Diseminirani plazmocitom (DP)

Zdravilo Lenalidomid Alkaloid-INT je v monoterapiji indicirano za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnikov z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, pri katerih je bila opravljena avtologna presaditev matičnih celic.

Zdravilo Lenalidomid Alkaloid-INT lahko kombiniramo z deksametazonom ali bortezomibom in deksametazonom ali melfalanom in prednizonom (glejte poglavje 4.2) pri odraslih bolnikih, ki niso primerni za presaditev in predhodno niso prejeli zdravljenja za diseminirani plazmocitom.

Zdravilo Lenalidomid Alkaloid-INT je v kombinaciji z deksametazonom indicirano za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma pri odraslih bolnikih, ki so predhodno prejeli vsaj eno zdravljenje.

Mielodisplastični sindromi

Zdravilo Lenalidomid Alkaloid-INT je v monoterapiji indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z anemijo, odvisno od transfuzij, zaradi mielodisplastičnega sindroma z majhnim- ali srednjim-1-tveganjem, povezanim z izolirano citogenetsko nepravilnostjo, delecijo 5q, kadar so druge možnosti zdravljenja nezadostne ali neustrezne.

Folikularni limfom

Zdravilo Lenalidomid Alkaloid-INT v kombinaciji z rituksimabom (protitelo anti-CD20) je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno zdravljenim folikularnim limfomom (1.–3a. stopnje).

Zdravljenje z zdravilom Lenalidomid Alkaloid-INT mora nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka.

Za vse indikacije, opisane v nadaljevanju:

• Odmerek spreminjajte na podlagi kliničnih in laboratorijskih izvidov (glejte poglavje 4.4).
• Prilagoditve odmerka med zdravljenjem in ponovnim začetkom zdravljenja so priporočene za zdravljenje trombocitopenije 3. ali 4. stopnje, nevtropenije ali drugih toksičnosti 3. ali 4. stopnje, za katere presodimo, da so povezane z lenalidomidom.
• V primeru nevtropenije je pri obravnavi bolnika treba razmisliti o uporabi rastnih faktorjev.
• Če je od pozabljenega odmerka minilo manj kot 12 ur, lahko bolnik vzame odmerek. Če je minilo več kot 12 ur, odkar je bolnik pozabil vzeti odmerek ob običajnem času, bolnik tega odmerka ne sme vzeti, ampak mora vzeti naslednji odmerek ob običajnem času naslednji dan.

Odmerjanje

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom (NDDP)

• Lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom do napredovanja bolezni pri bolnikih, ki niso primerni za presaditev

Zdravljenja z lenalidomidom se ne sme začeti, če je absolutno število nevtrofilcev (ANC – absolute neutrophil count) < 1,0 x 10⁹/l in/ali je število trombocitov < 50 x 10⁹/l.

Priporočeni odmerek

Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 25 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih. Priporočeni odmerek deksametazona je 40 mg peroralno enkrat na dan 1., 8., 15. in 22. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih. Bolniki smejo nadaljevati zdravljenje z lenalidomidom in deksametazonom do napredovanja bolezni ali intolerance.

• Koraki za zmanjšanje odmerka

  	Lenalidomida	Deksametazona
  Začetni odmerek	25 mg	40 mg
  Raven odmerka -1	20 mg	20 mg
  Raven odmerka -2	15 mg	12 mg
  Raven odmerka -3	10 mg	8 mg
  Raven odmerka -4	5 mg	4 mg
  Raven odmerka -5	2,5 mg	ni navedbe

  a Odmerke za obe zdravili lahko zmanjšujemo neodvisno.

• Trombocitopenija

  Ko se število trombocitov	Priporočen potek zdravljenja
  Zmanjša na < 25 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom za preostali del ciklaª.
  Vrne na ≥ 50 x 109/l	Ko nadaljujete zdravljenje v naslednjem ciklu, zmanjšajte odmerek za eno raven.

  ª Če toksičnost, ki omejuje odmerek (DLT – dose limiting toxicity), nastopi po 15. dnevu cikla, prekinite zdravljenje z lenalidomidom vsaj za preostanek trenutnega 28-dnevnega cikla.

• Absolutno število nevtrofilcev (ANC) – nevtropenija

  Ko se ANC	Priporočen potek zdravljenjaa
  Prvič zmanjša na < 0,5 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 1 x 109/l, kadar je nevtropenija edina	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z začetnim ugotovljena toksičnost odmerkom enkrat na dan.
  Vrne na ≥ 0,5 x 109/l, ko ugotovite od odmerka odvisne hematološke toksičnosti, razen nevtropenije	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z ravnijo odmerka -1 enkrat na dan.
  Pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod < 0,5 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 0,5 x 109/l	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka enkrat na dan.

  ªČe je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, lahko zdravnik po lastni presoji doda granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) in vzdržuje raven odmerka lenalidomida.

Pri hematološki toksičnosti lahko odmerek lenalidomida spet uvedemo na naslednji višji ravni odmerka (do začetnega odmerka) po izboljšanju funkcije kostnega mozga (brez hematološke toksičnosti v vsaj 2 zaporednih ciklih: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l s številom trombocitov ≥ 100 x 10⁹/l v začetku novega cikla).

• Lenalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, ki mu sledita lenalidomid in deksametazon do napredovanja bolezni pri bolnikih, ki niso primerni za presaditev

Začetno zdravljenje: lenalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom

Zdravljenja z lenalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom se ne sme začeti, če je ANC < 1,0 x 10⁹/l in/ali je število trombocitov < 50 x 10⁹/l.

Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 25 mg peroralno enkrat na dan na dneve 1–14 vsakega 21- dnevnega cikla v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom. Bortezomib je treba dajati s subkutanimi injekcijami (1,3 mg/m² telesne površine) dvakrat na teden 1., 4., 8. in 11. dne vsakega 21-dnevnega cikla. Za dodatne informacije o odmerku, shemi odmerjanja in prilagoditvah odmerka zdravil, ki jih dajete z lenalidomidom, glejte poglavje 5.1 in ustrezni povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Priporočljivo je dati največ osem 21-dnevnih ciklov zdravljenja (24 tednov začetnega zdravljenja).

Nadaljevanje zdravljenja: lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom do napredovanja bolezni 

Nadaljujte z lenalidomidom 25 mg peroralno enkrat na dan na dneve 1–21 v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih v kombinaciji z deksametazonom. Zdravljenje se mora nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

• Koraki za zmanjšanje odmerka

  	Lenalidomida
  Začetni odmerek	25 mg
  Raven odmerka -1	20 mg
  Raven odmerka -2	15 mg
  Raven odmerka -3	10 mg
  Raven odmerka -4	5 mg
  Raven odmerka -5	2,5 mg

  ª Odmerke za vsa zdravila lahko zmanjšujemo neodvisno.

• Trombocitopenija

  Ko se število trombocitov	Priporočen potek zdravljenja
  Zmanjša na < 30 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 50 x 109/l	Spet začnite zdravljenje z lenalidomidom pri ravni odmerka -1 enkrat na dan.
  Pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 30 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 50 x 109/l	Spet začnite zdravljenje z lenalidomidom pri naslednji nižji ravni odmerka enkrat na dan.

• Absolutno število nevtrofilcev (ANC) – nevtropenija

  Ko se ANC	Priporočen potek zdravljenjaa
  Zmanjša na < 0,5 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 1 x 109/l, kadar je nevtropenija edina ugotovljena toksičnost	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z začetnim odmerkom enkrat na dan.
  Vrne na ≥ 0,5 x 109/l, ko ugotovite od odmerka odvisne hematološke toksičnosti, razen nevtropenije	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z ravnijo odmerka -1 enkrat na dan.
  Pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod < 0,5 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 0,5 x 109/l	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka enkrat na dan.

  ª Če je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, lahko zdravnik po lastni presoji doda granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) in vzdržuje raven odmerka lenalidomida.

• Lenalidomid v kombinaciji z melfalanom in prednizonom, ki mu sledi vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom pri bolnikih, ki niso primerni za presaditev

Zdravljenja z lenalidomidom se ne sme začeti, če je ANC < 1,5 x 10⁹/l in/ali je število trombocitov < 75 x 10⁹/l.

Priporočeni odmerek

Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 10 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih do 9 ciklov; melfalan 0,18 mg/kg peroralno od 1. do 4. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih; prednizon 2 mg/kg peroralno od 1. do 4. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih. Bolniki, ki dokončajo 9 ciklov ali ki niso sposobni dokončati kombiniranega zdravljenja zaradi intolerance, naj se zdravijo z monoterapijo z lenalidomidom, in sicer: 10 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih, ki ga dajemo do napredovanja bolezni.

• Koraki za zmanjšanje odmerka

  	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
  Začetni odmerek	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
  Raven odmerka -1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
  Raven odmerka -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
  Raven odmerka -3	2,5 mg	ni navedbe	0,25 mg/kg

  ª Če je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, dodajte granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) in vzdržujte raven odmerka lenalidomida.

• Trombocitopenija

  Ko se število trombocitov	Priporočen potek zdravljenja
  Prvič zmanjša na < 25 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 25 x 109/l	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom in melfalanom z ravnijo odmerka -1.
  Za vsako nadaljnje zmanjšanje pod 30 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 30 x 109/l	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -2 ali -3) enkrat na dan.

• Absolutno število nevtrofilcev (ANC) – nevtropenija

  Ko se ANC	Priporočen potek zdravljenjaa
  Prvič zmanjša na < 0,5 x 109/la	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 0,5 x 109/l, ko je nevtropenija edina ugotovljena toksičnost	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom pri začetnem odmerku enkrat na dan.
  Vrne na ≥ 0,5 x 109/l, ko ugotovite od odmerka odvisne hematološke toksičnosti, razen nevtropenije	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z ravnijo odmerka -1 enkrat na dan.
  Za vsako naslednje zmanjšanje pod < 0,5 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 0,5 x 109/l	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka enkrat na dan.

  ª Če je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, lahko zdravnik po lastni presoji doda granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) in vzdržuje raven odmerka lenalidomida.

• Vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena avtologna presaditev matičnih celic (ASCT – autologous stem cell transplantation)

Vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom se mora pri bolnikih brez dokazanega napredovanja bolezni začeti po ustreznem hematološkem okrevanju po ASCT. Zdravljenja z lenalidomidom se ne sme začeti, če je ANC < 1,0 x 10⁹/l in/ali je število trombocitov < 75 x 10⁹/l.

Priporočeni odmerek

Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 10 mg peroralno enkrat na dan neprekinjeno (od 1. do 28. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih) do napredovanja bolezni ali intolerance. Po 3 ciklih vzdrževalnega zdravljenja z lenalidomidom se lahko odmerek zveča na 15 mg peroralno enkrat na dan, če ga bolnik prenaša.

• Koraki za zmanjšanje odmerka

  	Začetni odmerek (10 mg)	Če odmerek zvečamo (15 mg)a
  Raven odmerka -1	5 mg	10 mg
  Raven odmerka -2	5 mg (od 1. do 21. dne vsakih 28 dni)	5 mg
  Raven odmerka -3	ni navedbe	5 mg (od 1. do 21. dne vsakih 28 dni)
  	Odmerek naj ne bo manjši od 5 mg (od 1. do 21. dne vsakih 28 dni)

  ª Po 3 ciklih vzdrževalnega zdravljenja z lenalidomidom se lahko odmerek zveča na 15 mg peroralno enkrat na dan, če ga bolnik prenaša.

• Trombocitopenija

  Ko se število trombocitov	Priporočen potek zdravljenja
  Zmanjša na < 30 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 30 x 109/l	Spet začnite zdravljenje z lenalidomidom pri ravni odmerka -1 enkrat na dan.
  Pri vsakem naslednjem zmanjšanju pod 30 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 30 x 109/l	Spet začnite zdravljenje z lenalidomidom pri naslednji nižji ravni odmerka enkrat na dan.

• Absolutno število nevtrofilcev (ANC) – nevtropenija

  Ko se ANC	Priporočen potek zdravljenjaa
  Prvič zmanjša na < 0,5 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 0,5 x 109/l	Spet začnite zdravljenje z lenalidomidom pri ravni odmerka -1 enkrat na dan.
  Pri vsakem naslednjem zmanjšanju pod 0,5 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 0,5 x 109/l	Spet začnite zdravljenje z lenalidomidom pri naslednji nižji ravni odmerka enkrat na dan.

  ª Če je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, lahko zdravnik po lastni presoji doda granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) in vzdržuje raven odmerka lenalidomida.

Diseminirani plazmocitom z vsaj eno predhodno terapijo

Zdravljenja z lenalidomidom se ne sme začeti, če je ANC < 1,0 x 10⁹/l in/ali je število trombocitov < 75 x 10⁹/l ali je, odvisno od infiltracije kostnega mozga s plazmatkami, število trombocitov < 30 x 10⁹/l.

Priporočeni odmerek

Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 25 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih. Priporočeni odmerek deksametazona je 40 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 4. dne, od 9. do 12. dne in od 17. do 20. dne v vsakem 28-dnevnem ciklu v prvih štirih ciklih zdravljenja, nato pa 40 mg enkrat na dan od 1. do 4. dne vsakih 28 dni.

Zdravnik, ki zdravilo predpiše, mora skrbno oceniti odmerek deksametazona, ki ga bo uporabil, ter ob tem upoštevati stanje in status bolezni bolnika.

• Koraki za zmanjšanje odmerka

  Začetni odmerek	25 mg
  Raven odmerka -1	15 mg
  Raven odmerka -2	10 mg
  Raven odmerka -3	5 mg

• Trombocitopenija

  Ko se število trombocitov	Priporočen potek zdravljenja
  Prvič zmanjša na < 30 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 30 x 109/l	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na ravni odmerka -1.
  Pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 30 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 30 x 109/l	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -2 ali -3) enkrat na dan. Odmerka ne zmanjšajte pod 5 mg enkrat na dan.

• Absolutno število nevtrofilcev (ANC) – nevtropenija

  Ko se ANC	Priporočen potek zdravljenjaa
  Prvič zmanjša na < 0,5 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 0,5 x 109/l, ko je nevtropenija edina ugotovljena toksičnost	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom pri začetnem odmerku enkrat na dan.
  Vrne na ≥ 0,5 x 109/l, ko ugotovite od odmerka odvisne hematološke toksičnosti, razen nevtropenije	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na ravni odmerka -1 enkrat na dan.
  Pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod < 0,5 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 0,5 x 109/l	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -1, -2 ali -3) enkrat na dan. Odmerka ne zmanjšajte pod 5 mg enkrat na dan.

  ª Če je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, lahko zdravnik po lastni presoji doda granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) in vzdržuje raven odmerka lenalidomida.

Mielodisplastični sindromi (MDS)

Zdravljenja z lenalidomidom se ne sme začeti, če je ANC < 0,5 x 10⁹/l in/ali je število trombocitov < 25 x 10⁹/l.

Priporočeni odmerek

Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 10 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih.

• Koraki za zmanjšanje odmerka

  Začetni odmerek	10 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne vsakih 28 dni
  Raven odmerka -1	5 mg enkrat na dan od 1. do 28. dne vsakih 28 dni
  Raven odmerka -2	2,5 mg enkrat na dan od 1. do 28. dne vsakih 28 dni
  Raven odmerka -3	2,5 mg vsak drugi dan od 1. do 28. dne vsakih 28 dni

• Trombocitopenija

  Ko se število trombocitov	Priporočen potek zdravljenja
  Zmanjša na < 25 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 25 x 109/l – < 50 x 109/l vsaj dvakrat za ≥ 7 dni ali ko se število trombocitov ob poljubnem času vrne na ≥ 50 x 109/l	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -1, -2 ali -3).

• Absolutno število nevtrofilcev (ANC) – nevtropenija

  Ko se ANC	Priporočen potek zdravljenja
  Zmanjša na < 0,5 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom.
  Vrne na ≥ 0,5 x 109/l odmerka	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven -1, -2 ali -3).

 Ukinitev lenalidomida

Bolnikom brez vsaj manjšega eritroidnega odziva v 4 mesecih po uvedbi zdravljenja, ki se dokaže z vsaj 50-% zmanjšanjem potreb po transfuzijah, ali če ne dobivajo transfuzij, s porastom hemoglobina za 1 g/dl, ukinite zdravljenje z lenalidomidom.

Folikularni limfom (FL)

Zdravljenja z lenalidomidom ni dovoljeno začeti, če je ANC < 1 x 10⁹/l in/ali je število trombocitov < 50 x 10⁹/l, razen če je to posledica infiltracije limfoma v kostni mozeg.

Priporočeni odmerek

Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 20 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih do 12 ciklov zdravljenja. Priporočeni začetni odmerek rituksimaba je 375 mg/m² intravensko (i.v.) vsak teden v 1. ciklu (1., 8., 15. in 22. dan) in 1. dan vsakega 28-dnevnega cikla za cikle od 2 do 5.

• Koraki za zmanjšanje odmerka

  Začetni odmerek	20 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne vsakih 28 dni
  Raven odmerka -1	15 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne vsakih 28 dni
  Raven odmerka -2	10 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne vsakih 28 dni
  Raven odmerka -3	5 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne vsakih 28 dni

Za prilagoditve odmerka zaradi toksičnosti z rituksimabom glejte zadevni povzetek glavnih značilnosti zdravila.

• Trombocitopenija

  Ko se število trombocitov	Priporočen potek zdravljenja
  Zmanjša na < 50 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom in uvedite CKS vsaj vsakih 7 dni.
  Vrne na ≥ 50 x 109/l	Nadaljujte zdravljenje na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -1).
  Pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 50 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom in uvedite CKS vsaj vsakih 7 dni.
  Vrne na ≥ 50 x 109/l odmerka	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -2, -3). Ne uporabljajte pod ravnijo odmerka -3.

  CKS = celotna krvna slika

• Absolutno število nevtrofilcev (ANC) – nevtropenija

  Ko se število ANC	Priporočen potek zdravljenjaª
  Zmanjša na < 1,0 x 109/l za vsaj 7 dni ali zmanjša na < 1,0 x 109/l s pridruženo povišano telesno temperaturo (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ali zmanjša na < 0,5 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom in uvedite CKS vsaj vsakih 7 dni.
  Vrne na ≥ 1,0 x 109/l odmerka	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven -1).
  Pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 1,0 x 109/l za vsaj 7 dni ali zmanjšanju na < 1,0 x 109/l s pridruženo povišano telesno temperaturo (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ali zmanjšanju na < 0,5 x 109/l	Prekinite zdravljenje z lenalidomidom in uvedite CKS vsaj vsakih 7 dni.
  Vrne na ≥ 1,0 x 109/l odmerka	Nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -2, -3). Ne uporabljajte pod ravnijo odmerka -3.

  ª Če je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, lahko zdravnik po lastni presoji doda granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF).

  CKS = celotna krvna slika

Folikularni limfom (FL)

Sindrom tumorske lize (TLS – tumour lysis syndrome)

Vsi bolniki morajo prejeti profilakso za TLS (alopurinol, rasburikazo ali drugo ustrezno zdravilo v skladu s smernicami) in morajo biti dobro hidrirani (peroralno) v prvem tednu prvega cikla ali v daljšem obdobju, če je klinično indicirano. Za spremljanje TLS je treba bolnikom vsak teden prvega cikla in kot je klinično indicirano opraviti niz biokemijskih preiskav.

Pri bolnikih z laboratorijskimi vrednostmi TLS ali klinično TLS 1. stopnje se lahko dajanje lenalidomida nadaljuje (z ohranitvijo odmerka), po presoji zdravnika pa se lahko odmerek zmanjša za eno raven in dajanje lenalidomida nadaljuje. Do odprave nenormalnih ravni elektrolitov je treba zagotoviti intenzivno intravensko hidracijo in ustrezno zdravstveno obravnavo v skladu z lokalnim standardom nege. Za zmanjšanje hiperurikemije bo morda potrebno zdravljenje z rasburikazo. Bolnika se hospitalizira po presoji zdravnika.

Pri bolnikih s klinično TLS 2. do 4. stopnje prekinite zdravljenje z lenalidomidom in tedensko, ali kot je klinično indicirano, izvajajte biokemijske preiskave. Do odprave nenormalnih ravni elektrolitov je treba zagotoviti intenzivno intravensko hidracijo in ustrezno zdravstveno obravnavo v skladu z lokalnim standardom nege. Bolnika se zdravi z rasburikazo in hospitalizira po presoji zdravnika. Če TLS izzveni na stopnjo 0, je treba zdravljenje z lenalidomidom nadaljevati na naslednji nižji ravni po presoji zdravnika (glejte poglavje 4.4).

Z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave

Pri bolnikih z zagonom rakave bolezni prehodne narave, povzročene z zdravljenjem (TFR – tumour flare reaction), 1. ali 2. stopnje lahko po presoji zdravnika nadaljujete z lenalidomidom brez prekinitve ali prilagajanja. Po presoji zdravnika se lahko bolnika zdravi z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID – non-steroidal anti-inflammatory drugs), kortikosteroidi z omejenim trajanjem in/ali narkotičnimi analgetiki. Pri bolnikih s TFR 3. ali 4. stopnje prekinite zdravljenje z lenalidomidom in uvedite zdravljenje z NSAID, kortikosteroidi ali narkotičnimi analgetiki. Ko se TFR zmanjša na ≤ 1. stopnjo, nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na enaki stopnji odmerka do konca cikla. Bolnike lahko zdravite le za obvladovanje simptomov v skladu s smernicami za zdravljenje 1. in 2. stopnje TFR (glejte poglavje 4.4).

Vse indikacije

Pri drugih toksičnostih 3. ali 4. stopnje, za katere presodite, da so povezane z lenalidomidom, prekinite zdravljenje in spet začnite z njim na naslednji nižji ravni odmerka šele, ko se bo toksičnost zmanjšala na ≤ 2. stopnjo, odvisno od zdravnikove presoje.

Pri kožnem izpuščaju 2. ali 3. stopnje je treba razmisliti o prekinitvi ali ukinitvi zdravljenja z lenalidomidom. Lenalidomid morate ukiniti pri angioedemu, anafilaktični reakciji, izpuščaju 4. stopnje, eksfoliativnem ali buloznem izpuščaju, ali če posumite na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksično epidermalno nekrolizo (TEN – toxic epidermal necrolysis) ali reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi sindromi (DRESS – drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Po ukinitvi zdravila zaradi teh reakcij se ne sme več začeti zdravljenja s tem zdravilom.

Posebne populacije

• Pediatrična populacija

Zdravila Lenalidomid Alkaloid-INT se ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih od rojstva do 18. leta starosti zaradi pomislekov glede varnosti (glejte poglavje 5.1).

• Starejši bolniki

Farmakokinetični podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavju 5.1).

Pri starejših bolnikih je verjetnost oslabljenega delovanja ledvic večja, zato je treba biti pri izbiri odmerka previden in je smotrno spremljati delovanje ledvic.

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev

Bolnike z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, stare 75 let ali več, je treba skrbno oceniti, preden uvedemo zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, starejših od 75 let, ki se zdravijo z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom, je začetni odmerek deksametazona 20 mg enkrat na dan 1., 8., 15. in 22. dne v vsakem 28-dnevnem ciklu zdravljenja.

Pri bolnikih, starejših od 75 let, ki se zdravijo z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom, prilagajanje odmerka ni predlagano.

Pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, starih 75 let ali več, ki so prejemali lenalidomid, je bila večja incidenca resnih neželenih učinkov in neželenih učinkov, ki so privedli do prekinitve zdravljenja.

Kombinirano zdravljenje z lenalidomidom so slabše prenašali bolniki z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, starejši od 75 let, kot mlajša populacija. Ti bolniki so pogosteje prenehali z zdravljenjem zaradi intolerance (neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje in resni neželeni dogodki) kot bolniki, mlajši od 75 let.

Diseminirani plazmocitom: bolniki z vsaj eno predhodno terapijo

Odstotek bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, starih 65 let ali več, se med skupinama, ki sta prejemali lenalidomid/deksametazon in placebo/deksametazon, ni bistveno razlikoval. Splošnih razlik v varnosti in učinkovitosti med temi bolniki in mlajšimi bolniki niso opazili, vendar pa pri starejših bolnikih ni mogoče izključiti večje predispozicije.

Mielodisplastični sindromi

Pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi, zdravljenih z lenalidomidom, niso opazili nobene splošne razlike v varnosti in učinkovitosti med bolniki, starejšimi od 65 let, in mlajšimi bolniki.

Folikularni limfom

Za bolnike s folikularnim limfomom, zdravljene z lenalidomidom v kombinaciji z rituksimabom, je splošna stopnja neželenih učinkov pri bolnikih, starih 65 let ali več, podobna kot pri bolnikih, starih manj kot 65 let. Splošne razlike v učinkovitosti med obema starostnima skupinama niso opazili.

• Bolniki z okvaro ledvic

Lenalidomid se v glavnem izloča skozi ledvice; bolniki z višjimi stopnjami okvare ledvic lahko slabše prenašajo zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pri izbiri odmerka je potrebna previdnost, priporočeno pa je tudi spremljanje delovanja ledvic.

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic in diseminiranim plazmocitomom, mielodisplastičnimi sindromi ali folikularnim limfomom niso potrebne prilagoditve odmerka.

Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic ali s končno odpovedjo ledvic so na začetku zdravljenja in ves čas zdravljenja priporočene naslednje prilagoditve odmerka.

Ni izkušenj iz preskušanj 3. faze pri končni odpovedi ledvic (ESRD – end stage renal disease) (CLcr < 30 ml/min, dializa je potrebna).

Diseminirani plazmocitom

¹Če se bolnik ne odziva na zdravljenje in ga dobro prenaša, se lahko odmerek po dveh ciklih zveča na 15 mg enkrat na dan.

²V državah, kjer je na voljo kapsula 7,5 mg.

Mielodisplastični sindromi

* Priporočeni koraki za zmanjšanje odmerka med zdravljenjem in ponovnim začetkom zdravljenja za obvladovanje nevtropenije ali trombocitopenije 3. ali 4. stopnje ali druge toksičnosti 3. ali 4. stopnje, za katere presodimo, da so povezane z lenalidomidom, kot je opisano zgoraj.

Folikularni limfom

¹ Če bolnik dobro prenaša zdravljenje, se lahko odmerek po 2 ciklih zveča na 15 mg enkrat na dan.

² Za bolnike z začetnim odmerkom 10 mg, v primeru zmanjšanja odmerka za obvladovanje nevtropenije ali trombocitopenije 3. ali 4. stopnje ali druge toksičnosti 3. ali 4. stopnje, za katere presodimo, da so povezane z lenalidomidom, odmerka ni dovoljeno zmanjšati na manj kot 5 mg vsak drugi dan ali 2,5 mg enkrat na dan.

Po uvedbi zdravljenja z lenalidomidom se odmerek lenalidomida pri bolnikih z okvaro ledvic naknadno prilagodi glede na bolnikovo individualno prenašanje zdravljenja, kot je opisano zgoraj.

• Bolniki z okvaro jeter

Lenalidomida niso formalno preiskovali pri bolnikih z okvaro jeter in zanje ni posebnih priporočil za odmerjanje.

Način uporabe

za peroralno uporabo

Kapsule zdravila Lenalidomid Alkaloid-INT je treba jemati peroralno na načrtovane dni ob približno istem času. Kapsul se ne sme odpirati, lomiti ali žvečiti. Kapsule je treba pogoltniti cele, po možnosti z vodo, s hrano ali brez nje.

Priporočljivo je pritisniti samo na en konec kapsule, da se jo odstrani iz pretisnega omota, s čimer se bo zmanjšala nevarnost, da bi se kapsula deformirala ali prelomila.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• nosečnice;

• ženske v rodni dobi, razen če izpolnjujejo vse pogoje programa za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavji 4.6).

Kadar lenalidomid dajete v kombinaciji z drugimi zdravili, morate pred začetkom zdravljenja upoštevati ustrezni povzetek glavnih značilnostih zdravila.

Opozorilo glede nosečnosti

Lenalidomid je strukturno soroden talidomidu. Talidomid je za človeka znana teratogena učinkovina, ki povzroča hude, smrtno nevarne okvare ploda. Lenalidomid je pri opicah povzročil malformacije, ki so podobne malformacijam, opisanim pri talidomidu (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Pri jemanju lenalidomida med nosečnostjo se pričakuje teratogeni učinek pri človeku.

Pogoji programa za preprečevanje nosečnosti morajo biti izpolnjeni za vse bolnice, razen če obstajajo zanesljivi dokazi, da bolnica ne more zanositi.

Merila za ženske, ki niso v rodni dobi

Za bolnico ali partnerico moškega bolnika velja, da lahko zanosi, razen če izpolnjuje vsaj eno od naslednjih meril:

• starost ≥ 50 let in naravna amenoreja ≥ 1 leto (amenoreja po zdravljenju raka ali med dojenjem ne izključuje zmožnosti zanositve);

• prezgodnja odpoved jajčnikov, ki jo potrdi specialist ginekolog;

• predhodna bilateralna salpingo-ooforektomija ali histerektomija;

• genotip XY, Turnerjev sindrom, agenezija maternice.

  Svetovanje

  Za ženske v rodni dobi je lenalidomid kontraindiciran, razen če so izpolnjeni vsi navedeni pogoji:

• razume pričakovano tveganje za teratogene učinke pri nerojenem otroku;

• razume potrebo po zanesljivi kontracepciji brez prekinitve vsaj 4 tedne pred začetkom zdravljenja, ves čas zdravljenja in vsaj 4 tedne po koncu zdravljenja;

• tudi če ima ženska v rodni dobi amenorejo, mora upoštevati vsa navodila za zanesljivo kontracepcijo;

• mora biti zmožna upoštevati zanesljive kontracepcijske ukrepe;

• mora biti obveščena ter razumeti možne posledice nosečnosti in potrebo po takojšnjem posvetu, če obstaja tveganje za zanositev;

• mora razumeti potrebo, da prične z zdravljenjem, takoj ko je izdan lenalidomid po negativnem testu nosečnosti;

• mora razumeti potrebo in biti pripravljena opraviti teste nosečnosti najmanj vsake 4 tedne, razen v primeru potrjene sterilizacije jajcevodov;

• mora potrditi, da razume tveganja in nujne previdnostne ukrepe, povezane z uporabo lenalidomida.

  Za moške bolnike, ki jemljejo lenalidomid, so farmakokinetični podatki pokazali, da je lenalidomid med zdravljenjem prisoten v humani spermi v izredno nizkih koncentracijah, 3 dni po ukinitvi zdravila pa učinkovine v spermi zdrave osebe ni več mogoče zaznati (glejte poglavje 5.2). Kot varnostni ukrep in ob upoštevanju posebnih populacij, ki imajo podaljšan čas odstranjevanja iz telesa, na primer pri ledvični okvari, morajo vsi moški bolniki, ki jemljejo lenalidomid, izpolnjevati naslednje pogoje:

• morajo razumeti pričakovano tveganje za teratogene učinke, če spolno občujejo z nosečnico ali žensko v rodni dobi;

• morajo razumeti potrebo po uporabi kondoma, če spolno občujejo z nosečnico ali žensko v rodni dobi, ki ne uporablja zanesljive kontracepcije (tudi če je moški imel vazektomijo), med zdravljenjem in najmanj 7 dni po prekinitvah odmerjanja in/ali prenehanju zdravljenja;

• morajo razumeti, da je treba takoj obvestiti lečečega zdravnika, če njegova partnerica zanosi, medtem ko on jemlje zdravilo Lenalidomid Alkaloid-INT ali kratek čas po tistem, ko preneha jemati zdravilo Lenalidomid Alkaloid-INT, in da je priporočljivo napotiti partnerico k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji, zaradi ocene in svetovanja.

  Zdravnik, ki predpiše zdravilo, mora pri ženskah v rodni dobi zagotoviti, da:

• bolnica upošteva vse pogoje programa za preprečevanje nosečnosti, vključno s potrditvijo, da jih ustrezno razume;

• bolnica potrdi navedene pogoje.

  Kontracepcija

  Ženske v rodni dobi morajo vsaj 4 tedne pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in vsaj 4 tedne po zdravljenju z lenalidomidom in celo med morebitnimi prekinitvami odmerjanja uporabljati vsaj eno zanesljivo kontracepcijsko metodo, razen če se zavežejo popolni in neprekinjeni abstinenci, ki se potrjuje vsak mesec. Če bolnica ne uporablja zanesljive kontracepcije, jo je treba napotiti k ustrezno usposobljenemu zdravniku, ki ji bo svetoval, za katero kontracepcijsko metodo naj se odloči, da jo lahko začne uporabljati.

  Primeri ustreznih kontracepcijskih metod so:

• vsadek;

• intrauterini sistem (IUS), ki sprošča levonorgestrel;

• depo medroksiprogesteronacetat;

• sterilizacija jajcevodov;

• spolni odnosi samo z moškim partnerjem, ki so mu opravili vazektomijo – vazektomijo je treba potrditi z dvema negativnima preiskavama sperme;

• tablete za zaviranje ovulacije le s progesteronom (tj. dezogestrel).

  Zaradi povečanega tveganja za vensko trombembolijo pri bolnicah z diseminiranim plazmocitomom, ki jemljejo lenalidomid v okviru kombiniranega zdravljenja, in v manjšem obsegu pri bolnicah z diseminiranim plazmocitomom, mielodisplastičnimi sindromi in limfomom plaščnih celic, ki se zdravijo z monoterapijo z lenalidomidom, uporaba kombiniranih peroralnih kontracepcijskih tablet ni priporočena (glejte tudi poglavje 4.5). Če bolnica trenutno uporablja kombinirano peroralno kontracepcijo, mora preiti na eno od zgoraj navedenih zanesljivih metod. Tveganje za vensko trombembolijo se nadaljuje 4−6 tednov po prekinitvi jemanja kombinirane peroralne kontracepcije. Pri sočasnem zdravljenju z deksametazonom se lahko zanesljivost kontracepcijskih steroidov zmanjša (glejte poglavje 4.5).

  Vsadki in intrauterini sistemi, ki sproščajo levonorgestrel, so povezani s povečanim tveganjem za okužbe v času vstavitve in neredne vaginalne krvavitve. Pretehtati je treba možnost uporabe profilaktičnih antibiotikov, zlasti pri bolnicah z nevtropenijo.

  Intrauterini vložki, ki sproščajo baker, na splošno niso priporočljivi zaradi možnega tveganja za nastanek okužb ob času vstavitve in izgubo krvi med menstruacijo, kar lahko ogrozi bolnice z nevtropenijo ali trombocitopenijo.

  Test nosečnosti

  V skladu z lokalno prakso je treba pri ženskah v rodni dobi opraviti test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom, z občutljivostjo vsaj 25 mIU/ml, kot je opisano spodaj. Ta zahteva vključuje ženske v rodni dobi, ki upoštevajo popolno in neprekinjeno abstinenco. V idealnem primeru se test nosečnosti, izdaja recepta in izdaja zdravila opravijo na isti dan. Izdaja lenalidomida ženskam v rodni dobi naj bo v roku 7 dni od izdaje recepta.

  Pred začetkom zdravljenja

  Test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom je treba opraviti med posvetom, ko se predpiše lenalidomid, ali v 3 dneh pred obiskom pri zdravniku, ki predpiše zdravilo, potem ko je bolnica vsaj 4 tedne že uporabljala zanesljivo kontracepcijo. Test mora zagotavljati, da bolnica ob začetku zdravljenja z lenalidomidom ni noseča.

  Sledenje in konec zdravljenja

  Test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom je treba ponoviti vsaj vsake 4 tedne, vključno z vsaj 4 tedni po koncu zdravljenja, razen v primeru potrjene sterilizacije jajcevodov. Teste nosečnosti je treba opraviti na dan obiska pri zdravniku, ki predpiše zdravilo, ali v 3 dneh pred obiskom zdravnika.

  Dodatni previdnostni ukrepi

  Bolnikom je treba naročiti, da nikoli ne dajo svojega zdravila drugim in da po koncu zdravljenja vrnejo neporabljene kapsule farmacevtu za varno odstranitev.

  Bolniki med zdravljenjem z lenalidomidom (vključno s prekinitvami odmerjanja) in vsaj 7 dni po prekinitvi zdravljenja ne smejo darovati krvi, semena ali sperme.

  Zdravstveni delavci in skrbniki morajo pri ravnanju s pretisnim omotom ali kapsulo nositi rokavice za enkratno uporabo. Nosečnice ali ženske, ki menijo, da bi lahko bile noseče, s pretisnim omotom ali kapsulo ne smejo ravnati (glejte poglavje 6.6).

  Izobraževalna gradiva, omejitve predpisovanja in izdajanja zdravila

  Da bi bolnikom pomagali preprečiti izpostavljenost ploda lenalidomidu, bo imetnik dovoljenja za promet z zdravilom priskrbel izobraževalno gradivo za zdravnike, v katerem bodo poudarjena opozorila o pričakovani teratogenosti lenalidomida. Zdravniki bodo dajali nasvete o kontracepciji pred začetkom zdravljenja in o potrebi testa nosečnosti. Zdravnik, ki predpisuje zdravilo, mora bolnika opozoriti na

  pričakovano teratogeno tveganje in na stroge ukrepe preprečevanja nosečnosti, ki so določeni v programu za preprečevanje nosečnosti, in bolnikom izročiti ustrezno izobraževalno brošuro, kartico za bolnika in/ali enakovredno orodje, kot je dogovorjeno z vsakim nacionalnim pristojnim organom. V sodelovanju z vsakim nacionalnim pristojnim organom je bil implementiran program nadzorovanega dostopa, ki vključuje uporabo kartice za bolnika in/ali enakovrednega orodja za nadzor predpisovanja in/ali izdajanja zdravila ter zbiranje podatkov v zvezi z indikacijami zaradi nadzora neodobrene uporabe znotraj nacionalnega območja. V idealnem primeru se morajo test nosečnosti, izdaja recepta in izdaja zdravila opraviti na isti dan. Ženskam v rodni dobi se mora lenalidomid izdati v 7 dneh po izdaji recepta in slediti medicinsko nadzorovanemu negativnemu rezultatu testa nosečnosti. Recept za ženske v rodni dobi se lahko izda za največ 4 tedne zdravljenja, skladno s shemami odmerjanja za odobrene indikacije (glejte poglavje 4.2), oziroma za največ 12 tednov zdravljenja za vse ostale bolnike.

  Druga posebna opozorila in previdnostni ukrepi

  Miokardni infarkt

  O miokardnem infarktu so poročali pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, zlasti pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja in v prvih 12 mesecih, kadar se je uporabljal skupaj z deksametazonom. Bolnike z znanimi dejavniki tveganja, vključno s predhodnimi trombozami, je potrebno skrbno spremljati in z ustreznimi ukrepi poskusiti zmanjšati tiste dejavnike tveganja, na katere lahko vplivamo (npr. kajenje, hipertenzija in hiperlipidemija).

  Venski in arterijski trombembolični dogodki

  Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana z zvečanim tveganjem venske trombembolije (predvsem globoke venske tromboze in pljučne embolije). Tveganje venske trombembolije so v manjši meri opazili pri lenalidomidu v kombinaciji z melfalanom in prednizonom.

  Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, mielodisplastičnimi sindromi in limfomom plaščnih celic je monoterapija z lenalidomidom povezana z manjšim tveganjem venske trombembolije (predvsem globoke venske tromboze in pljučne embolije) kot pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z lenalidomidom v kombinirani terapiji (glejte poglavji 4.8).

  Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida z deksametazonom povezana z zvečanim tveganjem arterijske trombembolije (predvsem miokardnega infarkta in cerebrovaskularnih dogodkov), ki so jo opazili v manjši meri pri lenalidomidu v kombinaciji z melfalanom in prednizonom. Tveganje arterijske trombembolije je manjše pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z monoterapijo z lenalidomidom, kot pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z lenalidomidom v kombinirani terapiji.

  Posledično je treba bolnike z znanimi dejavniki tveganja za trombembolijo, vključno s predhodnimi trombozami, skrbno spremljati. Z ustreznimi ukrepi je treba poskusiti zmanjšati tiste dejavnike tveganja, na katere lahko vplivamo (npr. kajenje, hipertenzija in hiperlipidemija). Sočasna uporaba eritropoetskih zdravil ali trombembolični dogodki v anamnezi lahko pri teh bolnikih tudi povečajo tveganje za trombozo. Zato je treba eritropoetska zdravila ali druga zdravila, ki lahko povečajo tveganje za trombozo, kot je hormonsko nadomestno zdravljenje, pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki prejemajo lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom, uporabljati previdno. Če je koncentracija hemoglobina nad 12 g/dl, je treba prekiniti uporabo eritropoetskih zdravil.

  Bolniki in zdravniki morajo biti pozorni na znake in simptome trombembolije. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo simptomi, kot so zasoplost, bolečine v prsnem košu in otekanje rok ali nog. Priporočiti je treba uporabo profilaktičnih antitrombotikov, zlasti pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za trombozo. Odločitev o uporabi antitrombotičnih profilaktičnih ukrepov je treba sprejeti po temeljiti oceni obstoječih dejavnikov tveganja pri posameznem bolniku.

  Če se pri bolniku pojavijo kakršni koli trombembolični dogodki, je treba zdravljenje prekiniti in uvesti standardno antikoagulacijsko zdravljenje. Ko je bolnik stabiliziran z antikoagulacijskim zdravljenjem in so morebitni zapleti s trombemboličnim dogodkom pod nadzorom, se lahko ponovno uvede zdravljenje z lenalidomidom z začetnim odmerkom, ob upoštevanju ocene koristi in tveganja. Bolnik mora v času zdravljenja z lenalidomidom še naprej prejemati antikoagulacijska zdravila.

  Pljučna hipertenzija

  Pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom, so poročali o primerih pljučne hipertenzije, ki se je včasih končala s smrtjo. Bolnike je treba oceniti glede znakov in simptomov obstoječe kardiopulmonalne bolezni pred uvedbo zdravljenja z lenalidomidom in med njim.

  Nevtropenija in trombocitopenija

  Nevtropenija in trombocitopenija sta med glavnimi toksičnimi učinki, ki omejujejo odmerjanje lenalidomida. Za spremljanje citopenij je treba na začetku odmerjanja prvih 8 tednov zdravljenja z lenalidomidom vsak teden in nato vsak mesec opraviti celotno krvno sliko, vključno s številom limfocitov in diferencialno krvno sliko, številom trombocitov, hemoglobinom in hematokritom. Pri bolnikih z limfomom plaščnih celic je spremljanje potrebno v 3. in 4. ciklu vsaka 2 tedna, nato pa v začetku vsakega cikla. Pri bolnikih s folikularnim limfomom mora biti shema spremljanja tedenska v prvih 3 tednih 1. cikla (28 dni), vsaka 2 tedna med 2. in 4. ciklom, nato pa na začetku vsakega naslednjega cikla. Morda bo treba prekiniti odmerjanje in/ali zmanjšati odmerek lenalidomida (glejte poglavje 4.2).

  V primeru nevtropenije mora zdravnik upoštevati možnost uporabe rastnih faktorjev pri obravnavi bolnika. Bolnikom je treba svetovati, da o febrilnih epizodah nemudoma obvestijo zdravnika.

  Za bolnike in zdravnike velja nasvet, naj bodo pozorni na znake in simptome krvavitev, vključno s petehijami in epistakso, še posebno pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki lahko povzročijo krvavitev (glejte poglavje 4.8, Hemoragične bolezni).

  Pri sočasni uporabi lenalidomida in drugih mielosupresivnih zdravil moramo biti previdni.

• Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, pri katerih je bila opravljena ASCT, zdravljeni z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom

  Neželeni učinki v študiji CALGB 100104 so obsegali učinke po velikih odmerkih melfalana in ASCT (HDM/ASCT – high dose melphalan/autologous stem cell transplantation) ter dogodke iz obdobja vzdrževalnega zdravljenja. V drugi analizi so ugotovili dogodke po začetku vzdrževalnega zdravljenja. V študiji IFM 2005-02 so bili neželeni učinki samo iz obdobja vzdrževalnega zdravljenja.

  V celoti gledano so nevtropenijo 4. stopnje opazili pogosteje v skupinah z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom kot v skupinah, ki so prejemale vzdrževalno zdravljenje s placebom. To so opazili v 2 študijah, v katerih so ocenjevali vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom pri bolnikih z NDDP, pri katerih je bila opravljena ASCT (32,1 % proti 26,7 % [16,1 % proti 1,8 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v CALGB 100104 oziroma 16,4 % proti 0,7 % v IFM 2005-02). O nevtropeniji kot neželenem dogodku zaradi zdravljenja, ki je povzročil prekinitev zdravljenja z lenalidomidom, so poročali pri 2,2 % bolnikov v CALGB 100104 oziroma pri 2,4 % bolnikov v IFM 2005-02. O febrilni nevtropeniji 4. stopnje so poročali s podobno pogostnostjo v skupinah z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom v primerjavi s skupinami, ki so prejemale vzdrževalno zdravljenje s placebom, v obeh študijah (0,4 % proti 0,5 % [0,4 % proti 0,5 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v CALGB 100104 oziroma 0,3 % proti 0 % v IFM 2005-02). Bolnike je treba opozoriti, da morajo takoj poročati o primerih zvišane telesne temperature, saj bo morda potrebna prekinitev zdravljenja in/ali zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

  Trombocitopenijo 3. in 4. stopnje so v študijah, v katerih so ocenjevali vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom pri bolnikih z NDDP, pri katerih je bila opravljena ASCT, opazili pogosteje v skupinah z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom kot v skupinah, ki so prejemale vzdrževalno zdravljenje s placebom (37,5 % proti 30,3 % [17,9 % proti 4,1 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v CALGB 100104 oziroma 13,0 % proti 2,9 % v IFM 2005-02). Za bolnike in zdravnike velja nasvet, naj bodo

  pozorni na znake in simptome krvavitev, vključno s petehijami in epistakso, še posebej pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki lahko povzročijo krvavitev (glejte poglavje 4.8, Hemoragične bolezni).

• Novo  diagnosticirani  diseminirani  plazmocitom:  bolniki,  ki  niso  primerni  za  presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom

  Nevtropenijo 4. stopnje so opazili manj pogosto v skupini z lenalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom (RVd) kot v primerjalni skupini z Rd (2,7 % proti 5,9 %) v študiji SWOG S0777. O febrilni nevtropeniji 4. stopnje so poročali s podobno pogostnostjo v skupini z RVd in v skupini z Rd (0,0 % proti 0,4 %). Bolnike je treba opozoriti, da morajo takoj poročati o febrilnih epizodah; mogoče bosta potrebna prekinitev zdravljenja in/ali zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

  Trombocitopenijo 3. ali 4. stopnje so opazili pogosteje v skupini z RVd kot v primerjalni skupini z Rd (17,2 % proti 9,4 %).

• Novo  diagnosticirani  diseminirani  plazmocitom:  bolniki,  ki  niso  primerni  za  presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom v majhnem odmerku

  Nevtropenijo 4. stopnje so opazili v skupinah z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom v manjši meri kot v skupini s primerjalnim zdravilom (8,5 % v Rd [neprekinjeno zdravljenje] in Rd18 [zdravljenje v 18 štiritedenskih ciklih], v primerjavi s 15 % v skupini z melfalanom, prednizonom in talidomidom, glejte poglavje 4.8).

  Trombocitopenijo 3. ali 4. stopnje so opazili v manjši meri v skupinah z Rd in Rd18 kot v skupini s primerjalnim zdravilom (8,1 % v primerjavi z 11,1 %).

• Novo  diagnosticirani  diseminirani  plazmocitom:  bolniki,  ki  niso  primerni  za  presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom

Kombinacija lenalidomida z melfalanom in prednizonom v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom je povezana z večjo incidenco nevtropenije 4. stopnje (34,1 % bolnikov v skupini z melfalanom, prednizonom in lenalidomidom, ki jim je sledil lenalidomid [MPR+R], in skupini z melfalanom, prednizonom in lenalidomidom, ki jim je sledil placebo [MPR+p], v primerjavi s 7,8 % bolnikov, zdravljenih z MPp+p; glejte poglavje 4.8). Epizode febrilne nevtropenije

4. stopnje so opazili redko (1,7 % bolnikov, zdravljenih z MPR+R/MPR+p v primerjavi z 0,0 % bolnikov, zdravljenih z MPp+p; glejte poglavje 4.8).

Kombinacija lenalidomida z melfalanom in prednizonom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je povezana z večjo incidenco trombocitopenije 3. in 4. stopnje (40,4 % bolnikov, zdravljenih z MPR+R/MPR+p, v primerjavi s 13,7 % bolnikov, zdravljenih z MPp+p; glejte poglavje 4.8).

• Diseminirani plazmocitom: bolniki z vsaj eno predhodno terapijo

  Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom z vsaj eno predhodno terapijo je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana s povečano incidenco nevtropenije 4. stopnje (5,1 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 0,6 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon; glejte poglavje 4.8).

  Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana s povečano incidenco trombocitopenije 3. in 4. stopnje (9,9 % 3. stopnje in 1,4 % 4. stopnje pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 2,3 % 3. stopnje in 0,0 % 4. stopnje pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon; glejte poglavje 4.8).

• Mielodisplastični sindromi

  Zdravljenje z lenalidomidom pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi je povezano z večjo pogostnostjo nevtropenije in trombocitopenije 3. in 4. stopnje kot pri bolnikih, ki prejemajo placebo (glejte poglavje 4.8).

• Limfom plaščnih celic

  Zdravljenje bolnikov z limfomom plaščnih celic z lenalidomidom je povezano z večjo incidenco nevtropenije 3. in 4. stopnje kot pri bolnikih v kontrolni skupini (glejte poglavje 4.8).

• Folikularni limfom

  Kombinacija lenalidomida z rituksimabom pri bolnikih s folikularnim limfomom je povezana z večjo incidenco nevtropenije 3. ali 4. stopnje v primerjavi z bolniki v skupini s placebom/rituksimabom. Febrilno nevtropenijo in trombocitopenijo 3. ali 4. stopnje so pogosteje opazili v skupini z lenalidomidom/rituksimabom (glejte poglavje 4.8).

  Bolezni ščitnice

  Poročali so o primerih hipotiroidizma in hipertiroidizma. Pred začetkom zdravljenja je priporočljivo optimalno nadziranje sočasnih bolezenskih stanj, ki vplivajo na delovanje ščitnice. Priporočljivo je spremljanje delovanja ščitnice v izhodišču in med zdravljenjem.

  Periferna nevropatija

  Lenalidomid je strukturno soroden talidomidu, za katerega je znano, da povzroča hudo periferno nevropatijo.

  Pogostnost periferne nevropatije, ki so jo opazili pri lenalidomidu v kombinaciji z deksametazonom ali melfalanom in monoterapiji s prednizonom ali lenalidomidom ali pri dolgoročni uporabi lenalidomida za zdravljenje novo diagnosticiranega diseminiranega plazmocitoma, se ni zvečala.

  Kombinacija lenalidomida z intravenskim bortezomibom in deksametazonom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je povezana z večjo pogostnostjo periferne nevropatije. Pogostnost je bila manjša, kadar so bortezomib dajali subkutano. Za dodatne informacije glejte poglavje 4.8 in SmPC za bortezomib.

  Z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave in sindrom tumorske lize

  Ker lenalidomid deluje antineoplastično, se lahko pojavijo zapleti v obliki sindroma tumorske lize. Poročali so o primerih sindroma tumorske lize in z zdravljenjem povzročenega zagona rakave bolezni prehodne narave (TFR), vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Bolniki s tveganjem za sindrom tumorske lize in TFR so tisti, ki imajo pred zdravljenjem veliko tumorsko breme. Na začetku zdravljenja z lenalidomidom pri teh bolnikih je potrebna previdnost. Te bolnike je treba skrbno spremljati, posebno med prvim ciklom ali ob zvečanju odmerka, in pri njih uvesti ustrezne previdnostne ukrepe.

• Limfom plaščnih celic

  Priporoča se skrbno spremljanje in ocenjevanje glede nastanka TFR. Pri bolnikih z visokim mednarodnim prognostičnim indeksom limfoma plaščnih celic (MIPI – mantle cell lymphoma international prognostic index) v času diagnoze ali z obsežno boleznijo (vsaj ena lezija, ki meri ≥ 7 cm po najdaljšem premeru) v izhodišču lahko obstaja tveganje za nastanek TFR. Z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave lahko posnema napredovanje bolezni. Bolnikom v študijah MCL-002 in MCL-001, ki so imeli TFR 1. in 2. stopnje, so za obvladovanje simptomov dajali kortikosteroide, NSAID in/ali narkotične analgetike. Odločitev za terapevtsko ukrepanje ob nastanku TFR mora temeljiti na skrbni klinični oceni posameznega bolnika (glejte poglavji 4.8).

• Folikularni limfom

  Priporoča se skrbno spremljanje in ocenjevanje glede nastanka TFR. Zagon tumorja lahko posnema

  napredovanje bolezni. Bolnikom, ki so imeli TFR 1. in 2. stopnje, so za obvladovanje simptomov dajali kortikosteroide, NSAID in/ali narkotične analgetike. Odločitev za terapevtsko ukrepanje ob nastanku TFR mora temeljiti na skrbni klinični oceni posameznega bolnika (glejte poglavji 4.8).

  Priporoča se skrbno spremljanje in ocenjevanje glede nastanka TLS. Bolniki morajo biti dobro hidrirani in prejeti morajo profilakso za TLS, poleg izvajanja tedenskih krvnih preiskav v prvem ciklu ali še dlje, kot je klinično indicirano (glejte poglavji 4.8).

  Tumorsko breme

• Limfom plaščnih celic

  Lenalidomida ne priporočajo za zdravljenje bolnikov z velikim tumorskim bremenom, če so na voljo druge možnosti.

  Zgodnja smrt

  V študiji MCL-002 se je v celoti jasno zvečala incidenca zgodnjih (v 20 tednih) smrti. Pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom v izhodišču je tveganje zgodnje smrti večje, v skupini z lenalidomidom je bilo 16/81 (20 %) zgodnjih smrti, v kontrolni skupini pa 2/28 (7 %). V 52 tednih sta bili ustrezni številki 32/81 (40 %) in 6/28 (21 %) (glejte poglavje 5.1).

  Neželeni dogodki

  V študiji MCL-002 so med 1. ciklom zdravljenja ukinili zdravljenje 11/81 (14 %) bolnikom z velikim tumorskim bremenom v skupini z lenalidomidom in 1/28 (4 %) bolnikom v kontrolni skupini. Glavni razlog za ukinitev zdravljenja pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom v 1. ciklu zdravljenja v skupini z lenalidomidom so bili neželeni dogodki, 7/11 (64 %).

  Zato je treba bolnike z velikim tumorskim bremenom skrbno spremljati glede neželenih učinkov (glejte poglavje 4.2. Veliko tumorsko breme je bilo opredeljeno kot vsaj ena lezija s premerom 5 cm ali več, ali tri lezije, velike 3 cm ali več.

  Alergijske reakcije in hude kožne reakcije

  Pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom, so poročali o primerih alergijskih reakcij, vključno z angioedemom, anafilaktično reakcijo in hudimi dermatološkimi reakcijami, vključno s SJS, TEN in DRESS (glejte poglavje 4.8). Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, morajo bolnike opozoriti na znake in simptome teh reakcij in jim svetovati, naj ob pojavu teh simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč. Lenalidomid je treba ukiniti pri angioedemu, anafilaktični reakciji, eksfoliativnem ali buloznem izpuščaju ali če obstaja sum na SJS, TEN ali DRESS in ga po ukinitvi zaradi teh reakcij ne smemo spet začeti dajati. Pri drugih vrstah kožnih reakcij je treba razmisliti o prekinitvi ali ukinitvi zdravljenja z lenalidomidom, odvisno od resnosti. Bolnike, ki so imeli predhodne alergijske reakcije med zdravljenjem s talidomidom, je treba skrbno nadzirati, ker so v literaturi poročali o možni navzkrižni reakciji med lenalidomidom in talidomidom. Bolniki z anamnezo hudega izpuščaja, ki je bil povezan z zdravljenjem s talidomidom, ne smejo prejemati lenalidomida.

  Intoleranca za laktozo

  Kapsule zdravila Lenalidomid Alkaloid-INT vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

  Druge primarne malignosti

  V kliničnih preskušanjih predhodno zdravljenih bolnikov s plazmocitomom, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, so opazili povečanje drugih primarnih malignosti (SPM – second primary malignancies) (3,98 na 100 oseb-let) v primerjavi s kontrolnimi skupinami (1,38 na 100 oseb-let). Neinvazivne druge primarne malignosti so sestavljali bazalnocelični ali ploščatocelični karcinomi kože. Večina invazivnih SPM so bile malignosti s čvrstimi tumorji.

  V kliničnih preskušanjih bolnikov z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, ki niso bili primerni za presaditev, so ugotovili 4,9-kratno zvečanje incidence hematoloških SPM (primeri akutne mieloične levkemije (AML), MDS) pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z melfalanom in prednizonom do napredovanja bolezni (1,75 na 100 oseb-let), v primerjavi z melfalanom v kombinaciji s prednizonom (0,36 na 100 oseb-let).

  Pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid (9 ciklov) v kombinaciji z melfalanom in prednizonom, so opazili 2,12-kratno zvečanje incidence SPM s čvrstimi tumorji (1,57 na 100 oseb-let), v primerjavi z melfalanom v kombinaciji s prednizonom (0,74 na 100 oseb-let).

  Pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom do napredovanja bolezni ali 18 mesecev dolgo, se incidenca hematoloških SPM (0,16 na 100 oseb-let) ni zvečala v primerjavi s talidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom (0,79 na 100 oseb-let).

  Pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom do napredovanja bolezni ali

  18 mesecev dolgo, so opazili 1,3-kratno zvečanje incidence SPM s čvrstimi tumorji (1,58 na 100 oseb-let) v primerjavi s talidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom (1,19 na 100 oseb-let).

  Pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, ki so se zdravili z lenalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, je bila incidenca hematoloških SPM 0,00–0,16 na 100 oseb-let, incidenca SPM s čvrstimi tumorji pa 0,21–1,04 na 100 oseb-let.

  Zvečano tveganje sekundarnih primarnih malignosti, povezanih z lenalidomidom, je pomembno tudi v kontekstu NDDP po presaditvi matičnih celic. Čeprav to tveganje še ni povsem pojasnjeno, ga je potrebno upoštevati pri odločanju in zdravljenju z zdravilom Lenalidomid Alkaloid-INT v teh okoliščinah.

  Stopnja incidence hematoloških malignosti, predvsem AML, MDS in malignosti celic B (vključno s Hodgkinovim limfomom), je bila 1,31 na 100 oseb-let v skupinah z lenalidomidom in 0,58 na 100 oseb-let v skupinah s placebom (1,02 na 100 oseb-let pri bolnikih, izpostavljenih lenalidomidu po ASCT, in 0,60 oseb-let pri bolnikih, neizpostavljenih lenalidomidu po ASCT). Stopnja incidence SPM s čvrstimi tumorji je bila 1,36 na 100 oseb-let v skupinah z lenalidomidom in 1,05 na 100 oseb-let v skupinah s placebom (1,26 na 100 oseb-let pri bolnikih, izpostavljenih lenalidomidu po ASCT, in 0,60 oseb-let pri bolnikih, neizpostavljenih lenalidomidu po ASCT).

  Pred uvedbo zdravljenja z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom ali takoj po velikem odmerku melfalana in ASCT je treba upoštevati tveganje hematoloških SPM. Zdravniki naj pred zdravljenjem in med njim s standardnimi pregledi za rakava obolenja pri bolnikih skrbno ocenjujejo pojav SPM in uvedejo zdravljenje, kot je indicirano.

  Napredovanje v akutno mieloično levkemijo pri MDS z majhnim- in srednjim-1-tveganjem

• Kariotip

  Izhodiščne spremenljivke, vključno s kompleksno citogenetiko, so povezane z napredovanjem v AML pri bolnikih, ki so odvisni od transfuzij in imajo nepravilnost del(5q). V združeni analizi dveh kliničnih preskušanj lenalidomida pri mielodisplastičnih sindromih z majhnim- ali srednjim-1-tveganjem so imeli bolniki, ki so imeli kompleksno citogenetiko, največje ocenjeno 2-letno kumulativno tveganje napredovanja v AML (38,6 %). Ocenjen 2-letni delež napredovanja v AML pri bolnikih z izolirano nepravilnostjo del(5q) je bil 13,8 % v primerjavi s 17,3 % pri bolnikih z del(5q) in še eno dodatno citogenetsko nepravilnostjo.

  Zato razmerje med koristjo in tveganjem lenalidomida, kadar je MDS povezan z del(5q) in kompleksno citogenetiko, ni znano.

• Status TP53

Mutacija TP53 je prisotna pri 20 % do 25 % bolnikov z MDS z manjšim tveganjem del(5q) in je povezana z večjim tveganjem napredovanja v akutno mieloično levkemijo (AML). V post hoc analizi kliničnega preskušanja lenalidomida pri mielodisplastičnih sindromih z majhnim- ali srednjim-1-tveganjem (MDS-004) je bil 2-letni delež napredovanja v AML ocenjen na 27,5 % pri bolnikih s pozitivnim IHC-p53 (1 % referenčna vrednost močnega obarvanja jeder z uporabo imunohistokemičnega ocenjevanja proteina p53 kot nadomestka za mutacijski status TP53) in na 3,6 % pri bolnikih z negativnim IHC-p53 (p = 0,0038) (glejte poglavje 4.8).

Napredovanje v druge malignosti pri limfomu plaščnih celic

Pri limfomu plaščnih celic so identificirana tveganja za AML, malignosti celic B in nemelanomskega kožnega raka (NMSC – non-melanoma skin cancer).

Druge primarne malignosti pri folikularnem limfomu

V študiji ponovljenega ali na zdravljenje neodzivnega iNHL, v katero so bili vključeni bolniki s folikularnim limfomom, niso opazili povečanega tveganja za SPM v skupini lenalidomid/rituksimab v primerjavi s skupino placebo/rituksimab. Hematološka SPM, AML, se je pojavila pri 0,29 na 100 oseb-let v skupini lenalidomid/rituksimab v primerjavi z 0,29 na 100 oseb-let pri bolnikih, ki so prejemali placebo/rituksimab. Stopnja incidence hematoloških SPM in čvrstih tumorjev (razen nemelanomskih kožnih rakov) je bila 0,87 na 100 oseb-let v skupini lenalidomid/rituksimab, v primerjavi z 1,17 na 100 oseb-let pri bolnikih, ki so prejemali placebo/rituksimab, z mediano spremljanja 30,59 mesecev (razpon 0,6 do 50,9 mesecev).

Nemelanomski kožni raki so identificirana tveganja in so sestavljeni iz ploščatoceličnih karcinomov kože in bazalnoceličnih karcinomov kože.

Zdravniki morajo bolnike spremljati zaradi razvoja SPM. Pri razmišljanju o zdravljenju z lenalidomidom je treba upoštevati tako možne koristi lenalidomida kot tveganja SPM.

Bolezni jeter

Pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom v kombinirani terapiji, so poročali o odpovedi jeter, vključno s smrtnimi primeri: poročali so o akutni odpovedi jeter, toksičnem hepatitisu, citolitičnem hepatitisu, holestatskem hepatitisu in mešanem citolitičnem/holestatskem hepatitisu. Mehanizem hude hepatotoksičnosti, ki jo povzroči zdravilo, še ni znan, čeprav so dejavniki tveganja v nekaterih primerih lahko obstoječa virusna bolezen jeter, zvišane ravni jetrnih encimov ob izhodišču in možno zdravljenje z antibiotiki.

Pogosto so poročali o nenormalnih rezultatih testov delovanja jeter, ki so bili na splošno asimptomatski in po prenehanju uporabe zdravila reverzibilni. Ko se vrednosti parametrov vrnejo na izhodišče, morate razmisliti o zdravljenju z nižjim odmerkom.

Lenalidomid se izloča skozi ledvice. Pri bolnikih z okvaro ledvic je pomembno prilagoditi odmerek, da se v plazmi preprečijo ravni, ki lahko povečajo tveganje za hematološke neželene učinke ali hepatotoksičnost. Priporoča se nadziranje delovanja jeter, zlasti pri anamnezi virusne okužbe jeter ali ob sočasni virusni okužbi jeter ali pri kombiniranju lenalidomida z drugimi zdravili, za katera se ve, da so povezana z motnjo delovanja jeter.

Okužba z nevtropenijo ali brez nje

Bolniki z diseminiranim plazmocitomom so dovzetni za razvoj okužb, vključno s pljučnico. Pogostejše okužbe so opazili pri lenalidomidu v kombinaciji z deksametazonom kot pri MPT (melfalan, prednizon in talidomid) pri bolnikih z NDDP, ki niso primerni za presaditev, in z vzdrževanjem lenalidomida v primerjavi s placebom pri bolnikih z NDDP, ki so bili podvrženi ASCT. Okužbe stopnje

≥ 3 so se pojavile v povezavi z nevtropenijo pri manj kot eni tretjini bolnikov. Bolnike z znanimi

dejavniki tveganja za okužbe je treba skrbno spremljati. Vsem bolnikom morate svetovati, naj pri prvem znaku okužbe (npr. kašelj, zvišana telesna temperatura, itd.) takoj poiščejo zdravniško pomoč, s čimer bo omogočeno zgodnje zdravljenje in s tem manjša resnost okužbe.

Virusna reaktivacija

Pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, so poročali o primerih virusne reaktivacije, vključno z resnimi primeri reaktivacije virusa herpes zoster ali virusa hepatitisa B (HBV).

Nekateri primeri virusne reaktivacije so se končali s smrtjo bolnika.

Nekateri primeri reaktivacije virusa herpes zoster so povzročili diseminiran herpes zoster, herpes zoster meningitis ali očesni herpes zoster, zaradi katerih je bila potrebna začasna prekinitev ali trajna ukinitev zdravljenja z lenalidomidom in ustrezno protivirusno zdravljenje.

Redko so poročali o reaktivaciji hepatitisa B pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid in so bili predhodno okuženi z virusom hepatitisa B. Nekateri od teh primerov so napredovali v akutno odpoved jeter, zaradi katere so ukinili lenalidomid in uvedli ustrezno protivirusno zdravljenje. Status virusa hepatitisa B je treba ugotoviti pred začetkom zdravljenja z lenalidomidom. Za bolnike, ki imajo pozitiven test okužbe s HBV, priporočajo posvet z zdravnikom, ki ima izkušnje z zdravljenjem hepatitisa

B. Previdnost je potrebna, kadar uporabljamo lenalidomid pri bolnikih, ki so bili predhodno okuženi s HBV, vključno z bolniki, ki so anti-HBc pozitivni, a HBsAg negativni. Te bolnike je treba ves čas zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov aktivne okužbe s HBV.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Pri zdravljenju z lenalidomidom so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), tudi s smrtnim izidom. O nastopu PML so poročali od več mesecev do več let po začetku zdravljenja z lenalidomidom. O primerih so na splošno poročali pri bolnikih, ki so sočasno jemali deksametazon ali so se predhodno zdravili z drugo imunosupresivno kemoterapijo. Zdravniki morajo redno spremljati bolnike in pri diferencialni diagnozi pri bolnikih z novimi ali napredujočimi nevrološkimi, kognitivnimi ali vedenjskimi znaki ali simptomi upoštevati možnost PML. Bolnikom je treba tudi priporočiti, naj svojega partnerja ali skrbnike obvestijo o svojem zdravljenju, ker lahko opazijo simptome, ki se jih bolnik ne zaveda.

Diagnostika za PML mora temeljiti na nevrološkem pregledu, magnetnoresonančnem slikanju možganov in analizi cerebrospinalnega likvorja za DNK virusa JC (JCV) z verižno reakcijo s polimerazo (PCR) ali na biopsiji možganov s preiskavo za JCV. Za JCV negativen izvid PCR ne izključuje PML. Če ni mogoče postaviti druge diagnoze, sta lahko potrebna dodatno spremljanje in diagnostika.

Pri sumu na PML je treba nadaljnje odmerke začasno ustaviti do izključitve PML. Če se PML potrdi, je treba zdravljenje z lenalidomidom trajno ukiniti.

Bolniki z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom

Intoleranca (neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, resni neželeni dogodki, prekinitev zdravljenja) se je pogosteje pojavljala pri bolnikih, starejših od 75 let, s stadijem III ISS, ECOG PS > 2 ali CLcr < 60 ml/min, kadar so prejemali lenalidomid v kombinaciji. Bolnike morate skrbno oceniti glede njihove sposobnosti prenašanja lenalidomida v kombinaciji, z upoštevanjem starosti, stadija III ISS, ECOG PS > 2 ali CLcr < 60 ml/min (glejte poglavji 4.8).

Katarakta

O kataraktah so poročali pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom, posebno pri dolgotrajni uporabi. Priporočljivo je redno spremljanje vida.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Eritropoetska zdravila ali druga zdravila, ki lahko povečajo tveganje za trombozo, kot je hormonsko nadomestno zdravljenje, je treba pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki prejemajo lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom, uporabljati previdno (glejte poglavji 4.8).

Peroralna kontracepcijska sredstva

S peroralnimi kontraceptivi niso opravili študij interakcij. Lenalidomid ni spodbujevalec encimov. V študiji in vitro s humanimi hepatociti lenalidomid ob različnih koncentracijah, na katerih je bil testiran, ni spodbujal CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4/5. Zato se ne pričakuje spodbujanja, ki bi znižalo učinek zdravila, vključno s hormonskimi kontraceptivi, če se lenalidomid daje sam. Vendar pa je znano, da je deksametazon šibek do zmeren spodbujevalec encima CYP3A4, ter da je verjetno, da vpliva tudi na druge encime in transportne beljakovine. Zmanjšanje zanesljivosti peroralnih kontracepcijskih sredstev med zdravljenjem ni mogoče izključiti. Uporabiti je treba zanesljive ukrepe za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavji 4.6).

Varfarin

Sočasna uporaba večkratnih 10-mg odmerkov lenalidomida ni imela učinka na farmakokinetiko enkratnih odmerkov R- in S-varfarina. Sočasna uporaba enkratnega 25-mg odmerka varfarina ni imela učinka na farmakokinetiko lenalidomida. Vendar ni znano, ali obstaja interakcija med klinično uporabo (sočasno zdravljenje z deksametazonom). Deksametazon je šibek do zmeren spodbujevalec encimov in njegov vpliv na varfarin ni znan. Zato je med zdravljenjem priporočeno pozorno spremljati koncentracijo varfarina.

Digoksin

Sočasna uporaba z lenalidomidom v odmerku 10 mg enkrat na dan je povečala izpostavljenost digoksinu v plazmi (0,5 mg, enkratni odmerek) za 14 % z 90-% IZ (interval zaupanja) [0,52–28,2 %]. Ni znano, ali bi bil ta učinek pri klinični uporabi (večji odmerki lenalidomida in sočasno zdravljenje z deksametazonom) različen. Zato se med zdravljenjem z lenalidomidom priporoča spremljanje koncentracije digoksina.

Statini

Kadar se statini dajejo skupaj z lenalidomidom, obstaja povečano tveganje za rabdomiolizo, ki se lahko enostavno prišteva. Natančnejše klinično in laboratorijsko spremljanje je upravičeno še posebej v prvih tednih zdravljenja.

Deksametazon

Sočasna uporaba z enkratnimi ali večkratnimi odmerki deksametazona (40 mg enkrat na dan) ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko večkratnih odmerkov lenalidomida (25 mg enkrat na dan).

Interakcije z zaviralci P-glikoproteina (P-gp)

In vitro je lenalidomid substrat P-gp, ni pa zaviralec P-gp. Sočasno dajanje večkratnih odmerkov močnega zaviralca P-gp kinidina (600 mg, dvakrat na dan) ali zmernega zaviralca/substrata P-gp temsirolimusa (25 mg) ni klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko lenalidomida (25 mg). Sočasno dajanje lenalidomida ne spremeni farmakokinetike temsirolimusa.

Zaradi teratogenega potenciala je treba lenalidomid predpisovati v skladu s programom za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavje 4.4), razen če obstajajo zanesljivi dokazi, da bolnica ne more zanositi.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo kontracepcijsko metodo. Če ženska, ki se zdravi z lenalidomidom, zanosi, je treba zdravljenje prekiniti, bolnico pa napotiti k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji zaradi ocene in svetovanja. Če zanosi partnerica moškega bolnika, ki se zdravi z lenalidomidom, je priporočljivo napotiti partnerico k zdravniku

specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji zaradi ocene in svetovanja.

Med zdravljenjem je lenalidomid prisoten v humani spermi v izredno nizkih koncentracijah, 3 dni po ukinitvi zdravila pa učinkovine v spermi zdrave osebe ni več mogoče zaznati (glejte poglavje 5.2). Kot varnostni ukrep in ob upoštevanju posebnih populacij, ki imajo podaljšan čas odstranjevanja iz telesa, npr. pri okvari ledvic, morajo vsi moški bolniki, ki jemljejo lenalidomid, uporabljati kondom ves čas trajanja zdravljenja, med prekinitvijo odmerjanja in 1 teden po koncu zdravljenja, če je njihova partnerica noseča ali lahko zanosi in ne uporablja kontracepcije.

Nosečnost

Lenalidomid je strukturno soroden talidomidu. Talidomid je za človeka znana teratogena učinkovina, ki povzroča hude, smrtno nevarne okvare ploda.

Lenalidomid je pri opicah povzročil malformacije, ki so podobne opisanim pri talidomidu (glejte poglavje 5.3). Zato se pričakuje teratogeni učinek lenalidomida in lenalidomid je med nosečnostjo kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se lenalidomid izloča v materino mleko. Zato je treba med zdravljenjem z lenalidomidom dojenje prekiniti.

Plodnost

Študija vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah z odmerki lenalidomida do 500 mg/kg (približno 200-krat do 500-krat več kot odmerka pri človeku, ki sta 25 mg oziroma 10 mg glede na telesno površino) ni pokazala neželenih učinkov na plodnost ali parentalno toksičnost.

Lenalidomid ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri uporabi lenalidomida so poročali o utrujenosti, omotici, somnolenci, vrtoglavici in zamegljenem vidu. Zato je pri vožnji in upravljanju strojev priporočena previdnost.

Povzetek varnostnega profila

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, pri katerih je bila opravljena ASCT, zdravljeni z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom

Pri določanju neželenih učinkov v študiji CALGB 100104 so uporabili konzervativen pristop. Neželeni učinki, opisani v preglednici 1, so obsegali učinke po velikih odmerkih melfalana in ASCT ter dogodke iz obdobja vzdrževalnega zdravljenja. V drugi analizi so ugotovili dogodke, ki so se pojavili po začetku vzdrževalnega zdravljenja, in kaže, da so pogostnosti, navedene v preglednici 1, morda višje od dejanskih pogostnosti, ugotovljenih v obdobju vzdrževalnega zdravljenja. V študiji IFM 2005-02 so bili neželeni učinki samo iz obdobja vzdrževalnega zdravljenja.

Resni neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje (≥ 5 %) pri vzdrževalnem zdravljenju z lenalidomidom kot pri placebu, so bili:

• pljučnica (10,6 %; kombiniran izraz) v študiji IFM 2005-02,

• okužba pljuč (9,4 % [9,4 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja]) v študiji CALGB 100104.

  V študiji IFM 2005-02 so bili neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri vzdrževalnem zdravljenju z lenalidomidom kot pri placebu, nevtropenija (60,8 %), bronhitis (47,4 %), driska (38,9 %), nazofaringitis (34,8 %), mišični spazmi (33,4 %), levkopenija (31,7 %), astenija (29,7 %), kašelj (27,3 %), trombocitopenija (23,5 %), gastroenteritis (22,5 %) in pireksija (20,5 %).

  V študiji CALGB 100104 so bili neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri vzdrževalnem zdravljenju z lenalidomidom kot pri placebu, nevtropenija (79,0 % [71,9 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja]), trombocitopenija (72,3 % [61,6 %]), driska (54,5 % [46,4 %]), izpuščaj (31,7 % [25,0 %]), okužba

  zgornjih dihal (26,8 % [26,8 %]), utrujenost (22,8 % [17,9 %]), levkopenija (22,8 % [18,8 %]) in anemija

  (21,0 % [13,8 %]).

  Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom

  V študiji SWOG S0777 so bili resni neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje (≥ 5 %) pri lenalidomidu v kombinaciji z intravenskim bortezomibom in deksametazonom kot pri lenalidomidu v kombinaciji z deksametazonom, naslednji:

• hipotenzija (6,5 %), pljučne infekcije (5,7 %), dehidracija (5,0 %).

  Neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri lenalidomidu v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom kot pri lenalidomidu v kombinaciji z deksametazonom, so bili naslednji: utrujenost (73,7 %), periferna nevropatija (71,8 %), trombocitopenija (57,6 %), zaprtje (56,1 %), hipokalciemija

  (50,0 %).

  Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom v majhnem odmerku

  Resna neželena učinka, ki so ju opazili pogosteje (≥ 5 %) pri lenalidomidu v kombinaciji z deksametazonom v majhnem odmerku (Rd in Rd18) kot pri melfalanu, prednizonu in talidomidu (MPT), sta bila:

• pljučnica (9,8 %),

• odpoved ledvic (vključno z akutno) (6,3 %).

  Neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri Rd ali Rd18 kot pri MPT, so bili: driska (45,5 %), utrujenost (32,8 %), bolečine v hrbtu (32,0 %), astenija (28,2 %), nespečnost (27,6 %), izpuščaj (24,3 %), zmanjšan apetit (23,1 %), kašelj (22,7 %), pireksija (21,4 %) in mišični spazmi (20,5 %).

  Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom

  Resna neželena učinka, ki so ju opazili pogosteje (≥ 5 %) pri melfalanu, prednizonu in lenalidomidu, ki jim je sledil vzdrževalni odmerek lenalidomida (MPR+R), ali pri melfalanu, prednizonu in lenalidomidu, ki jim je sledil placebo (MPR+p), kot pri melfalanu, prednizonu in placebu, ki jim je sledil placebo (MPp+p), sta bila:

• febrilna nevtropenija (6,0 %),

• anemija (5,3 %).

  Neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri MPR+R ali MPR+p kot pri MPp+p, so bili: nevtropenija (83,3 %), anemija (70,7 %), trombocitopenija (70,0 %), levkopenija (38,8 %), zaprtje (34,0 %), driska

  (33,3 %), izpuščaj (28,9 %), pireksija (27,0 %), periferni edemi (25,0 %), kašelj (24,0 %), zmanjšan apetit (23,7 %) in astenija (22,0 %).

  Diseminirani plazmocitom: bolniki z vsaj eno predhodno terapijo

  V dveh s placebom nadzorovanih študijah 3. faze je 353 bolnikov z diseminiranim plazmocitomom prejemalo kombinacijo lenalidomida in deksametazona, 351 bolnikov pa kombinacijo placeba in deksametazona.

  Najresnejši neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri kombinaciji lenalidomida in deksametazona kot pri kombinaciji placeba in deksametazona, so bili:

• venska trombembolija (globoka venska tromboza in pljučna embolija) (glejte poglavje 4.4),

• nevtropenija 4. stopnje (glejte poglavje 4.4).

  Neželeni učinki, ki so se pogosteje pojavili z lenalidomidom in deksametazonom kot s placebom in deksametazonom v združenih kliničnih preskušanjih pri diseminiranem plazmocitomu (MM-009 in MM-010), so bili: utrujenost (43,9 %), nevtropenija (42,2 %), zaprtje (40,5 %), driska (38,5 %), mišični krči (33,4 %), anemija (31,4 %), trombocitopenija (21,5 %) in izpuščaj (21,2 %).

  Mielodisplastični sindromi

  Celotni varnostni profil lenalidomida pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi temelji na podatkih skupno 286 bolnikov iz ene študije 2. faze in ene študije 3. faze (glejte poglavje 5.1). V študiji 2. faze se je vseh 148 bolnikov zdravilo z lenalidomidom. V študiji 3. faze je 69 bolnikov prejemalo lenalidomid 5 mg, 69 bolnikov lenalidomid 10 mg in 67 bolnikov placebo med dvojno slepo fazo študije.

  Večina neželenih učinkov je nastopila med prvimi 16 tedni zdravljenja z lenalidomidom. Med resnimi neželenimi učinki so:

• venska trombembolija (globoka venska tromboza, pljučna embolija) (glejte poglavje 4.4),

• nevtropenija 3. ali 4. stopnje, febrilna nevtropenija in trombocitopenija 3. ali 4. stopnje (glejte poglavje 4.4).

  Najpogosteje opaženi neželeni učinki, ki so se v študiji 3. faze pojavljali pogosteje v skupinah z lenalidomidom kot v kontrolni skupini, so bili: nevtropenija (76,8 %), trombocitopenija (46,4 %), driska (34,8 %), zaprtje (19,6 %), navzea (19,6 %), pruritus (25,4 %), izpuščaj (18,1 %), utrujenost (18,1 %) in mišični spazmi (16,7 %).

  Limfom plaščnih celic

  Celotni varnostni profil lenalidomida pri bolnikih z limfomom plaščnih celic temelji na podatkih, pridobljenih od 254 bolnikov v študiji MCL-002, ki je bila randomizirana, kontrolirana študija 2. faze. Poleg tega so v preglednico 3 vključeni tudi neželeni učinki zdravil iz podporne študije MCL-001.

  Resni neželeni učinki, ki so jih v glavni študiji MCL-002 opazili pogosteje (z razliko vsaj 2-odstotnih točk) v skupini z lenalidomidom kot v kontrolni skupini, so bili:

• nevtropenija (3,6 %),

• pljučna embolija (3,6 %),

• driska (3,6 %).

  Najpogosteje opaženi neželeni učinki, ki so se v glavni študiji MCL-002 pojavljali pogosteje v skupini z lenalidomidom kot v kontrolni skupini, so bili: nevtropenija (50,9 %), anemija (28,7 %), driska (22,8 %), utrujenost (21,0 %), zaprtje (17,4 %), pireksija (16,8 %) in izpuščaj (vključno z alergijskim dermatitisom) (16,2 %).

  V študiji MCL-002 se je v celoti vidno zvečala incidenca zgodnjih (v 20 tednih) smrti. Pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom v izhodišču je tveganje zgodnje smrti večje; v skupini z lenalidomidom je bilo 16/81 (20 %) zgodnjih smrti, v kontrolni skupini pa 2/28 (7 %). V 52 tednih sta bili ustrezni številki 32/81 (39,5 %) in 6/28 (21 %) (glejte poglavje 5.1).

  Med 1. ciklom zdravljenja so ukinili zdravljenje 11/81 (14 %) bolnikom z velikim tumorskim bremenom v skupini z lenalidomidom in 1/28 (4 %) bolnikom v kontrolni skupini. Glavni razlog za ukinitev zdravljenja pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom v 1. ciklu zdravljenja v skupini z lenalidomidom so bili neželeni dogodki, 7/11 (64 %). Veliko tumorsko breme je bilo opredeljeno kot vsaj ena lezija s premerom 5 cm ali več, ali tri lezije, velike 3 cm ali več.

  Folikularni limfom

  Celotni varnostni profil lenalidomida v kombinaciji z rituksimabom pri bolnikih s predhodno zdravljenim folikularnim limfomom temelji na podatkih 294 bolnikov iz randomizirane kontrolirane

  študije 3. faze NHL-007. Dodatno so v preglednico 5 vključeni neželeni učinki zdravila iz podporne študije NHL-008.

  Resni neželeni učinki, ki so jih najpogosteje opazili (z razliko vsaj 1-% točke) v študiji NHL-007 v skupini lenalidomid/rituksimab v primerjavi s skupino placebo/rituksimab, so bili:

• febrilna nevtropenija (2,7 %),

• pljučna embolija (2,7 %),

• pljučnica (2,7 %).

  V študiji NHL-007 so bili neželeni učinki, ki so jih pogosteje opazili v skupini lenalidomid/rituksimab v primerjavi s skupino placebo/rituksimab (z najmanj 2-% večjo pogostnostjo med skupinama), nevtropenija (58,2 %), driska (30,8 %), levkopenija (28,8 %), zaprtje (21,9 %), kašelj (21,9 %) in

  utrujenost (21,9 %).

  Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

  Neželeni učinki, ki so jih opazili pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom, so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Njihova pogostnost je določena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

  Neželeni učinki so bili vključeni v ustrezno kategorijo v spodnji preglednici glede na največjo pogostnost, ki so jo opazili v katerem koli od glavnih kliničnih preskušanj.

  Povzetek za monoterapijo pri DP v obliki preglednice

  Naslednja preglednica vsebuje podatke, zbrane med študijami NDDP pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena ASCT, zdravljenih z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom. Podatki niso bili prilagojeni glede na daljše trajanje zdravljenja v skupinah z lenalidomidom, ki so ga dajali do napredovanja bolezni, v primerjavi s skupinami s placebom v ključnih študijah diseminiranega plazmocitoma (glejte poglavje 5.1).

  Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom

  Organski sistem/preferenčniizraz	Vsi neželeni učinki/pogostnost	Neželeni učinki 3.-4.stopnje/pogostnost
  Infekcijske in parazitske bolezni	zelo pogostipljučnica◊,a, okužbe zgornjih dihal, nevtropenična okužba, bronhitis◊, gripa◊, gastroenteritis◊, sinusitis, nazofaringitis, rinitispogostiokužba◊, okužba sečil◊,*, okužbaspodnjih dihal, okužba pljuč	zelo pogostipljučnica◊,a, nevtropenična okužbapogostisepsa◊,b, bakteriemija, okužba pljuč◊, bakterijska okužba spodnjih dihal, bronhitis◊, gripa◊, gastroenteritis◊, herpeszoster◊, okužba◊
  Benigne, maligne inneopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)	pogostimielodisplastični sindrom◊,*

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	zelo pogosti nevtropenija^,◊, febrilna nevtropenija^,◊,trombocitopenija^,◊, anemija, levkopenija◊, limfopenija	zelo pogosti nevtropenija^,◊, febrilna nevtropenija^,◊,trombocitopenija^,◊, anemija, levkopenija◊, limfopenijapogosti pancitopenija◊
  Presnovne in prehranske motnje	zelo pogosti hipokaliemija	pogostihipokaliemija, dehidracija
  Bolezni živčevja	zelo pogosti parestezijapogostiperiferna nevropatijac	pogosti glavobol
  Žilne bolezni	pogostipljučna embolija◊,*	pogostigloboka venska tromboza^,◊,d
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	zelo pogosti kašeljpogostidispneja◊, rinoreja	pogosti dispneja◊
  Bolezni prebavil	zelo pogostidriska, zaprtje, bolečine v trebuhu, navzeapogostibruhanje, bolečine v zgornjem delu trebuha	pogostidriska, bruhanje, navzea
  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	zelo pogostinenormalni testi delovanja jeter	pogostinenormalni testi delovanja jeter
  Bolezni kože in podkožja	zelo pogosti izpuščaj, suha koža	pogostiizpuščaj, pruritus
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	zelo pogosti mišični spazmipogostimialgija, bolečine v mišicah in kosteh
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zelo pogostiutrujenost, astenija, pireksija	pogostiutrujenost, astenija

  • Neželeni učinki, za katere v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z NDDP, pri katerih je bila opravljena ASCT, poročajo, da so resni.

  * Se nanaša samo na resne neželene učinke.

  ^ Glejte poglavje 4.8 Opis izbranih neželenih učinkov.

  ^a»Pljučnica«, kombiniran izraz za neželene dogodke vključuje naslednje preferenčne izraze (PT – preferred terms): bronhopnevmonija, lobarna pnevmonija, pnevmonija, ki jo povzroča Pneumocystis jiroveci, pnevmonija, klebsielna pnevmonija, legionelna pnevmonija, mikoplazemska pnevmonija, pnevmokokna pnevmonija, streptokokna pnevmonija, virusna pnevmonija, pljučna bolezen, pnevmonitis.

  b »Sepsa«, kombiniran izraz za neželene dogodke vključuje naslednje PT: bakterijska sepsa, pnevmokokna sepsa, septični šok, stafilokokna sepsa.

  c »Periferna nevropatija«, kombiniran izraz za neželene dogodke vključuje naslednje PT: periferna nevropatija, periferna senzorična nevropatija, polinevropatija.

  d »Globoka venska tromboza«, kombiniran izraz za neželene dogodke vključuje naslednje PT: globoka venska tromboza, tromboza, venska tromboza.

  Povzetek za kombinirano zdravljenje DP v obliki preglednice

  Naslednja preglednica vsebuje podatke, zbrane med študijami diseminiranega plazmocitoma s kombiniranim zdravljenjem. Podatki niso bili prilagojeni glede na daljše trajanje zdravljenja v skupinah z lenalidomidom, ki so ga dajali do napredovanja bolezni, v primerjavi s primerjalnimi skupinami v ključnih študijah diseminiranega plazmocitoma (glejte poglavje 5.1).

  Preglednica 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali v okviru kliničnih študij pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z lenalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, deksametazonom ali melfalanom in prednizonom

  Organski sistem/preferenčni izraz	Vsi neželeni učinki/pogostnost	Neželeni učinki 3.-4.stopnje/pogostnost
  Infekcijske in parazitske bolezni	zelo pogostipljučnica◊,◊◊, okužbe zgornjih dihal◊, bakterijske, virusne in glivične okužbe (vključno z oportunističnimi okužbami)◊, nazofaringitis, faringitis, bronhitis◊, rinitispogostisepsa◊,◊◊, okužba pljuč◊◊, okužba sečil◊◊, sinusitis◊	pogostipljučnica◊,◊◊, bakterijske, virusne in glivične okužbe (vključno z oportunističnimi okužbami)◊, celulitis, sepsa◊,◊◊, okužba pljuč◊◊, bronhitis◊, okužba dihal◊◊, okužba sečil◊◊, infekcijski enterokolitis
  Benigne, maligne in neopredeljenenovotvorbe (vključno s cistami in polipi)	občasnibazalnocelični karcinom^,◊, ploščatocelični karcinom kože^,◊,*	pogostiakutna mieloična levkemija◊, mielodisplastični sindrom◊, ploščatocelični karcinom kože^,◊,**občasniakutna T-celična levkemija◊, bazalnocelični karcinom^,◊, sindrom tumorske lize
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	zelo pogostinevtropenija^,◊,◊◊, trombocitopenija^,◊,◊◊, anemija◊, hemoragične bolezni^, levkopenija, limfopenijapogostifebrilna nevtropenija^,◊, pancitopenija◊občasnihemoliza, avtoimuna hemolitična anemija, hemolitična anemija	zelo pogosti nevtropenija^,◊,◊◊, trombocitopenija^,◊,◊◊, anemija◊, levkopenija, limfopenijapogostifebrilna nevtropenija^,◊, pancitopenija◊, hemolitična anemijaobčasni hiperkoagulacija, koagulopatija
  Bolezni imunskega sistema	občasni preobčutljivost^
  Bolezniendokrinega sistema	pogosti hipotiroidizem

  Presnovne in prehranske motnje	zelo pogostihipokaliemija◊,◊◊, hiperglikemija, hipoglikemija, hipokalciemija◊, hiponatriemija◊, dehidracija◊◊, zmanjšan apetit◊◊, zmanjšanje telesne masepogostihipomagneziemija, hiperurikemija, hiperkalciemija+	pogosti hipokaliemija◊,◊◊, hiperglikemija◊,hipokalciemija◊, sladkorna bolezen◊, hipofosfatemija, hiponatriemija◊, hiperurikemija, protin, dehidracija◊◊, zmanjšanapetit◊◊, zmanjšanje telesne mase
  Psihiatrične motnje	zelo pogosti depresija, nespečnostobčasni izguba libida	pogostidepresija, nespečnost
  Bolezni živčevja	zelo pogostiperiferne nevropatije◊◊, parestezija, omotičnost◊◊, tremor, disgevzija, glavobolpogostiataksija, težave z ravnotežjem, sinkopa◊◊, nevralgija, dizestezija	zelo pogostiperiferne nevropatije◊◊pogosti cerebrovaskularni dogodek◊, omotičnost◊◊, sinkopa◊◊, nevralgijaobčasniintrakranialna krvavitev^, tranzitorna ishemična ataka, cerebralna ishemija
  Očesne bolezni	zelo pogostikatarakta, zamegljen vidpogostizmanjšana ostrina vida	pogosti kataraktaobčasni slepota
  Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta	pogostigluhost (vključno s hipoakuzo), tinitus
  Srčne bolezni	pogostiatrijska fibrilacija◊,◊◊, bradikardijaobčasniaritmija, podaljšanje intervala QT, atrijska undulacija, ventrikularne ekstrasistole	pogostimiokardni infarkt (vključno z akutnim)^,◊, atrijska fibrilacija◊,◊◊, kongestivno srčno popuščanje◊, tahikardija, srčno popuščanje◊,◊◊, ishemija miokarda◊

  Žilne bolezni	zelo pogostivenski trombembolični dogodki^, pretežno globoka venska tromboza in pljučna embolija^,◊,◊◊, hipotenzija◊◊pogostihipertenzija, ekhimoza^	zelo pogostivenski trombembolični dogodki^, pretežno globoka venska tromboza in pljučna embolija^,◊,◊◊pogostivaskulitis, hipotenzija◊◊, hipertenzijaobčasniishemija, periferna ishemija, intrakranialna venska sinusna tromboza
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	zelo pogostidispneja◊,◊◊, epistaksa^, kašeljpogosti disfonija	pogosti dihalna stiska◊,dispneja◊,◊◊, hipoksija◊◊, plevritična bolečina◊◊
  Bolezni prebavil	zelo pogostidriska◊,◊◊, zaprtje◊, bolečine v trebuhu◊◊, navzea, bruhanje◊◊, dispepsija, suha usta, stomatitispogostigastrointestinalna krvavitev (vključno z rektalno krvavitvijo, hemoroidno krvavitvijo, krvavitvijo želodčnega ulkusa in krvavitvijo dlesni)^,◊◊, disfagijaobčasnikolitis, vnetje slepega črevesa	pogosti gastrointestinalnakrvavitev^,◊,◊◊, obstrukcija tankega črevesa◊◊, driska◊◊, zaprtje◊, bolečina v trebuhu◊◊, navzea, bruhanje◊◊
  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	zelo pogostizvišana alanin aminotransferaza, zvišana aspartat aminotransferazapogostihepatocelularna poškodba◊◊, nenormalni testi delovanja jeter◊, hiperbilirubinemijaobčasni odpoved jeter^	pogosti holestaza◊, hepatotoksičnost,hepatocelularna poškodba◊◊, zvišana alanin aminotransferaza, nenormalni testi delovanja jeter◊občasni odpoved jeter^

  Bolezni kože in podkožja	zelo pogosti izpuščaji◊◊, prurituspogostiurtikarija, hiperhidroza, suha koža, hiperpigmentacija kože, ekcem, eritemobčasnimedikamentozni izpuščaj z eozinofilijo in sistemskimi simptomi◊◊, sprememba barve kože, fotosenzitivnostne reakcije	pogosti izpuščaji◊◊občasnimedikamentozni izpuščaj z eozinofilijo in sistemskimi simptomi◊◊
  Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva	zelo pogostimišična oslabelost◊◊, mišični spazmi, bolečine v kosteh◊, bolečine in nelagodje mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva (vključno z bolečino v hrbtu◊,◊◊), bolečine v udih, mialgija, artralgija◊pogostiotekanje sklepov	pogostimišična oslabelost, bolečine v kosteh◊, bolečina in nelagodje mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva (vključno z bolečino v hrbtu◊)občasniotekanje sklepov
  Bolezni sečil	zelo pogostiodpoved ledvic (vključno z akutno)◊,◊◊pogostihematurija^, zastajanje urina, urinska inkontinencaobčasnipridobljen Fanconijev sindrom	občasniledvična tubularna nekroza
  Motnje reprodukcije in dojk	pogostierektilna disfunkcija
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zelo pogostiutrujenost◊,◊◊, edem (vključno s perifernim edemom), pireksija◊,◊◊, astenija, sindrom gripi podobne bolezni (vključno s pireksijo, kašljem, mialgijo, mišično-skeletno bolečino, glavobolom in okorelostjo)pogostibolečine v prsih◊,◊◊, letargija	zelo pogosti utrujenost◊,◊◊pogostiperiferni edemi, pireksija◊,◊◊, astenija
  Preiskave	zelo pogostizvišana alkalna fosfataza v krvipogostizvečanje vrednosti C-reaktivnega proteina
  Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih	pogostipadci, kontuzija^

  ◊◊ Neželeni učinki, o katerih so v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z NDDP, zdravljenih z lenalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, poročali kot o resnih.

  ^ Glejte poglavje 4.8 Opis izbranih neželenih učinkov.

  • Neželeni učinki, o katerih so v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom ali melfalanom in prednizonom, poročali kot o resnih.

    + Nanaša se samo na resne neželene učinke zdravila.

    * O ploščatoceličnem karcinomu kože so poročali v kliničnih preskušanjih pri bolnikih s plazmocitomom, predhodno zdravljenih z lenalidomidom/deksametazonom, v primerjavi s kontrolami.

    ** O ploščatoceličnem karcinomu kože so poročali v kliničnem preskušanju pri bolnikih z novo diagnosticiranim plazmocitomom, zdravljenih z lenalidomidom/deksametazonom, v primerjavi s kontrolami.

    Povzetek za monoterapijo v obliki preglednice

    Naslednji preglednici vsebujeta podatke, zbrane med glavnimi študijami monoterapije mielodisplastičnih sindromov in limfoma plaščnih celic.

    Preglednica 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali v okviru kliničnih študij pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi, zdravljenimi z lenalidomidom^#

    Organski sistem/ preferenčni izraz	Vsi neželeni učinki/pogostnost	Neželeni učinki 3.-4. stopnje/ pogostnost
    Infekcijske in parazitske bolezni	zelo pogostibakterijske, virusne in glivične okužbe (vključno z oportunističnimi okužbami)◊	zelo pogosti pljučnica◊pogostibakterijske, virusne in glivične okužbe (vključno z oportunističnimi okužbami)◊,bronhitis
    Bolezni krvi in limfatičnega sistema	zelo pogostitrombocitopenija^,◊, nevtropenija^,◊, anemija◊, levkopenija	zelo pogosti trombocitopenija^,◊, nevtropenija^,◊, anemija◊, levkopenijapogostifebrilna nevtropenija^,◊
    Bolezni endokrinega sistema	zelo pogosti hipotiroidizem
    Presnovne in prehranske motnje	zelo pogosti zmanjšan apetitpogostipreobremenitev z železom, zmanjšana telesna masa	Pogostihiperglikemija◊, zmanjšan apetit
    Psihiatrične motnje		pogostispremembe razpoloženja◊,~
    Bolezni živčevja	zelo pogosti omotičnost, glavobolpogosti parestezija
    Srčne bolezni		pogostiakutni miokardni infarkt^,◊, atrijska fibrilacija◊, srčno popuščanje◊

    Žilne bolezni	pogostihipertenzija, hematom	pogostivenski trombembolični dogodki, pretežno globoka venska tromboza in pljučna embolija^,◊
    Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	zelo pogosti epistaksa^
    Bolezni prebavil	zelo pogostidriska◊, bolečine v trebuhu (vključno z zgornjim delom trebuha), navzea, bruhanje, zaprtjepogostisuha usta, dispepsija	pogostidriska◊, navzea, zobobol
    Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	pogostinenormalni testi delovanja jeter	pogostinenormalni testi delovanja jeter
    Bolezni kože in podkožja	zelo pogostiizpuščaji, suha koža, pruritus	pogostiizpuščaji, pruritus
    Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva	zelo pogostimišični spazmi, bolečine v mišicah in kosteh (vključno z bolečino v hrbtu◊ in bolečino v udih), artralgija, mialgija	pogostibolečine v hrbtu◊
    Bolezni sečil		pogosti odpoved ledvic◊
    Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zelo pogostiutrujenost, periferni edemi, sindrom gripi podobne bolezni (vključno s pireksijo, kašljem, faringitisom, mialgijo, mišično-skeletno bolečino, glavobolom)	pogosti pireksija
    Poškodbe,zastrupitve in zapleti pri posegih		pogosti padanje

    ^ Glejte poglavje 4.8 Opis izbranih neželenih učinkov.

  • Neželeni dogodki, o katerih so v kliničnih preskušanjih pri mielodisplastičnih sindromih poročali kot o resnih.

  ~ O spremembah razpoloženja so poročali kot o pogostem resnem neželenem dogodku v študiji mielodisplastičnih sindromov

  3. faze; niso poročali kot o neželenem dogodku 3. ali 4. stopnje.

  Algoritem, ki so ga uporabili za vključitev v SmPC: vsi neželeni učinki, zajeti z algoritmom študije 3. faze, so vključeni v EU SmPC. Za te neželene učinke so dodatno preverili pogostnost neželenih učinkov, zajetih z algoritmom študije 2. faze, in če je bila pogostnost neželenih učinkov v študiji 2. faze večja kot v študiji 3. faze, je bil neželeni učinek vključen v EU SmPC s pogostnostjo, s katero se je pojavljal v študiji 2. faze.

  # Algoritem, ki so ga uporabili pri mielodisplastičnih sindromih:

  • Študija mielodisplastičnih sindromov 3. faze (dvojno slepa varnostna populacija, razlika med lenalidomidom 5/10 mg in placebom glede na začetno shemo odmerjanja se je pojavila pri vsaj 2 preskušancih)

    • Vsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 5 % preskušancev z lenalidomidom in vsaj 2-% razlika v deležu med lenalidomidom in placebom.

    • Vsi neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 1 % preskušancev z lenalidomidom in vsaj 1-% razlika v deležu med lenalidomidom in placebom.

    • Vsi resni neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 1 % preskušancev z lenalidomidom in vsaj 1-% razlika v deležu med lenalidomidom in placebom.

  • Študija mielodisplastičnih sindromov 2. faze

    • Vsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 5 % preskušancev, zdravljenih z lenalidomidom.

    • Vsi neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 1 % preskušancev, zdravljenih z lenalidomidom.

    • Vsi resni neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 1 % preskušancev, zdravljenih z lenalidomidom.

  Preglednica 4: Neželeni učinki, o katerih so poročali v okviru kliničnih študij pri bolnikih z limfomom plaščnih celic, zdravljenih z lenalidomidom

  Organski sistem/preferenčniizraz	Vsi neželeni učinki/pogostnost	Neželeni učinki 3.-4. stopnje/ pogostnost
  Infekcijske in parazitske bolezni	zelo pogostibakterijske, virusne in glivične okužbe (vključno z oportunističnimi okužbami)◊, nazofaringitis, pljučnica◊	pogostibakterijske, virusne in glivične okužbe (vključno z oportunističnimi okužbami)◊, pljučnica◊
  	pogosti sinusitis
  Benigne,	pogosti	pogosti
  maligne in	z zdravljenjem povzročeni zagon	z zdravljenjem povzročeni zagon rakave
  neopredeljene	rakave bolezni prehodne narave	bolezni prehodne narave,
  novotvorbe		ploščatocelični karcinom kože^,◊,
  (vključno scistami in polipi)		bazalnocelični karcinom◊
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	zelo pogostitrombocitopenija^, nevtropenija^,◊, levkopenija◊, anemija◊	zelo pogostitrombocitopenija^, nevtropenija^,◊, anemija◊
  	pogostifebrilna nevtropenija^,◊	pogostifebrilna nevtropenija^,◊, levkopenija◊
  Presnovne in prehranske motnje	zelo pogostizmanjšan apetit, zmanjšana telesna masa, hipokaliemija	pogostidehidracija◊, hiponatriemija, hipokalciemija
  	pogosti dehidracija◊
  Psihiatrične motnje	pogosti nespečnost
  Bolezni živčevja	pogostidisgevzija, glavobol, periferna nevropatija	pogostiperiferna senzorična nevropatija, letargija
  Ušesne bolezni,vključno z motnjami labirinta	pogosti vrtoglavica
  Srčne bolezni		pogostimiokardni infarkt (vključno z akutnim)^,◊, srčno popuščanje
  Žilne bolezni	pogosti hipotenzija◊	pogostigloboka venska tromboza◊, pljučna embolija^,◊, hipotenzija◊

  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	zelo pogosti dispneja◊	pogosti dispneja◊
  Bolezni prebavil	zelo pogostidriska, navzea◊, bruhanje◊, zaprtjepogostibolečine v trebuhu◊	pogostidriska◊, bolečine v trebuhu◊, zaprtje
  Bolezni kože in podkožja	zelo pogostiizpuščaji (vključno z alergijskim dermatitisom), prurituspogostinočno znojenje, suha koža	pogosti izpuščaji
  Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva	zelo pogostimišični spazmi, bolečine v hrbtupogostiartralgija, bolečine v udih, mišična šibkost◊	pogostibolečine v hrbtu, mišična šibkost◊, artralgija, bolečine v udih
  Bolezni sečil		pogosti odpoved ledvic◊
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zelo pogostiutrujenost, astenija◊, periferni edem, sindrom gripi podobne bolezni (vključno s pireksijo◊, kašljem)pogosti mrzlica	pogostipireksija◊, astenija◊, utrujenost

  ^ Glejte poglavje 4.8 Opis izbranih neželenih učinkov.

  • Neželeni dogodki, o katerih so v kliničnih preskušanjih pri limfomu plaščnih celic poročali kot o resnih. Algoritem, ki so ga uporabili pri limfomu plaščnih celic:

    • Kontrolirana študija limfoma plaščnih celic 2. faze

      • Vsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 5 % preskušancev v skupini z lenalidomidom in vsaj 2-% razlika v deležu med skupino z lenalidomidom in kontrolno skupino.

      • Vsi neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 1 % preskušancev v skupini z lenalidomidom in vsaj 1,0-% razlika v deležu med skupino z lenalidomidom in kontrolno skupino.

      • Vsi resni neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 1 % preskušancev v skupini z lenalidomidom in vsaj 1,0-% razlika v deležu med skupino z lenalidomidom in kontrolno skupino.

    • Študija limfoma plaščnih celic 2. faze z eno skupino

      • Vsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 5 % preskušancev.

      • Vsi neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 2 ali več preskušancih.

      • Vsi resni neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 2 ali več preskušancih.

        Povzetek kombiniranega zdravljenja pri FL v obliki preglednice

        Naslednja preglednica je izpeljana iz podatkov, zbranih v glavnih študijah (NHL-007 in NHL-008) z lenalidomidom v kombinaciji z rituksimabom za bolnike s folikularnim limfomom.

        Preglednica 5: Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih pri bolnikih s folikularnim limfomom, zdravljenih z lenalidomidom v kombinaciji z rituksimabom

        Organski sistem/ preferenčni izraz	Vsi neželeni učinki/pogostnost	Neželeni učinki3.-4. stopnje/pogostnost
        Infekcijske in parazitske bolezni	zelo pogostiokužba zgornjih dihalpogostipljučnica◊, gripa, bronhitis, sinusitis, okužba sečil	pogostipljučnica◊, sepsa◊, okužba pljuč, bronhitis, gastroenteritis, sinusitis, okužba sečil, celulitis◊
        Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)	zelo pogosti izbruh tumorja^pogostiploščatocelični karcinom kože◊,^,+	pogostibazalnocelični karcinom^,◊
        Bolezni krvi in limfatičnega sistema	zelo pogosti nevtropenija^,◊, anemija◊,trombocitopenija^, levkopenija**, limfopenija***	zelo pogosti nevtropenija^,◊pogostianemija◊, trombocitopenija^, febrilna nevtropenija◊, pancitopenija, levkopenija**,limfopenija***
        Presnovne in prehranske motnje	zelo pogostizmanjšan apetit, hipokaliemijapogostihipofosfatemija, dehidracija	pogostidehidracija, hiperkalciemija◊, hipokaliemija, hipofosfatemija, hiperurikemija
        Psihiatrične motnje	pogostidepresija, nespečnost
        Bolezni živčevja	zelo pogosti glavobol, omotičnostpogostiperiferna senzorična nevropatija, disgevzija	pogosti sinkopa
        Srčne bolezni	občasni aritmija◊
        Žilne bolezni	pogosti hipotenzija	pogostipljučna embolija^,◊, hipotenzija
        Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	zelo pogosti dispneja◊, kašelj,pogostiorofaringealna bolečina, disfonija	pogosti dispneja◊

        Bolezni prebavil	zelo pogostibolečine v trebuhu◊, driska, zaprtje, navzea, bruhanje, dispepsijapogostibolečine v zgornjem delu trebuha, stomatitis, suha usta	pogostibolečine v trebuhu◊, driska, zaprtje, stomatitis
        Bolezni kože in podkožja	zelo pogosti izpuščaj*, prurituspogostisuha koža, nočno znojenje, eritem	pogostiizpuščaj*, pruritus
        Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva	zelo pogostimišični spazmi, bolečine v hrbtu, artralgijapogostibolečina v udih, mišična šibkost, mišično-skeletna bolečina, mialgija, bolečine v vratu	pogostimišična šibkost, bolečine v vratu
        Bolezni sečil		pogostiakutna poškodba ledvic◊
        Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zelo pogostipireksija, utrujenost, astenija, periferni edempogostisplošno slabo počutje, mrzlica	pogostiutrujenost, astenija
        Preiskave	zelo pogostizvišana alanin aminotransferazapogostizmanjšanje telesne mase, zvišan bilirubin v krvi

        ^ Glejte poglavje 4.8 Opis izbranih neželenih učinkov. Algoritem, uporabljen za folikularni limfom:

        Nadzorovano preskušanje 3. faze:

    • NHL-007 Neželeni učinki - vsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 5,0 % preskušancev v skupini lenalidomid/rituksimab in vsaj 2,0 % večja pogostnost (%) v skupini lenalidomid v primerjavi s kontrolno skupino - (varnostna populacija);

    • NHL-007 Neželeni učinki 3./4. stopnje - vsi neželeni dogodki 3. stopnje ali 4. stopnje, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri vsaj 1,0 % preskušancev v skupini lenalidomid/rituksimab in vsaj 1,0 % večja pogostnost v skupini lenalidomid v primerjavi s kontrolno skupino - (varnostna populacija);

    • NHL-007 Resni neželeni učinki - vsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri vsaj 1,0 % preskušancev v skupini lenalidomid/rituksimab in vsaj 1,0 % večja pogostnost v skupini lenalidomid/rituksimab v primerjavi s kontrolno skupino - (varnostna populacija).

      FL preskušanje 3. faze z eno skupino:

    • NHL-008 Neželeni učinki - vsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 5,0 % preskušancev;

    • NHL-008 Neželeni učinki 3./4. stopnje - vsi neželeni dogodki 3./4. stopnje, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 1,0 % preskušancev;

    • NHL-008 Resni neželeni učinki - vsi resni neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri

      ≥ 1,0 % preskušancev.

  • Neželeni učinki, o katerih so poročali kot o resnih, v kliničnih preskušanjih folikularnega limfoma.

  + Velja le za resne neželene učinke zdravila.

  * Izpuščaj vključuje preferenčna izraza izpuščaj in makulopapulozni izpuščaj.

  ** Levkopenija vključuje preferenčna izraza levkopenija in zmanjšanje belih krvnih celic.

  *** Limfopenija vključuje preferenčna izraza limfopenija in zmanjšanje števila limfocitov.

  Povzetek neželenih učinkov v obdobju trženja v obliki preglednice

  Poleg zgoraj navedenih neželenih učinkov, ugotovljenih v ključnih kliničnih preskušanjih, je bila naslednja preglednica sestavljena iz podatkov, zbranih v obdobju trženja.

  Preglednica 6: Neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom

  Organski sistem/ preferenčni izraz	Vsi neželeni učinki/pogostnost	Neželeni učinki 3.-4. stopnje/pogostnost
  Infekcijske in parazitske bolezni	neznanavirusne okužbe, vključno z reaktivacijo virusa herpes zoster in virusa hepatitisa B	neznanavirusne okužbe, vključno z reaktivacijo virusa herpes zoster in virusa hepatitisa B
  Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistamiin polipi)		redkisindrom tumorske lize
  Bolezni imunskega sistema	redkianafilaktična reakcija^neznanazavrnitev presajenega organa	redkianafilaktična reakcija^
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	neznanapridobljena hemofilija
  Bolezniendokrinega sistema	pogosti hipertiroidizem
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	občasnipljučna hipertenzija	redkipljučna hipertenzijaneznanaintersticijski pnevmonitis
  Bolezni prebavil		neznanapankreatitis, perforacija prebavil (vključno s perforacijo divertiklov, tankega in debelega črevesa)^
  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	neznanaakutna odpoved jeter^, toksični hepatitis^, citolitični hepatitis^, holestatični hepatitis^,mešani citolitični/holestatični hepatitis^	neznanaakutna odpoved jeter^, toksični hepatitis^

  Bolezni kože in podkožja

  občasni angioedemredkiStevens-Johnsonov sindrom^, toksična epidermalna nekroliza^neznanalevkocitoklastični vaskulitis, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi^

  ^ Glejte poglavje 4.8 Opis izbranih neželenih učinkov.

  Opis izbranih neželenih učinkov

  Teratogenost

  Lenalidomid je strukturno soroden talidomidu. Talidomid je znana za človeka teratogena učinkovina, ki povzroča hude, smrtno nevarne okvare ploda. Pri opicah je lenalidomid povzročil malformacije, ki so podobne malformacijam, opisanim pri talidomidu (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Pri jemanju lenalidomida med nosečnostjo se pri ljudeh pričakuje teratogeni učinek.

  Nevtropenija in trombocitopenija

  • Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, pri katerih je bila opravljena ASCT, zdravljeni z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom

    Vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom po ASCT je povezano z večjo pogostnostjo nevtropenije 4. stopnje kot vzdrževalno zdravljenje s placebom (32,1 % proti 26,7 % [16,1 % proti 1,8 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v študiji CALGB 100104 oziroma 16,4 % proti 0,7 % v študiji IFM 2005-

    02). O nevtropeniji kot neželenem dogodku zaradi zdravljenja, ki je povzročil prekinitev zdravljenja z lenalidomidom, so poročali pri 2,2 % bolnikov v CALGB 100104 oziroma pri 2,4 % bolnikov v IFM 2005-02. O febrilni nevtropeniji 4. stopnje so poročali s podobno pogostnostjo v skupinah z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom v primerjavi s skupinami, ki so prejemale vzdrževalno zdravljenje s placebom, v obeh študijah (0,4 % proti 0,5 % [0,4 % proti 0,5 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v CALGB 100104 oziroma 0,3 % proti 0 % v IFM 2005-02).

    Vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom po ASCT je povezano z večjo pogostnostjo trombocitopenije

    3. ali 4. stopnje kot vzdrževalno zdravljenje s placebom (37,5 % proti 30,3 % [17,9 % proti 4,1 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v študiji CALGB 100104 oziroma 13,0 % proti 2,9 % v študiji IFM 2005-02).

  • Novo  diagnosticirani  diseminirani  plazmocitom:  bolniki,  ki  niso  primerni  za  presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom

    Nevtropenijo 4. stopnje so opazili v skupini RVd v manjšem obsegu kot v primerjalni skupini Rd (2,7 % proti 5,9 %) v študiji SWOG S0777. O febrilni nevtropeniji 4. stopnje so poročali s podobno pogostnostjo v skupini RVd kot v skupini Rd (0,0 % proti 0,4 %).

    Trombocitopenijo 3. ali 4. stopnje so opazili v skupini RVd v večjem obsegu kot v primerjalni skupini Rd (17,2 % proti 9,4 %).

  • Novo  diagnosticirani  diseminirani  plazmocitom:  bolniki,  ki  niso  primerni  za  presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom

    Kombinacija lenalidomida z deksametazonom pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom je povezana z manjšo pogostnostjo nevtropenije 4. stopnje (8,5 % pri Rd in Rd18) v primerjavi z MPT (15 %). Febrilno nevtropenijo 4. stopnje so opazili redko (0,6 % pri Rd in Rd18 v primerjavi z 0,7 % pri MPT).

    Kombinacija lenalidomida z deksametazonom pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom je povezana z manjšo pogostnostjo trombocitopenije 3. in 4. stopnje (8,1 % pri Rd in Rd18) v primerjavi z MPT (11,1 %).

  • Novo  diagnosticirani  diseminirani  plazmocitom:  bolniki,  ki  niso  primerni  za  presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom

    Kombinacija lenalidomida z melfalanom in prednizonom pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom je povezana z večjo pogostnostjo nevtropenije 4. stopnje (34,1 % pri MPR+R/MPR+p) v primerjavi z MPp+p (7,8 %). Opazili so večjo pogostnost febrilne nevtropenije 4. stopnje (1,7 % pri MPR+R/MPR+p v primerjavi z 0,0 % pri MPp+p).

    Kombinacija lenalidomida z melfalanom in prednizonom pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom je povezana z večjo pogostnostjo trombocitopenije 3. in 4. stopnje (40,4 % pri MPR+R/MPR+p) v primerjavi z MPp+p (13,7 %).

  • Diseminirani plazmocitom: bolniki z vsaj eno predhodno terapijo

    Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana s povečano incidenco nevtropenije 4. stopnje (5,1 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 0,6 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon). Epizode febrilne nevtropenije 4. stopnje so opazili redko (0,6 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 0,0 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon).

    Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana s povečano incidenco trombocitopenije 3. in 4. stopnje (9,9 % 3. stopnje in 1,4 % 4. stopnje pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 2,3 % 3. stopnje in 0,0 % 4. stopnje pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon).

  • Bolniki z mielodisplastičnimi sindromi

    Pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi je lenalidomid povezan s povečano incidenco nevtropenije

    3. ali 4. stopnje (74,6 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, v primerjavi s 14,9 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo, v študiji 3. faze). Epizode febrilne nevtropenije 3. ali 4. stopnje so opazili pri 2,2

    % bolnikov, ki so prejemali lenalidomid, v primerjavi z 0,0 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Lenalidomid je povezan s povečano incidenco trombocitopenije 3. ali 4. stopnje (37 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, v primerjavi z 1,5 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo, v študiji 3. faze).

  • Bolniki z limfomom plaščnih celic

    Pri bolnikih z limfomom plaščnih celic je lenalidomid povezan z večjo incidenco nevtropenije 3. ali 4. stopnje (43,7 % pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom, v primerjavi s 33,7 % pri bolnikih v kontrolni skupini v študiji 2. faze). Epizode febrilne nevtropenije 3. ali 4. stopnje so opazili pri 6,0 % bolnikov, zdravljenih z lenalidomidom, v primerjavi z 2,4 % pri bolnikih v kontrolni skupini.

  • Bolniki s folikularnim limfomom

    Kombinacija lenalidomida z rituksimabom pri bolnikih s folikularnim limfomom je povezana z večjo stopnjo nevtropenije 3. ali 4. stopnje (50,7 % pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom/rituksimabom, v primerjavi z 12,2 % pri bolnikih, zdravljenih s placebom/rituksimabom). Vse nevtropenije 3. ali 4. stopnje so bile reverzibilne s prekinitvijo odmerjanja, zmanjšanjem ali podporno nego z rastnimi faktorji. Dodatno so febrilno nevtropenijo opazili manj pogosto (2,7 % pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom/rituksimabom, v primerjavi z 0,7 % pri bolnikih, zdravljenih s placebom/rituksimabom).

    Kombinacija lenalidomida z rituksimabom je povezana z večjo stopnjo trombocitopenije 3. ali 4. stopnje (1,4 % pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom/rituksimabom, v primerjavi z 0 % pri bolnikih, zdravljenih s placebom/rituksimabom).

    Venska trombembolija

    Zvečano tveganje za globoko vensko trombozo (GVT) in pljučno embolijo (PE) je povezano z uporabo kombinacije lenalidomida z deksametazonom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom in v manjšem obsegu pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom ali pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, mielodisplastičnimi sindromi in limfomom plaščnih celic, zdravljenih z monoterapijo z lenalidomidom (glejte poglavje 4.5).

    Sočasna uporaba eritropoetskih zdravil ali globoka venska tromboza v anamnezi lahko pri teh bolnikih poveča tveganje za trombozo.

    Miokardni infarkt

    O miokardnem infarktu so poročali pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, zlasti pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja.

    Hemoragične bolezni

    Hemoragične bolezni so navedene pod več organskimi sistemi: bolezni krvi in limfatičnega sistema, bolezni živčevja (intrakranialna krvavitev), bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora (epistaksa), bolezni prebavil (krvavitve iz dlesni, krvavitve iz hemoroidov, krvavitve iz rektuma), bolezni sečil (hematurija), poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih (kontuzija) in žilne bolezni (ekhimoza).

    Alergijske reakcije in hude kožne reakcije

    Po uporabi lenalidomida so poročali o primerih alergijskih reakcij, vključno z angioedemom, anafilaktično reakcijo in hudimi dermatološkimi reakcijami, vključno s SJS, TEN in DRESS. V literaturi poročajo o možnosti navzkrižnih reakcij med lenalidomidom in talidomidom. Bolniki z anamnezo hudega izpuščaja, ki je bil povezan z zdravljenjem s talidomidom, ne smejo prejemati lenalidomida (glejte poglavje 4.4).

    Druge primarne malignosti

    V kliničnih preskušanjih bolnikov s plazmocitomom, predhodno zdravljenih z lenalidomidom/deksametazonom, v primerjavi s kontrolnimi skupinami, ki so jih pretežno sestavljali bazalnocelični ali ploščatocelični karcinomi kože.

    Akutna mieloična levkemija

  • Diseminirani plazmocitom

    V kliničnih preskušanjih novo diagnosticiranega diseminiranega plazmocitoma so pri bolnikih, ki so se zdravili z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom ali takoj po HDM/ASCT, opazili primere AML (glejte poglavje 4.4). Tega zvečanja niso opazili v kliničnih preskušanjih novo diagnosticiranega diseminiranega plazmocitoma pri bolnikih, ki so jemali lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom, v primerjavi s talidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom.

  • Mielodisplastični sindromi

  Izhodiščne spremenljivke, vključno s kompleksno citogenetiko in mutacijo TP53, so povezane z napredovanjem v AML pri bolnikih, ki so odvisni od transfuzij in imajo nepravilnost del(5q) (glejte poglavje 4.4). Ocenjeno 2-letno kumulativno tveganje napredovanja v AML je bilo 13,8 % pri bolnikih z izolirano nepravilnostjo del(5q) v primerjavi s 17,3 % pri bolnikih z nepravilnostjo del(5q) in še eno dodatno citogenetsko nepravilnostjo ter 38,6 % pri bolnikih s kompleksnim kariotipom.

  V post hoc analizi kliničnega preskušanja lenalidomida pri mielodisplastičnih sindromih je bil 2-letni delež napredovanja v AML ocenjen na 27,5 % pri bolnikih s pozitivnim IHC-p53 in na 3,6 % pri bolnikih z negativnim IHC-p53 (p = 0,0038). Pri bolnikih s pozitivnim IHC-p53 so opazili manjši delež napredovanja v AML pri bolnikih, ki so dosegli odziv neodvisnosti od transfuzij (TI – transfusion independance) (11,1 %), v primerjavi z neodzivnimi bolniki (34,8 %).

  Bolezni jeter

  Poročali so o naslednjih neželenih učinkih v obdobju trženja (z neznano pogostnostjo): akutna odpoved jeter in holestaza (oboje potencialno smrtno), toksični hepatitis, citolitični hepatitis in mešani citolitični/holestatski hepatitis.

  Rabdomioliza

  Opazili so redke primere rabdomiolize, nekatere takrat, ko so lenalidomid dajali skupaj s statinom.

  Bolezni ščitnice

  Poročali so o primerih hipotiroidizma in hipertiroidizma (glejte poglavje 4.4 Bolezni ščitnice).

  Z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave in sindrom tumorske lize

  V študiji MCL-002 je imelo z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave (TFR) približno 10 % bolnikov, zdravljenih z lenalidomidom, v primerjavi z 0 % v kontrolni skupini. Večina primerov se je pojavila v 1. ciklu, za vse so ocenili, da so povezani z zdravljenjem in večina poročil je bila 1. ali 2. stopnje. Pri bolnikih z visokim MIPI v času diagnoze ali z masivno boleznijo (vsaj ena lezija, ki meri ≥ 7 cm po najdaljšem premeru) v izhodišču lahko obstaja tveganje za TFR. V študiji MCL-002 so poročali o sindromu tumorske lize pri enem bolniku v vsaki od obeh skupin zdravljenja. V podporni študiji MCL-001 je imelo TFR približno 10 % preskušancev; vsa poročila so govorila o resnosti 1. ali 2. stopnje in za vse so ocenili, da so povezani z zdravljenjem. Večina dogodkov se je pojavila v 1. ciklu. V študiji MCL-001 ni bilo poročil o sindromu tumorske lize (glejte poglavje 4.4).

  V študiji NHL-007 so o TFR poročali pri 19/146 (13,0 %) bolnikov v skupini lenalidomid/rituksimab v primerjavi z 1/148 (0,7 %) bolnikov v skupini placebo/rituksimab. Večina TFR (18 od 19), o katerih so poročali v skupini lenalidomid/rituksimab, se je pojavila v prvih dveh ciklih zdravljenja. En bolnik s FL v skupini lenalidomid/rituksimab je imel TFR 3. stopnje, medtem ko ga v skupini placebo/rituksimab ni imel noben. V študiji NHL-008 je 7/177 (4,0 %) bolnikov doživelo TFR; (glede resnosti so bila 3 poročila 1. stopnje in 4 poročila 2. stopnje); 1 poročilo je bilo ocenjeno kot resno. V študiji NHL-007 se je TLS pojavil pri 2 bolnikih s FL (1,4 %) v skupini lenalidomid/rituksimab in pri nobenem bolniku s FL v skupini placebo/rituksimab; noben bolnik s FL ni imel dogodka 3. ali 4. stopnje. TLS se je pojavil pri 1 bolniku s FL (0,6 %) v študiji NHL-008. Ta posamičen dogodek je bil opredeljen kot resen neželeni učinek 3. stopnje. V študiji NHL-007 noben bolnik ni potreboval prekiniti zdravljenja z lenalidomidom/rituksimabom zaradi TFR ali TLS.

  Bolezni prebavil

  Med zdravljenjem z lenalidomidom so poročali o perforacijah prebavil, kar lahko vodi v septične zaplete in je lahko povezano s smrtnim izidom.

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

  Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

  Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  tel.: +386 (0)8 2000 500

  faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Ni izkušenj z obravnavanjem prevelikega odmerjanja lenalidomida pri bolnikih, čeprav so bili v študijah intervalov odmerjanja nekateri bolniki izpostavljeni odmerkom do 150 mg, v študijah z enim odmerkom pa so bili nekateri bolniki izpostavljeni odmerkom do 400 mg. V teh študijah so bili toksični učinki, ki so omejevali odmerjanje, predvsem hematološki. Ob prevelikem odmerjanju se svetuje podporna nega.