Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, koagulacijski faktor IX,oznaka ATC: B02BD04 Mehanizem delovanja

Faktor IX je enoverižni glikoprotein z molekulsko maso približno 55.000 Daltonov. Je od vitamina K odvisni koagulacijski faktor. Faktor IX aktivirata faktor XIa v intrinzični koagulacijski poti in kompleks faktorja VII/tkivnega faktorja v ekstrinzični poti. Aktivirani faktor IX v kombinaciji z aktiviranim faktorjem VIII aktivira faktor X. Aktivirani faktor X pretvori protrombin v trombin. Trombin nato pretvori fibrinogen v fibrin in tako nastane krvni strdek.

Hemofilija B je na spolni kromosom vezana dedna motnja strjevanja krvi zaradi znižanih ravni faktorja IX in povzroči krvavitev v sklepe, mišice ali notranje organe, bodisi spontano ali kot posledica nezgode ali kirurške poškodbe. Z nadomestnim zdravljenjem se zveča plazemska raven faktorja IX in s tem omogoči začasna poprava pomanjkanja faktorja in nagnjenosti h krvavitvam.

Zdravilo ALPROLIX (eftrenonakog alfa) je dolgodelujoča, povsem rekombinantna fuzijska beljakovina, sestavljena iz humanega koagulacijskega faktorja IX, kovalentno vezanega na domeno Fc humanega imunoglobulina G1, in izdelana s pomočjo tehnologije rekombinantne DNA.

Regija Fc humanega imunoglobulina G1 se veže z neonatalnim receptorjem Fc. Ta receptor je izražen vse življenje kot del naravne poti, ki ščiti imunoglobuline pred lizosomsko razgradnjo z vključitvijo teh beljakovin nazaj v obtok, kar se odraža v njihovem dolgem razpolovnem času v plazmi.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost, učinkovitost in farmakokinetiko zdravila ALPROLIX so ocenili v dveh multinacionalnih, odprtih, osrednjih študijah pri predhodno zdravljenih bolnikih; v študiji faze 3 pri odraslih in mladostnikih, imenovani študija I, in pediatrični študiji faze 3, imenovani študija II (glejte Pediatrična populacija).

Varnost in učinkovitost zdravila ALPROLIX sta bili ocenjeni tudi pri predhodno nezdravljenih bolnikih s hudo hemofilijo B (študija IV), glejte Pediatrična populacija.

V študiji I so primerjali učinkovitost obeh profilaktičnih režimov zdravljenja (fiksni tedenski interval z odmerjanjem 50 i.e./kg in individualizirani interval s 100 i.e./kg, ki se je začel vsakih 10 dni) z zdravljenjem po potrebi. V študijo je bilo skupaj vključenih 123 predhodno zdravljenih bolnikov moškega spola (starih 12 do 71 let) s hudo hemofilijo B (≤ 2 % endogene aktivnosti FIX). Vsi bolniki so bili zdravljeni z zdravilom ALPROLIX, spremljali pa so jih do 77 tednov.

Od 123 oseb, ki so opravile študijo I, se jih je 93 vključilo v študijo III (podaljšana študija) z mediano časa spremljanja 6,5 let.

Izpostaviti velja, da letni delež krvavitve (ABR – annualised bleeding rate) ni primerljiv med različnimi koncentrati faktorjev in med različnimi kliničnimi študijami.

Profilaksa s fiksnimi tedenskimi in individualiziranimi intervali

Mediana tedenskega odmerka za osebe, vključene v krak s fiksnim tedenskim intervalom, je bila 45,17 i.e./kg (interkvartilni razpon (IQR – interquartile range) 38,1-53,7) v študiji I. Ustrezna mediana

ABR pri preizkušancih, pri katerih je bilo mogoče oceniti učinkovitost, je bila 2,95 (IQR: 1,01-4,35) in je ostala podobna tudi v študiji III (1,85 (IQR: 0,76-4,0)). Osebe so imele v študiji III mediano 0,38 (IQR: 0,00-1,43) spontanih krvavitev v sklepih.

Pri osebah, vključenih v krak z individualiziranim intervalom, je bila mediana intervala odmerjanja 12,53 dneva (IQR: 10,4-13,4) v študiji I. Ustrezna mediana ABR je bila 1,38 (IQR: 0,00-3,43) in je v študiji III ostala podobna (1,85 (IQR: 0,76-4,0)).

Intervali odmerjanja in poraba faktorja so ostali podobni v študiji III (podaljšana študija) v primerjavi s študijo I pri obeh profilaktičnih režimih.

Epizode krvavitve se niso pojavile pri 42 % oseb na individualizirani profilaksi in pri 23 % oseb na tedenski profilaksi. Pri profilaktičnem individualiziranem intervalu je bil delež preizkušancev z ≥ 1 ciljnim sklepom ob izhodišču manjši kot pri tedenski profilaksi (27,6 % v primerjavi s 57,1 %).

Zdravljenje krvavitve

Od 636 dogodkov krvavitve, ki so jih opazili med študijo I, so jih 90,4 % obvladali z 1 injekcijo in celokupno 97,3 % z 2 injekcijama ali manj. Mediana povprečnega odmerka na injekcijo za zdravljenje epizode krvavitve je bila 46,07 (IQR: 32,86-57,03) i.e./kg. Mediana celokupnega odmerka za zdravljenje epizode krvavitve je bila 51,47 i.e./kg (IQR: 35,21-61,73) v skupini s tedensko profilakso, 49,62 i.e./kg (IQR: 35,71–94,82) pri profilaktičnem individualiziranem intervalu in 46,58 i.e./kg (IQR: 33,33–59,41) v skupini zdravljenja po potrebi.

Perioperativno obvladovanje (kirurška profilaksa)

Pri 22 osebah (21 odraslih in mladostnikov in 1 pediatrični bolnik < 12 let starosti) v študiji I in v študiji III so opravili in ocenili skupaj 35 večjih kirurških posegov. Od 35 večjih kirurških posegov je bil pri

28 posegih (80,0 %) potreben en sam odmerek pred operacijo za ohranitev hemostaze med kirurškim posegom. Mediana povprečnega odmerka na injekcijo za ohranitev hemostaze med kirurškim posegom je bila 94,7 i.e./kg (razpon: 49 do 152 i.e./kg). Razpon skupnega odmerka na dan kirurškega posega je bil od 49 do 341 i.e./kg, razpon skupnega odmerka v 14-dnevnem perioperativnem obdobju pa od 60 do

1947 i.e./kg.

Hemostatski odziv je bil pri 100 % večjih kirurških posegov ocenjen kot odličen ali dober.

Pediatrična populacija

V študijo II je bilo skupaj vključenih 30 predhodno zdravljenih pediatričnih bolnikov moškega spola s hudo hemofilijo B (≤ 2 % endogene aktivnosti FIX). Bolniki so bili stari manj kot 12 let (15 jih je bilo starih < 6 let, 15 pa od 6 do < 12 let). Vsi bolniki so se zdravili z zdravilom ALPROLIX, spremljali pa so jih do 52 tednov.

Vseh 30 bolnikov so zdravili z zdravilom ALPROLIX z režimom profilaktičnega odmerjanja z začetnim odmerkom 50-60 i.e./kg vsakih 7 dni, pri čemer so odmerek prilagodili na največ 100 i.e./kg, interval odmerjanja pa na vsaj enkrat na teden in največkrat dvakrat na teden. Od 30 bolnikov, ki so dokončali študijo II, se jih je 27 vključilo v študijo III (podaljšana študija). Mediana časa v študiji II + III je znašala 2,88 leta, mediana števila dni izpostavljenosti pa 166.

V študijo IV je bilo vključenih 33 predhodno nezdravljenih pediatričnih bolnikov s hudo hemofilijo B

(≤ 2 % endogene aktivnosti FIX). Mediana starosti v času vključitve je bila 0,6 let (razpon 0,08 do 2 leti); 78,8 % preizkušancev je bilo starih manj kot 1 leto. Celokupna mediana števila tednov zdravljenja z zdravilom ALPROLIX je bila 83,01 (razpon 6,7 do 226,7 tednov), celokupna mediana števila dni izpostavljenosti pa je bila 76 dni (razpon 1 do 137 dni).

Profilaktični individualizirani režim

Mediana povprečnega tedenskega odmerka zdravila ALPROLIX v študiji II je bila 59,40 i.e./kg (interkvartilni razpon 52,95 do 64,78 i.e./kg) za bolnike < 6 let starosti in 57,78 i.e./kg (interkvartilni razpon 51,67 do 65,01 i.e./kg) za bolnike od 6 do < 12 let starosti. Celokupno je bila mediana intervala odmerjanja 6,99 dneva (interkvartilni razpon 6,94 do 7,03), brez razlike v mediani intervala odmerjanja med starostnimi kohortami. Z izjemo enega bolnika z zadnjim predpisanim odmerkom 100 i.e./kg vsakih 5 dni so bili zadnji predpisani odmerki pri ostalih 29 bolnikih do 70 i.e./kg vsakih 7 dni. Pri 33 % pediatričnih bolnikov ni bilo epizod krvavitev. Intervali odmerjanja in poraba faktorja so ostali podobni v študiji III v primerjavi s študijo II.

Mediana letnega deleža krvavitev pri preizkušancih < 12 let, pri katerih je bilo mogoče oceniti učinkovitost, je bila 1,97 (interkvartilni razpon 0,00 do 3,13) v študiji II in je ostala podobna v študiji III (podaljšana študija).

Pri predhodno nezdravljenih bolnikih (študija IV) je bila mediana povprečnega tedenskega odmerka zdravila ALPROLIX 57,96 i.e./kg (interkvartilni razpon 52,45 do 65,06 i.e./kg), mediana povprečnega intervala odmerjanja pa je bila 7 dni (interkvartilni razpon 6,95 do 7,12 dni). Intervali odmerjanja in poraba faktorja so ostali podobni v študiji IV v primerjavi s študijo II in III. Pri predhodno nezdravljenih bolnikih, ki so prejemali profilaktično zdravljenje, 8 (28,6 %) preizkušancev ni imelo nobenih epizod krvavitve. Pri preizkušancih, ki so prejemali režim profilaktičnega zdravljenja, je bila celokupna mediana ABR 1,24 (interkvartilni razpon 0,0 do 2,49).

Zdravljenje epizod krvavitve

Od 60 dogodkov krvavitve, ki so jih opazili med študijo II, so jih 75 % obvladali z 1 injiciranjem, skupno 91,7 % epizod krvavitev pa so obvladali z 2 injiciranjema ali manj. Mediana povprečnega odmerka na injiciranje za zdravljenje epizode krvavitve je bila 63,51 (interkvartilni razpon 48,92 do 99,44 i.e./kg).

Mediana celokupnega odmerka za zdravljenje epizode krvavitve je bila 68,22 i.e./kg (interkvartilni razpon 50,89 do 126,19).

Od 58 dogodkov krvavitve, ki so jih opazili v študiji IV pri predhodno nezdravljenih bolnikih, ki so prejemali profilaktično zdravljenje, so jih 87,9 % obvladali z 1 injiciranjem, skupno 96,6 % epizod krvavitev pa so obvladali z 2 injiciranjema ali manj. Mediana povprečnega odmerka na injiciranje za zdravljenje epizode krvavitve je bila 71,92 i.e./kg (interkvartilni razpon 52,45 do 100,81 i.e./kg). Mediana celokupnega odmerka za zdravljenje epizode krvavitve je bila 78,74 i.e./kg (interkvartilni razpon 53,57 do 104,90 i.e./kg).

Vse farmakokinetične študije z zdravilom ALPROLIX so bile izvedene pri predhodno zdravljenih bolnikih s hudo hemofilijo B. Podatki, predstavljeni v tem poglavju, so bili pridobljeni s pomočjo enostopenjskih strjevalnih preskusov z reagentom aPTČ na podlagi silicijevega dioksida, umerjenim glede na standarde faktorja IX v plazmi.

Farmakokinetične lastnosti so ocenili pri 22 osebah (≥ 19 let), ki so dobivale zdravilo ALPROLIX (rFIXFc). Po vsaj 120-urnem (5-dnevnem) obdobju izpiranja so osebe prejele enkratni odmerek 50 i.e./kg. Farmakokinetični vzorci so bili odvzeti pred odmerjanjem, nato pa zaporedno v 11 časovnih točkah do 240 ur (10 dni) po odmerjanju. Farmakokinetični parametri neprostorske analize po odmerku 50 i.e./kg zdravila ALPROLIX so predstavljeni v preglednici 3.

Preglednica 3: Farmakokinetični parametri zdravila ALPROLIX (50 i.e./kg odmerek)

1 Farmakokinetični parametri so predstavljeni kot geometrična sredina (95-odstotni IZ)

2 Ti farmakokinetični parametri so bili pridobljeni s prostorsko analizo.

Okrajšave: IZ =interval zaupanja; Cmax = največja aktivnost; AUC = površina pod krivuljo aktivnosti FIX v odvisnosti od časa (area under time curve); t½ = končni razpolovni čas, t½α = porazdelitveni razpolovni čas; t½β = razpolovni čas izločanja;

Vss = volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (volume of distribution at steady-state); MRT = povprečni čas zadrževanja (mean residence time).

Na razpolovni čas izločanja (82 ur) vpliva regija Fc, za katero se je v živalskih modelih pokazalo, da pri njej posreduje pot kroženja neonatalnega receptorja Fc.

Farmakokinetični populacijski model je bil razvit na podlagi podatkov aktivnosti FIX za

161 preizkušancev vseh starosti (2-76 let) s telesno maso od 12,5 kg do 186,7 kg v treh kliničnih študijah (12 preizkušancev v študiji faze 1/2a, 123 preizkušancev v študiji I in 26 preizkušancev v študiji II). Ocena očistka za tipičnega 70-kg odraslega je 2,30 dl/h, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pa 194,8 dl. Časovni profil opažene povprečne (SD) aktivnosti po enem odmerku zdravila ALPROLIX pri bolnikih s hudo hemofilijo B je prikazan spodaj (glejte preglednico 4).

Preglednica 4: Opažena povprečna (SD) aktivnost FIX [i.e./dl] po enem odmerku zdravila ALPROLIX¹ (rFIXFc) pri bolnikih starosti ≥ 12 let

1 Glejte poglavje 4.2; n/v: ni na voljo.

Pediatrična populacija

Farmakokinetične parametre zdravila ALPROLIX so za mladostnike določili v študiji I (farmakokinetični vzorci so bili odvzeti pred odmerjanjem, nato pa ocenjeni v več časovnih točkah do 336 ur (14 dni) po odmerjanju), za otroke pa so jih določili v študiji II (farmakokinetični vzorci so bili odvzeti pred odmerjanjem, nato pa ocenjeni v 7 časovnih točkah do 168 ur (7 dni) po odmerjanju). V preglednici 5 so predstavljeni farmakokinetični parametri, izračunani iz pediatričnih podatkov za 35 oseb, starih manj kot 18 let.

Preglednica 5: Primerjava FK parametrov zdravila ALPROLIX (rFIXFc) po kategoriji starosti

1 FK-parametri, izpeljani iz neprostorske analize, so predstavljeni kot geometrična sredina (95-odstotni IZ)

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; AUC = površina pod krivuljo aktivnosti FIX v odvisnosti od časa (area under time curve); t½ = končni razpolovni čas; MRT = povprečni čas zadrževanja (mean residence time); Vss = volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (volume of distribution at steady-state)

Prašek saharoza histidin manitol polisorbat 20

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)

Vehikel natrijev klorid

voda za injekcije

V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Uporabljati je dovoljeno le priloženi komplet za infundiranje, saj je neuspešnost zdravljenja lahko posledica adsorpcije koagulacijskega faktorja IX na notranjo površino nekaterih oprem za injiciranje.

Neodprta viala 4 leta

Zdravilo lahko v roku uporabnosti za eno samo obdobje, ki ne sme biti daljše od 6 mesecev, shranjujete pri sobni temperaturi (do 30 °C). Datum, ko je bilo zdravilo vzeto iz hladilnika, je treba zabeležiti na škatli. Po shranjevanju pri sobni temperaturi zdravila ne smete shraniti nazaj v hladilnik. Zdravila se ne sme uporabljati po izteku roka uporabnosti, ki je natisnjen na viali, ali po šestih mesecih po odstranitvi škatle iz hladilnika; kar nastopi prej.

Po rekonstituciji

Kemična in fizikalna stabilnost sta bili dokazani za 6 ur za zdravilo, shranjeno pri sobni temperaturi (do 30 °C). Če zdravila ne uporabite v 6 urah, ga morate zavreči. Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj po rekonstituciji. Za shranjevanje neporabljenega zdravila med uporabo in za pogoje pred uporabo je odgovoren uporabnik. Zagotovite zaščito zdravila pred neposredno sončno svetlobo.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte. Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

ter posebna oprema za uporabo ali dajanje

Eno pakiranje vsebuje:

• prašek v viali iz stekla tipa 1 s klorobutilnim gumijastim zamaškom

• 5 ml vehikla v napolnjeni injekcijski brizgi iz stekla tipa 1 z zamaškom z batom iz brombutilne gume

• nosilec za bat brizge

• sterilni nastavek za vialo za rekonstitucijo

• sterilni infuzijski komplet

• alkoholni zloženec(ci)

• obliž(i)

• gazo(e)

Velikost pakiranja je 1.

Prašek za injiciranje v vsaki viali je treba rekonstituirati s priloženim vehiklom (raztopina natrijevega klorida) iz napolnjene injekcijske brizge s pomočjo sterilnega nastavka viale za rekonstitucijo.

Vialo je treba nežno obračati, dokler se ne raztopi ves prašek.

Rekonstituirana raztopina mora biti bistra do rahlo opalescentna in brezbarvna. Rekonstituirano zdravilo je treba pred uporabo pregledati s prostim očesom glede delcev in obarvanja. Motnih raztopin ali raztopin z usedlinami se ne sme uporabljati.

To zdravilo je samo za enkratno uporabo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Navodila za pripravo in dajanje

Spodnji postopek opisuje pripravo in injiciranje zdravila ALPROLIX.

Zdravilo ALPROLIX se daje v obliki intravenske (i.v.) injekcije potem, ko se prašek za injiciranje raztopi z vehiklom v napolnjeni injekcijski brizgi. Pakiranje zdravila ALPROLIX vsebuje:

Zdravila ALPROLIX ne smete mešati z drugimi raztopinami za injiciranje ali infundiranje. Preden odprete pakiranje, si umijte roke.

Priprava:

Dajanje (intravensko injiciranje):

Zdravilo ALPROLIX se daje z uporabo infuzijskega kompleta (E), priloženega v pakiranju.