Relenza 5 mg/odmerek, odmerjeni prašek za inhaliranje

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, Zaviralci nevraminidaz, Oznaka ATC: J05AH01

Mehanizem delovanja

Zanamivir je selektiven zaviralec nevraminidaze, površinskega encima virusa influence. In vitro prihaja do zaviranja nevraminidaze pri zelo nizkih koncentracijah zanamivirja (pri 0,64 nM – 7,9 nM je inhibicija za seve virusa influence A in B 50-odstotna). Virusna nevraminidaza omogoča sproščanje na novo nastalih virusnih delcev iz okuženih celic. Olajša lahko tudi dostop virusa preko sluzi do površja epitelijskih celic in tako omogoči virusno okužbo drugih celic. Zaviranje nevraminidaze se odraža tako z in vitro kot z in vivo zaviranjem replikacije virusa influence A in virusa influence B ter obsega vse znane podtipe nevraminidaze virusov influence A.

Zanamivir deluje zunaj celic. Z zaviranjem sproščanja virionov iz epitelijskih celic dihal zavira razmnoževanje virusa influence A in virusa influence B. Replikacija virusa influence je omejena na površinski epitelij dihal. Učinkovitost aplikacije zanamivirja lokalno v dihala je bila dokazana s kliničnimi študijami.

Odpornost

Selekcija odpornosti med zdravljenjem z zanamivirjem je redka. Zmanjšana občutljivost za zanamivir je povezana z mutacijami, ki povzročijo spremembe aminokislin v virusni nevraminidazi, virusnem hemaglutininu ali obeh. Med zdravljenjem z zanamivirjem so se pri humanih virusih in virusih z zoonotskim potencialom pojavile substitucije nevraminidaze, ki zmanjšujejo občutljivost za zanamivir: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2);

R150K (B); R292K (A/H7N9). Substitucija nevraminidaze Q136K (A/H1N1 in A/H3N2) daje visoko stopnjo odpornosti proti zanamivirju, vendar je selekcionirana med adaptacijo na celično kulturo in ne med zdravljenjem.

Klinični vpliv zmanjšane občutljivosti pri teh virusih ni znan in učinki specifičnih substitucij na občutljivost virusa za zanamivir so lahko odvisni od seva.

Navzkrižna odpornost

V preizkusih zavrtja nevraminidaze so opažali navzkrižno odpornost med zanamivirjem in oseltamivirjem ali peramivirjem. Številne substitucije aminokislin v nevraminidazi, ki se pojavijo med zdravljenjem z oseltamivirjem ali peramivirjem, zmanjšajo občutljivost za zanamivir. Klinični vpliv substitucij, povezanih z manjšo občutljivostjo za zanamivir in druge zaviralce nevraminidaze, je variabilen in je lahko odvisen od seva.

Substitucija H275Y je najpogostejša substitucija odpornosti proti nevraminidazi in je povezana z manjšo občutljivostjo za peramivir in oseltamivir. Ta substitucija ne vpliva na zanamivir, zato ostanejo virusi s substitucijo H275Y v polni meri občutljivi na zanamivir.

Klinične izkušnje

Zdravilo Relenza pri odraslih ublaži simptome influence in skrajša njeno trajanje v povprečju za

1,5 dni (razpon od 1 do 2,5 dni), kot je podrobneje prikazano v tabeli v nadaljevanju. Pri starostnikih (osebah starih 65 let ali starejših) in otrocih, starih 5 do 6 let, se srednji čas do ublažitve simptomov influence ni pomembneje skrajšal.

Učinkovitost zdravila Relenza je bila dokazana pri drugače zdravih odraslih, če se je zdravljenje začelo v 48 urah po pojavu simptomov in pri drugače zdravih otrocih, če se je zdravljenje začelo v 36 urah po pojavu simptomov. Pri bolnikih z boleznijo brez zvišane telesne temperature (< 37,8 °C) koristi zdravljenja niso bile opažene.

Izvedenih je bilo šest ključnih randomiziranih, s placebom nadzorovanih, multicentričnih študij paralelnih skupin III. faze (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 in NAI30009),

v katerih so zanamivir uporabili za zdravljenje naravne okužbe z virusom influence A in B. V študijo NAI30008 so bili vključeni le bolniki z astmo (n = 399), KOPB (n = 87) ali astmo in KOPB (n = 32). V študijo NAI30012 so bili vključeni le starostniki (bolniki, stari 65 let ali starejši) (n = 358), v študijo NAI30009 (n = 471) pa le otroci, stari od 5 do 12 let. V omenjenih šest študij je bilo tako vključenih 2.942 bolnikov (“Intent to Treat population”), od katerih jih je 1.490 prejemalo 10 mg zanamivirja dvakrat na dan v obliki peroralne inhalacije. Pri vseh šestih študijah III. faze je bil primarni opazovani dogodek enak, to je čas do ublažitve klinično pomembnih znakov in simptomov influence. Ublažitev je bila definirana kot: brez povišane telesne temperature, to je telesna temperatura < 37,8 °C in mrzlica označena z ‘brez’ (‘enako kot normalno/brez’ v študiji NAI30012) ter glavobol, mialgija, kašelj in vnetje žrela označeni z ‘brez’ (‘enako kot normalno/brez’ v študiji NAI30012) ali ‘blago’ v trajanju

24 ur.

Primerjava srednjega časa (dnevi) do ublažitve simptomov influence: Bolniki z influenco

Pri vključeni populaciji (“Intent to Treat (ITT) population”) je bila razlika v času do ublažitve simptomov: pri kombinirani analizi študij NAIB3001, NAIA3002 in NAIB3002 1,0 dan (95 % interval zaupanja: 0,5 do 1,5), v študiji NAI30008 1,0 dan (95 % interval zaupanja: 0 do 2), v študiji

NAI30012 1,0 dan (95 % interval zaupanja: -1,0 do 3,0) in v študiji NAI30009 0,5 dneva (95 %

interval zaupanja: 0 do 1,5). Pri otrocih z visokim tveganjem so podatki nezadostni.

Pri kombinirani analizi bolnikov z influenco B (n = 163), od katerih se jih je 79 zdravilo z zanamivirjem, je bila opažena 2,0 dnevna korist zdravljenja (95 % interval zaupanja: 0,50 do 3,50).

Po analizah zbranih podatkov treh študij III. faze, izvedenih pri pretežno zdravih odraslih z influenco, je bila pojavnost zapletov pri osebah, ki so prejemale placebo 152/558 (27 %), pri osebah, ki so prejemale zanamivir, pa 119/609 (20 %) (relativno tveganje zanamivir:placebo 0,73; 95 % interval zaupanja: 0,59 do 0,90; p = 0,004). V študiji NAI30008, v katero so bili vključeni bolniki z astmo in KOPB, je bila pojavnost zapletov pri osebah z influenco, ki so prejemale placebo, 56/153 (37 %), pri osebah z influenco, ki so prejemale zanamivir, pa 52/160 (33 %) (relativno tveganje zanamivir: placebo 0,89; 95 % interval zaupanja: 0,65 do 1,21; p = 0,520). V študiji NAI30012, v katero so bili vključeni starostniki, je bila pojavnost zapletov pri osebah z influenco, ki so prejemale placebo, 46/114 (40 %), pri osebah z influenco, ki so prejemale zanamivir, pa 39/120 (33 %) (relativno tveganje zanamivir: placebo 0,80; 95 % interval zaupanja: 0,57 do 1,13; p = 0,256). V študiji pri otrocih (NAI30009) je bila pojavnost zapletov pri osebah z influenco, ki so prejemale placebo, 41/182 (23 %), pri osebah z influenco, ki so prejemale zanamivir, pa 26/164 (16 %) (relativno tveganje zanamivir: placebo 0,70; 95 % interval zaupanja: 0,45 do 1,10, p = 0,151).

V s placebom nadzorovani študiji, v katero so bili vključeni predvsem bolniki z blago/zmerno astmo in/ali kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB), med zanamivirjem in placebom ni bilo opaziti klinično pomembnih razlik glede forsiranega ekspiracijskega volumna v 1. sekundi (FEV¹) ali vrednosti največjega pretoka zraka med izdihom (vrednost PEF). Vrednosti omenjenih dveh parametrov so bile izmerjene med ali po zaključku zdravljenja.

Učinkovitost zdravila Relenza pri preprečevanju naravne okužbe z virusom influence je bila dokazana z dvema študijama postekspozicijske profilakse v gospodinjstvih in dvema študijama sezonske profilakse med izbruhom influence med prebivalstvom. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v teh študijah je bila pojavnost simptomatske, laboratorijsko potrjene influence, ki je bila definirana kot prisotnost dveh ali več naslednjih simptomov: oralno izmerjena telesna temperatura 37,8 ºC ali mrzlica, kašelj, glavobol, vneto grlo in bolečine v mišicah; in laboratorijsko potrjena influenca, bodisi

z izolacijo, uporabo polimerazne verižne reakcije (PCR) ali dokazom serokonverzije (definirana kot 4-kratno povišanje titra protiteles pri rekonvalescentih v primerjavi z izhodiščem).

Postekspozicijska profilaksa

Postekspozicijska profilaksa pri članih gospodinjstva osebe, ki je zbolela za influenco, je bila ovrednotena z dvema študijama. V 1,5 dneva po pojavu simptomov pri prvem obolelem je bilo vsako gospodinjstvo (vsi člani gospodinjstva, vključno z otroki, starimi 5 let in starejšimi) randomizirano na zdravilo Relenza v obliki 10 mg odmerka za inhaliranje enkrat na dan, v trajanju 10 dni, ali placebo v obliki za inhaliranje enkrat na dan, v trajanju 10 dni. Le v prvi študiji je bil tudi vsak prvi bolnik z influenco (“index case”) randomiziran v isto skupino (zdravilo Relenza ali placebo) kot ostali člani gospodinjstva. V tej študiji se je odstotek gospodinjstev z najmanj enim novim bolnikom s simptomi influence zmanjšal, in sicer z 19 % (32 od 168 gospodinjstev) v gospodinjstvih, ki so prejemala placebo, na 4 % (7 od 169 gospodinjstev) v gospodinjstvih, ki so prejemala zdravilo Relenza (79 % učinkovitost zaščite, 95 % interval zaupanja: 57 % do 89 %, p < 0,001). V drugi študiji prvi bolniki z influenco niso bili zdravljeni, pojavnost simptomatske influence pa se je zmanjšala z 19 % (46 od 242 gospodinjstev) v gospodinjstvih, ki so prejemala placebo, na 4 % (10 od 245 gospodinjstev) v gospodinjstvih, ki so prejemala zdravilo Relenza (81 % učinkovitost zaščite, 95 % interval zaupanja: 64 % do 90 %, p < 0,001). V podskupinah influence A in influence B so bili rezultati podobni. V ti dve študiji je bilo vključenih skupaj 2.128 oseb, ki so bile v stiku z okuženo osebo. 553 otrok je bilo starih od 5 do 11 let (123 otrok, starih 5 do 6 let). V skupini otrok, starih 5 do 6 let, je bila pojavnost simptomatske, laboratorijsko potrjene influence naslednja: v prvi študiji v skupini, ki je prejemala placebo 4/33 (12 %), in v skupini, ki je prejemala zdravilo Relenza 1/28 (4 %), v drugi študiji pa v

skupini, ki je prejemala placebo 4/26 (15 %), in v skupini, ki je prejemala zdravilo Relenza 1/36 (3 %). Pojavnost je dozdevno skladna s pojavnostjo pri starejših starostnih kategorijah. Ker študiji nista mogli dokazati učinkovitosti zaščite pri posamezni starostni kategoriji, formalne analize po podskupinah niso bile izvedene.

Sezonska profilaksa

V času izbruha bolezni med prebivalstvom sta bili izvedeni dve študiji sezonske profilakse, ki sta ovrednotili zdravilo Relenza v obliki 10 mg odmerka za inhaliranje enkrat na dan v primerjavi s placebom v obliki za inhaliranje enkrat na dan, v trajanju 28 dni. V prvo študijo so bili vključeni necepljeni in drugače zdravi odrasli, stari 18 let ali starejši. V tej študiji se je pojavnost simptomatske influence zmanjšala s 6,1 % (34 od 554) v skupini, ki je prejemala placebo, na 2,0 % (11 od 553) v skupini, ki je prejemala zdravilo Relenza (67 % učinkovitost zaščite, 95 % interval zaupanja: 39 % do 83 %, p < 0,001). V drugo študijo so bile vključene izolirane osebe, stare 12 let ali starejše, z visokim tveganjem pojava zapletov zaradi influence. 67 % vključenih oseb je bilo sezonsko cepljenih. Visoko tveganje je bilo definirano kot: starost 65 let ali višja in kronične bolezni dihal ali srca in ožilja ali sladkorna bolezen. V tej študiji se je pojavnost simptomatske influence zmanjšala z 1,4 % (23 od 1.685) v skupini, ki je prejemala placebo, na 0,2 % (4 od 1.678) v skupini, ki je prejemala zdravilo Relenza (83 % učinkovitost zaščite, 95 % interval zaupanja: 56 % do 93 %, p < 0,001).

Zaradi nezadostnih in dvomljivih podatkov učinkovitost zdravila Relenza pri preprečevanju influence v pogojih domače nege ni bila dokazana.

Absorpcija: S farmakokinetičnimi študijami je bilo pri ljudeh ugotovljeno, da je absolutna peroralna biološka uporabnost zdravila majhna (srednja 2 %; min 1 %; max 5 %). Podobne študije s peroralno inhaliranim zanamivirjem kažejo, da se sistemsko absorbira približno 4 do 17 % odmerka, pri čemer so največje koncentracije v serumu običajno dosežene v 1 do 2 urah. Nizke sistemske koncentracije so odraz slabe absorpcije zdravila. Po peroralni inhalaciji torej ne pride do pomembne sistemske izpostavljenosti zanamivirju. Ni dokazov o spremembi kinetike pri ponavljajočih se peroralnih inhalacijah odmerkov.

Porazdelitev: Zanamivir ni vezan na beljakovine (< 10 %). Volumen porazdelitve zanamivirja pri odraslih je približno 16 l; to je približno enako volumnu zunajcelične vode. Po peroralni inhalaciji se

zanamivir v velikih koncentracijah odlaga vzdolž dihalnih poti in s tem na mestu okužbe z virusom influence.

Biotransformacija: Dokazano je bilo, da se zanamivir izloča preko ledvic v nespremenjeni obliki in se ne presnavlja.

Izločanje: Razpolovna doba zanamivirja v serumu po peroralni inhalaciji se giblje od 2,6 do 5,05 ure. Zanamivir se v celoti izloči z ledvično filtracijo. Celoten očistek se giblje od 2,5 do 10,9 l/h, kar je približek urinskega očistka. Izločanje preko ledvic je zaključeno v 24 urah.

Bolniki z okvaro ledvic: Pri inhaliranju zanamivirja se absorbira približno 4 do 17 % inhaliranega odmerka. Pri skupini bolnikov s hudo okvaro ledvic, ki so med preskušanjem prejeli en sam intravenski odmerek zanamivirja, so bili vzorci odvzeti po 2 mg odmerku ali dva- do štirikratni pričakovani izpostavljenosti, doseženi z inhalacijo. Pri običajnem režimu odmerjanja (10 mg dvakrat na dan) je bila predvidena izpostavljenost v 5. dnevu 40-krat nižja od dopuščene pri zdravih osebah pri ponavljajočem se intravenskem dajanju. Glede na pomembnost lokalno doseženih koncentracij, nizko sistemsko izpostavljenost in prejšnjo toleranco za mnogo višje izpostavljenosti, prilagajanja odmerka ne svetujemo.

Bolniki z okvaro jeter: Zanamivir se ne presnavlja. Pri bolnikih z okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno.

Starejši bolniki: Pri terapevtskem dnevnem odmerku 20 mg je biološka uporabnost majhna (4 do

17 %), zato bolniki niso pomembneje sistemsko izpostavljeni zanamivirju. Klinične posledice zaradi kakršnihkoli starostnih odstopanj v farmakokinetičnih lastnostih so malo verjetne, zato prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrični bolniki: Izvedena je bila odprta študija z enim samim odmerkom, ki je pri 16 otrocih, starih od 6 do 12 let, ovrednotila farmakokinetiko zanamivirja. Otroci so prejeli 10 mg suhega praška za inhaliranje (s pomočjo Diskhaler-ja). Sistemska izpostavljenost je bila enaka kot pri odraslih po uporabi 10 mg odmerka v obliki praška za inhaliranje, vendar pa je bila opažena velika variabilnost v vseh starostnih skupinah. Variabilnost je bila bolj izražena pri mlajših otrocih. Pet bolnikov je bilo izključenih zaradi nedokazljivih koncentracij v serumu v vseh časovnih točkah ali 1,5 ure po prejemu odmerka, kar kaže na neustrezen vnos zdravila.

Laktoza monohidrat (vsebuje mlečne beljakovine).

Navedba smiselno ni potrebna.

10 let

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Relenza prašek za inhaliranje je na voljo v okroglem disku iz aluminijske folije (Rotadisk) s štirimi enakomerno razporejenimi pretisnimi omoti. Za inhalacijo posameznega odmerka iz folijskega diska (odmerek predstavlja vsebina 2 pretisnih omotov) se uporablja plastičen pripomoček za inhaliranje (Diskhaler), ki je na voljo v škatli.

Škatla vsebuje 1 ali 5 folijskih diskov in Diskhaler.

V pripomoček za inhaliranje (Diskhaler) je vložen disk, ki v posameznih pretisnih omotih vsebuje prašek za inhaliranje. Bolnik pripomoček za inhaliranje uporablja tako, da najprej prebode pretisni omot, nato pa z globokim vdihom preko ustnika vdihne prašek v dihala. Podrobnejša navodila za uporabo so priložena škatli z zdravilom.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.