Piperacilin/tazobaktam Kalceks 2 g/0,25 g prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
tazobaktam 0,25 g / 1 prašek
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Piperacilin/tazobaktam 2 g/0,25 g
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Kalceks je indicirano za zdravljenje naslednjih okužb pri odraslih,
mladostnikih in otrocih, starejših od 2 let (glejte poglavji 4.2 in 5.1):
Odrasli in mladostniki
-
Huda pljučnica, vključno z bolnišnično pljučnico in pljučnico zaradi uporabe respiratorja.
-
Zapletene okužbe sečil (vključno s pielonefritisom).
-
Zapletene intraabdominalne okužbe.
-
Zapletene okužbe kože in mehkih tkiv (vključno z okužbami diabetičnega stopala). Zdravljenje bolnikov z bakteriemijo, ki se pojavi v povezavi s katero koli od zgoraj navedenih okužb ali ob sumu na takšno povezavo.
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Kalceks se lahko uporablja pri zdravljenju nevtropeničnih bolnikov z zvišano telesno temperaturo, za katero obstaja sum, da je posledica bakterijske okužbe.
Opomba: Uporaba pri bakteriemiji zaradi laktamaz beta z razširjenim spektrom delovanja (ESBL – extended-beta-lactamase), ki jih proizvajajo bakterije E. coli in K. pneumoniae (neobčutljive na ceftriakson), ni priporočljiva pri odraslih bolnikih, glejte poglavje 5.1.
Otroci stari 2–12 let
-
Zapletene intraabdominalne okužbe.
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Kalceks se lahko uporablja pri zdravljenju nevtropeničnih otrok z zvišano telesno temperaturo, za katero obstaja sum, da je posledica bakterijske okužbe.
Upoštevati je treba uradne smernice o pravilni uporabi antibakterijskih zdravil.
Odmerjanje
Odmerek in pogostnost uporabe zdravila Piperacilin/tazobaktam Kalceks sta odvisna od resnosti in
lokalizacije okužbe ter domnevnih patogenov.
Odrasli in mladostniki Okužbe
Običajni odmerek je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama vsakih 8 ur.
Priporočeni odmerek za zdravljenje bolnišnične pljučnice in bakterijskih okužb pri nevtropeničnih bolnikih je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama na vsakih 6 ur. Ta režim se lahko uporabi tudi pri zdravljenju bolnikov z drugimi omenjenimi okužbami, ko so te še posebej hude.
V naslednji preglednici je prikazan povzetek pogostnosti zdravljenja in priporočeni odmerek pri
odraslih in mladostnikih glede na indikacijo ali bolezensko stanje:
| Pogostnost zdravljenja | Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g |
| Vsakih 6 ur | Huda pljučnica. |
| Nevtropenični odrasli bolniki z zvišano telesno temperaturo, ki bi lahkobila posledica bakterijske okužbe. | |
| Vsakih 8 ur | Zapletene okužbe sečil (vključno s pielonefritisom). |
| Zapletene intraabdominalne okužbe. | |
| Okužbe kože in mehkih tkiv (vključno z okužbami diabetičnega stopala). |
Bolniki z ledvično okvaro
Intravenski odmerek je treba prilagoditi stopnji dejanske ledvične okvare, kot je navedeno
v nadaljevanju (vsakega bolnika je treba skrbno spremljati glede pojava znakov toksičnosti; odmerek
zdravila in odmerni interval je treba ustrezno prilagoditi):
| Očistek kreatinina(ml/min) | Piperacilin/tazobaktam (priporočeni odmerek) |
| > 40 | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| 20–40 | Največji priporočeni odmerek: 4 g/0,5 g vsakih 8 ur. |
| < 20 | Največji priporočeni odmerek: 4 g/0,5 g vsakih 12 ur. |
Bolniki, ki se zdravijo s hemodializo, morajo po vsaki opravljeni dializi prejeti en dodaten odmerek 2 g piperacilina/0,25 g tazobaktama, saj se pri hemodializi v 4 urah odstrani 30–50 % piperacilina.
Bolniki z jetrno okvaro
Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih z normalnim delovanjem ledvic ali z vrednostmi kreatininskega očistka, večjimi
od 40 ml/min, odmerka ni treba prilagajati.
Pediatrična populacija (2–12 let) Okužbe
Naslednja preglednica povzema pogostnost odmerjanja in odmerek na telesno maso za pediatrične
bolnike, stare 2–12 let, glede na indikacijo ali bolezensko stanje:
| Odmerek na telesno maso in pogostnostodmerjanja | Indikacija/bolezensko stanje |
| 80 mg piperacilina/10 mg tazobaktama na kgtelesne mase vsakih 6 ur | Nevtropenični otroci z zvišano telesno temperaturo,ki bi lahko bila posledica bakterijske okužbe*. |
| 100 mg piperacilina/12,5 mg tazobaktama nakg telesne mase vsakih 8 ur | Zapletene intraabdominalne okužbe*. |
* Ne sme se prekoračiti zgornje meje 4 g/0,5 g na odmerek v 30 minutah.
Bolniki z ledvično okvaro
Intravenski odmerek je treba prilagoditi stopnji dejanske ledvične okvare, kot je navedeno v nadaljevanju (vsakega bolnika je treba skrbno spremljati glede pojava znakov toksičnosti; odmerek zdravila in odmerni interval je treba ustrezno prilagoditi):
| Očistek kreatinina(ml/min) | Piperacilin/tazobaktam (priporočeni odmerek) |
| > 50 | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| ≤ 50 | 70 mg piperacilina/8,75 mg tazobaktama na kg vsakih 8 ur. |
Pri otrocih na hemodializi je treba po vsaki opravljeni dializi dati en dodaten odmerek 40 mg piperacilina/5 mg tazobaktama na kg.
Uporaba pri otrocih, mlajših od 2 let
Varnost in učinkovitost piperacilina/tazobaktama pri otrocih, starih 0–2 let, ista dokazani. Podatki iz
nadzorovanih kliničnih preskušanj niso na voljo.
Trajanje zdravljenja
Zdravljenje pri večini indikacij običajno traja v razponu 5–14 dni, čeprav je trajanje zdravljenja odvisno od resnosti okužbe, povzročitelja(-ev) in izboljšanja kliničnega ter bakteriološkega stanja pri bolniku.
Način uporabe
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Kalceks 2 g/0,25 g se daje v obliki intravenske infuzije (30 minut). Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Kalceks 4 g/0,5 g se daje v obliki intravenske infuzije (30 minut).
Rekonstituirana raztopina je brezbarvna do rumenkasta.
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovini ali ali kateri koli drug penicilinski antibiotik.
Anamneza hude akutne alergijske reakcije na katere koli druge betalaktamske antibiotike (npr. cefalosporine, monobaktame ali karbapeneme).
Pri izbiri kombinacije piperacilin/tazobaktam pri zdravljenju posameznega bolnika je treba upoštevati primernost uporabe širokospektralnega polsintetičnega penicilina na osnovi dejavnikov, kot so resnost okužbe in razširjenost odpornosti proti drugim ustreznim antibiotikom.
Pred uvedbo zdravljenja s piperacilinom/tazobaktamom je treba skrbno preveriti morebiten predhoden pojav preobčutljivostne reakcije na peniciline, druge betalaktamske antibiotike (npr. cefalosporine, monobaktame ali karbapeneme) in druge alergene. Pri bolnikih, ki so se zdravili s penicilini, vključno s piperacilinom/tazobaktamom, so poročali o pojavu hude preobčutljivosti, včasih s smrtnim izidom (anafilaktičnih/anafilaktoidnih reakcijah (vključno s šokom)). Pojav teh reakcij je verjetnejši pri
osebah z anamnezo močne občutljivosti na več alergenov. V primeru pojava hude preobčutljivostne reakcije je treba zdravljenje z antibiotikom prekiniti in morda bo potrebno zdravljenje z adrenalinom ali uvedba drugih nujnih ukrepov.
Zdravljenje s piperacilinom/tazobaktamom lahko povzroči hude kožne neželene učinke, kot so Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi ter akutni generalizirani pustulozni eksantem (glejte poglavje 4.8). Bolnike, pri katerih se pojavi kožni izpuščaj, je treba skrbno spremljati in v primeru poslabšanja lezij prekiniti zdravljenje s piperacilinom/tazobaktamom.
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)
Pri bolnikih, zdravljenih s piperacilinom/tazobaktamom, so poročali o primerih HLH, pogosto po zdravljenju, daljšem od deset dni. HLH je življenje ogrožajoč sindrom patološke imunske aktivacije, za katerega so značilni klinični znaki in simptomi čezmernega sistemskega vnetja (npr. povišana telesna temperatura, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, zvišane vrednosti feritina v serumu, citopenije in hemofagocitoza). Bolnike, pri katerih se pojavijo zgodnji znaki patološke imunske aktivacije, je treba takoj pregledati. Če je hemofagocitna limfohistiocitoza diagnosticirana, je treba zdravljenje s piperacilinom/tazobaktamom prekiniti.
Z antibiotikom povzročen psevdomembranski kolitis se lahko kaže s hudo, trdovratno drisko, ki je lahko smrtno nevarna. Simptomi psevdomembranskega kolitisa se lahko pojavijo med zdravljenjem z antibiotiki ali po njem. V primeru simptomov psevdomembranskega kolitisa je treba zdravljenje s piperacilinom/tazobaktamom prekiniti.
Pri zdravljenju s piperacilinom/tazobaktamom se lahko pojavijo odporni mikrorganizmi, ki lahko
povzročijo superokužbe.
Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali betalaktamske antibiotike, so se pojavile krvavitve. Te so bile včasih povezane z nenormalnimi izvidi testov koagulacije, kot so koagulacijski čas, agregacija trombocitov in protrombinski čas. Pojav krvavitev je verjetnejši pri bolnikih z ledvično odpovedjo. V primeru krvavitve je zdravljenje z antibiotikom treba prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Pojavita se lahko levkopenija in nevtropenija, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju. Zato je treba
periodično spremljati hematopoetsko funkcijo.
Kot pri uporabi drugih penicilinov se lahko pri aplikaciji zdravila v velikih odmerkih pojavijo
nevrološki zapleti v obliki konvulzij, zlasti pri bolnikih z ledvično okvaro (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z nizkimi zalogami kalija in tistih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, ki lahko zmanjšajo vrednosti kalija v telesu, se lahko pojavi hipokaliemija. Pri takšnih bolnikih je priporočljivo periodično spremljati vrednosti elektrolitov.
Ledvična okvara
Zaradi potencialne nefrotoksičnosti (glejte poglavje 4.8) je treba piperacilin/tazobaktam uporabljati previdno pri bolnikih z ledvično okvaro in pri tistih na hemodializi. Intravenske odmerke in intervale za odmerjanje je treba ustrezno prilagoditi glede na stopnjo ledvične okvare (glejte poglavje 4.2).
Rezultati sekundarne analize, v kateri so uporabili podatke, pridobljene iz velike, multicentrične, randomozirane in nadzorovane študije, v kateri so preučevali stopnjo glomerulne filtracije (GFR) pri kritično bolnih bolnikih po dajanju pogosto uporabljanih antibiotikov kažejo, da je bila uporaba piperacilina/tazobaktama glede na ostale antibiotike povezana z nižjo stopnjo reverzibilnega izboljšanja glomerulne filtracije. V sekundarni analizi so ugotovili, da je pri teh bolnikih njuna uporaba povzročila zakasnjeno izboljšanje ledvične funkcije.
Sočasna uporaba piperacilina/tazobaktama z vankomicinom je lahko povezana s povečano
pogostnostjo akutne poškodbe ledvic (glejte poglavje 4.5).
Natrij
Piperacilin/tazobaktam Kalceks 2 g/0,25 g
To zdravilo vsebuje 108 mg natrija na vialo, kar je enako 5,4 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Piperacilin/tazobaktam Kalceks 4 g/0,5 g
To zdravilo vsebuje 216 mg natrija na vialo, kar je enako 10,8 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Nedepolarizirajoči mišični relaksanti
Piperacilin je pri sočasni uporabi z vekuronijem povzročil podaljšanje nevromuskularne blokade, dosežene z vekuronijem. Ker nedepolarizirajoči mišični relaksanti delujejo na podoben način, se predvideva, da se lahko nevromuskularna blokada, dosežena s katerim koli nedepolarizirajočim mišičnim relaksantom, ob prisotnosti piperacilina podaljša.
Antikoagulanti
Pri sočasnem zdravljenju s heparinom, peroralnimi antikoagulanti ali z drugimi zdravili, ki lahko vplivajo na sistem koagulacije krvi, vključno z delovanjem trombocitov, je treba pogosteje izvajati ustrezne teste koagulacije in to redno spremljati.
Metotreksat
Piperacilin lahko zmanjša izločanje metotreksata, zato je treba pri sočasnem zdravljenju spremljati
koncentracijo metotreksata v serumu, da ne pride do toksičnosti.
Probenecid
Kot pri drugih penicilinih se pri sočasni uporabi probenecida in piperacilina/tazobaktama podaljša razpolovni čas in zmanjša ledvični očistek piperacilina in tazobaktama, njune največje plazemske koncentracije pa se ne spremenijo.
Aminoglikozidi
Pri osebah z normalnim delovanjem ledvic in pri osebah z blago ali zmerno okvaro ledvic piperacilin sam ali v kombinaciji s tazobaktamom ni pomembneje spremenil farmakokinetike tobramicina. Tudi pri uporabi tobramicina se farmakokinetika piperacilina, tazobaktama in M1 presnovka ni pomembneje spremenila.
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic piperacilin povzroči inaktivacijo tobramicina in gentamicina.
Za podatke o uporabi kombinacije piperacilin/tazobaktam skupaj z aminoglikozidi glejte poglavje 6.2.
Vankomicin
Študije so pokazale povečano pogostnost akutne poškodbe ledvic pri bolnikih, ki so sočasno prejemali piperacilin/tazobaktam in vankomicin, v primerjavi s samim vankomicinom (glejte poglavje 4.4). V nekaterih od teh študij so poročali, da je medsebojno delovanje odvisno od odmerka vankomicina.
Farmakokinetičnih interakcij med piperacilinom/tazobaktamom in vankomicinom niso opazili.
Vpliv na rezultate laboratorijskih preiskav
Kot pri uporabi drugih penicilinov lahko neencimske metode za določanje vrednosti glukoze v urinu dajo lažno pozitivne rezultate. Zato je treba pri zdravljenju s piperacilinom/tazobaktamom vrednosti glukoze v urinu ugotavljati s testi na osnovi encimske reakcije.
Številne kemijske metode za določanje proteinov v urinu lahko dajo lažno pozitivne rezultate. Uporaba zdravila ne vpliva na določanje proteinov s testnimi lističi.
Neposredni Coombsov test je lahko pozitiven.
Pri bolnikih, ki prejemajo piperacilin/tazobaktam, so lahko rezultati testa EIA Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus lažno pozitivni. Pri testu EIA Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus so poročali tudi o navzkrižni reakciji med ne-aspergilusnimi polisaharidi in polifuranozami.
Pri bolnikih, ki prejemajo piperacilin/tazobaktam, je treba pozitivne rezultate omenjenih testov potrditi
z drugimi diagnostičnimi metodami.
Nosečnost
Podatkov o uporabi piperacilina/tazobaktama pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.
Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razvoj, vendar pa pri odmerkih, toksičnih za mater, ni dokazov o teratogenih učinkih (glejte poglavje 5.3).
Piperacilin in tazobaktam prehajata skozi placento. Kombinacijo piperacilin/tazobaktam se med nosečnostjo lahko uporablja le, če je to nujno potrebno, torej če korist zdravljenja pretehta mogoče tveganje za nosečnico in zarodek.
Dojenje
Piperacilin se v majhnih koncentracijah izloča z materinim mlekom. Koncentracije tazobaktama v materinem mleku niso proučevali. Zdravilo se lahko med dojenjem uporablja le, če pričakovana korist zdravljenja prevlada nad možnimi tveganji za mater in otroka.
Plodnost
Študije plodnosti po intraperitonealni uporabi tazobaktama ali kombinacije piperacilina in tazobaktama pri podganah niso pokazale vplivov na plodnost ali parjenje (glejte poglavje 5.3).
Najpogosteje poročani neželeni učinek je driska (pojavi se lahko pri 1 od 10 bolnikov).
Med najresnejšimi neželenimi učinki sta psevdomembranski kolitis in toksična epidermalna nekroliza, ki se lahko pojavita pri 1 do 10 od 10 000 bolnikov. Pogostnosti pancitopenije, anafilaktičnega šoka in Stevens-Johnsovega sindroma iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti.
V naslednji preglednici so neželeni učinki navedeni glede na organske sisteme in priporočene izraze po MedDRA. V vsaki kategoriji pogostosti so neželeni učinki razvrščeni po izrazitosti, in sicer v padajočem vrstnem redu.
| Organski sistem | Zelo pogosti(≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni (≥ 1/1000 do< 1/100) | Redki(≥ 1/10 000 do< 1/1000) | Neznana pogostnost(ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba s kandido* | psevdomembranski kolitis | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | trombocitopenija,anemija* | levkopenija | agranulocitoza | pancitopenija*, nevtropenija, hemolitična anemija*, trombocitoza*, eozinofilija* |
| Bolezni imunskega sistema | anafilaktoidni šok*, anafilaktični šok*, anafilaktoidna reakcija*, anafilaktična reakcija*,preobčutljivost* | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | hipokaliemija | ||||
| Psihiatričnemotnje | nespečnost | delirij* | |||
| Bolezni živčevja | glavobol | epileptični napad* | |||
| Žilne bolezni | hipotenzija, flebitis, tromboflebitis,zardevanje | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | epistaksa | eozinofilnapljučnica | |||
| Bolezni prebavil | driska | bolečina v trebuhu, bruhanje, zaprtje, navzea, dispepsija | stomatitis | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | hepatitis*,zlatenica | ||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, pruritus | multiformni eritem*, urtikarija, makulopapulozni izpuščaj* | toksična epidermalna nekroliza* | Stevens-Johnsonov sindrom*, eksfoliativni dermatitis, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS)*, akutni generalizirani pustulozni eksantem (AGEP)*, buloznidermatitis, purpura | |
| Boleznimišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija, mialgija | ||||
| Bolezni sečil | odpoved ledvic, tubulointersticijskinefritis* | ||||
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | pireksija, reakcija na mestuinjiciranja | mrzlica | |||
| Preiskave | zvišane vrednosti alanin-aminotransferaze, zvišane vrednosti aspartat-aminotransferaze, zmanjšane vrednosti skupnih proteinov v krvi,zmanjšane | znižane vrednosti glukoze v krvi, zvišane vrednosti bilirubina v krvi, podaljšan protrombinski čas | podaljšan čas krvavitve, zvišane vrednosti gamaglutamil-trans feraze |
| vrednosti albumina v krvi, pozitiven neposredni Coombsov test, zvišane vrednosti kreatinina v krvi, zvišane vrednosti alkalne fosfataze v krvi, zvišane vrednosti sečnine v krvi, podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinskičas |
* Neželeni učinki, ugotovljeni v obdobju trženja.
Pri bolnikih s cistično fibrozo je bilo zdravljenje s piperacilinom povezano z večjo pogostnostjo zvišane telesne temperature in izpuščaja.
Učinki razreda betalaktamskih antibiotikov
Betalaktamski antibiotiki, vključno s piperacilinom/tazobaktamom, lahko povzročijo manifestacije
encefalopatije in konvulzij (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Simptomi
V obdobju trženja so poročali o primerih prevelikega odmerjanja pipracilina/tazobaktama. O večini teh dogodkov, vključno s navzeo, bruhanjem in drisko, so poročali tudi pri običajnem priporočenem odmerku. Pri intravenski uporabi odmerkov, večjih od priporočenih, se pri bolniku lahko pojavi nevromuskularna vzdražljivost ali konvulzije (še posebej pri bolnikih z odpovedjo ledvic).
Zdravljenje
Pri prevelikem odmerjanju je treba zdravljenje s piperacilinom/tazobaktamom prekiniti. Specifični
antidot ni znan.
Uvesti je treba podporno in simptomatsko zdravljenje, v skladu s kliničnimi znaki pri bolniku. Čezmerne koncentracije piperacilina ali tazobaktama v serumu je mogoče zmanjšati s hemodializo (glejte poglavje 4.4).
Farmakološke lastnosti - Piperacilin/tazobaktam 2 g/0,25 g
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, kombinacije penicilinov z zaviralci laktamaz beta; oznaka ATC: J01CR05.
Mehanizem delovanja
Piperacilin je širokospektralni polsintetični penicilin, ki deluje baktericidno tako, da zavira sintezo septuma in celične stene.
Tazobaktam je betalaktam, ki je strukturno podoben penicilinom. Je zaviralec številnih laktamaz beta, ki pogosto povzročajo odpornost proti penicilinom in cefalosporinom, vendar pa ne zavira encimov AmpC ali metalobetalaktamaz. Tazobaktam razširi antibiotični spekter piperacilina na številne bakterije, ki izločajo laktamaze beta in so tako odporne proti piperacilinu samemu.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Glavna farmakodinamična determinanta učinkovitosti piperacilina je čas nad minimalno inhibitorno
koncentracijo (t > MIK).
Mehanizem odpornosti
Dva glavna mehanizma odpornosti proti piperacilinu/tazobaktamu sta:
-
inaktivacija piperacilinske komponente z laktamazami beta, ki jih tazobaktam ne zavira: laktamaze beta molekulskega razreda B, C in D;
-
sprememba proteinov, ki vežejo penicilin (PBP – penicillin-binding proteins), kar posledično zmanjša afiniteto pipericilina za tarčno molekulo v bakteriji.
Dodatno, pa lahko odpornost bakterij proti piperacilinu/tazobaktamu povzročijo ali k njej prispevajo tudi spremembe v prepustnosti bakterijske membrane ali ekspresija izločevalnih črpalk za več snovi, zlasti pri gramnegativnih bakterijah.
Mejne vrednosti
EUCAST klinične mejne vrednosti MIK za piperacilin/tazobaktam (preglednica EUCAST kliničnih mejnih vrednosti, različica 12.0, veljavna od 1. 1. 2022). Za namene testiranja občutljivosti je koncentracija tazobaktama fiksna pri 4 mg/l.
| Patogen | Mejne vrednosti, povezane z vrsto(S≤/R>), mg/l piperacilina |
| Enterobacterales (prej Enterobacteriaceae) | 8/8 |
| Pseudomonas aeruginosa | <0,001/16 a |
| Vrste Staphylococcus | b |
| Vrste Enterococcus | c |
| Streptococcus skupin A, B, C in G | d |
| Streptococcus pneumoniae | e |
| Streptokoki skupine Viridans | f |
| Haemophilus influenzae | 0,25/0,25 |
| Moraxella catarrhalis | g |
| Vrste Bacteroides (z izjemo B.thetaiotaomicron) | 8/8 |
| Vrste Prevotella | 0,5/0,5 |
| Fusobacterium necrophorum | 0,5/0,5 |
| Clostridium perfringens | 0,5/0,5 |
| Cutibacterium acnes | 0,25/0,25 |
| Achromobacter xylosoxidans | 4/4 |
| Vrste Vibrio | 1/1 |
| Vrstno nespecifične (FK/FD) mejne vrednosti | 8/16 |
| a Za več zdravil je EUCAST uvedel mejne vrednosti, ki uvrščajo divje vrste mikroorganizmov(mikroorganizme brez fenotipsko zaznavnih pridobljenih mehanizmov odpornosti na zdravilo)v kategorijo »občutljiv, povečana izpostavljenost (I)« namesto »občutljiv, standardni režim odmerjanja (S)«. Mejne vrednosti za občutljivost teh kombinacij mikroorganizem-zdravilo so navedene naključno, kot mejne vrednosti izven razpona S ≤ 0,001 mg/l. | |
| b Večina stafilokokov proizvaja penicilinaze in nekateri so odporni na meticilin. Zaradi obeh mehanizmov so odporni na benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, ampicilin, amoksicilin, piperacilin in tikarcilin.Stafilokoke, za katere test pokaže občutljivost za benzilpenicilin in cefoksitin, se lahko poroča kot občutljive za vse peniciline. Stafilokoki, za katere test pokaže odpornost na benzilpenicilin, a občutljivost za cefoksitin, so občutljivi na kombinacije zaviralcev laktamaz beta, izoksazolilpeniciline (oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin in flukloksacilin) in nafcilin. Pri peroralni uporabi zdravil je potrebno paziti, da na mestu okužbe dosežemo zadostno izpostavljenost. Stafilokoki, za katere test pokaže odpornost na cefoksitin, so odporni na vse peniciline. S. saprophyticus, ki so občutljivi za ampicilin, so mecA-negativni in občutljivi za ampicilin, amoksicilin in piperacilin (brez ali z zaviralcem laktamaz beta).c Občutljivost na ampicilin, amoksicilin in piperacilin (z zaviralcem laktamaz beta in brez njega) lahko izhaja iz ampicilina. Odpornost na ampicilin je pri E. faecalis občasna (potrditi z MIK), pri E. faecium pa pogosta.d Na občutljivost streptokokov skupin A, B, C in G za penicilin se sklepa iz občutljivosti za benzilpenicilin,z izjemo fenoksimetilpenicilina in izoksazolilpenicilinov za streptokoke skupine B. Streptokoki skupin A,B, C in G ne proizvajajo laktamaz beta. Dodajanje zaviralca laktamaz beta nima klinične koristi.e Presejalni test z diskom z 1 μg oksacilina ali MIK testom z benzilpenicilinom se bo uporabljal za izključevanje mehanizmov odpornosti na betalaktam. Če je presejalni test negativen (območje zaviranja za oksacilin ≥ 20 mm ali MIK za benzilpenicilin ≤ 0,06 mg/l), lahko vse betalaktame, za katere so na voljo klinične mejne vrednosti, vključno s tistimi, označenimi z »Opomba«, poročamo kot občutljive brez nadaljnjega testiranja, razen cefaklora, ki ga moramo poročati kot »občutljiv, povečana izpostavljenost (I)«. Streptococcus pneumoniae ne proizvajajo laktamaz beta. Dodajanje zaviralca laktamaz beta nima klinične koristi. Na občutljivost se sklepa iz občutljivosti za ampicillin (MIK ali premer območja).f Na občutljivost izolatov, občutljivih za benzilpenicilin, se lahko sklepa iz občutljivosti za benzilpenicilin ali ampicilin. Na občutljivost izolatov, odpornih na benzilpenicilin, se lahko sklepa iz občutljivosti za ampicilin.g Na občutljivost se sklepa iz občutljivosti za amoksicilin/klavulansko kislino. |
Občutljivost
Prevalenca pridobljene odpornosti se lahko pri določenih vrstah razlikuje glede na zemljepisno lego in čas, zato je zaželeno, da se pridobi lokalne informacije o odpornosti še zlasti pri zdravljenju hudih okužb. Kadar je lokalna prevalenca rezistence taka, da je uporaba učinkovine pri vsaj nekaterih vrstah okužb vprašljiva, je potrebno pridobiti strokovno mnenje.
| Skupine relevantnih vrst mikroorganizmov glede na občutljivost za piperacilin/tazobaktam |
| VRSTE, KI SO OBIČAJNO OBČUTLJIVE |
| Aerobni grampozitivni mikroorganizmi |
| Enterococcus faecalis (samo izolati, občutljivi na ampicilin ali penicilin) |
| Listeria monocytogenes |
| Staphylococcus aureus (samo izolati, občutljivi na meticilin) |
| Vrste Staphylococcus, koagulazno negativni (samo izolati, občutljivi na meticilin) |
| Streptococcus agalactiae (streptokoki skupine B)† |
| Streptococcus pyogenes (streptokoki skupine A)† |
| Aerobni gramnegativni mikroorganizmi |
| Citrobacter koseri |
| Haemophilus influenzae |
| Moraxella catarrhalis |
| Proteus mirabilis |
| Anaerobni grampozitivni mikroorganizmi |
| Vrste Clostridium |
| Vrste Eubacterium |
| Anaerobni grampozitivni koki†† |
| Anaerobni gramnegativni mikroorganizmi |
| Skupina Bacteroides fragilis |
| Vrste Fusobacterium |
| Vrste Porphyromonas |
| Vrste Prevotella |
| VRSTE, PRI KATERIH LAHKO PRIDOBLJENA ODPORNOST PREDSTAVLJA TEŽAVO |
| Aerobni grampozitivni mikroorganizmi |
| Enterococcus faecium |
| Streptococcus pneumoniae† |
| Streptokoki skupine Viridans † |
| Aerobni gramnegativni mikroorganizmi |
| Acinetobacter baumannii |
| Citrobacter freundii |
| Vrste Enterobacter |
| Escherichia coli |
| Klebsiella pneumoniae |
| Morganella morganii |
| Proteus vulgaris |
| Providencia spp. |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Vrsta Serratia |
| NARAVNO ODPORNI ORGANIZMI |
| Aerobni grampozitivni mikroorganizmi |
| Corynebacterium jeikeium |
| Aerobni gramnegativni mikroorganizmi |
| Burkholderia cepacia |
| Vrste Legionella |
| Ochrobactrum anthropi |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| Drugi mikroorganizmi |
| Chlamydophilia pneumoniae |
| Mycoplasma pneumoniae |
| † Streptokoki niso bakterije, ki proizvajajo laktamaze beta. Odpornost teh organizmov je posledica sprememb v proteinih, ki vežejo penicilin (PBS – penicillin-binding proteins), zato so občutljivi izolati občutljivi na sam piperacilin. O odpornosti na penicilin niso poročali pri S. pyogenes.†† Vključno z Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus in Peptostreptococcus spp. |
Preskušanje Merino (okužbe krvnega obtoka zaradi proizvajalcev ESBL)
V prospektivnem, neinferiornem, objavljenem randomiziranem kliničnem preskušanju s paralelnimi
skupinami se definitivno (tj. na osnovi občutljivosti potrjeno in vitro) zdravljenje
s piperacilinom/tazobaktamom, v primerjavi z meropenemom ni končalo z neinferiorno 30-dnevno
smrtnostjo pri odraslih bolnikih z okužbami krvnega obtoka z na ceftriakson neobčutljivima E. coli ali
K. pneumoniae.
Skupno 23 od 187 bolnikov (12,3 %), randomiziranih za piperacilin/tazobaktam, je izpolnilo primarni cilj smrtnost po 30 dneh, v primerjavi s 7 bolniki od 191 (3,7 %), randomiziranimi na meropenem (razlika tveganja, 8,6 % (1-stranski 97,5 % IZ − ∞ do 14,5 %); P = 0,90 za neinferiornost). Razlika ni izpolnila meje neinferiornosti 5 %.
Učinki so bili skladni v analizi populacije po protokolu, z 18 od 170 bolnikov (10,6 %), ki so izpolnili primarni cilj v skupini s piperacilinom/tazobaktamom, v primerjavi s 7 od 186 bolnikov (3,8 %)
v skupini z meropenemom (razlika tveganja, 6,8 % (enostranski 97,5 % IZ – ∞ do 12,8 %); P = 0,76 za neinferiornost).
Klinična in mikrobiološka ločljivost (sekundarni cilj) do 4. dne se je pojavila pri 121 od 177 bolnikov (68,4 %) v skupini s piperacilinom/tazobaktamom, v primerjavi s 138 od 185 bolnikov (74,6 %), ki so bili randomizirani na meropenem (razlika tveganja, 6,2 % [95 % IZ – 15,5 do 3,1 %]; P = 0,19). Za sekundarne cilje so bili statistični testi dvostranski, za pomembno se je smatral P < 0,05.
V tem preskušanju je bilo ugotovljeno neravnovesje smrtnosti med skupinama v študiji. Domnevali so, da so bile smrti v skupini s pipracilinom/tazobaktamom bolj verjetno povezane s spremljajočimi boleznimi kot s sočasno okužbo.
Absorpcija
Po aplikaciji odmerka 4 g/0,5 g v obliki 30-minutne intravenske infuzije je največja koncentracija
piperacilina 298 µg/ml, največja koncentracija tazobaktama pa 34 µg/ml.
Porazdelitev
Vezava piperacilina in tazobaktama na plazemske proteine je približno 30-odstotna. Piperacilin in tazobaktam pri vezavi na proteine ne vplivata drug na drugega. Vezava presnovka tazobaktama na proteine je zanemarljiva.
Porazdelitev piperacilina/tazobaktama v tkiva in telesne tekočine, vključno s črevesno sluznico, z žolčnikom, s pljuči, z žolčem in kostmi, je obsežna. Srednje tkivne koncentracije se običajno gibljejo v razponu od 50 do 100 % plazemske koncentracije. Pri bolnikih brez vnetja možganske ovojnice je porazdelitev v cerebrospinalno tekočino majhna, kot pri drugih penicilinih.
Biotransformacija
Piperacilin se presnovi v mikrobiološko manj aktiven desetilni presnovek. Tazobaktam se presnovi v en sam presnovek, za katerega je bilo ugotovljeno, da je mikrobiološko neaktiven.
Izločanje
Piperacilin in tazobaktam se izločata skozi ledvice z glomeluralno filtracijo in s tubulno sekrecijo. Piperacilin se izloča hitro v nespremenjeni obliki, pri čemer je v urinu mogoče zaslediti 68 % apliciranega odmerka. Tazobaktam in njegov presnovek se izločata predvsem z ledvično ekskrecijo, pri čemer se 80 % apliciranega odmerka izloči v nespremenjeni obliki, preostanek pa v obliki samostojnega presnovka. Piperacilin, tazobaktam in desetil piperacilin se izločajo z žolčem.
Pri zdravih osebah se je po uporabi enega ali večkratnih odmerkov piperacilina/tazobaktama plazemski razpolovni čas piperacilina in tazobaktama gibal v razponu od 0,7 do 1,2 ure. Na dolžino razpolovnega časa ni vplivala niti velikost odmerka niti trajanje infuzije. Z zmanjšanjem ledvičnega očistka se podaljša razpolovni čas izločanja tako piperacilina kot tazobaktama.
Tazobaktam nima pomembnega vpliva na farmakokinetiko piperacilina. Videti je, da piperacilin rahlo
zmanjša očistek tazobaktama.
Posebne skupine bolnikov
V primerjavi z zdravimi osebami je pri bolnikih z jetrno cirozo razpolovni čas piperacilina daljši za približno 25 %, razpolovni čas tazobaktama pa za približno 18 %.
Z zmanjšanjem kreatininskega očistka se razpolovni čas piperacilina in tazobaktama daljša.
V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic je pri bolnikih s kreatininskim očistkom, manjšim od 20 ml/min, razpolovni čas piperacilina daljši za dvakrat, razpolovni čas tazobaktama pa za štirikrat.
Pri hemodializi se odstrani od 30 do 50 % piperacilina/tazobaktama, dodatnih 5 % odmerka tazobaktama pa se odstrani v obliki presnovka tazobaktama. Pri peritonealni dializi se odstrani približno 6 % odmerka piperacilina in 21 % odmerka tazobaktama, pri čemer se do 18 % odmerka tazobaktama odstrani v obliki presnovka tazobaktama.
Pediatrična populacija
V populacijski farmakokinetični analizi je bil ocenjeni očistek pri bolnikih, starih od 9 mesecev do 12 let, primerljiv z očistkom pri odraslih, s populacijsko srednjo vrednostjo (SE)
5,64 (0,34) ml/min/kg. Pri pediatrični populaciji, stari od 2 do 9 mesecev, je očistek piperacilina ocenjen na 80 % te vrednosti. Populacijska srednja vrednost (SE) volumna porazdelitve piperacilina je 0,243 (0,011) l/kg in ni odvisna od starosti.
Starejši bolniki
V primerjavi z mlajšimi osebami je pri starostnikih srednji razpolovni čas piperacilina daljši za 32 %, srednji razpolovni čas tazobaktama pa za 55 %. Ta razlika je lahko posledica starostno pogojenih sprememb v kreatininskem očistku.
Rasa
Pri zdravih prostovoljcih azijskega (n = 9) in kavkazijskega porekla (n = 9), ki so prejeli en odmerek 4 g/0,5 g, niso opazili razlik v farmakokinetiki piperacilina ali tazobaktama.
Farmacevtski podatki - Piperacilin/tazobaktam 2 g/0,25 g
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Kadar se piperacilin/tazobaktam uporablja skupaj z drugim antibiotikom (npr. aminoglikozidi), je treba zdravili dati ločeno. Pri mešanju betalaktamskega antibiotika z aminoglikozidom in vitro lahko pride do znatne inaktivacije aminoglikozida.
Piperacilina/tazobaktama se zaradi kemične nestabilnosti ne sme uporabljati z raztopinami, ki vsebujejo samo natrijev hidrogenkarbonat.
Raztopina Ringerjevega laktata (Hartmannova raztopina) ni združljiva s piperacilinom/tazobaktamom.
Piperacilin/tazobaktam se ne sme dodajati izdelkom iz krvi ali hidrolizatom albumina.
18 mesecev
Rok uporabnosti po rekonstituciji v viali
Dokazali so 12-urno kemično in fizikalno stabilnost med uporabo pri 25 °C, pri 2–8 °C pa 48-urno stabilnost, če je raztopina rekonstituirana z enim od združljivim vehiklov za rekonstitucijo (glejte poglavje 6.6).
Rok uporabnosti po redčenju rekonstituirane raztopine
Dokazali so naslednjo kemično in fizikalno stabilnost razredčene rekonstituirane raztopine 12 ur pri 25 °C in 48 ur pri 2–8 °C pri redčenju z raztopino Ringerjevega acetata, 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida, 50 mg/ml (5 %) glukoze, 50 mg/ml (5 %) glukoze v 9 mg/ml (0,9 %) raztopini natrijevega klorida pri priporočenem volumnu redčenja za nadaljnje redčenje (glejte poglavje 6.6).
Z mikrobiološkega vidika je treba razredčeno zdravilo uporabiti takoj. Če zdravila ne uporabimo takoj, je za čas in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik. V normalnih razmerah naj zdravila ne bi
shranjevati dlje kot 12 ur pri 2 do 8 °C, razen če je bila rekonstitucija/redčenje opravljeno v
nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji/redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Piperacilin/tazobaktam Kalceks 2 g/0,25 g
Viala iz prozornega stekla z zamaškom iz bromobutilne gume in aluminijasto folijo z modro plastično
zaporko.
Piperacilin/tazobaktam Kalceks 4 g/0,5 g
Viala iz prozornega stekla z zamaškom iz bromobutilne gume in aluminijasto folijo z oranžno plastično zaporko.
Viale so vstavljene v zunanje škatle. Velikosti pakiranj: 1 ali 10 vial.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Samo za enkratno uporabo.
Rekonstitucijo in redčenje je treba opraviti v aseptičnih pogojih. Neuporabljeno raztopino zavrzite. Intravenska uporaba
Vsebino ene viale rekonstituirajte z volumnom vehikla, ki je prikazan v spodnji preglednici, pri tem pa
uporabite enega od združljivih vehiklov za rekonstitucijo. Mešajte, dokler se ne raztopi. Pri neprekinjenem vrtenju pride do rekonstitucije običajno v 2 minutah (podrobnosti o rokovanju so navedene v nadaljevanju). Rekonstituirana raztopina je brezbarvna do rumenkasta.
| Vsebina viale | Količina vehikla*, ki ga je treba dodativ vialo |
| 2 g/0,25 g (2 g piperacilina in 0,25 g tazobaktama) | 10 ml |
| 4 g/0,5 g (4 g piperacilina in 0,5 g tazobaktama) | 20 ml |
* Združljivi vehikli za rekonstitucijo:
-
raztopina natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %),
-
raztopina glukoze 50 mg/ml (5 %),
-
raztopina glukoze 50 mg/ml (5 %) in natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %),
-
voda za injekcije(1).
(1) Največja priporočena količina sterilne vode za injekcije na odmerek je 50 ml.
Rekonstituirano raztopino je treba iz viale izvleči z brizgo. Če je zdravilo rekonstituirano po navodilih,
bo vsebina viale, izvlečena z brizgo, zagotovila navedeno količino piperacilina in tazobaktama.
Rekonstituirane raztopine je mogoče razredčiti na želeni volumen (npr. 50–150 ml) z eno od naslednjih združljivih raztopin:
-
raztopina natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %),
-
raztopina glukoze 50 mg/ml (5 %),
-
raztopina glukoze 50 mg/ml (5 %) in natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %),
-
raztopina Ringerjevega acetata.
Raztopino je treba pred uporabo vizualno pregledati. Uporabiti se sme samo bistre raztopine brez vidnih delcev.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.