Trelegy Ellipta 92 mikrogramov/55 mikrogramov/22 mikrogramov prašek za inhaliranje, odmerjeni
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
umeklidinij 55 µg / 1 odmerek
vilanterol 22 µg / 1 odmerek
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Trelegy 92 mikrogramov/55 mikrogramov/22 mikrogramov
Zdravilo Trelegy Ellipta je indicirano za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnikov z zmerno do hudo kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB), ki niso zadostno zdravljeni s kombinacijo inhalacijskega kortikosteroida in dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev β2 ali s kombinacijo dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev β2 in dolgodelujočega antagonista muskarinskih receptorjev (za učinke na obvladanje simptomov in preprečevanje poslabšanj glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Priporočeni in največji odmerek je ena inhalacija enkrat na dan, vsak dan ob istem času.
Če bolnik pozabi uporabiti odmerek, mora naslednji odmerek uporabiti naslednji dan ob običajnem času.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Bolnikom, starim 65 let ali več, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Bolnikom z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter je treba zdravilo Trelegy Ellipta uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
V pediatrični populaciji (mlajši od 18 let) zdravilo Trelegy Ellipta nima relevantne uporabe za indikacijo KOPB.
Način uporabe
Samo za inhalacijsko uporabo.
Navodila za uporabo:
Naslednja navodila za uporabo inhalatorja s 30 odmerki (30-dnevna zaloga) veljajo tudi za inhalator s 14 odmerki (14-dnevna zaloga).
a) Priprava odmerka
Pokrovček odprite šele, ko ste pripravljeni, da vdihnete odmerek. Inhalatorja ne smete stresati.
Pokrovček morate potisniti navzdol, dokler ne zaslišite "klik". Zdravilo je zdaj pripravljeno za inhaliranje.
Števec odmerkov za potrditev odšteva navzdol po 1. Če se število na števcu odmerkov ne zmanjša, ko se zasliši "klik", inhalator ne bo oddal odmerka; potrebno ga je nesti k farmacevtu in se z njim posvetovati.
b) Kako vdihniti zdravilo
Inhalator držite odmaknjenega od ust in izdihnete čim bolj globoko, ne da bi bilo neprijetno, vendar ne smete izdihniti v inhalator.
Ustnik namestite med ustnici in ju nato trdno stisne okrog njega. Med uporabo ne smete s prsti prekriti rež za zrak.
• Vdihnite z enim dolgim, enakomernim, globokim vdihom. Dih zadržite, kolikor največ lahko (vsaj 3 do 4 sekunde).
• Inhalator vzamite iz ust.
• Počasi in previdno izdihnite.
Zdravilo bo morda brez okusa ali se ga ne bo zaznalo, tudi če se inhalator uporablja pravilno.
Ustnik inhalatorja se lahko očisti s suho krpico, pred zapiranjem pokrovčka.
c) Zaprite inhalator in si splaknite usta
Pokrovček potisnite navzgor, kolikor daleč gre, da pokrijete ustnik.
Po uporabi inhalatorja si usta splaknite z vodo, vode ne smete pogoltniti.
Tako bo manj verjetno, da se kot neželen učinek pojavi bolečina v ustih ali žrelu.
Za nadaljnja navodila o ravnanju z inhalatorjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Astma
Tega zdravila se ne sme uporabljati pri bolnikih z astmo, ker v tej populaciji bolnikov ni raziskano. Ni za akutno uporabo
Ni kliničnih podatkov, ki bi potrjevali uporabo zdravila Trelegy Ellipta za zdravljenje akutnega
bronhospazma ali akutnega poslabšanja KOPB (tj. za rešilno zdravljenje). Poslabšanje bolezni
Naraščanje uporabe kratkodelujočih bronhodilatatorjev za olajšanje simptomov je lahko znak, da se nadzor bolezni slabša. Če se KOPB med zdravljenjem z zdravilom Trelegy Ellipta poslabša, je treba znova oceniti tako bolnika kot shemo zdravljenja KOPB.
Bolniki ne smejo končati zdravljenja z zdravilom Trelegy Ellipta brez zdravniškega nadzora, ker se lahko simptomi po prenehanju zdravljenja ponovijo.
Paradoksni bronhospazem
Uporaba flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola lahko povzroči paradoksni bronhospazem – pojav piskajočega dihanja in kratke sape takoj po uporabi zdravila – ki je lahko smrtno nevaren. Če se pojavi paradoksni bronhospazem, je treba zdravljenje nemudoma prenehati. Bolnika je treba oceniti in uvesti drugo zdravljenje, če je potrebno.
Učinki na srce in ožilje
Po uporabi antagonistov muskarinskih receptorjev in simpatikomimetikov, vključno z umeklidinijem in vilanterolom, se lahko pojavijo kardiovaskularni učinki, npr. motnje srčnega ritma, kot sta atrijska fibrilacija in tahikardija (glejte poglavje 4.8). Zato je treba zdravilo Trelegy Ellipta previdno uporabljati pri bolnikih, ki imajo kakšno nestabilno ali življenjsko ogrožujočo kardiovaskularno bolezen.
Bolniki z okvaro jeter
Bolnike z zmerno do hudo okvaro jeter, ki prejemajo zdravilo Trelegy Ellipta, je treba nadzorovati glede
sistemskih neželenih učinkov, povezanih s kortikosteroidi (glejte poglavje 5.2).
Sistemski učinki kortikosteroidov
Med uporabo vseh inhalacijskih kortikosteroidov se lahko pojavijo sistemski učinki, zlasti med dolgotrajno uporabo velikih odmerkov. Ti učinki so veliko manj verjetni kot med uporabo peroralnih kortikosteroidov.
Motnje vida
Pri sistemski in topikalni uporabi kortikosteroidov lahko poročajo o motnjah vida. Če se pri bolniku pojavijo simptomi, kot so zamegljen vid ali druge motnje vida, ga je potrebno upoštevati za napotitev k oftalmologu zaradi ovrednotenja možnih vzrokov, ki lahko vključujejo katarakto, glavkom ali redke bolezni, kot je centralna serozna horioretinopatija, o katerih so poročali po sistemski in topikalni uporabi kortikosteroidov.
Sočasne bolezni
Zdravilo Trelegy Ellipta je treba uporabljati previdno pri bolnikih s konvulzivnimi motnjami ali
tirotoksikozo in pri bolnikih, ki so nenavadno odzivni na agoniste adrenergičnih receptorjev beta2.
Zdravilo Trelegy Ellipta je treba uporabljati previdno pri bolnikih s pljučno tuberkulozo in pri bolnikih s kroničnimi ali nezdravljenimi okužbami.
Antiholinergično delovanje
Zdravilo Trelegy Ellipta je treba uporabljati previdno pri bolnikih z glavkomom z ozkim zakotjem. Bolnike je treba seznaniti z znaki in simptomi akutnega glavkoma z ozkim zakotjem; naročiti jim je treba, da morajo v primeru takšnih znakov ali simptomov nemudoma prenehati uporabljati zdravilo Trelegy Ellipta in se posvetovati z zdravnikom.
Previdnost je potrebna, kadar se predpisuje zdravilo Trelegy Ellipta bolnikom z retenco urina ali z dejavniki tveganja za retenco urina, npr. z benigno hipertrofijo prostate. V obdobju trženja zdravila so opazili primere akutne retence urina (glejte poglavje 4.8).
Pljučnica pri bolnikih s KOPB
Pri bolnikih s KOPB, ki so prejemali inhalacijske kortikosteroide, so opažali večjo pojavnost pljučnice, tudi pljučnice, ki je zahtevala sprejem v bolnišnico. Obstajajo določeni dokazi, da se tveganje za pljučnico povečuje s povečevanjem odmerka steroida, vendar to ni bilo dokončno dokazano v vseh študijah.
Ni dokončnih kliničnih dokazov, da se stopnja tveganja za pljučnico znotraj skupine inhalacijskih
kortikosteroidnih zdravil razlikuje.
Zdravniki morajo biti pri bolnikih s KOPB pozorni na morebiten pojav pljučnice, kajti klinične značilnosti takšne okužbe se prekrivajo s simptomi poslabšanj KOPB.
Med dejavniki tveganja za pljučnico pri bolnikih s KOPB so trenutno kajenje, višja starost, nizek indeks
telesne mase (ITM) in huda KOPB. Hipokaliemija
Agonisti adrenergičnih receptorjev beta2 lahko nekaterim bolnikom povzročijo pomembno hipokaliemijo s posledičnimi neželenimi kardiovaskularnimi učinki. Znižanje kalija v serumu je po navadi prehodno in ne zahteva dodajanja.
V kliničnih študijah zdravila Trelegy Ellipta med uporabo priporočenih terapevtskih odmerkov niso opažali klinično pomembnih učinkov hipokaliemije. Previdnost je potrebna, če se zdravilo Trelegy Ellipta uporablja z drugimi zdravili, ki lahko prav tako povzročijo hipokaliemijo (glejte poglavje 4.5).
Hiperglikemija
Agonisti adrenergičnih receptorjev beta2 lahko nekaterim bolnikom povzročijo prehodno hiperglikemijo. V kliničnih študijah kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol med uporabo priporočenih terapevtskih odmerkov niso opažali klinično pomembnih učinkov na glukozo v plazmi. Opisani so primeri zvišane koncentracije glukoze v krvi pri sladkornih bolnikih, ki so se zdravili s kombinacijo flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol; to morate upoštevati, če zdravilo predpišete bolnikom z anamnezo sladkorne bolezni (glejte poglavje 4.8). Po uvedbi zdravljenja z zdravilom Trelegy Ellipta je treba sladkornim bolnikom natančneje spremljati glukozo v plazmi.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo uporabljati tega zdravila.
Klinično pomembna medsebojna delovanja z zdravili zaradi flutikazonfuroata/umeklidinja/vilanterola v
kliničnih odmerkih niso verjetna, ker je koncentracija v plazmi po inhaliranju nizka.
Medsebojno delovanje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta
Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta2 lahko oslabijo ali antagonizirajo učinek agonistov adrenergičnih receptorjev beta2, kakršen je vilanterol. Če obstaja potreba po uporabi antagonistov beta, je treba razmisliti o uporabi kardioselektivnih antagonistih beta, vendar pa je med sočasno uporabo potrebna previdnost; to velja tako za selektivne kot za kardioselektivne antagoniste beta.
Medsebojno delovanje z zaviralci CYP3A4
Flutikazonfuroat in vilanterol se oba hitro očistita z obsežno presnovo prvega prehoda z encimom CYP3A4. Previdnost je potrebna med sočasno uporabo z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir,
zdravila, ki vsebujejo kobicistat), ker obstaja možnost večje sistemske izpostavljenosti flutikazonfuroatu in
vilanterolu, to pa lahko poveča možnost neželenih učinkov. Sočasni uporabi se je treba izogniti, razen če korist odtehta povečano tveganje za pojav sistemskih neželenih učinkov kortikosteroidov; v tem primeru je treba bolnike nadzorovati glede sistemskih neželenih učinkov kortikosteroidov. Pri zdravih preiskovancih so izvedli študijo s ponavljajočimi se odmerki kombinacije flutikazonfuroata/vilanterola (184/22 mikrogramov) in ketokonazola (400 miligramov, močen zaviralec CYP3A4). Sočasna uporaba je povečala povprečno AUC(0-24) flutikazonfuroata za 36 % in njegovo Cmax za 33 %. Povečanje izpostavljenosti flutikazonfuroatu je spremljalo 27 % zmanjšanje utežene povprečne koncentracije kortizola v obdobju 0-24 ur. Sočasna uporaba je povečala povprečno AUC(0-t) vilanterola za 65 % in njegovo Cmax za 22 %. Večje izpostavljenosti vilanterolu ni spremljalo povečanje z agonistom adrenergičnih receptorjev beta2 povezanih sistemskih učinkov na srčno frekvenco ali raven kalija v krvi.
Medsebojno delovanje z zaviralci CYP2D6/polimorfizem CYP2D6
Umeklidinij je substrat citokroma P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetiko umeklidinija v stanju dinamičnega ravnovesja so ocenili pri zdravih prostovoljcih s pomanjkanjem CYP2D6 (slabi metabolizatorji). Ob odmerku, ki je bil 8-krat večji od terapevtskega odmerka, niso opazili vpliva na AUC ali Cmax umeklidinija. Pri 16-krat večjem odmerku se je AUC umeklidinija povečala za približno 1,3-krat, vpliva na Cmax umeklidinija pa ni bilo. Glede na velikost teh sprememb ni pričakovati klinično pomembnih medsebojnih delovanj zdravil, če je kombinacija flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol uporabljena sočasno z zaviralci CYP2D6 ali pri bolnikih, ki imajo genetsko pomanjkanje aktivnosti CYP2D6 (slabi metabolizatorji).
Medsebojno delovanje z zaviralci P-glikoproteina
Flutikazonfuroat, umeklidinij in vilanterol so substrati P-glikoproteinskega prenašalca (P-gp). Vpliv zmernega zaviralca P-gp verapamila (v odmerku 240 mg enkrat na dan) na farmakokinetiko umeklidinija in vilanterola v stanju dinamičnega ravnovesja so ocenili pri zdravih prostovoljcih. Verapamil ni vplival na Cmax umeklidinija ali vilanterola. Opazili so približno 1,4-kratno povečanje AUC umeklidinija in nobenega vpliva na AUC vilanterola. Glede na velikost teh sprememb ni pričakovati klinično pomembnih medsebojnih delovanj zdravil, če je kombinacija flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol uporabljena sočasno z zaviralci
P-gp. Kliničnih farmakoloških študij s specifičnim zaviralcem P-gp in flutikazonfuroatom niso izvedli.
Druge dolgodelujoče antimuskarinske učinkovine in dolgodelujoči agonisti adrenergičnih receptorjev beta2
Sočasna uporaba zdravila Trelegy Ellipta z drugimi dolgodelujočimi muskarinskimi antagonisti ali dolgodelujočimi agonisti adrenergičnih receptorjev beta2 ni raziskana in ni priporočljiva, ker lahko poveča neželene učinke (glejte poglavji 4.8 in 4.9).
Hipokaliemija
Sočasno hipokaliemično zdravljenje z metilksantinskimi derivati, steroidi ali diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem, lahko stopnjuje možni hipokaliemični učinek agonistov adrenergičnih receptorjev beta2, zato je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol pri nosečnicah je malo. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja pri izpostavljenostih, ki niso klinično pomembne (glejte poglavje 5.3).
Uporaba zdravila Trelegy Ellipta pri nosečnicah pride v poštev le, če pričakovana korist za mater upravičuje
morebitno tveganje za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se flutikazonfuroat, umeklidinij, vilanterol ali njihovi presnovki pri človeku izločajo v materinem mleku. Vendar so v materinem mleku ugotovili druge kortikosteroide, muskarinske antagoniste in agoniste adrenergičnih receptorjev beta2. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja z zdravilom Trelegy Ellipta, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Plodnost
Podatkov o vplivu kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih ne kažejo učinkov flutikazonfuroata, umeklidinija ali vilanterola na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).
Kombinacija flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost
vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
Najpogosteje zabeleženi neželeni učinki so nazofaringitis (7 %), glavobol (5 %) in okužba zgornjih dihal
(2 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Ugotovljene varnostne značilnosti zdravila Trelegy Ellipta temeljijo na treh kliničnih študijah III. faze in
spontanem poročanju.
Kjer so se pogostnosti neželenih učinkov med študijami razlikovale, je spodaj navedena večja pogostnost. Neželeni učinki so prikazani po organskih sistemih po MedDRA.
Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena upoštevaje naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti
(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10 000) ter neznana pogostnost (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).
| Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pljučnicaokužba zgornjih dihalbronhitis faringitis rinitis sinuzitis gripa nazofaringitiskandidoza ust in žrelaokužba sečil | pogosti |
| virusna okužba dihal | občasni | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostne reakcije, vključno zanafilaksijo, angioedemom, urtikarijo inizpuščajem | redki |
| Presnovne in prehranske motnje | hiperglikemija | redki |
| Psihiatrične motnje | anksioznost | redki |
| Bolezni živčevja | glavobol | pogosti |
| disgevzija | občasni | |
| tremor | redki | |
| Očesne bolezni | zamegljen vid (glejte poglavje 4.4) glavkombolečina v očesu | občasni |
| zvišan intraokularni tlak | redki | |
| Srčne bolezni | supraventrikularna tahiaritmija tahikardijaatrijska fibrilacija | občasni |
| palpitacije | redki | |
| Bolezni dihal, prsnega košain mediastinalnega prostora | kašeljorofaringealna bolečina | pogosti |
| disfonija | občasni | |
| Bolezni prebavil | zaprtje | pogosti |
| suha usta | občasni | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgijabolečine v hrbtu | pogosti |
| zlomi | občasni | |
| mišični krči | redki | |
| Bolezni ledvic in sečil | retenca urina dizurija | redki |
Opis izbranih neželenih učinkov
Pljučnica
Pri skupno 1810 bolnikih z napredovalo KOPB (povprečni presejalni FEV1 po bronhodilatatorju 45 % predvidenega, standardni odklon (SD) 13 %), od katerih jih je 65 % imelo zmerno/hudo poslabšanje KOPB v letu pred vstopom v študijo (študija CTT116853), so do 24. tedna ugotovili večjo pojavnost pljučnic med prejemniki zdravila Trelegy Ellipta (20 bolnikov, 2 %) kot med prejemniki kombinacije budezonid/formoterol (7 bolnikov, < 1 %). Pljučnica, ki je zahtevala sprejem v bolnišnico, se je v obdobju do 24 tednov pojavila pri 1 % prejemnikov zdravila Trelegy Ellipta in pri < 1 % prejemnikov kombinacije budezonid/formoterol. Med bolniki, ki so prejemali zdravilo Trelegy Ellipta, je bil zabeležen en primer pljučnice s smrtnim izidom. V podskupini 430 bolnikov, zdravljenih do 52 tednov, je bila pojavnost pljučnic tako v skupini z zdravilom Trelegy Ellipta kot v skupini s kombinacijo budezonid/formoterol enaka in je
znašala 2 %. Pojavnost pljučnice z zdravilom Trelegy Ellipta je primerljiva tisti, ki so jo opažali v skupini s kombinacijo flutikazonfuroat/vilanterol (FF/VI) 100/25 kliničnih študij FF/VI pri KOPB.
V 52- tedenski študiji na skupno 10 355 bolnikih s KOPB z anamnezo zmernih ali hudih poslabšanj v 12 mesecih pred vstopom v študijo (povprečni presejalni FEV1 po bronhodilatatorju 46 % predvidenega, standardni odklon (SD) 15 %) (študija CTT116855) je bila pojavnost pljučnice v skupini z zdravilom Trelegy Ellipta (n = 4151) 8 % (317 bolnikov), v skupini s kombinacijo flutikazonfuroat/vilanterol (n = 4134) 7 % (292 preiskovancev) in v skupini s kombinacijo umeklidinij/vilanterol (n = 2070) 5 % (97 preiskovancev). Pljučnica s smrtnim izidom se je pojavila pri 12 od 4151 bolnikov (3,5 na 1000 bolnik-let), ki so prejemali zdravilo Trelegy Ellipta, pri 5 od 4134 bolnikov (1,7 na 1000 bolnik-let), ki so prejemali kombinacijo flutikazonfuroat/vilanterol in pri 5 od 2070 bolnikov (2,9 na 1000 bolnik-let), ki so prejemali kombinacijo umeklidinij/vilanterol.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
Preveliko odmerjanje bo verjetno povzročilo znake, simptome ali neželene reakcije, povezane s farmakološkim delovanjem posameznih sestavin (npr. Cushingov sindrom, cushingoidne značilnosti, supresija nadledvičnih žlez, zmanjšanje mineralne gostote kosti, suhost ust, motnje akomodacije vida, tahikardijo, motnje srčnega ritma, tremor, glavobol, palpitacije, navzeo, hiperglikemijo in hipokaliemijo).
Zdravljenje
Za preveliko odmerjanje zdravila Trelegy Ellipta ni specifičnega zdravljenja. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti podporno in ga ustrezno kontrolirati, kot je potrebno.
Kardioselektivna blokada beta pride v poštev le pri zelo izrazitih učinkih prevelikega odmerjanja vilanterola, ki so klinično zaskrbljujoči in se ne odzovejo na podporne ukrepe. Kardioselektivne blokatorje adrenergičnih receptorjev beta je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki imajo v anamnezi bronhospazem.
Nadaljnje ukrepanje mora potekati, kot je klinično indicirano ali kot priporoča nacionalni Center za zastrupitve, kjer je ta na voljo.
Farmakološke lastnosti - Trelegy 92 mikrogramov/55 mikrogramov/22 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, adrenergiki v kombinaciji z
antiholinergiki, vključno s kortikosteroidi v trojnih kombinacijah. Oznaka ATC: R03AL08.
Mehanizem delovanja
Kombinacija flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol je kombinacija inhalacijskega sinteznega kortikosteroida, dolgodelujočega antagonista muskarinskih receptorjev in dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 (IGK/LAMA/LABA). Po peroralni inhalaciji umeklidinij in vilanterol delujeta lokalno na dihala in vsak po svojem mehanizmu povzročita bronhodilatacijo, flutikazonfuroat pa zmanjša vnetje.
Flutikazonfuroat
Flutikazonfuroat je kortikosteroid z močnim protivnetnim delovanjem. Natančen mehanizem, po katerem flutikazonfuroat vpliva na simptome KOPB, ni znan. Dokazano je, da imajo kortikosteroidi širok spekter vplivov na več vrst celic (npr. na eozinofilce, makrofage, limfocite) in mediatorjev (npr. na citokine in kemokine), ki sodelujejo pri vnetju.
Umeklidinij
Umeklidinij je dolgodelujoč antagonist muskarinskih receptorjev (imenovanih tudi antiholinergiki). Deluje bronhodilatacijsko s kompetitivnim zavrtjem vezave acetilholina na muskarinske receptorje gladkih mišic dihal. Na podtipu M3 človeških muskarinskih receptorjev in vitro je njegovo delovanje počasi reverzibilno, in vivo pa je dolgotrajno, če je v predkliničnih modelih uporabljen neposredno na pljučih.
Vilanterol
Vilanterol je selektiven, dolgodelujoč agonist adrenergičnih receptorjev beta2 (LABA). Farmakološke učinke agonistov adrenergičnih receptorjev beta2, tudi vilanterola, je mogoče vsaj deloma pripisati stimulaciji znotrajcelične adenilat-ciklaze, tj. encima, ki katalizira pretvorbo adenozin trifosfata (ATP) v ciklični 3',5'-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Zvišanje ravni cikličnega AMP povzroča sprostitev bronhialnih gladkih mišic in zavre sproščanje mediatorjev takojšnje preobčutljivosti iz celic, predvsem iz mastocitov.
Farmakodinamični učinki
Srčna elektrofiziologija
Učinka kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol na interval QT niso ocenili v podrobni študiji QT (TQT – thorough QT). Takšne študije, ki so jih izvedli s FF/VI in umeklidinijem/vilanterolom (UMEC/VI), niso pokazale klinično pomembnih učinkov na interval QT med uporabo kliničnih odmerkov FF, UMEC in VI.
S centralnim odčitanjem EKG 911 preiskovancev s KOPB, ki so bili izpostavljeni kombinaciji flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol do 24 tednov, in podskupine 210 preiskovancev, ki so bili izpostavljeni do 52 tednov, niso ugotovili klinično pomembnih učinkov na interval QTc.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost zdravila Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramov) enkrat na dan so ovrednotili pri bolnikih s klinično diagnozo KOPB v dveh z učinkovino kontroliranih študijah in v eni študiji neinferiornosti. Vse tri študije so bile multicentrične, randomizirane, dvojno slepe študije. Bolniki so morali biti simptomatski in ocenjeni z oceno 10 ali več po testu za oceno KOPB (COPD Assessment Test, CAT) ter so morali prejemati vsakodnevno vzdrževalno zdravljenje za KOPB vsaj tri mesece pred vstopom v študijo.
Študija FULFIL (CTT116853) je bila 24 tednov trajajoča študija (N = 1810) s podaljšanjem do 52 tednov v podskupini preiskovancev (n = 430), v kateri so primerjali zdravilo Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramov) s kombinacijo budezonid/formoterol 400/12 mikrogramov (BUD/FOR) dvakrat na dan. Ob presejanju je bil povprečni FEV1 po bronhodilatatorju 45 % predvidenega in 65 % bolnikov je navajalo eno ali več zmernih ali hudih poslabšanj v preteklem letu.
Študija IMPACT (CTT116855) je bila 52 tednov trajajoča študija (N = 10 355), v kateri so primerjali zdravilo Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramov) s kombinacijo flutikazonfuroat/vilanterol 92/22 (FF/VI) in s kombinacijo umeklidinij/vilanterol 55/22 mikrogramov (UMEC/VI). Ob presejanju je bil povprečni FEV1
po bronhodilatatorju 46 % predvidenega in več kot 99 % bolnikov je navajalo eno ali več zmernih ali hudih
poslabšanj v preteklem letu.
Ob vstopu v študiji FULFIL in IMPACT so bila najpogostejša zdravila za KOPB, o katerih so poročali v študijah IGK + LABA + LAMA (FULFIL 28 % oziroma IMPACT 34 %), IGK + LABA (29 % oziroma 26
%), LAMA + LABA (10 % oziroma 8 %) in LAMA (9 % oziroma 7 %). Ti bolniki so lahko uporabljali tudi druga zdravila za KOPB (npr. mukolitike ali antagoniste levkotrienskih receptorjev).
Študija 200812 je bila 24 tednov trajajoča študija neinferiornosti (N = 1055), v kateri so primerjali zdravilo Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramov) s sočasno uporabljeno kombinacijo FF/VI (92/22 mikrogramov) + UMEC (55 mikrogramov) enkrat na dan kot zdravljenje z več inhalatorji pri bolnikih z anamnezo zmernih ali hudih poslabšanj v 12 mesecih pred vstopom v študijo.
Pljučna funkcija
V študiji FULFIL so bili bronhodilatacijski učinki zdravila Trelegy Ellipta opazni že prvi dan zdravljenja in so se ohranili med 24-tedenskim obdobjem zdravljenja (povprečna sprememba FEV1 od izhodišča je bila 1. dan od 90 do 222 ml in 24. teden od 160 do 339 ml). Zdravilo Trelegy Ellipta je značilno izboljšalo (p < 0,001) pljučno funkcijo (opredeljeno s povprečno spremembo najnižjega FEV1 od izhodišča do 24. tedna) (glejte Preglednico 1); izboljšanje se je ohranilo v podskupini bolnikov, ki so z zdravljenjem nadaljevali do
52. tedna.
Preglednica 1. Opazovani dogodek pljučne funkcije v študiji FULFIL
| Zdravilo Trelegy | BUD/FOR | Razlika med zdravljenjema | |
| Ellipta | (95% IZ) | ||
| (N= 911) | (N=899) | Primerjava z BUD/FOR | |
| Najnižji FEV1 (L), povprečna sprememba (po | 0,142 | -0,029 | 0,171 |
| mNK) od izhodišča (SN) po 24 tednih a | (0,0083) | (0,0085) | 0,148; 0,194 |
FEV1 = volumen izdihanega zraka v 1. sekundi forsiranega izdiha; L = liter; mNK = metoda najmanjših kvadratov; SN
= standardna napaka, N = število bolnikov v populaciji z namenom zdravljenja; IZ = interval zaupanja, a Statistično značilna razlika med zdravljenjema s kombinacijama FF/UMEC/VI in BUD/FOR je bila opazna tudi v drugih časovnih točkah opazovanja (2., 4. in 12. teden).
V študiji IMPACT je zdravilo Trelegy Ellipta značilno izboljšalo (p < 0,001) pljučno funkcijo v primerjavi s kombinacijo FF/VI in UMEC/VI v obdobju 52 tednov (glejte Preglednico 2).
Preglednica 2 – Opazovani dogodek pljučne funkcije v študiji IMPACT
| Trelegy Ellipta (N = 4151) | FF/VI (N = 4134) | UMEC/VI (N = 2070) | Razlika med zdravljenji (95% IZ) | ||
| Primerjava zdravila Trelegy sFF/VI | Primerjava zdravila Trelegy zUMEC/VI | ||||
| Najnižji FEV1 (L), povprečna | 0,054 | ||||
| sprememba (po mNK) od izhodišča (SN) | 0,094 | -0,003 | 0,040 | 0,097 | 0,039; 0,069 |
| po 52 tednih a | (0,004) | (0,004) | (0,006) | 0,085; 0,109 | |
FEV1 = volumen izdihanega zraka v 1. sekundi forsiranega izdiha; L = liter; mNK = metoda najmanjših kvadratov; SN
= standardna napaka, N = število bolnikov v populaciji z namenom zdravljenja; IZ = interval zaupanja, a Statistično značilne razlike med zdravljenji s kombinacijami FF/UMEC/VI in FF/VI ter FF/UMEC/VI in UMEC/VI so bile opazne tudi v drugih časovnih točkah opazovanja (4.. 16., 28. in 40. teden).
V študiji 200812 je bilo zdravilo Trelegy Ellipta neinferiorno v primerjavi s sočasno uporabljeno kombinacijo dveh inhalatorjev FF/VI+UMEC, kar zadeva izboljšanje najnižjega FEV1 od izhodišča do 24. tedna. Vnaprej določena meja neinferiornosti je bila 50 ml.
Poslabšanja
V študiji IMPACT je zdravilo Trelegy Ellipta v 52 tednih značilno zmanjšalo (p < 0,001) letni delež zmernih ali hudih poslabšanj za 15 % (95 % IZ: 10, 20) v primerjavi s FF/VI (delež; 0,91 v primerjavi z 1,07 dogodkov na bolnik-leto) in za 25 % (95 % IZ: 19, 30) v primerjavi z UMEC/VI (delež; 0,91 v primerjavi z 1,21 dogodkov na bolnik-leto). V študiji FULFIL je zdravilo Trelegy Ellipta na podlagi podatkov do 24 tednov značilno zmanjšalo (p = 0,002) letni delež zmernih ali hudih poslabšanj za 35 % (95 % IZ: 14, 51) v primerjavi z BUD/FOR.
V študiji IMPACT je zdravilo Trelegy Ellipta podaljšalo čas do prvega zmernega ali hudega poslabšanja in značilno zmanjšalo (p < 0,001) tveganje za zmerno ali hudo poslabšanje, merjeno s časom do prvega poslabšanja, tako v primerjavi s FF/VI (14,8 %; 95 % IZ: 9,3, 19,9) kot z UMEC/VI (16,0 %; 95% IZ: 9,4, 22,1). V študiji FULFIL je zdravilo Trelegy Ellipta značilno zmanjšalo tveganje za zmerno ali hudo poslabšanje v primerjavi z BUD/FOR v 24 tednih (33 %; 95 % IZ: 12, 48; p = 0,004).
V študiji IMPACT je zdravljenje z zdravilom Trelegy Ellipta zmanjšalo letni delež hudih poslabšanj (tj. poslabšanj, ki so zahtevala sprejem v bolnišnico ali so se končala s smrtnim izidom) za 13 % v primerjavi s FF/VI (95 % IZ: -1, 24; p = 0,064). Zdravljenje z zdravilom Trelegy Ellipta je značilno zmanjšalo letni delež hudih poslabšanj za 34 % v primerjavi z UMEC/VI (95 % IZ: 22, 44; p < 0,001).
Kakovost življenja povezana z zdravjem
Zdravilo Trelegy Ellipta je značilno izboljšalo (p < 0,001) kakovost življenja povezano z zdravjem (merjeno s celotno oceno po SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) tako v študiji FULFIL (24. teden) v primerjavi z BUD/FOR (-2,2 enoti; 95 % IZ: -3,5, -1,0) kot tudi v študiji IMPACT (52. teden) v primerjavi s FF/VI (-1,8 enot; 95 % IZ: -2,4, -1,1) in UMEC/VI (-1,8 enot; 95 % IZ: -2,6, -1,0).
V študiji FULFIL se je celotna ocena po SGRQ v 24. tednu klinično pomembno izboljšala pri višjem odstotku bolnikov, ki so prejemali zdravilo Trelegy Ellipta, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali kombinacijo BUD/FOR (50 % in 41 %); razmerje obetov med odzivnostjo in neodzivnostjo [RO] (1,41; 95 % IZ: 1,16, 1,70). V študiji IMPACT se je v 52. tednu celotna ocena po SGRQ klinično pomembno
izboljšala pri višjem odstotku bolnikov, ki so prejemali zdravilo Trelegy Ellipta, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali kombinaciji FF/VI in UMEC/VI (42 %, 34 % in 34 %), RO v primerjavi s kombinacijo FF/VI (1,41; 95 % IZ: 1,29, 1,55) in RO v primerjavi s kombinacijo UMEC/VI (1,41; 95 % IZ: 1,26, 1,57). Vse primerjave med zdravljenji so bile statistično značilne (p < 0,001).
V študiji FULFIL je bil delež bolnikov, ki so bili po 24 tednih opredeljeni kot odzivni glede na CAT (opredeljeno z zmanjšanjem izhodiščne vrednosti za ≥ 2 enoti) značilno večji (p < 0,001) med prejemniki zdravila Trelegy Ellipta kot med prejemniki BUD/FOR (53 % v primerjavi s 45 %; RO 1,44; 95 % IZ: 1,19; 1,75). V študiji IMPACT je bil delež bolnikov, ki so bili po 52. tednih opredeljeni kot odzivni glede na CAT značilno večji (p < 0,001) med prejemniki zdravila Trelegy Ellipta (42 %) kot med prejemniki FF/VI (37 %; RO 1,24; 95 % IZ: 1,14; 1,36) in UMEC/VI (36 %; RO 1,28; 95 % IZ: 1,15;
1,43).
Lajšanje simptomov
Težko dihanje so merili s skupno oceno indeksa dispneje skozi čas (Transition Dyspnoea Index, TDI) v študiji FULFIL po 24 tednih in v študiji IMPACT po 52 tednih (podskupina bolnikov, n = 5058). V študiji FULFIL je bil delež bolnikov, ki so bili odzivni po TDI (opredeljeno kot vsaj 1 enota) značilno večji (p < 0,001) pri zdravilu Trelegy Ellipta v primerjavi z BUD/FOR (61 % v primerjavi z 51 %; RO 1,61; 95 % IZ: 1,33; 1,95). Tudi v študiji IMPACT je bil delež odzivnih bolnikov značilno večji (p < 0,001) pri zdravilu Trelegy Ellipta (36 %) v primerjavi s FF/VI (29 %; RO 1,36; 95 % IZ: 1,19; 1,55) in UMEC/VI (30 %; OR
1,33; 95 % IZ: 1,13; 1,57).
V študiji FULFIL je zdravilo Trelegy Ellipta izboljšalo dnevne simptome KOPB, ocenjene z E-RS: celotna ocena KOPB, v primerjavi z BUD/FOR (zmanjšanje izhodiščne vrednosti za ≥ 2 enoti). Delež odzivnih bolnikov je bil med 21. in 24. tednom značilno večji (p < 0,001) pri zdravljenih z zdravilom Trelegy Ellipta v primerjavi z BUD/FOR (47 % v primerjavi s 37 %; RO 1,59; 95 % IZ: 1,30; 1,94).
Uporaba rešilnega zdravila
V študiji FULFIL je zdravilo Trelegy Ellipta med 1. in 24. tednom značilno bolj zmanjšalo (p < 0,001)
uporabo rešilnega zdravila kot BUD/FOR (razlika med zdravljenjema: -0,2 dogodka na dan; 95 % IZ: -0,3,
-0,1).
V študiji IMPACT je zdravilo Trelegy Ellipta značilno bolj zmanjšalo (p < 0,001) uporabo rešilnega zdravila (dogodki na dan) v vsakem 4-tedenskem obdobju kot FF/VI in UMEC/VI. V tednih 49-52 je bila razlika med zdravljenjema -0,28 (95 % IZ: -0,37; -0,19) v primerjavi s FF/VI in -0,30 (95 % IZ: -0,41; -0,19) v primerjavi z UMEC/VI.
Nočna prebujanja
V študiji IMPACT je zdravilo Trelegy Ellipta statistično značilno bolj zmanjšalo povprečno število nočnih
prebujanj zaradi KOPB kot FF/VI (-0,05; 95 % IZ: -0,08; -0,01; p = 0,005) ali UMEC/VI (-0,10; 95 % IZ:
-0,14; -0,05; p < 0,001) med 49. in 52. tednom. Značilno zmanjšanje je bilo opaženo na vseh drugih časovnih točkah za UMEC/VI (p < 0,001) in na vseh časovnih točk razen dveh za FF/VI (p ≤ 0,021).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Trelegy Ellipta za vse podskupine pediatrične populacije pri KOPB (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Če je bila kombinacija flutikazonfuroata, umeklidinija in vilanterola pri zdravih preiskovancih uporabljena iz enega inhalatorja, je bila farmakokinetika vsake posamezne sestavine podobna, kot če je bila učinkovina uporabljena ali v kombinaciji flutikazonfuroat/vilanterol ali umeklidinij/vilanterol ali v monoterapiji z umeklidinijem.
Populacijske farmakokinetične analize FF/UMEC/VI so izvedli s kombiniranim naborom farmakokinetičnih podatkov iz treh študij III. faze na 821 preiskovancih s KOPB. Sistemske koncentracije (Cmax in AUC v stanju dinamičnega ravnovesja) FF, UMEC in VI so bile po uporabi FF/UMEC/VI v enem inhalatorju (trojna kombinacija) znotraj razponov, opaženih po uporabi dveh inhalatorjev FF/VI + UMEC, dvojnih kombinacij (FF/VI in UMEC/VI), ali posameznih enojnih inhalatorjev (FF, UMEC in VI). Kovariatna analiza je pokazala višji navidezni očistek FF (42 %) v primerjavi FF/VI s FF/UMEC/VI, vendar se ti podatki ne smatrajo za klinično relevantne.
Absorpcija
Flutikazonfuroat
Po inhalacijski uporabi kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol pri zdravih preiskovancih se je Cmax flutikazonfuroata pojavila po 15 minutah. Absolutna biološka uporabnost flutikazonfuroata, uporabljenega v kombinaciji flutikazonfuroat/vilanterol v inhalaciji, je bila 15,2 %, predvsem zaradi absorpcije vdihanega dela odmerka, ki je prišel v pljuča; prispevek peroralne absorpcije je bil zanemarljiv. Po večkratnem odmerjanju inhalirane kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 6 dneh; kopičenje je bilo do 1,6-kratno.
Umeklidinij
Po inhalacijski uporabi kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol pri zdravih preiskovancih se je Cmax umeklidinija pojavila po 5 minutah. Absolutna biološka uporabnost inhaliranega umeklidinija je bila v povprečju 13 %; prispevek peroralne absorpcije je bil zanemarljiv. Po večkratnem odmerjanju inhaliranega umeklidinija je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 7 do 10 dneh; kopičenje je bilo od 1,5- do
2-kratno.
Vilanterol
Po inhalacijski uporabi kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol pri zdravih preiskovancih se je Cmax vilanterola pojavila po 7 minutah. Absolutna biološka uporabnost inhaliranega vilanterola je bila 27 %; prispevek peroralne absorpcije je bil zanemarljiv. Po večkratnem odmerjanju inhalirane kombinacije umeklidinij/vilanterol je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 6 dneh; kopičenje je bilo do
1,5-kratno.
Porazdelitev
Flutikazonfuroat
Povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja po intravenski uporabi flutikazonfuroata pri zdravih prostovoljcih je bil 661 litrov. Vezava flutikazonfuroata na eritrocite je majhna. In vitro je bila vezava flutikazonfuroata na plazemske beljakovine v človeški plazmi velika, v povprečju > 99,6 %.
Umeklidinij
Povprečni volumen porazdelitve umeklidinija po intravenski uporabi je bil pri zdravih prostovoljcih
86 litrov. Vezava na beljakovine v človeški plazmi in vitro je bila v povprečju 89 %.
Vilanterol
Povprečni volumen porazdelitve vilanterola po intravenski uporabi je bil pri zdravih prostovoljcih v stanju dinamičnega ravnovesja 165 litrov. Vezava vilanterola na eritrocite je majhna. Vezava na beljakovine v človeški plazmi in vitro je bila v povprečju 94 %.
Biotransformacija
Flutikazonfuroat
Študije in vitro so pokazale, da se flutikazonfuroat presnavlja predvsem s citokromom P450 3A4 (CYP3A4)
in da je substrat prenašalca P-gp. Primarna pot presnove flutikazonfuroata je hidroliza
S-fluorometilkarbotioatne skupine v presnovke, ki imajo bistveno manjše kortikosteroidno delovanje.
Sistemska izpostavljenost presnovkom je majhna.
Umeklidinij
Študije in vitro so pokazale, da se umeklidinij presnavlja predvsem s citokromom P450 2D6 (CYP2D6) in da
je substrat prenašalca P-gp. Primarne poti presnove umeklidinija so oksidativne (hidroksilacija,
O-dealkilacija) in nato konjugacijske (glukuronidacija itn.). Tako nastane cela vrsta presnovkov, ki imajo zmanjšano farmakološko aktivnost ali za katere farmakološke aktivnosti niso ugotovili. Sistemska izpostavljenost presnovkom je majhna.
Vilanterol
Študije in vitro so pokazale, da se vilanterol presnavlja predvsem s citokromom P450 3A4 (CYP3A4) in da je substrat prenašalca P-gp. Primarna pot presnove vilanterola je O-dealkilacija v številne presnovke z bistveno manjšo agonistično aktivnostjo na adrenergičnih receptorjih beta1 in beta2. V študiji z radioaktivno označenim vilanterolom pri človeku so se plazemske presnovne značilnosti po peroralni uporabi skladale z obsežno presnovo prvega prehoda. Sistemska izpostavljenost presnovkom je majhna.
Izločanje
Flutikazonfuroat
Povprečni navidezni plazemski eliminacijski razpolovni čas flutikazonfuroata po inhalacijski uporabi kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol je bil 24 ur. Povprečni razpolovni čas eliminacijske faze je bil po intravenski uporabi 15,1 ure. Očistek iz plazme po intravenski uporabi je bil 65,4 l/uro. Na račun izločanja v urinu je šlo približno 2 % intravensko uporabljenega odmerka. Po peroralni uporabi se je flutikazonfuroat pri človeku odstranil predvsem s presnovo; presnovki so se izločiili skoraj izključno v blatu z < 1 % najdenega radioaktivnega odmerka izločenega v urinu.
Umeklidinij
Plazemski eliminacijski razpolovni čas umeklidinija po 10-dnevni inhalacijski uporabi je bil v povprečju
19 ur; v stanju dinamičnega ravnovesja se je od 3 do 4 % učinkovine izločilo nespremenjene v urinu. Plazemski očistek po intravenski uporabi je 151 l/uro. Po intravenski uporabi se je približno 58 % uporabljenega radioaktivno označenega odmerka izločilo v blatu in približno 22 % v urinu. Izločanje z zdravilom povezanih snovi v blatu po intravenski uporabi kaže na izločanje v žolču. Po peroralni uporabi se je 92 % uporabljenega radioaktivno označenega odmerka izločilo predvsem v blatu. Manj kot 1 % peroralno uporabljenega odmerka (1 % najdene radioaktivnosti) se je izločil v urinu; to kaže zanemarljivo absorpcijo po peroralni uporabi.
Vilanterol
Plazemski eliminacijski razpolovni čas vilanterola po 10-dnevni inhalacijski uporabi je bil v povprečju 11 ur. Plazemski očistek vilanterola je po intravenski uporabi bil 108 litrov/uro. Po peroralni uporabi radioaktivno označenega vilanterola se je 70 % radioaktivno označenega odmerka izločilo v urinu in 30 % v blatu.
Primarna pot odstranjevanja vilanterola je presnova, ki ji sledi izločanje presnovkov v urinu in blatu.
Posebne skupine bolnikov
Starejše osebe
Vplive starosti na farmakokinetiko kombinacije flutikazonfuroata, umeklidinija in vilanterola so ocenili v populacijski farmakokinetični analizi. Pokazala ni nobenih klinično pomembnih vplivov, ki bi zahtevali prilagoditev odmerka.
Okvara ledvic
Učinkov kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol niso ocenili pri bolnikih z okvaro ledvic. Toda izvedene so bile študije s kombinacijama flutikazonfuroat/vilanterol in umeklidinij/vilanterol; te študije niso pokazale večje sistemske izpostavljenosti flutikazonfuroatu, umeklidiniju ali vilanterolu. In vitro so izvedli študije vezave na beljakovine pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in zdravih prostovoljcih; te študije niso pokazale klinično pomembnih znakov spremenjene vezave na beljakovine.
Učinki hemodialize niso raziskani.
Okvara jeter
Vpliva kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol pri bolnikih z okvaro jeter niso ocenili. Toda izvedli so študije s kombinacijama flutikazonfuroat/vilanterol in umeklidinij/vilanterol.
Sestavini flutikazonfuroat/vilanterol zdravila Trelegy Ellipta so ocenili pri bolnikih z vsemi stopnjami okvare jeter (Child-Pugh A, B in C). Sistemska izpostavljenost flutikazonfuroatu je bila pri bolnikih z zmerno okvaro jeter do trikrat večja (184 mikrogramov FF), zato so bolniki s hudo okvaro jeter prejeli polovico odmerka (92 mikrogramov FF). Ob tem odmerku niso opazili učinkov na sistemsko izpostavljenost. Zato je pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter potrebna previdnost, vendar pa niso priporočene specifične prilagoditve odmerka glede na delovanje jeter. Sistemska izpostavljenost vilanterolu ni bila pomembno večja.
Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter niso ugotovili znakov večje sistemske izpostavljenosti umeklidiniju ali vilanterolu (Cmax in AUC). Umeklidinija niso ocenili pri bolnikih s hudo okvaro jeter.
Druge posebne populacije
Vpliv rase, spola in telesne mase na farmakokinetiko flutikazonfuroata, umeklidinija in vilanterola so ocenili
v populacijski farmakokinetični analizi.
Ocenjena AUC(0-24) flutikazonfuroata je bila pri 113 preiskovancih s KOPB iz vzhodne Azije (japonskega in jugovzhodnoazijskega porekla), ki so prejemali FF/UMEC/VI v enem inhalatorju (27 % preiskovancev) v povprečju za 30 % večja kot pri belcih. Vendar so bile te visoke sistemske izpostavljenosti pod pragom, nad
katerim FF zniža raven kortizola v serumu in urinu in se ne smatrajo za klinično pomembne. Pri
preiskovancih s KOPB rasa ni vplivala na farmakokinetične parametre umeklidinija ali vilanterola.
Pri sistemski izpostavljenosti flutikazonfuroatu, umeklidiniju ali vilanterolu niso opazili nobenih klinično
pomembnih razlik, ki bi zahtevale prilagoditev odmerka glede na raso, spol ali telesno maso.
Kar zadeva druge značilnosti bolnikov, študija slabih metabolizatorjev s CYP2D6 ni pokazala klinično
pomembnega vpliva genetskega polimorfizma CYP2D6 na sistemsko izpostavljenost umeklidiniju.
Farmacevtski podatki - Trelegy 92 mikrogramov/55 mikrogramov/22 mikrogramov
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Če imate zdravilo shranjeno v hladilniku, ga vsaj eno uro pred uporabo pustite, da se ogreje na sobno
temperaturo.
Inhalator naj ostane v zaprti embalaži za zagotovitev zaščite pred vlago; inhalator je treba vzeti iz embalaže šele tik pred prvo uporabo.
Inhalator Ellipta sestavljajo svetlo sivo telo, pokrovček ustnika bež barve in števec odmerkov; inhalator se nahaja v embalaži iz laminatne folije, ki vsebuje vrečko s sušilom silikagel. Embalaža je zaprta s pokrovom iz folije.
Inhalator je večdelni pripomoček, izdelan iz polipropilena, polietilena velike gostote, polioksimetilena, polibutilentereftalata, akrilonitril-butadienstirena, polikarbonata in nerjavečega jekla.
Inhalator vsebuje dva pretisna trakova iz laminata aluminijske folije, ki oddata skupno 14 ali 30 odmerkov (14- ali 30-dnevna zaloga). Vsak pretisni del na enem traku vsebuje flutikazonfuroat in vsak pretisni del na drugem traku vsebuje umeklidinij (kot bromid) in vilanterol (kot trifenatat).
Velikost pakiranja je 1 inhalator s 14 ali 30 odmerki. Skupno pakiranje vsebuje 90 (3 inhalatorji po 30) odmerkov.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Po inhalaciji morajo bolniki splakniti usta z vodo, vode ne smejo pogoltniti.
Inhalator je pakiran v embalaži, ki vsebuje vrečko s sušilom za zmanjšanje vlažnosti. Vrečko s sušilom je treba zavreči in se je ne sme odpreti, zaužiti ali vdihniti. Bolniku je treba naročiti, naj ne odpira embalaže, dokler ni pripravljen na inhalacijo odmerka.
Ko bolnik vzame inhalator iz embalaže, bo le-ta v položaju ''zaprto''. V predvideni prostor na nalepki in škatli inhalatorja naj bolnik vpiše datum "Zavrzite do". Ta datum je treba zapisati takoj, ko inhalator vzame iz embalaže. Datum "Zavrzite do" je 6 tednov od datuma odprtja embalaže. Po tem datumu inhalatorja ne sme več uporabljati. Embalažo lahko po prvem odprtju zavrže.
Če se pokrovček inhalatorja odpre in zapre, ne da bi bilo zdravilo vdihnjeno, bo odmerek zdravila izgubljen. Izgubljeni odmerek bo varno shranjen v inhalatorju, vendar ne bo več na voljo za inhalacijo.
Pri eni inhalaciji ni mogoče pomotoma uporabiti dodatnega odmerka ali dvojnega odmerka. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.