo število možganskih kapi v skupini zelo starih bolnikov (starost ≥ 75 let) v skupini z eplerenonom 9 in v skupini s placebom 8.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Pri ljudeh ni opisanih primerov neželenih učinkov, povezanih s prevelikim odmerjanjem eplerenona. Kot najverjetnejša znaka prevelikega odmerka pri človeku je mogoče pričakovati hipotenzijo ali hiperkaliemijo. Eplerenona ni mogoče odstraniti s hemodializo. Pokazali so, da se eplerenon močno veže na oglje. Če se pojavi simptomatska hipotenzija, je treba uvesti podporno zdravljenje. Če se pojavi hiperkaliemija, je treba uvesti standardno zdravljenje.