Zdravilo Bylvay je indicirano za zdravljenje progresivne družinske intrahepatične holestaze (progressive familial intrahepatic cholestasis – PFIC) pri bolnikih, starih 6 mesecev ali več (glejte poglavji 5.1).

Zdravljenje morajo uvesti in nadzorovati zdravniki z izkušnjami pri zdravljenju PFIC. Odmerjanje

Priporočeni odmerek odeviksibata je 40 µg/kg peroralno enkrat dnevno zjutraj. Odeviksibat se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje.

Preglednica 1 prikazuje jakost in število kapsul, ki jih je treba jemati dnevno glede na telesno maso, da se doseže dnevni odmerek približno 40 µg/kg.

Preglednica 1: Število kapsul Bylvay za doseganje nominalnega odmerka 40 µg/kg/dan

Glede na predvideno enostavnost uporabe se priporočata jakost in število kapsul, ki sta zapisana s krepko pisavo.

Povečevanje odmerka

Po uvedbi zdravljenja z odeviksibatom se lahko pri nekaterih bolnikih postopoma izboljša pruritus in znižajo ravni žolčnih kislin v serumu. Če po treh mesecih neprekinjenega zdravljenja ni zadovoljivega kliničnega odziva, se lahko odmerek poveča na 120 µg/kg/dan (glejte poglavje 4.4).

Preglednica 2 prikazuje jakost in število kapsul, ki jih je treba jemati dnevno glede na telesno maso, da se doseže dnevni odmerek približno 120 µg/kg/dan, pri čemer največji dnevni odmerek znaša 7 200 µg na dan.

Preglednica 2: Število kapsul Bylvay za doseganje nominalnega odmerka 120 µg/kg/dan

Glede na predvideno enostavnost uporabe se priporočata jakost in število kapsul, ki sta zapisana s krepko pisavo.

Za bolnike, pri katerih po šestih mesecih neprekinjenega dnevnega zdravljenja z odeviksibatom ni

mogoče dokazati koristi zdravljenja, je treba razmisliti o drugačnem zdravljenju.

Izpuščeni odmerki

Bolnik naj izpuščeni odmerek vzame čim prej, pri čemer pa ne sme vzeti več kot enega odmerka

dnevno.

Posebne populacije Okvara ledvic

Klinični podatki o uporabi odeviksibata pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic ali končno ledvično odpovedjo (end-stage renal disease – ESRD), ki potrebujejo hemodializo, niso na voljo (glejte poglavje 5.2). Zaradi zanemarljivega ledvičnega izločanja pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost odeviksibata pri otrocih, mlajših od 6 mesecev, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Bylvay je namenjeno peroralni uporabi. Zdravilo je treba jemati zjutraj, skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

Večje kapsule po 200 µg in 600 µg naj bi bolnik predvidoma odprl in vsebino posul po hrani ali v

tekočino, lahko pa se jih pogoltne tudi cele.

Manjše kapsule po 400 µg in 1200 µg naj bi bolnik predvidoma pogoltnil cele, lahko pa jih tudi odpre in vsebino posuje po hrani ali v tekočino.

Če bo bolnik pogoltnil celo kapsulo, mu je treba naročiti, naj jo vzame zjutraj s kozarcem vode.

Dajanje z mehko hrano

Če bo bolnik kapsule odprl in vsebino posul po mehki hrani, mu je treba naročiti, naj:

• da v skledo majhno količino (30 ml/2 jušni žlici) mehke hrane (jogurt, jabolčna čežana, ovsena kaša, bananin pire, korenčkov pire, puding z okusom čokolade ali mlečni riž). Hrana mora imeti sobno ali nižjo temperaturo;

• kapsulo drži vodoravno na obeh koncih, zasuče konca v nasprotnih smereh in ju povleče narazen, da izprazni pelete v skledo z mehko hrano. Po kapsuli naj nežno potrka, da se popolnoma izprazni;

• če je za odmerek potrebna več kot ena kapsula, naj ponovi prejšnji korak;

• pelete z žlico nežno vmeša v mehko hrano;

• zaužije celotni odmerek takoj po mešanju. Zmesi naj ne shranjuje za poznejšo uporabo;

• po zaužitju odmerka popije kozarec vode;

• zavrže vse prazne ovojnice kapsul.

  Dajanje s tekočino (uporabiti je treba peroralno brizgo)

  Če bo skrbnik kapsule odprl in stresel v tekočino, mu je treba naročiti, naj:

• kapsulo drži vodoravno na obeh koncih, zasuče konca v nasprotnih smereh in ju povleče narazen, da izprazni pelete v majhno skodelico za mešanje. Po kapsuli naj nežno potrka, da se popolnoma izprazni;

• če je za odmerek potrebna več kot ena kapsula, ponovi prejšnji korak;

• doda 1 čajno žličko (5 ml) starosti primerne tekočine (na primer materino mleko, formula za dojenčke ali voda). Pelete naj pusti v tekočini približno 5 minut, da se popolnoma namočijo (pelete se ne bodo raztopile);

• po 5 minutah celotno konico peroralne brizge da v skodelico za mešanje. Počasi naj vleče bat brizge, da v brizgo povleče zmes tekočine in pelet. Nežno naj potisne bat nazaj navzdol, da iztisne zmes tekočine in pelet nazaj v skodelico za mešanje. Ta korak naj ponovi 2- do 3-krat, da zagotovi, da se vse pelete zmešajo s tekočino (pelete se ne bodo raztopile);

• v brizgo potegne celotno vsebino tako, da povleče bat na koncu brizge;

• konico brizge vstavi v sprednji del otrokovih ust med jezik in stranski del ust, nato pa nežno potisne bat, da izbrizga zmes tekočine in pelet med otrokov jezik in stranski del ust. Zmesi tekočine in pelet naj ne izbrizga v zadnji del otrokovega grla, saj bi se otrok lahko začel daviti ali dušiti;

• v primeru, da v skodelici za mešanje ostane še kaj zmesi pelet in tekočine, ponavlja prejšnji

  korak, dokler otroku ne da celotnega odmerka. Zmesi naj ne shranjuje za poznejšo uporabo;

• po odmerku otroku da materino mleko, formulo za dojenčke ali drugo starosti primerno tekočino;

• zavrže vse prazne ovojnice kapsul.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Enterohepatična cirkulacija

Mehanizem delovanja odeviksibata zahteva ohranitev enterohepatične cirkulacije žolčnih kislin in prenosa žolčnih soli v žolčne kanale. Bolezenska stanja, zdravila ali kirurški posegi, ki poslabšajo gibljivost prebavil ali enterohepatično cirkulacijo žolčnih kislin, vključno s prenosom žolčnih soli v žolčne kanale, lahko zmanjšajo učinkovitost odeviksibata. Zato se npr. bolniki s PFIC2, pri katerih je ugotovljena popolna odsotnost ali zmanjšanje delovanja eksportne črpalke žolčne soli (bile salt export pump – BSEP) (tj. bolniki s podvrsto BSEP3 bolezni PFIC2), ne bodo odzvali na odeviksibat.

Kliničnih podatkov o uporabi odeviksibata pri drugih podvrstah PFIC, razen podvrste 1 in 2, je malo. Driska

Pri jemanju odeviksibata so poročali o driski kot pogostem neželenem učinku. Driska lahko povzroči dehidracijo. Bolnike je treba redno spremljati, da se med epizodami driske zagotovi primerna hidracija (glejte poglavje 4.8). Pri vztrajni driski je lahko potrebna prekinitev ali prenehanje zdravljenja.

Spremljanje jetrne funkcije

Pri bolnikih, ki so prejemali odeviksibat, so opazili zvišanje vrednosti jetrnih encimov in bilirubina.

Pred začetkom zdravljenja z odeviksibatom je pri vseh bolnikih priporočljivo opraviti preiskave

delovanja jeter in spremljanje v skladu s standardno klinično prakso. Pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi pri preiskavah delovanja jeter in hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) je treba razmisliti o pogostejšem spremljanju.

Absorpcija v maščobah topnih vitaminov

Pred začetkom zdravljenja z odeviksibatom se za vse bolnike priporoča ocena vrednosti v maščobah topnih vitaminov (fat-soluble vitamin – FSV) (vitamini A, D, E) in mednarodno normaliziranega razmerja (INR) ter zagotovi spremljanje v skladu s standardno klinično prakso. Če se ugotovi pomanjkanje FSV, je treba predpisati nadomestno zdravljenje.

S prenašalci posredovane interakcije

Odeviksibat je substrat za izločevalni prenašalec P-glikoprotein (P-gp). Pri zdravih odraslih osebah je sočasna uporaba močnega zaviralca P-gp itrakonazola povečala plazemsko izpostavljenost pri enkratnem odmerku odeviksibata 7 200 µg za približno 50–60 %. To povečanje ni klinično pomembno. V študijah in vitro drugih potencialno pomembnih s prenašalci posredovanih interakcij niso odkrili (glejte poglavje 5.2).

Interakcije, ki jih povzroči citokrom P450

V študijah in vitro odeviksibat ni induciral encimov CYP (glejte poglavje 5.2).

V študijah in vitro se je pokazalo, da je odeviksibat zaviralec CYP3A4/5 (glejte poglavje 5.2).

Pri zdravih odraslih osebah je sočasna uporaba odeviksibata zmanjšala površino pod krivuljo (AUC) peroralnega midazolama (substrat CYP3A4) za 30 % in izpostavljenost 1-OH-midazolamu za manj kot 20 %, kar ni klinično pomembno.

Študij medsebojnega delovanja z UDCA in rifampicinom niso izvedli.

V študiji medsebojnega delovanja z lipofilnim kombiniranim peroralnim kontracepcijskim sredstvom, ki vsebuje etinilestradiol (EE) (0,03 mg) in levonorgestrel (LVN) (0,15 mg), ki so jo izvedli pri zdravih odraslih ženskah, sočasna uporaba odeviksibata ni imela vpliva na AUC LVN, AUC EE pa se je zmanjšala za 17 %, kar ne velja za klinično pomembno. Študij medsebojnega delovanja z drugimi lipofilnimi zdravili niso izvedli, zato vpliva na absorpcijo drugih v maščobah topnih zdravil ni mogoče izključiti.

V kliničnih preskušanjih so pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali odeviksibat, opazili znižane vrednosti v maščobah topnih vitaminov. Vrednosti v maščobah topnih vitaminov je treba spremljati (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Študij medsebojnega delovanja pri pediatričnih bolnikih niso izvedli. Razlik med odraslo in pediatrično populacijo ni pričakovati.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z odeviksibatom uporabljati učinkovito kontracepcijo. Nosečnost

Podatkov o uporabi odeviksibata pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba odeviksibata se ne priporoča med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.

Dojenje

Ni znano, ali se odeviksibat ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. O izločanju odeviksibata

v mleko živali ni dovolj podatkov (glejte poglavje 5.3).

Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo/opustitvijo zdravljenja z odeviksibatom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Podatki o plodnosti pri ljudeh niso na voljo. V študijah na živalih niso opazili neposrednih ali

posrednih učinkov na plodnost ali razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).

Odeviksibat nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila driska (32,2 %). Drugi neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili blago do zmerno zvišane vrednosti bilirubina (24,8 %), ALT (14 %) ter AST (9,1 %) v krvi, bruhanje (16,5 %), bolečina v želodcu (11,6 %) in znižanje koncentracije vitaminov D (11 %) in E (5 %).

Preglednica neželenih učinkov

V preglednici so navedeni neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih preskušanjih pri bolnikih s PFIC,

starih od 4 mesecev do 25 let (mediana 3 leta in 7 mesecev).

Učinki so razvrščeni po organskih sistemih po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od ≥ 1/1000 do < 1/100), redki (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 3: Pogostnost neželenih učinkov pri bolnikih s PFIC

ana podlagi skupne pogostnosti driske, hemoragične driske in mehkega blata bvključuje bolečine v zgornjem delu trebuha in bolečine v spodnjem delu trebuha ALT = alanin aminotransferaza

AST = aspartat aminotransferaza

Opis izbranih neželenih učinkov

Neželeni učinki na prebavila

Najpogosteje poročani neželeni učinek zdravila v kliničnih preskušanjih je bila driska. Neželeni učinki driska, hemoragična driska in mehko blato so bili kratkotrajni, večinoma so trajali ≤ 5 dni. Večina primerov driske je bila blage do zmerne jakosti in ni bila resna. Poročali so o zmanjšanju odmerka, prekinitvi in prenehanju zdravljenja zaradi driske, pri čemer je nekaj bolnikov zaradi driske potrebovalo intravensko ali peroralno rehidracijo (glejte poglavje 4.4).

Druga dva neželena učinka na prebavila, o katerih so pogosto poročali, sta bila bruhanje in bolečina v trebuhu (vključujoč bolečino v zgornjem in spodnjem delu trebuha), ki sta bila blaga do zmerna, nista bila resna in v splošnem nista zahtevala prilagoditve odmerka.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Najpogostejši jetrni neželeni učinki so bili zvišanje bilirubina, AST in ALT v krvi. Večina teh je bila blagih do zmernih. Pri bolnikih s PFIC, ki so se zdravili z odeviksibatom, so opazili prekinitev zdravljenja zaradi zvišanja vrednosti testov delovanja jeter. Večina odstopanj vrednosti ALT, AST in bilirubina je bila prav tako posledica osnovne bolezni ter občasnih sočasnih virusnih ali infekcijskih bolezni, ki so pri starosti bolnikov pogoste, zato je priporočljivo spremljanje testov delovanja jeter (glejte poglavje 4.4).

Presnovne in prehranske motnje

Zaradi zmanjšanega izločanja žolčnih kislin v črevesje in malabsorpcije obstaja pri bolnikih s PFIC tveganje za pomanjkanje v maščobah topnih vitaminov (glejte poglavje 4.4). Med dolgotrajnim zdravljenjem z odeviksibatom so opažali znižanje koncentracije vitaminov; večina teh bolnikov se je odzvala na ustrezne dodatke vitaminov. Ti učinki so bili blagi in niso vodili v prenehanje zdravljenja z odeviksibatom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje lahko povzroči simptome, ki so posledica pretiranih znanih farmakodinamičnih učinkov zdravila, predvsem drisko in bolezni prebavil.

V kliničnih preskušanjih je največji odmerek odeviksibata pri zdravih osebah znašal 10 000 µg v enkratnem odmerku, brez vsakršnih neželenih posledic.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba pri bolniku uvesti ustrezno simptomatsko in podporno zdravljenje.