Imatinib Accord 100 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci BCR-ABL tirozin kinaze, oznaka ATC: L01EA01

Mehanizem delovanja

Imatinib je majhna molekula in je zaviralec protein-tirozin-kinaze, ki močno zavira aktivnost Bcr-Abl

tirozin-kinaze, pa tudi nekaj receptorskih tirozin-kinaz: pri receptorju Kit, ki je receptor za dejavnik matičnih celic (stem cell factor, SCF), ki ga kodira protoonkogen c-Kit, pri receptorjih za diskoidinsko domeno (DDR1 in DDR2), pri receptorju za kolonije stimulirajoči faktor (CSF-1R) in pri receptorjih za rastni faktor iz trombocitov alfa in beta (platelet-derived growth factor PDGFR-alfa in PDGFR-beta). Imatinib lahko zavira tudi celične dogodke, ki jih omogoča aktivacija navedenih receptorskih kinaz.

Farmakodinamični učinki

Imatinib je zaviralec protein-tirozin-kinaze, ki močno zavira Bcr-Abl tirozin-kinazo na in vitro, celični in in vivo ravni. Spojina selektivno zavira proliferacijo in inducira apoptozo pri Bcr-Abl pozitivnih celičnih linijah, pa tudi pri svežih limfatičnih celicah bolnikov s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia, in z akutno limfoblastno levkemijo (ALL).

In vivo spojina kaže protitumorsko aktivnost, če se uporablja kot edino sredstvo, v živalskih modelih z

Bcr-Abl pozitivnimi tumorskimi celicami.

Imatinib je tudi zaviralec receptorskih tirozin-kinaz za rastni faktor iz trombocitov (PDGF-platelet-derived growth factor), PDGF-R in dejavnik matičnih celic (SCF - stem cell factor), c-Kit, in zavira celične dogodke, ki jih posredujeta PDGF in SCF. In vitro imatinib zavira proliferacijo in inducira apoptozo v gastrointestinalnih stromalnih tumorskih (GIST) celicah, ki izražajo aktivirajočo mutacijo kit. Konstitutivna aktivacija receptorja za rastni faktor iz trombocitov ali Abl protein-tirozin-kinaze kot posledica združitve različnih sodelujočih proteinov, ali konstitutivna tvorba PDGF sta vpleteni v patogenezo MDS/MPD, HES/CEL in DFSP. Imatinib zavira signaliziranje in proliferacijo celic, ki ju povzroča napačno uravnavano delovanje PDGFR in Abl kinaze.

Klinične študije pri kronični mieloični levkemiji

Učinkovitost imatiniba temelji na stopnji celotnega hematološkega in citogenetičnega odziva ter preživetju brez napredovanja bolezni. Razen za na novo diagnosticirano KML v kronični fazi ni kontroliranih kliničnih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost, na primer izboljšanje bolezenskih simptomov ali povečano preživetje.

Opravili so tri velike mednarodne odprte nekontrolirane študije druge faze pri bolnikih s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+), v napredovali, blastni ali pospešeni fazi bolezni, z drugimi Ph+ levkemijami ali s KML v kronični fazi, a po predhodnem neuspešnem zdravljenju z interferonom alfa (IFN). Eno veliko odprto, multicentrično, mednarodno randomizirano študijo tretje faze so opravili pri bolnikih z na novo diagnosticirano Ph+ KML. Poleg tega so zdravili otroke v dveh študijah prve faze in eni študiji druge faze.

V vseh kliničnih študijah je bilo 38–40 % bolnikov starih ≥ 60 let, 10–12 % bolnikov pa je bilo starih

≥ 70 let.

Kronična faza, na novo diagnosticirana

V tej študiji tretje faze z odraslimi bolniki so primerjali zdravljenje z zdravilom Imatinib Accord kot edinim zdravilom na eni strani in s kombinacijo interferona alfa (IFN) s citarabinom (Ara-C) na drugi strani. Bolnikom, pri katerih se je pokazala odsotnost odziva (odsotnost popolnega hematološkega odziva (CHR - complete haematological response) pri 6 mesecih, povečanje WBC, odsotnost pomembnega citogenetičnega odziva (MCyR - major cytogenetic response) pri 24 mesecih), izguba odziva (izguba CHR ali MCyR) ali težko neprenašanje zdravljenja, je bilo dovoljeno preiti na krak alternativnega zdravljenja. Na kraku z zdravilom Imatinib Accord so bili bolniki zdravljeni s 400 mg na dan. Na kraku z IFN so bili bolniki zdravljeni 10 dni na mesec s tarčnim odmerkom IFN 5 MIU/m²/dan subkutano v kombinaciji s subkutanim Ara-C 20 mg/m²/dan.

Randomiziranih je bilo skupno 1.106 bolnikov, 553 na vsak krak. Izhodiščne značilnosti so bile med obema krakoma dobro uravnovešene. Povprečna starost je bila 51 let (razpon 18–70 let), 21,9 % bolnikov je bilo starih ≥ 60 let. Moških je bilo 59 %, žensk pa 41 %; 89,9 % je bilo belcev, 4,7 % pa črncev. Sedem let po vključitvi zadnjega bolnika je bilo mediano trajanje zdravljenja z zdravili prvega izbora v kraku z zdravilom Imatinib Accord 82 mesecev, v kraku z IFN pa 8 mesecev. Mediano trajanje zdravljenja z zdravilom Imatinib Accord kot zdravilom drugega izbora je bilo 64 mesecev.

Povprečni odmerek v skupini vseh bolnikov, ki so prejemali zdravilo Imatinib Accord kot zdravilo prvega izbora, je bil 406 ± 76 mg na dan. V študiji je bil primarni cilj opazovanja glede učinkovitosti preživetje brez napredovanja bolezni. Napredovanje je bilo definirano kot katerikoli od sledečih dogodkov: napredovanje v pospešeno fazo ali blastno krizo, smrt, izguba popolnega hematološkega odziva ali pomembnega citogenetičnega odziva, oziroma pri bolnikih, ki niso dosegli popolnega hematološkega odziva, rast WBC kljub ustreznemu zdravljenju. Pomemben citogenetični odziv, hematološki odziv, molekularni odziv (ovrednotenje minimalne rezidualne bolezni), čas do pospešene faze ali blastne krize in preživetje so poglavitni sekundarni cilji opazovanja. Podatke o odzivnosti kaže preglednica 2.

Preglednica 2 Odziv v študiji na novo diagnosticirane KML (podatki pri 84 mesecih)

* p<0,001, Fischerjev eksaktni test

** odstotek bolnikov z molekularnim odzivom na osnovi dostopnih razpoložljivih vzorcev

Kriteriji hematološkega odziva (vsi odzivi morajo biti potrjeni po ≥ 4 tednih):

WBC < 10 x 10⁹/l, trombociti < 450 x 10⁹/l, mielociti+metamielociti < 5 % v krvi, brez blastov in promielocitov v krvi, bazofilci < 20 %, brez ekstramedularne prizadetosti

Kriteriji citogenetičnega odziva: popolni (0 % Ph+ metafaz), delni (1–35 %), manjši (36–65 %) ali minimalni (66–95 %). Pomemben odziv (0–35 %) združuje popolni in delni odziv.

Kriteriji pomembnega molekularnega odziva: zmanjšanje količine Bcr-Abl transkriptov v periferni krvi za ≥ 3 logaritme (merjeno s kvantitativno PCR določitvijo reverzne transkriptaze v realnem času) glede na standardizirane izhodiščne vrednosti.

Stopnje popolnega hematološkega odziva, pomembnega citogenetičnega odziva in popolnega citogenetičnega odziva pri zdravljenju z zdravilom prvega izbora so ocenili po Kaplan-Meierjevi metodi, za katero so izide ne-odzivnosti določili na datum zadnjega pregleda. Na ta način pridobljene ocene kumulativnih stopenj odziva za zdravljenje z zdravilom Imatinib Accord kot zdravilom prvega izbora so med 12. in 84. mesecem zdravljenja pokazale izboljšanje in sicer: popolni hematološki odziv s 96,4 % na 98,4 % in popolni citogeneteični odziv z 69,5 % na 87,2 %.

Po 7 letih spremljanja je bilo v kraku z zdravilom Imatinib Accord 93 (16,8 %) dogodkov, ki pomenijo napredovanje bolezni: 37 (6,7 %) jih je vključevalo napredovanje v pospešeno fazo/blastno krizo, 31 (5,6 %) izgubo pomembnega citogenetičnega odziva, 15 (2,7 %) izgubo popolnega hematološkega

odziva ali zvišanje WBC, 10 (1,8 %) pa je bilo smrti brez povezave s KML. Za razliko od tega je bilo v kraku z IFN+Ara-C 165 (29,8 %) dogodkov, od tega se jih je 130 zgodilo v času zdravljenja z IFN+Ara-C kot zdravilom prvega izbora.

Ocenjeni odstotek bolnikov, ki niso napredovali v pospešeno fazo ali blastno krizo pri 84 mesecih, je bil bistveno večji na kraku z zdravilom Imatinib Accord v primerjavi s krakom z IFN (92,5 % proti 85,1 %, p < 0,001). Letna stopnja napredovanja v pospešeno fazo ali blastno krizo je upadala s trajanjem zdravljenja in je bila v četrtem in petem letu manj kot 1 % letno. Ocenjeni delež preživelih brez napredovanja bolezni pri 84 mesecih je bil 81,2 % na kraku z zdravilo Imatinib Accord in 60,6 % na kontrolnem kraku (p<0,001). Tudi letne stopnje kakršnegakoli napredovanja bolezni za zdravilo Imatinib Accord so se sčasoma zmanjševale.

Skupno je umrlo 71 (12,8 %) bolnikov iz skupine z zdravilom Imatinib Accord in 85 (15,4 %) iz skupine z IFN+Ara-C. Po 84 mesecih je ocenjeno celotno preživetje v skupini randomizirani na zdravilo Imatinib Accord 86,4 % (83, 90) v primerjavi z 83,3 % (80, 87) v skupini randomizirani na IFN+Ara-C (p=0,073, test log-rank). Na ta opazovani dogodek, ki se veže na čas do dogodka, je močno vplival velik delež bolnikov, ki so z zdravljenja z IFN+Ara-C prešli na zdravilo Imatinib Accord. Vpliv zdravljenja z zdravilom Imatinib Accord na preživetje v kronični fazi pri novo diagnosticirani KML so nadalje preiskovali z retrospektivno analizo zgoraj opisanih podatkov o zdravilu Imatinib Accord skupaj s prvotnimi podatki druge študije faze III, v kateri so uporabljali IFN+Ara-C s povsem enakim režimom zdravljenja (n=325). V tej retrospektivni analizi se je z vidika celotnega preživetja zdravilo Imatinib Accord izkazalo za boljše od IFN+Ara-C (p<0,001): v 42 mesecih je umrlo 47 (8,5 %) bolnikov z zdravilom Imatinib Accord in 63 (19,4 %) bolnikov z IFN+Ara-C.

Stopnja citogenetičnega in molekularnega odziva ima nedvomen učinek na dolgoročni izid pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Imatinib Accord. Za razliko od bolnikov s popolnim oziroma delnim citogenetičnim odzivom pri 12 mesecih, od katerih pri 96 % (za popolni odziv) oziroma 93 % (za delni odziv) ni prišlo do napredovanja bolezni v pospešeno fazo/blastno krizo po 84 mesecih, pa od bolnikov, ki so bili pri 12 mesecih brez pomembnega citogentičnega odziva, le pri 81 % ni prišlo do napredovanja bolezni v napredovalo fazo KML po 84 mesecih (p<0,001 skupno, p=0,25 med popolnim in delnim citogenetičnim odzivom). Pri bolnikih z zmanjšanjem števila transkriptov Bcr-Abl za vsaj 3 logaritme pri 12 mesecih je bila verjetnost, da bolezen ne napreduje v pospešeno fazo/blastno krizo, po 84 mesecih 99 %. Izsledki so bili podobni, če so odziv in število transkriptov ocenjevali pri 18 mesecih.

V tej študiji so bila dovoljena zvečanja odmerka s 400 mg na dan na 600 mg na dan, nato s 600 mg na dan na 800 mg na dan. Po 42 mesecih spremljanja je bila potrjena izguba (v 4 tednih) citogenetičnega odziva pri 11 bolnikih. Od teh 11 bolnikov so 4 bolnikom zvečali odmerek na 800 mg na dan, od njih sta 2 spet dobila citogenetični odziv (1 delnega in 1 popolnega, le-ta je dosegel tudi molekularni odziv), medtem ko je od 7 bolnikov, pri katerih odmerka niso zvečali, le eden spet dobil popolni citogenetični odziv. Odstotni delež nekaterih neželenih reakcij je bil večji pri tistih 40 bolnikih, pri katerih je bil odmerek zvečan na 800 mg na dan, kot pri populaciji bolnikov pred zvečanjem odmerka (n=551). Med pogostejšimi neželenimi reakcijami so bili gastrointestinalne krvavitve, konjunktivitis in zvišanje aminotransferaz ali bilirubina. Pri drugih neželenih reakcijah so poročali o manjši ali enaki pogostosti.

Kronična faza, neuspeh z interferonom

532 odraslih bolnikov so zdravili z začetnim odmerkom 400 mg. Bolniki so bili razdeljeni v tri glavne

kategorije: hematološki neuspeh (29 %), citogenetični neuspeh (35 %) ali neprenašanje interferona (36

%). Povprečno trajanje predhodnega zdravljenja z IFN z odmerki ≥ 25 x 10⁶ i.e./teden je bilo 14 mesecev, bolniki pa so bili vsi v pozni kronični fazi s povprečnim časom 32 mesecev od postavitve diagnoze. Primarna učinkovitostna spremenljivka študije je bila stopnja pomembnega citogenetičnega odziva (popolni plus delni odziv, 0 do 35 % Ph+ metafaz v kostnem mozgu).

V tej študiji je 65 % bolnikov doseglo pomemben citogenetični odziv, ki je bil popoln pri 53 % (potrjen pri 43 %) bolnikov (preglednica 3). Popoln hematološki odziv je bil dosežen pri 95 % bolnikov.

Pospešena faza

Vključili so 235 odraslih bolnikov s pospešeno fazo bolezni. Prvih 77 bolnikov je začelo zdravljenje z odmerkom 400 mg, pozneje je bil protokol dopolnjen, da je omogočil večje odmerjanje in je preostalih 158 bolnikov začelo s 600 mg.

Primarna učinkovitostna spremenljivka je bila stopnja hematološkega odziva, opisanega kot popolni hematološki odziv, kot odsotnost vseh znakov levkemije (tj., izginotje blastov iz kostnega mozga in krvi, a brez popolnega okrevanja periferne krvi kot pri popolnem odzivu), ali kot vrnitev v kronično fazo KML. Potrjeni hematološki odziv je bil dosežen pri 71,5 % bolnikov (preglednica 3). Pri tem je pomembno, da je 27,7 % bolnikov doseglo tudi pomemben citogenetični odziv, ki je bil pri 20,4 % bolnikov popoln (potrjen pri 16 %). Za bolnike, zdravljene s 600 mg, je trenutna ocena medianega preživetja brez napredovanja bolezni in preživetja nasploh 22,9 oziroma 42,5 meseca.

Mieloidna blastna kriza

Vključili so 260 bolnikov z mieloidno blastno krizo. 95 bolnikov (37 %) je imelo predhodno kemoterapijo za zdravljenje bodisi pospešene faze bodisi blastne krize (»predhodno zdravljeni bolniki«), medtem ko 165 bolnikov (63 %) ni bilo predhodno zdravljenih (»nezdravljeni bolniki«). Prvih 37 bolnikov je začelo zdravljenje s 400 mg, protokol je bil pozneje dopolnjen, tako da je omogočal večje odmerjanje, tako da je preostalih 223 bolnikov začelo zdravljenje s 600 mg.

Primarna učinkovitostna spremenljivka je bila stopnja hematološkega odziva, opisanega bodisi kot popolni hematološki odziv, kot odsotnost dokazov levkemije ali kot vrnitev v kronično fazo KML, pri čemer so uporabljali enaka merila kot pri študiji v pospešeni fazi. V tej študiji je 31 % bolnikov doseglo hematološki odziv (36 % pri predhodno nezdravljenih bolnikih in 22 % pri predhodno zdravljenih bolnikih). Stopnja odziva je bila tudi večja pri bolnikih, zdravljenih s 600 mg (33 %), kot pri bolnikih, zdravljenih s 400 mg (16 %, p=0,0220). Tekoča ocena povprečnega preživetja predhodno nezdravljenih in zdravljenih bolnikov je bila 7,7 in 4,7 meseca.

Limfoidna blastna kriza

Omejeno število bolnikov so vključili v študije prve faze (n=10). Stopnja hematološkega odziva je bila

70 %, njegovo trajanje pa 2–3 mesece.

Preglednica 3 Odziv pri odraslih bolnikih s KML v kliničnih študijah

Študija 0110

podatki pri 37 mesecih kronična faza, neuspeh IFN (n=532)

Študija 0109

podatki pri 40,5 meseca pospešena faza (n=235)

% bolnikov (IZ95 %)

Študija 0102

podatki pri 38 mesecih mieloidna blastna kriza (n=260)

delen 12 % 7 % 8 %

CHR študija 0110 [WBC < 10 x 10⁹/l, trombociti < 450 x 10⁹/l, mielociti+metamielociti < 5 % v krvi, brez blastov in promielocitov v krvi, bazofilci < 20 %, brez prizadetosti zunaj kostnega mozga] in v študijah 0102 in 0109 [ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l, trombociti ≥ 100 x 10⁹/l, brez blastov v krvi, BM blasti < 5 % in brez bolezni zunaj kostnega mozga]

NEL enaki kriteriji kot za CHR, a ANC ≥ 1 x 10⁹/l in trombociti ≥ 20 x 10⁹/l (samo 0102 in 0109) RTC < 15 % blastov v BM in PB, < 30 % blastov+promielocitov v BM in PB, < 20 % bazofilcev v PB, brez bolezni zunaj kostnega mozga, razen v vranici in jetrih (samo za 0102 in 0109).

BM = kostni mozeg, PB = periferna kri

2 Kriteriji citogenetičnega odziva:

Pomemben odziv združuje tako popolne kot delne odzive: popoln (0 % Ph+ metafaz), delen (1–

35 %)

3 Popoln citogenetični odziv, potrjen z drugo citogenetično oceno kostnega mozga, opravljeno vsaj en mesec po prvi študiji kostnega mozga.

Pediatrična populacija

V preskušanje stopnjevanja odmerka prve faze so vključili skupaj 26 pediatričnih bolnikov, starih

< 18 let, bodisi s kronično fazo KML (n=11) bodisi s KML v blastni krizi ali Ph+ akutnimi levkemijami (n=15). To je bila skupina že prej močno zdravljenih bolnikov, saj jih je pred začetkom raziskave 46 % prejelo BMT, 73 % pa kemoterapijo z več zdravili. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 260 mg/m²/dan (n=5), 340 mg/m²/dan (n=9), 440 mg/m²/dan (n=7) in

570 mg/m²/dan (n=5). Od 9 bolnikov s kronično fazo KML in razpoložljivimi citogenetičnimi podatki so 4 (44 %) in 3 (33 %) bolniki dosegli popolni oziroma delni citogenetični odziv pri 77-odstotni stopnji MCyR.

V odprto, multicentrično preskušanje faze II z eno skupino so vključili skupno 51 pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano in nezdravljeno KML v kronični fazi. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 340 mg/m²/dan brez prekinitev; toksičnih učinkov, zaradi katerih bi zmanjševali odmerjanje, ni bilo. Zdravljenje z imatinibom povzroči hiter odziv pri na novo diagnosticiranih pediatričnih bolnikih s popolnim hematološkim odzivom 78 % po 8 tednih zdravljenja. Ob veliki stopnji popolnega hematološkega odziva je prišlo tudi do popolnega citogenetičnega odziva (CCyR) v 65 %, kar je primerljivo z zabeleženimi rezultati pri odraslih. Poleg tega so zabeležili tudi delen citogenetični odziv (PCyR) pri 16 % bolnikov ob 81 % s pomembnim citogentičnim odzivom. Večina bolnikov, ki je dosegla popolni citogenetični odziv, ga je dosegla med 3. in 10. mesecem s povprečnim časom do odziva 5,6 meseca glede na Kaplan-Meierjevo oceno.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z imatinibom za vse skupine pediatrične populacije s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (s translokacijo bcr-abl) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Klinične študije pri Ph+ ALL

Novo odkrita Ph+ ALL

V kontrolirani študiji (ADE10) imatiniba v primerjavi z indukcijo s kemoterapijo pri 55 bolnikih z novo odkrito boleznijo, ki so bili stari 55 let ali več, je imatinib kot edino zdravilo povzročil značilno večji delež bolnikov s popolnim hematološkim odzivom kot kemoterapija (96,3 % v primerjavi s

50 %; p=0,0001). Ko so imatinib uporabili kot reševalno zdravljenje pri bolnikih, pri katerih ni bilo odziva ali pa je bil odziv na kemoterapijo slab, je 9 bolnikov od 11 (81,8 %) doseglo popolni hematološki odziv. Ta klinični učinek je bil povezan z večjim zmanjšanjem količine transkriptov bcr-abl pri bolnikih, zdravljenih z imatinibom, kot pri skupini, zdravljeni s kemoterapijo po 2 tednih zdravljenja (p=0,02). Vsi bolniki so prejeli imatinib in konsolidacijsko kemoterapijo po indukciji (glejte preglednico 4). Ravni transkriptov bcr-abl so bile po 8 tednih v obeh krakih enake. Kot je bilo pričakovati glede na načrt študije, ni bilo nobene razlike v trajanju remisij, preživetju brez bolezni ali preživetju nasploh, čeprav so imeli bolniki s popolnim molekularnim odzivom in tisti z minimalno rezidualno boleznijo boljši izid glede trajanja remisije (p=0,01) in preživetja brez bolezni (p=0,02).

Pri populaciji 211 bolnikov z novo odkrito Ph+ ALL iz štirih nekontroliranih kliničnih študij (AAU02, ADE04, AJP01 in AUS01) se rezultati ujemajo z zgoraj opisanimi. Imatinib je v kombinaciji z indukcijo s kemoterapijo (glejte preglednico 4) povzročil popolni hematološki odziv pri 93 % (147 od 158 za oceno primernih bolnikov) in pomembni citogenetični odziv pri 90 % (19 od 21 za oceno primernih bolnikov). Delež bolnikov s popolnim molekularnim odzivom je bil 48 % (49 od 102 za oceno primernih bolnikov). V dveh študijah (AJP01 in AUS01) sta preživetje brez bolezni (DSF - disease-free survival) in celokupno preživetje (OS - overall survival) pogosto presegala 1 leto in sta bila daljša kot pri zgodovinskih kontrolah (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Preglednica 4Kemoterapevtske sheme, uporabljene v kombinaciji z imatinibom

Študija ADE10

predhodna faza DEX 10 mg/m² peroralno, 1.-5. dan;

CP 200 mg/m² i.v., 3., 4., 5. dan;

MTX 12 mg intratekalno, 1. dan

indukcija remisije DEX 10 mg/m² peroralno, 6.-7., 13.-16. dan;

VCR 1 mg i.v., 7. in 14. dan;

IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 ur), 7., 8., 14., 15. dan;

CP 500 mg/m² i.v.(1 ura) 1. dan;

Ara-C 60 mg/m² i.v., 22.-25., 29.-32. dan

konsolidacijska terapija I, III, V

konsolidacijska terapija II, IV

Študija AAU02

indukcijsko zdravljenje (novo odkrita Ph+ ALL)

konsolidacija (novo odkrita Ph+ ALL)

Študija ADE04

MTX 500 mg/m² i.v. (24 ur), 1., 15. dan;

6-MP 25 mg/m² peroralno, 1.-20. dan

Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 ura), 1.-5. dan;

VM26 60 mg/m² i.v. (1 ura), 1.-5. dan

daunorubicin 30 mg/m² i.v., 1.-3., 15.-16. dan;

VCR skupni odmerek 2 mg i.v., 1., 8., 15., 22. dan;

CP 750 mg/m² i.v., 1., 8. dan;

prednizon 60 mg/m² peroralno, 1.-7., 15.-21. dan;

IDA 9 mg/m² peroralno, 1.-28. dan;

MTX 15 mg intratekalno,1., 8., 15., 22. dan;

Ara-C 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan;

metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan Ara-C 1.000 mg/m²/12 ur i.v.(3 ure), 1.-4. dan; mitoksantron 10 mg/m² i.v. 3.-5. dan;

MTX 15 mg intratekalno, 1.dan;

metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1. dan

predhodna faza DEX 10 mg/m² peroralno, 1.-5. dan;

CP 200 mg/m² i.v., 3.-5. dan;

MTX 15 mg intratekalno, 1. dan

indukcijsko zdravljenje I

indukcijsko zdravljenje II

konsolidacijsko zdravljenje

DEX 10 mg/m² peroralno, 1.-5. dan;

VCR 2 mg i.v., 6., 13., 20. dan;

daunorubicin 45 mg/m² i.v., 6.-7., 13.-14. dan

CP 1 g/m² i.v. (1 ura), 26., 46. dan;

Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 ura), 28.-31., 35.-38., 42.-45. dan;

6-MP 60 mg/m² peroralno, 26.-46. dan

DEX 10 mg/m² peroralno, 1.-5. dan;

vindezin 3 mg/m² i.v., 1. dan;

Študija AJP01

indukcijsko zdravljenje

konsolidacijsko zdravljenje

MTX 1,5 g/m² i.v. (24 ur), 1. dan;

etopozid 250 mg/m² i.v. (1 ura) 4.-5. dan;

Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 ure, na 12 ur), 5. dan

CP 1,2 g/m² i.v. (3 ure), 1. dan;

daunorubicin 60 mg/m² i.v. (1 ura), 1.-3. dan;

vinkristin 1,3 mg/m² i.v., 1., 8., 15., 21. dan; prednizolon 60 mg/m²/dan peroralno

izmenična kemoterapija: visokoodmerna kemoterapija z MTX 1 g/m² i.v. (24 ur), 1.dan in Ara-C 2 g/m² i.v. (na 12 ur), 2.-3. dan, v 4 ciklusih

vzdrževanje VCR 1,3 g/m² i.v., 1. dan;

prednizolon 60 mg/m² peroralno, 1.-5. dan

Študija AUS01

indukcijsko-konsolidacijsko zdravljenje

hyper-CVAD shema: CP 300 mg/m² i.v. (3 ure, na 12 ur), 1.-3. dan;

vinkristin 2 mg i.v., 4., 11. dan;

doksorubicin 50 mg/m² i.v. (24 ur), 4. dan;

DEX 40 mg/dan 1.-4. in 11.-14. dan, izmenjaje z MTX 1 g/m² i.v.

(24 ur), 1. dan, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 uri, na 12 ur), 2.-3. dan (skupno

8 kur)

vzdrževanje VCR 2 mg i.v. mesečno v obdobju 13 mesecev;

prednizolon 200 mg peroralno, 5 dni na mesec v obdobju 13 mesecev

Vse terapevtske sheme vključujejo aplikacijo kortikosteroidov za zaščito centralnega živčnega

sistema.

Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravensko

Pediatrična populacija

V odprto, nerandomizirano, multicentrično preizkušanje faze III z oznako I2301 in z zaporednimi kohortami so vključili skupno 93 otrok, mladostnikov in mladih odraslih (starih od 1 do 22 let) s Ph+ ALL in jih zdravili z zdravilom imatinib (340 mg/m²/dan) v kombinaciji z intenzivno kemoterapijo po indukcijskem zdravljenju. Bolnikom v kohortah 1-5 so zdravilo imatinib odmerjali intermitentno, pri čemer je bilo v vsaki nadaljnji kohorti trajanje zdravljenja daljše, začetek zdravljenja z zdravilom imatinib pa zgodnejši, tako da je bila v 1. kohorti intenzivnost zdravljenja z zdravilom imatinib najnižja, v 5. kohorti pa najvišja (najdaljše trajanje zdravljenja glede na število dni neprekinjenega enkrat dnevnega odmerjanja zdravila imatinib pri prvem poteku kemoterapije). Pri bolnikih v

1. kohorti (n=50) je neprekinjena vsakodnevna izpostavljenost zdravilu imatinib zgodaj v poteku zdravljenja v kombinaciji s kemoterapijo povečala delež bolnikov s 4-letnim preživetjem brez dogodkov (EFS - event-free survival) v primerjavi z zgodovinskimi kontrolami (n=120), kjer so bolniki prejeli standardno kemoterapijo brez zdravila imatinib (69,6 % v primerjavi z 31,6 %). Ocenjen delež bolnikov s 4-letnim celokupnim preživetjem (OS - overall survival) v 5. kohorti je bil 83,6 % v primerjavi s 44,8 % pri zgodovinskih kontrolah. 20 od 50 bolnikom (40 %) v 5. kohorti so presadili krvotvorne matične celice.

Preglednica 5Kemoterapevtske sheme, uporabljene v kombinaciji z imatinibom v študiji I2301

Študija AIT07 je bila multicentrična, odprta, randomizirana študija faze II/III, v katero so vključili 128 bolnikov (starih od 1 do manj kot 18 let) in jih zdravili z imatinibom v kombinaciji s kemoterapijo. Kaže, da se podatki o varnosti iz te študije ujemajo z varnostnim profilom imatiniba pri bolnikih s Ph+ ALL.

Relaps/neodzivna Ph+ ALL

Zdravljenje z imatinibom kot edinim zdravilom pri bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL je povzročilo pri 53 od 411 za oceno odziva primernih bolnikov stopnjo hematološkega odziva 30 % (v 9 % popolni hematološki odziv) in stopnjo pomembnega citogenetičnega odziva 23 %. (V pojasnilo: od 411 bolnikov jih je bilo 353 zdravljenih v programu razširjenega dostopa brez zbranih podatkov o primarnem odzivu.) Mediani čas do napredovanja bolezni je bil pri vseh 411 bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL v obsegu od 2,6 do 3,1 meseca, mediano preživetje nasploh pa je bilo pri 401 za oceno primernih bolnikov v obsegu od 4,9 do 9 mesecev. Podatki so bili podobni pri ponovni analizi, v katero so vključili le bolnike, stare 55 let ali več.

Klinične študije pri MDS/MPD

Za to indikacijo so izkušnje z imatinibom zelo omejene in temeljijo na hematološki in citogenetični odzivnosti. Kontroliranih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost ali podaljšanje preživetja, ni. V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali imatinib pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR protein tirozin kinazami. Ta študija je vključevala 7 bolnikov z MDS/MPD, ki so bili zdravljeni z odmerkom imatiniba 400 mg na dan. Trije bolniki so dosegli popolni hematološki odziv (CHR), en bolnik pa je dosegel delni hematološki odziv (PHR). V času prvotne analize so trije od štirih bolnikov z dokazano preureditvijo gena za PDGFR dosegli hematološki odziv (2 sta dosegla popolni in 1 delni hematološki odziv). Starost teh bolnikov je bila od 20 do 72 let.

Pri bolnikih z mieloproliferativnimi neoplazmami s preureditvijo PDGFR-β, ki so se zdravili z zdravilom imatiniba, je bila izvedena opazovalna študija (študija L2401) in sicer uvedba registra za dolgoročno zbiranje podatkov o varnosti in učinkovitosti. 23 bolnikov, ki so bili vključeni v register, je prejemalo zdravilo imatiniba z mediano dnevnega odmerka 264 mg (v razponu od 100 do 400 mg) in z mediano trajanja zdravljenja 7,2 leti (v razponu od 0,1 do 12,7 leta). Glede na opazovalno naravo registra so bile ocene hematoloških podatkov na voljo za 22, ocene citogenetskih podatkov za 9 in ocene molekularnih podatkov za 17 od 23 vključenih bolnikov. Ob konzervativni oceni, da gre pri bolnikih z manjkajočimi podatki za bolnike brez odgovora na zdravljenje, je bil CHR opažen pri

20/23 (87 %) bolnikov, CCyR pri 9/23 (39,1 %) bolnikov in MR pri 11/23 (47,8 %) bolnikov. Če se delež odziva izračuna pri bolnikih z vsaj eno veljavno oceno je delež odziva 20/22 (90,9 %) za CHR, 9/9 (100 %) za CCyR in 11/17 (64,7 %) za MR.

Poleg tega so v 13 publikacijah poročali o nadaljnjih 24 bolnikih z MDS/MPD. 21 bolnikov je prejemalo imatinib v odmerku 400 mg na dan, drugi 3 bolniki pa so prejemali nižje odmerke. Pri enajstih bolnikih so odkrili preureditev gena za PDGFR, 9 izmed njih je doseglo popolni hematološki odziv, 1 pa delni hematološki odziv. Starost teh bolnikov je bila od 2 do 79 let. Nedavno objavljeni dopolnjeni podatki za 6 od teh 11 bolnikov razkrivajo, da so vsi ti bolniki ostali v citogenetični remisiji (po 32 do 38 mesecih). V isti publikaciji poročajo o podatkih z dolgoročnih kontrolnih pregledov za 12 bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR (5 bolnikov iz študije B2225). Ti bolniki so prejemali imatinib mediano 47 mesecev (od 24 dni do 60 mesecev). 6 od teh bolnikov zdaj spremljajo že več kot 4 leta. 11 bolnikov je doseglo hiter popolni hematološki odziv, pri desetih je prišlo do popolne normalizacije citogenetičnih nepravilnosti in zmanjšanja oziroma izginotja fuzijskih transkriptov, kot so izmerili z verižno reakcijo s polimerazo v realnem času (RT-PCR). Hematološki odzivi so ostali enaki mediano 49 mesecev (od 19 do 60), citogenetični odzivi pa 47 mesecev (od 16 do 59). Celotno preživetje je 65 mesecev od postavitve diagnoze (od 25 do 234 mesecev). Uporaba imatiniba pri bolnikih brez genetske translokacije večinoma ni povzročila izboljšanja.

Pri pediatričnih bolnikih z MDS/MPD niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V

4 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 3 mesece do 4 leta, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na dan oziroma v odmerkih od 92,5 do 340 mg/m² na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega hematološkega odziva, do citogenetičnega odziva in/ali do kliničnega odziva.

Klinične študije pri HES/CEL

V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali imatinib pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR protein tirozin kinazami. V tej študiji je 14 bolnikov s HES/CEL prejemalo od 100 mg do

1.000 mg imatiniba na dan. Nadaljnjih 162 bolnikov s HES/CEL, o katerih so poročali v

35 objavljenih opisih primerov in skupinah primerov, je prejemalo imatinib v odmerkih od 75 mg do 800 mg na dan. Citogenetske nepravilnosti so pregledali pri 117 bolnikih od celotne populacije

176 bolnikov. Pri 61 od teh 117 bolnikov so odkrili FIP1L1-PDGFRα fuzijsko kinazo. FIP1L1-PDGFRα pozitivni so bili še štirje bolniki s HES, ki so jih opisovali v drugih 3 objavljenih poročilih. Vseh 65 bolnikov z dokazano FIP1L1-PDGFRα fuzijsko kinazo je doseglo popolni hematološki odziv in ga ohranilo mesece (od več kot 1 mesec do več kot 44 mesecev, ocenjeno v času poročanja). Kot so nedavno objavili, je 21 od teh 65 bolnikov doseglo tudi popolno molekularno remisijo po mediano

28 mesecih spremljanja (od 13 do 67 mesecev). Ti bolniki so bili stari od 25 do 72 let. Poleg navedenega so raziskovalci v opisih primerov poročali tudi o izboljšanju simptomatike in nepravilnosti delovanja drugih organov. Navajali so izboljšanje na področju srca, živčevja, kože/podkožnega tkiva, dihalnega/torakalnega/mediastinalnega organskega sistema, mišičnoskeletnega/vezivnotkivnega/žilnega organskega sistema in prebavil.

Pri pediatričnih bolnikih s HES/CEL niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V

3 publikacijah so objavljeni podatki treh (3) bolnikov s HES oziroma CEL s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 2 do 16 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 300 mg/m² na dan oziroma v odmerkih od 200 do 400 mg na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega

hematološkega odziva, do popolnega citogenetičnega odziva in/ali do popolnega molekularnega

odziva.

Klinične študije pri neresektabilnih in/ali metastatskih GIST

Eno odprto, randomizirano, nekontrolirano, večnacionalno študijo druge faze so opravili pri bolnikih z neresektabilnimi ali metastatičnimi malignimi gastrointestinalnimi stromalnimi tumorji (GIST). V to študijo so vključili 147 bolnikov, ki so bili razporejeni po metodi naključne izbire, da so dobivali bodisi po 400 mg bodisi po 600 mg zdravila na dan peroralno v obdobju do 36 mesecev. Ti bolniki so bili stari od 18 do 83 let in so imeli patološko diagnozo Kit-pozitivnega malignega GIST, ki je bil neresektabilen in/ali metastatičen. Imunohistokemijo so rutinsko opravljali s protitelesi Kit (A-4502, kunčji poliklonalni antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) v skladu z analizo z metodo avidin-biotin-peroksidaznega kompleksa po ponovni pridobitvi antigena.

Primarni dokaz učinkovitosti je temeljil na objektivni odzivnosti. Tumorji so morali biti merljivi vsaj na eni bolezenski lokaciji, karakterizacija odzivnosti pa je temeljila na merilih Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultati so prikazani v preglednici 6.

Preglednica 6Najboljši tumorski odziv v preskušanju STIB2222 (GIST)

Najboljši odziv

Vsi odmerki (n = 147) 400 mg (n = 73)

600 mg (n = 74) n (%)

popoln odziv 1 (0,7)

delni odziv 98 (66,7)

stabilna bolezen 23 (15,6)

napredujoča bolezen 18 (12,2)

ni možno oceniti 5 (3,4)

neznano 2 (1,4)

Med obema skupinama z različnima odmerkoma ni bilo razlik v odzivnosti. Pomembno število bolnikov, ki so imeli v času vmesne analize stabilno bolezen, je doseglo pri daljšem zdravljenju delni odziv (mediano obdobje spremljanja je bilo 31 mesecev). Mediani čas do odziva je bil 13 tednov (95-odstotni interval zaupanja 12–23). Mediani čas do neuspeha zdravljenja pri odzivnih bolnikih je bil 122 tednov (95-odstotni interval zaupanja 106–147), medtem ko je bil pri celotni populaciji študije 84 tednov (95-odstotni interval zaupanja 71–109). Mediano celotno preživetje ni bilo doseženo.

Kaplan-Meierjeva ocena za preživetje po 36-mesečnem spremljanju je 68 %.

V dveh kliničnih študijah (študija B2222 in študija med skupinami S0033) so pri bolnikih, pri katerih je pri manjših odmerkih 400 mg ali 600 mg na dan, bolezen napredovala, zvečali odmerek imatiniba na 800 mg na dan. Odmerek so zvečali na 800 mg na dan pri vsega skupaj 103 bolnikih; po zvečanju odmerka je 6 bolnikov doseglo delni odziv, 21 pa stabilizacijo svoje bolezni, kar je pomenilo celotno klinično koristnost 26 %. Razpoložljivi varnostni podatki ne kažejo, da bi zvečanje odmerka na

800 mg na dan pri bolnikih, pri katerih je pri manjših odmerkih 400 mg ali 600 mg na dan bolezen

napredovala, vplivalo na varnostni profil imatiniba.

Klinične študije z adjuvantnim zdravljenjem GIST

V okviru adjuvantnega zdravljenja so imatinib raziskovali v multicentrični, dvojno slepi, dolgoročni, s placebom kontrolirani študiji faze III (Z9001), ki je vključevala 773 bolnikov. Starost bolnikov je segala od 18 do 91 let. Vključili so bolnike, ki so imeli histološko diagnozo primarnega GIST z imunokemično določenim izražanjem proteina Kit in velikost tumorja ≥ 3 cm v največjem premeru ter makroskopsko popolnoma odstranjen primarni GIST v 14–70 dneh pred vključitvijo v študijo. Po resekciji primarnega GIST so bolnike randomizirali v enega od dveh krakov: z imatinibom v odmerku 400 mg/dan ali s skladnim placebom za eno leto.

Primarni cilj opazovanja te študije je bilo preživetje brez ponovitve bolezni (RFS), ki je bilo opredeljeno kot čas od dneva randomizacije do dneva ponovitve bolezni ali smrti iz kateregakoli vzroka.

Imatinib je statistično značilno podaljšal preživetje brez ponovitve bolezni, saj je bilo v

skupini z imatinibom 75% bolnikov brez ponovitve bolezni 38 mesecev v primerjavi z

20 meseci v skupini s placebom (95% IZ: [30 – neocenljivo] oziroma [14 – neocenljivo]); (razmerje tveganj = 0,398 [0,259–0,610], p < 0,0001). Po enem letu je bilo preživetje brez ponovitve bolezni statistično značilno boljše v skupini z imatinibom (97,7 %) v primerjavi s skupino s placebom

(82,3 %), (p < 0,0001). Tveganje za ponovitev bolezni je bilo torej zmanjšano za približno 89 % v primerjavi s placebom (razmerje tveganj = 0,113 [0,049–0,264]).

Tveganje za ponovitev bolezni pri bolnikih po operaciji primarnega GIST so ocenjevali retrospektivno glede na naslednje prognostične dejavnike: velikost tumorja, mitotski indeks in mesto tumorja. Podatki o mitotskem indeksu so bili dostopni za 556 od 713 bolnikov, ki so jih nameravali zdraviti v študiji (populacija ITT). Rezultati analize podskupin bolnikov, razvrščenih glede na klasifikaciji tveganj Ameriškega državnega inštituta za zdravje (United States National Institutes of Health – NIH) in Inštituta za patologijo ameriških kopenskih sil (AFIP – Armed Forces Institute of Pathology), so prikazani v preglednici 7. V skupinah bolnikov z majhnim oziroma z zelo majhnim tveganjem niso opažali nobene koristi zdravljenja. Prav tako niso opažali, da bi zdravljenje izboljšalo celotno preživetje.

Preglednica 7Povzetek študije Z9001: analiza preživetja brez ponovitve bolezni po klasifikacijah

tveganj NIH in AFIP

V drugi multicentrični, odprti študiji faze III (SSG XVIII/AIO) so primerjali 12-mesečno zdravljenje z odmerkom 400 mg imatiniba na dan s 36-mesečnim zdravljenjem pri bolnikih po kirurški resekciji GIST z eno od naslednjih možnosti: premer tumorja > 5 cm in število mitoz > 5/50 v vidnem polju mikroskopa pri veliki povečavi (HPF – high power fields) ali premer tumorja > 10 cm in kakršnokoli število mitoz ali kakršnakoli velikost tumorja in število mitoz > 10/50 HPF ali pa razpok tumorja v peritonealno votlino. V sodelovanje v študiji je privolilo skupaj 397 bolnikov, ki so jih randomizirali (199 bolnikov v skupino z 12-mesečnim zdravljenjem, 198 bolnikov pa v skupino s 36- mesečnim

zdravljenjem), pri čemer je bila srednja vrednost starosti bolnikov 61 let (v okviru od 22 do 84 let). Srednja vrednost trajanja spremljanja bolnikov je bila 54 mesecev (od datuma randomizacije do predvidenega zaključka zbiranja podatkov), pri čemer je med randomizacijo prvega bolnika in datumom zaključka zbiranja podatkov minilo 83 mesecev.

Primarni cilj opazovanja te študije je bilo preživetje brez ponovitve bolezni (RFS), ki je bilo opredeljeno kot čas od dneva randomizacije do dneva ponovitve bolezni ali smrti iz kateregakoli vzroka.

Šestintrideset (36) mesecev zdravljenja z imatinibom je statistično značilno bolj podaljšalo preživetje brez ponovitve bolezni v primerjavi z 12 meseci zdravljenja z imatinibom (z razmerjem tveganj 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (preglednica 8, slika 1).

Poleg tega je šestintrideset (36) mesecev zdravljenja z imatinibom statistično značilno bolj podaljšalo celotno preživetje v primerjavi z 12-mesečnim zdravljenjem z imatinibom (razmerje tveganj = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (preglednica 8, slika 2).

Daljše trajanje zdravljenja (> 36 mesecev) bi lahko podaljšalo čas do nadaljnjih ponovitev bolezni, vendar vpliv tega pojava na celotno preživetje še vedno ni znan.

V skupini z 12-mesečnim zdravljenjem je skupno umrlo 25 bolnikov, v skupini s 36-mesečnim

zdravljenjem pa 12.

Rezultati analize ITT, ki obsega celotno študijsko populacijo, kažejo, da je 36-mesečno zdravljenje z imatinibom boljše od 12-mesečnega zdravljenja. Rezultati načrtovane analize podatkov podskupin glede na vrsto mutacije kažejo, da je pri 36-mesečnem zdravljenju bolnikov z mutacijo eksona 11 razmerje tveganj za preživetje brez ponovitve bolezni 0,35 [95-odstotni IZ: 0,22, 0,56]. Za druge podskupine z manj pogostimi mutacijami zaključkov ni mogoče podati, ker je bilo število opazovanih dogodkov premajhno.

Preglednica 812-mesečno in 36-mesečno zdralvjenje z imatinibom (študija SSGXVIII/AIO)

Slika 1Ocena primarnega cilja opazovanja preživetja brez ponovitve bolezni po Kaplan-Meierjevi metodi (populacija z namenom zdravljenja – ITT)

P < 0,0001

razmerje tveganj 0,46

(95 % IZ, 0,32–0,65)

N cen

-----

│││

1. imatinib 12 mes.:

2. imatinib 36 mes.:

cenzurirani podatki

199

84

115

198 50 148

verjetnost preživetja brez ponovitve bolezni

trajanje preživetja v mesecih število tveganju izpostavljenih bolnikov : število dogodkov

(1)199:0182:8177:12163:25137:46105:6588:7261:7749:8136:8327:8414:8410:842:840:84

(2)198:0189:5184:8181:11173:18152:22133:25102:2982:3554:4639:4721:498:500:50

Slika 2Ocena celotnega preživetja po Kaplan-Meierjevi metodi (populacija z namenom zdravljenja – ITT)

P = 0,019

razmerje tveganj 0,45

(95 % IZ, 0,22–0,89)

N cen

——

-----

│││

1. imatinib 12 mes.:

2. imatinib 36 mes.: cenzurirani podatki

199

25

174

198 12 186

verjetnost celotnega preživetja

trajanje preživetja v mesecih število tveganju izpostavljenih bolnikov : število dogodkov

Pri pediatričnih bolnikih s c-Kit-pozitivnim GIST niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 7 publikacijah so objavljeni podatki sedemnajstih (17) bolnikov z GIST (z mutacijo genov Kit oziroma PDGFR ali brez njiju). Ti bolniki so bili stari od 8 do 18 let, imatinib pa so prejemali tako v okviru adjuvantnega zdravljenja kot v okviru zdravljenja metastaz, in sicer v odmerkih od 300 mg do 800 mg na dan. Pri večini pediatričnih bolnikov, ki so jih zdravili zaradi GIST, ni bilo na voljo podatkov za potrditev mutacije c-kit ali PDGFR, ki bi lahko povzročile mešane klinične izide.

Klinične študije pri protuberantnem dermatofibrosarkomu (DFSP)

Eno odprto, multicentrično klinično preskušanje faze II (študija B2225) je vključevalo 12 bolnikov z DFSP, zdravljenih z imatinibom 800 mg na dan. Starost bolnikov z DFSP se je gibala med 23 in

75 leti. DFSP je bil metastatičen, z lokalno ponovitvijo po začetni kirurški odstranitvi in v času vključitve v študijo ocenjen kot neprimeren za nadaljnje kirurško odstranjevanje. Primarni dokaz učinkovitosti je temeljil na stopnjah objektivne odzivnosti. Od 12 vključenih bolnikov je do odziva prišlo pri 9 bolnikih, pri enem do popolnega in pri 8 do delnega. Trije od bolnikov z delnim odzivom so bili naknadno kirurško ozdravljeni. Mediano trajanje zdravljenja v študiji B2225 je bilo 6,2 meseca z najdaljšim trajanjem 24,3 mesece. Nadaljnjih 6 bolnikov z DFSP, zdravljenih z imatinibom, so opisali v 5 publikacijah opisov primera, njihova starost se je gibala med 18 meseci in 49 leti. Odrasli bolniki, o katerih so pisali v objavljeni literaturi, so bili zdravljeni z odmerki bodisi 400 mg (v

4 primerih) ali pa 800 mg (v 1 primeru) imatiniba dnevno. Do odziva je prišlo pri petih (5) bolnikih, pri 3 do popolnega in pri 2 do delnega. Mediano trajanje zdravljenja v objavljeni literaturi se je gibalo od 4 tednov do več kot 20 mesecev. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] oziroma njen genski produkt sta bila prisotna pri skoraj vseh bolnikih z odzivom na zdravljenje z imatinibom.

Pri pediatričnih bolnikih z DFSP niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 3 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z DFSP s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od starosti novorojenčka do 14 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na dan oziroma v odmerkih od 400 do 520 mg/m² na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do delnega in/ali popolnega odziva.

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetiko imatiniba so ovrednotili v območju odmerjanja od 25 do 1.000 mg. Plazemski farmakokinetični profili so bili analizirani 1. dne, nato pa bodisi 7. bodisi 28. dne, ko so plazemske koncentracije že dosegle stanje dinamičnega ravnovesja.

Absorpcija

Povprečna absolutna biološka uporabnost imatiniba je 98 %. Po peroralnem odmerku so med posameznimi bolniki opazili veliko variabilnost plazemske AUC imatiniba. Če so imanitib dajali z zelo mastnim obrokom, se je obseg njegove absorpcije minimalno zmanjšal (Cmax se je zmanjšala za 11 %, tmax pa se je podaljšala za 1,5 ure), AUC pa se je v primerjavi z razmerami na tešče malo zmanjšala (7,4 %). Učinka predhodne operacije prebavil na absorpcijo zdravila niso raziskali.

Porazdelitev

Pri klinično pomembnih koncentracijah imatiniba je bila vezava na plazemske beljakovine na podlagi poskusov in vitro približno 95-odstotna, večina imatiniba se je vezala na albumine in kisli glikoprotein alfa, malo pa na lipoproteine.

Biotransformacija

Poglavitni po krvi krožeči presnovek pri ljudeh je N-demetilirani piperazinov derivat, ki kaže podobno potenco in vitro kot sama učinkovina. Ugotovili so, da je plazemska AUC tega presnovka samo 16 % AUC imatiniba. Vezava N-demetiliranega presnovka na plazemske beljakovine je podobna kot pri izhodni spojini.

Imatinib in N-demetilirani presnovek sta skupaj prispevala okrog 65 % radioaktivnosti v krvi (AUC(0-48h)). Preostalo radioaktivnost v krvi je tvorilo več manj pomembnih presnovkov.

Rezultati in vitro so pokazali, da je pri človeku poglavitni encim P450, ki katalizira biotransformacijo

imatiniba, CYP3A4. Od skupine možnih zdravil za sočasno uporabo (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksisečnina, norfloksacin, penicilin V) sta samo eritromicin (IC50 50 μM) in flukonazol (IC50 118 μM) pokazala inhibicijo presnove imatiniba, ki bi bila lahko klinično pomembna.

In vitro so pokazali, da je imatinib kompetitiven inhibitor markerskih substratov za CYP2C9, CYP2D6 in CYP3A4/5. Vrednosti Ki v mikrosomih človeških jeter so bile 27, 7,5 oziroma 7,9 μmol/l. Največje koncentracije imatiniba v plazmi bolnikov so 2–4 μmol/l, zato je možna inhibicija sočasno uporabljanih zdravil,katerih presnova poteka preko CYP2D6 in/ali CYP3A4/5. Imatinib ni oviral biotransformacije 5-fluorouracila, je pa zaviral presnovo paklitaksela zaradi kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Ta vrednost Ki je mnogo večja kot pričakovane plazemske koncentracije imatiniba pri bolnikih, zato po sočasnem dajanju bodisi 5-fluorouracila ali paklitaksela in imatiniba ni pričakovati medsebojnega delovanja.

Izločanje

Na podlagi izločenih spojin(e) po peroralnem odmerku imatiniba, označenega s ¹⁴C, se je približno 81 % odmerka odstranilo iz telesa v 7 dneh z blatom (68 % odmerka) in urinom (13 % odmerka). Nespremenjeni imatinib je predstavljal 25 % odmerka (5 % v urinu, 20 % v blatu), preostanek pa so predstavljali presnovki.

Plazemska farmakokinetika

Po peroralnem dajanju zdravim prostovoljcem je bil t1/2 približno 18 ur, kar kaže na ustreznost enega odmerka na dan. Zvečevanje povprečne AUC z večanjem odmerka je bilo po peroralnem dajanju linearno in sorazmerno odmerku v območju 25–1.000 mg imatiniba. Pri ponavljajočem se odmerjanju se kinetika imatiniba ni spreminjala, kopičenje pa je bilo pri enem odmerku na dan v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5–2,5-kratno.

Farmakokinetika pri bolnikih z GIST

Pri bolnikih z GIST je bila izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5-krat večja od tiste, ki je bila opazovana pri bolnikih s KML pri enakem odmerjanju (400 mg na dan). Na podlagi preliminarne analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z GIST so za tri spremenljivke (albumin, WBC in bilirubin) ugotovili, da so statistično signifikantno povezane s farmakokinetiko imatiniba. Zmanjšane vrednosti albumina so povzročile zmanjšan očistek (CL/f); večje koncentracije WBC so povzročile zmanjšanje CL/f. Vendar te povezave niso dovolj izrazite, da bi bila potrebna prilagoditev odmerka. V tej skupini bolnikov bi lahko prisotnost metastaz v jetrih povzročila insuficienco jeter in zmanjšano presnovo.

Populacijska farmakokinetika

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih s KML so ugotovili majhen učinek starosti na volumen porazdelitve (12-odstotno povečanje pri bolnikih, starejših od 65 let), vendar ta sprememba ni klinično pomembna. Vpliv telesne mase na očistek imatiniba je takšen, da je pri bolniku, ki tehta 50 kg, pričakovani povprečni očistek 8,5 l/h, pri bolniku, ki tehta 100 kg, pa se očistek poveča na 11,8 l/h. Te spremembe pa niso dovolj velike, da bi bilo potrebno prilagajanje odmerjanja telesni masi. Spol na kinetiko imatiniba ne vpliva.

Farmakokinetika pri otrocih

Tako kot pri odraslih bolnikih, se je pri pediatričnih bolnikih v študijah tako prve kot druge faze imatinib po peroralni uporabi hitro absorbiral. Odmerek 260 oziroma 340 mg/m² pri otrocihje dosegel enako izpostavljenost kot odmerek 400 mg oziroma 600 mg pri odraslih bolnikih. Primerjava

AUC(0-24) 8. dne in 1. dne ob odmerku 340 mg/m² je pokazala 1,7-kratno kopičenje zdravila po ponavljajočem se odmerjanju enkrat na dan.

Po rezultatih populacijske farmakokinetične analize združenih podatkov pediatričnih bolnikov s hematološkimi boleznimi (s KML, s Ph+ALL ali s katero od drugih hematoloških bolezni, pri katerih se pri zdravljenju uporablja imatinib), se očistek imatiniba zvišuje z večanjem telesne površine. Po korekciji zaradi telesne površine drugi demografski dejavniki, kot so starost, telesna masa in indeks telesne mase, niso klinično pomembno vplivali na izpostavljenost imatinibu. Rezultati analize

potrjujejo, da je pri pediatričnih bolnikih, ki prejemajo 260 mg/m² enkrat na dan (pri čemer odmerek ne presega 400 mg na dan) ali 340 mg/m² enkrat na dan (pri čemer odmerek ne presega 600 mg na dan) izpostavljenost imatinibu podobna kot pri odraslih bolnikih, ki prejemajo imatinib v odmerkih 400 mg oziroma 600 mg enkrat na dan.

Motnje v delovanju organov

Imatinib in njegovi presnovki se skozi ledvice ne izločajo v pomembni meri. Kaže, da je pri bolnikih z blago in zmerno okvaro v delovanju ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi višja kot pri bolnikih znormalnim delovanjem ledvic. Gre za približno 1,5 do 2-kratno zvišanje, ki ustreza 1,5-kratnemu zvišanju alfa kislega proteina v plazmi, na katerega se imatinib močno veže. Očistek nevezane učinkovine je pri imatinibu verjetno podoben pri bolnikih z okvaro ledvic in pri tistih z normalnim delovanjem ledvic, saj predstavlja izločanje skozi ledvice manj pomemben način izločanja za imatinib (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Čeprav so rezultati farmakokinetične analize pokazali, da so razlike med posamezniki precejšnje, se povprečna izpostavljenost imatinibu pri bolnikih z različnimi stopnjami disfunkcije jeter v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo jeter ni povečala (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

Jedro tablete

hipromeloza 6 cps (E464) mikrokristalna celuloza pH 102 krospovidon

brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Obloga tablete

polivinil alkohol (E1203) smukec (E553b) polietilenglikol (E1521) rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

2 leti

Pretisni omoti iz PVC/PVdC/aluminija Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Pretisni omoti iz aluminija/aluminija

Za shranjevanje tega zdravila niso potrebna posebna navodila.

Imatinib Accord 100 mg filmsko obložene tablete

Pretisni omoti iz PVC/PVdC/aluminija ali aluminija/aluminija.

Škatle, ki vsebujejo po 20, 60, 120 ali 180 filmsko obloženih tablet.

Imatinib Accord 100 mg tablete so na voljo tudi v perforiranem pretisnem omotu za enkratni odmerek (PVC/ PVdC/aluminij ali aluminij/aluminij) v pakiranjih po 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 120 x 1 ali 180 x 1 filmsko obložena tableta.

Imatinib Accord 400 mg filmsko obložene tablete

Pretisni omoti iz PVC/PVdC/aluminija ali aluminija/aluminija.

Škatle, ki vsebujejo po 10, 30 ali 90 filmsko obloženih tablet.

Imatinib Accord 400 mg tablete so na voljo tudi v perforiranem pretisnem omotu za enkratni odmerek (PVC/ PVdC/aluminij ali aluminij/aluminij) v pakiranjih po 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 filmsko obložena tableta.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Ni posebnih zahtev.