Indrofar 150 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Indrofar 150 mg
Zdravljenje osteoporoze pri ženskah v pomenopavzi s povečanim tveganjem za zlome (glejte poglavje 5.1).
Dokazano je bilo zmanjšanje tveganja za vretenčne zlome, učinkovitosti pri zlomih stegneničnega vratu pa niso ugotovili.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je ena 150 mg-ska filmsko obložena tableta na mesec. Tableto je priporočeno vzeti na isti datum v mesecu.
Zdravilo Indrofar je treba vzeti zjutraj na prazen želodec (najmanj 6 ur brez obroka) in 1 uro pred prvim dnevnim obrokom hrane ali pijače, ki ni voda (glejte poglavje 4.5), ali zaužitjem drugih peroralnih zdravil ali dodatkov (vključno s kalcijem).
Če bolnik odmerek izpusti, mu je treba svetovati, naj vzame eno tableto zdravila Indrofar v odmerku 150 mg naslednje jutro po tem, ko se spomni, razen če je do naslednjega načrtovanega odmerka manj kot 7 dni. Bolnik naj nato nadaljuje jemanje odmerka kot prej enkrat na mesec na prvotno izbrani dan.
Če je do naslednjega načrtovanega odmerka manj kot 7 dni, naj bolnik počaka do tega odmerka in nadaljuje jemanje ene tablete enkrat na mesec po prvotnem načrtu.
Bolnik ne sme vzeti dveh tablet v enem tednu.
Če vnos s hrano ni zadosten, morajo bolniki prejemati dodatke kalcija, vitamina D ali obojega (glejte poglavje 4.4 in poglavje 4.5).
Najprimernejši čas trajanja zdravljenja osteoporoze z difosfonati ni bil ugotovljen. Potrebo po nadaljnjem zdravljenju je treba ocenjevati redno, glede na koristi in možna tveganja uporabe
ibandronske kisline pri vsakem posameznem bolniku, predvsem pri 5-letni ali daljši uporabi zdravila.
Posebne skupine bolnikov Bolniki z ledvično okvaro
Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro, ki imajo očistek kreatinina enak ali večji kot 30 ml/min, prilagajanje odmerkov ni potrebno.
Ibandronska kislina pri bolnikih s kreatininskim očistkom pod 30 ml/min zaradi omejenih kliničnih izkušenj ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4 in poglavje 5.2).
Bolniki z jetrno okvaro
Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki
Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Smotrne uporabe ibandronske kisline pri otrocih ni. Ibandronske kisline pri pediatrični populaciji niso proučevali.
Način uporabe
za peroralno uporabo
Tablete je treba pogoltniti cele, s kozarcem navadne vode (180 do 240 ml), bolnik mora pri tem stati ali pokončno sedeti. Po zaužitju zdravila Indrofar bolniki 1 uro ne smejo leči.
Navadna voda je edina tekočina, ki jo lahko bolnik zaužije z zdravilom Indrofar. Prosimo upoštevajte, da lahko nekatere mineralne vode vsebujejo višje koncentracije kalcija in jih zato ne smemo uporabljati.
Bolniki tablet ne smejo žvečiti ali sesati, ker lahko pride do ulceracije ust in žrela.
Preobčutljivost za ibandronsko kislino ali katerokoli pomožno snov. Hipokalciemija.
Nenormalnosti požiralnika, ki podaljšajo praznjenje požiralnika, kot npr. striktura ali ahalazija.
Nesposobnost stati ali pokončno sedeti vsaj 60 minut.
Hipokalciemija
Obstoječo hipokalciemijo je treba popraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Indrofar. Učinkovito je treba zdraviti tudi ostale motnje presnove kosti in mineralov. Zadosten vnos kalcija in vitamina D je pomemben za vse bolnike.
Bolezni prebavil
Peroralni difosfonati lahko povzročijo lokalno draženje sluznice zgornjega dela prebavil. Zaradi možnih dražečih učinkov ter možnega poslabšanja že obstoječe bolezni je treba ibandronsko kislino pri bolnikih z aktivnimi obolenji zgornjega dela prebavil (npr. potrjenim Barrettovim požiralnikom, disfagijo, drugimi boleznimi požiralnika, gastritisom, duodenitisom ali razjedami) uporabljati previdno.
Pri bolnikih, ki so prejemali peroralne difosfonate, so poročali o neželenih učinkih, kot so ezofagitis, razjede požiralnika in erozije požiralnika; le-ti so bili v nekaterih primerih hudi in so zahtevali hospitalizacijo, redko so jih spremljale krvavitve ali posledična striktura ali perforacija požiralnika. Tveganje za hude neželene učinke v požiralniku je večje pri bolnikih,
ki se ne držijo navodil za uporabo in/ali ki peroralne difosfonate po pojavu simptomov draženja požiralnika jemljejo še naprej. Bolniki morajo skrbno prebrati navodila za uporabo in jim biti sposobni slediti (glejte poglavje 4.2).
Zdravniki morajo biti pozorni na znake ali simptome, ki opozarjajo na možno reakcijo v požiralniku, bolnikom pa je treba naročiti, da naj v primeru če se pri njih pojavijo disfagija, odinofagija, retrosternalna bolečina ali novonastala ali poslabšana zgaga, prekinejo zdravljenje z zdravilom Indrofar in poiščejo zdravniško pomoč.
Čeprav v okviru nadzorovanih kliničnih preskušanj niso opazili povečanega tveganja pri uporabi peroralnih difosfonatov, so v obdobju po prihodu na trg poročali o razjedah želodca in dvanajstnika; nekateri primeri so bili hudi in z zapleti.
Ker nesteroidna protivnetna zdravila in difosfonate povezujejo z gastrointestinalnim draženjem, je pri sočasnem peroralnem jemanju teh zdravil potrebna previdnost.
Osteonekroza čeljusti
Pri bolnikih z rakom, ki so prejemali zdravljenje, ki je primarno vključevalo difosfonate, dane intravensko, so poročali o osteonekrozi čeljusti, ponavadi povezani z izdrtjem zoba ali lokalno okužbo (vključno z osteomielitisom) ali obojim. Veliko teh bolnikov je prejemalo tudi kemoterapijo in kortikosteroide. O osteonekrozi čeljusti so poročali tudi pri bolnikih z osteoporozo, ki so difosfonate prejemali peroralno.
Pri bolnikih s sočasnimi dejavniki tveganja (npr. rak, kemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi, slaba ustna higiena) je treba pred začetkom zdravljenja z difosfonati razmisliti o pregledu zobovja in primernih preventivnih zobozdravstvenih posegih.
Med zdravljenjem naj se ti bolniki, če je le mogoče, izogibajo invazivnim zobozdravstvenim posegom. Pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem z difosfonati razvije osteonekroza čeljusti, lahko zobne operacije stanje poslabšajo. Za bolnike, pri katerih je potreben zobozdravstveni poseg, ni na voljo podatkov o tem, ali prekinitev zdravljenja z difosfonati zmanjša tveganje za osteonekrozo čeljusti. Načrt ravnanja je treba osnovati glede na klinično presojo zdravnika, ki oceni razmerje med tveganjem in koristjo za vsakega bolnika posebej.
Ledvična okvara
Zaradi omejenih kliničnih izkušenj se ibandronske kisline ne priporoča bolnikom, ki imajo kreatininski očistek manjši kot 30 ml/min (glejte poglavje 5.2).
Atipični zlomi stegnenice
V povezavi z zdravljenjem z difosfonati so poročali o atipičnih subtrohanternih in diafiznih zlomih stegnenice, predvsem pri bolnikih, ki prejemajo dolgoročno zdravljenje za osteoporozo. Do takšnih prečnih ali kratkih poševnih zlomov lahko pride kjerkoli na stegnenici od predela tik pod malim trohantrom pa do tik nad suprakondilarnim predelom. Do takšnih zlomov pride po minimalni travmi ali pa brez travme. Nekateri bolniki občutijo bolečine v stegnih ali dimljah, pogosto v povezavi s slikanimi znaki zlomov zaradi preobremenitve, že tedne ali mesece preden se pokaže popolen zlom stegnenice. Zlomi so velikokrat obojestranski, zato je treba pri bolnikih, ki prejemajo zdravljenje z difosfonati in ki so utrpeli diafizni zlom stegnenice, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabšem celjenju takšnih zlomov. Do pregleda in ocene bolnikovega stanja je treba pri bolnikih s sumom na atipični zlom stegnenice premisliti o možnem prenehanju zdravljenja z difosfonati glede na individualno oceno tveganja in koristi.
Med zdravljenjem z difosfonati je treba bolnikom svetovati, da naj zdravniku povejo o kakeršnihkoli bolečinah v stegnih, kolkih ali dimljah. Vse bolnike, ki se jim pojavijo taki simptomi je treba pregledati in ugotoviti, če imajo nepopolen zlom stegnenice.
Intoleranca za galaktozo
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze
ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Peroralna biološka uporabnost ibandronske kisline je v prisotnosti hrane večinoma zmanjšana. Posebno pripravki, ki vsebujejo kalcij in druge večvalentne katione (kot so aluminij, magnezij, železo), vključno z mlekom, lahko vplivajo na absorpcijo ibandronske kisline, kar je v skladu z ugotovitvami študij na živalih. Zato morajo bolniki jemati ibandronsko kislino zjutraj na prazen želodec (vsaj 6 ur brez obroka), po zaužitju ibandronske kisline pa morajo biti še 1 uro tešči (glejte poglavje 4.2).
Dodatki kalcija, antacidi in nekatera peroralna zdravila, ki vsebujejo večvalentne katione (kot so aluminij, magnezij, železo), lahko vplivajo na absorpcijo ibandronske kisline, zato bolniki najmanj 6 ur pred zaužitjem ibandronske kisline ter še 1 uro po ne smejo jemati drugih peroralnih zdravil.
Ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450, zato presnovna medsebojna delovanja niso verjetna.
Vezava ibandronske kisline na beljakovine v plazmi je približno 85 do 87 % (določeno in vitro pri terapevtskih koncentracijah učinkovine), zato obstaja majhna možnost za medsebojno delovanje z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja. Ibandronska kislina se izloča le z renalno ekskrecijo in ni podvržena biotransformaciji. Poti izločanja ne vključujejo znanih kislinskih ali bazičnih transportnih sistemov, ki sodelujejo pri izločanju drugih zdravilnih učinkovin.
V dveletni študiji pri ženskah v pomenopavzi z osteoporozo (BM 16549), ki so sočasno jemale acetilsalicilno kislino ali nesteroidna protivnetna zdravila, je bila incidenca neželenih učinkov v zgornjem delu prebavil podobna pri tistih, ki so jemale ibandronsko kislino v odmerku 2,5 mg vsak dan ali pri tistih, ki so jemale 150 mg ibandronske kisline enkrat na mesec, eno ali dve leti.
Od več kot 1.500 bolnikov, vključenih v študijo BM 16549, ki je primerjala mesečno jemanje ibandronske kisline z dnevnim, je po enem letu 14 % bolnikov uporabljalo antagoniste histaminskih receptorjev H2 ali zaviralce protonske črpalke, po dveh letih pa 18 % bolnikov. Pri teh bolnikih je bila incidenca neželenih dogodkov v zgornjem delu prebavil podobna pri tistih, ki so se zdravili z ibandronsko kislino v odmerku 150 mg enkrat na mesec ali ibandronsko kislino v odmerku 2,5 mg vsak dan.
Pri zdravih moških prostovoljcih in ženskah v pomenopavzi je intravensko apliciran ranitidin zvečal biološko uporabnost ibandronske kisline za približno 20 %, kar je verjetno posledica zmanjšane kislosti želodca. Ker je to zvečanje v mejah normalne variabilnosti biološke uporabnosti ibandronske kisline, pri sočasnem jemanju ibandronske kisline s H2-antagonisti ali drugimi zdravili, ki zvečajo pH želodca, prilagajanje odmerkov ni potrebno.
Farmakokinetične študije medsebojnega delovanja pri ženskah v pomenopavzi so pokazale, da s tamoksifenom ali hormonskim nadomestnim zdravljenjem (estrogenom) ne prihaja do medsebojnega delovanja.
Pri bolnikih z multiplim mielomom, ki so sočasno jemali melfalan ali prednizolon, medsebojnega delovanja niso opazili.
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi ibandronske kisline pri nosečnicah. Študije na podganah so pokazale določen vpliv na sposobnost razmnoževanja in razvoja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila Indrofar se med nosečnostjo ne sme uporabljati.
Dojenje
Ni znano, ali se ibandronska kislina izloča v materino mleko. Študije pri podganah v laktaciji so pokazale prisotnost majhne količine ibandronske kisline v mleku, po intravenskem dajanju. Zdravila Indrofar se med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
Trenutno ni na voljo podatkov o učinkih na plodnost pri človeku. Študije na živalih so pokazale nekaj učinkov (glejte poglavje 5.3).
Varnost peroralnega zdravljenja z ibandronsko kislino v odmerku 2,5 mg na dan so proučevali v štirih s placebom primerjanih kliničnih študijah pri 1.251 bolnikih; velika večina bolnikov je sodelovala v ključni triletni študiji zlomov (MF 4411). Celoten varnostni profil ibandronske kisline v odmerku 2,5 mg enkrat na dan je bil v vseh teh študijah podoben kakor pri placebu.
V dveletni študiji pri ženskah v pomenopavzi z osteoporozo (BM 16549) je bila celokupna varnost ibandronske kisline v odmerku 150 mg enkrat na mesec in ibandronske kisline v odmerku 2,5 mg enkrat na dan podobna. Celoten delež bolnikov, ki so imeli neželeni učinek, je bil 22,7 % za ibandronsko kislino v odmerku 150 mg enkrat na mesec po enem letu in 25,0
% po dveh letih. Večina neželenih učinkov je bila glede na jakost blaga do zmerna. V večini primerov prekinitev terapije ni bila potrebna.
Najpogosteje poročani neželeni učinek je bila artralgija.
Neželeni učinki, za katere so raziskovalci menili, da so vzročno povezani z uporabo ibandronske kisline, so navedeni spodaj po organskih sistemih.
Glede na pogostnost so neželeni učinki opredeljeni kot pogosti (≥1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (<1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki, ki so se pojavili pri ženskah v pomenopavzi, ki so v kliničnih študijah faze III BM16549 in MF4411 ter po prihodu zdravila na trg prejemale ibandronsko kislino v odmerku 150 mg enkrat na mesec ali ibandronsko kislino v odmerku 2,5 mg na dan.
| Organski sistem | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki |
| Bolezni imunskeg aistema | preobčutljivost na reakcija | |||
| Bolezni živčevja | glavobol | omotica | ||
| Očesne bolezni | vnetje oči*† | |||
| Bolezni prebavil* | ezofagitis, gastritis, gastroezofage alna refluksna | ezofagitis, vključno z ezofagealnimi ulceracijami ali | duodenitis |
| bolezen, dispepsija, diareja, abdominalna bolečina,navzea | zožitvami ter disfagijo, bruhanje, flatulenca | |||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | angioedem, edem obraza, urtikarija | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija, mialgija, mišičnoskelet na bolečina, mišični krči, mišičnoskelet na otrplost | bolečina v hrbtu | atipični subtrohanterni in diafizni zlomi stegnenice (neželeni učinki skupine bisfosfonatov)† | osteonekrozačeljusti*† |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | bolezen, podobna gripi* | utrujenost |
*Za nadaljnje informacije glejte spodnje besedilo.
†Odkrito po prihodu zdravila na trg.
Neželeni dogodki v prebavilih
Bolniki z anamnezo bolezni prebavil, vključno z bolniki z anamnezo peptične razjede brez nedavne krvavitve ali hospitalizacije, in bolniki z anamnezo dispepsije ali refluksa, urejenega z zdravili, so bili vključeni v študijo z odmerjanjem enkrat na mesec. Razlik, v incidenci neželenih dogodkov v zgornjem delu prebavil pri teh bolnikih glede na jemanje 150 mg enkrat na mesec ali 2,5 mg enkrat na dan, ni bilo.
Bolezen, podobna gripi
O prehodnih, gripi podobnih simptomih, so poročali pri jemanju ibandronske kisline v odmerku 150 mg enkrat na mesec, ponavadi v povezavi s prvim odmerkom. Taki simptomi so bili navadno kratkotrajni, blagi do zmerno močni, z nadaljevanjem zdravljenja so izginili brez posegov v samo zdravljenje. Bolezen, podobna gripi vključuje neželene dogodke, o katerih so poročali kot o reakciji akutne faze ali simptomih, vključno z mialgijo, artralgijo, povišano telesno temperaturo, mrzlico, utrujenostjo, navzeo, izgubo apetita ali bolečino v kosteh.
Osteonekroza čeljusti
Pri bolnikih, zdravljenih z difosfonati, so poročali o osteonekrozi čeljusti. Večina teh primerov se je nanašala na bolnike z rakom, vendar so o osteonekrozi čeljusti poročali tudi pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi osteoporoze. Osteonekroza čeljusti je navadno povezana z izdrtjem zoba ali lokalno okužbo (vključno z osteomielitisom) ali obojim. Rak, kemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi in slaba ustna higiena se prav tako štejejo za dejavnike tveganja (glejte poglavje 4.4).
Vnetje oči
Pri zdravljenju z difosfonati, vključno z ibandronsko kislino, so poročali o vnetnih stanjih oči, kot so uveitis, episkleritis, skleritis. V nekaterih primerih ti dogodki niso prenehali dokler niso difosfonate ukinili.
Specifične informacije o zdravljenju prevelikega odmerjanja ibandronske kisline niso na voljo.
Glede na podatke o tej skupini zdravil lahko preveliko peroralno odmerjanje povzroči neželene učinke v zgornjem delu prebavil (kot so razdražen želodec, dispepsija, ezofagitis, gastritis ali razjeda) ali hipokalciemijo. Za vezavo ibandronske kisline je treba zaužiti mleko ali antacide, neželene učinke pa zdravimo simptomatično. Zaradi nevarnosti draženja požiralnika bruhanja ne smemo izzvati, bolnik pa mora ostati v povsem pokončnem položaju.
Farmakološke lastnosti - Indrofar 150 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, zdravila z učinkom na strukturo in mineralizacijo kosti, difosfonati, oznaka ATC: M05BA06.
Mehanizem delovanja
Ibandronska kislina je visoko učinkovit difosfonat iz skupine dušik vsebujočih difosfonatov, ki selektivno delujejo na kostno tkivo in specifično zavirajo osteoklastno aktivnost brez neposrednega vpliva na proces tvorbe kosti. Ibandronska kislina ne vpliva na zbiranje osteoklastov. Ibandronska kislina povzroči progresivno čisto povečanje kostne mase in zmanjša incidenco zlomov, tako da pri ženskah v pomenopavzi zmanjša povečano razmerje med razgradnjo in tvorbo kosti in ga približa razmerju kakršno je bilo v premenopavzi.
Farmakodinamski učinki
Farmakodinamski učinek ibandronske kisline je zaviranje resorpcije kosti. In vivo ibandronska kislina preprečuje eksperimentalno povzročeno razgradnjo kosti zaradi prenehanja delovanja žlez, retinoidov, tumorjev ali ekstraktov tumorjev. Pri mladih (hitro rastočih) podganah je prav tako prišlo do zaviranja endogene resorpcije kosti, kar je v primerjavi z nezdravljenimi živalmi povečalo normalno kostno maso.
Živalski modeli potrjujejo, da je ibandronska kislina visoko učinkovit zaviralec osteoklastne aktivnosti. Pri rastočih podganah niso našli dokazov o motnji mineralizacije tudi pri odmerkih, ki so bili 5.000-krat večji od odmerkov, potrebnih za zdravljenje osteoporoze.
Tako dnevno dolgotrajno dajanje zdravila, kot dolgotrajno dajanje zdravila s prekinitvami (s podaljšanimi premori brez odmerkov) podganam, psom in opicam, je bilo povezano s tvorbo nove kosti normalne kakovosti, mehanska moč pa je bila ohranjena ali celo povečana tudi pri škodljivih odmerkih. Pri ljudeh je bila učinkovitost tako dnevnega dajanja, kot dajanja ibandronske kisline s prekinitvami, z 9- do 10-tedenskim premorom brez odmerka potrjena v kliničnem preskušanju (MF 4411), v katerem je ibandronska kislina dokazala učinkovitost proti zlomom.
Pri živalskih modelih je ibandronska kislina povzročila biokemične spremembe, ki kažejo na od odmerka odvisno zaviranje resorpcije kosti, vključno s supresijo urinarnih biokemičnih označevalcev razgradnje kostnega kolagena (kot so deoksipiridinolin in navzkrižni N-telopeptidi kolagena tipa I (NTX)).
V fazi I bioekvivalenčne študije pri 72 ženskah v pomenopavzi, ki so prejemale 150 mg peroralno vsakih 28 dni, skupno štiri odmerke, je bila inhibicija serumskega CTX po prvem odmerku opazna že 24 ur po odmerku (mediana inhibicije 28 %) z mediano maksimalne inhibicije (69 %), opaženo 6 dni pozneje. Po tretjem in četrtem odmerku je bila mediana maksimalne inhibicije 6 dni po odmerku 74 % z zmanjšanjem na mediano inhibicije 56 % po 28 dneh po četrtem odmerku. Brez nadaljnjega odmerjanja pride do izgube supresije biokemičnih označevalcev resorpcije kosti.
Klinična učinkovitost
Pri prepoznavanju žensk s povečanim tveganjem za osteoporotični zlom moramo upoštevati neodvisne dejavnike tveganja, kot so na primer nizka mineralna kostna gostota, starost, obstoj
predhodnih zlomov, družinska obremenjenost z zlomi, visoko razmerje med razgradnjo in tvorbo kosti in nizek indeks telesne mase.
Ibandronska kislina v odmerku 150 mg enkrat na mesec
Mineralna kostna gostota (MKG)
Ibandronska kislina v odmerku 150 mg enkrat na mesec se je v povišanju MKG izkazala za najmanj enako učinkovito kakor ibandronska kislina v odmerku 2,5 mg enkrat na dan v dveletni dvojno slepi, multicentrični študiji (BM 16549) pri ženskah v pomenopavzi z osteoporozo (izhodiščna T-vrednost MKG ledvene hrbtenice pod –2,5 SD). To je bilo dokazano v primarni analizi po enem letu in v potrditveni analizi končnega cilja po dveh letih (Preglednica 2).
Preglednica 2: Povprečna relativna sprememba od izhodiščne vrednosti MKG ledvene hrbtenice, kolka, femoralnega vratu in trohantra po enem letu (primarna analiza) in dveh letih zdravljenja (populacija po protokolu) v študiji BM 16549.
| Enoletni podatki iz študije BM 16549 | Dveletni podatki iz študije BM 16549 | |||
| Povprečna relativna sprememba od izhodiščne vrednosti % [95 % intervalzaupanja] | ibandronska kislina 2,5 mg enkrat na dan (n = 318) | ibandronska kislina 150 mg enkrat na mesec(n = 320) | ibandronska kislina 2,5 mg enkrat na dan (n = 294) | ibandronska kislina 150 mg enkrat na mesec(n = 291) |
| MKG ledvene hrbtenice L2-L4 | 3,9 [3,4; 4,3] | 4,9 [4,4; 5,3] | 5,0 [4,4; 5,5] | 6,6 [6,0; 7,1] |
| MKG kolka | 2,0 [1,7; 2,3] | 3,1 [2,8; 3,4] | 2,5 [2,1; 2,9] | 4,2 [3,8; 4,5] |
| MKG femoralnega vratu | 1,7 [1,3; 2,1] | 2,2 [1,9; 2,6] | 1,9 [1,4; 2,4] | 3,1 [2,7; 3,6] |
| MKG trohantra | 3,2 [2,8; 3,7] | 4,6 [4,2; 5,1] | 4,0 [3,5; 4,5] | 6,2 [5,7; 6,7] |
Ibandronska kislina v odmerku 150 mg enkrat na mesec se je izkazala za boljšo kakor ibandronska kislina v odmerku 2,5 mg enkrat na dan v povišanju MKG ledvene hrbtenice v prospektivno načrtovani analizi po enem letu, p = 0,002, in dveh letih, p < 0,001.
Po enem letu (primarna analiza) se je 91,3 % (p = 0,005) bolnikom, ki so prejemali ibandronsko kislino v odmerku 150 mg enkrat na mesec, MKG ledvene hrbtenice povišala ali ostala enaka izhodiščni vrednosti (bolniki, odzivni na povišanje MKG) v primerjavi s 84,0 % bolnikov, ki so prejemali ibandronsko kislino v odmerku 2,5 mg na dan. Po dveh letih je bilo odzivnih 93,5 % bolnikov (p = 0,004), ki so prejemali ibandronsko kislino v odmerku 150 mg enkrat na mesec, in 86,4 % bolnikov, ki so prejemali ibandronsko kislino v odmerku 2,5 mg enkrat na dan.
MKG kolka se je po enem letu povišala ali ostala enaka izhodiščni vrednosti pri 90,0 % (p < 0,001) bolnikov, ki so prejemali 150 mg enkrat na mesec, in 76,7 % bolnikov, ki so prejemali ibandronsko kislino v odmerku 2,5 mg na dan. Po dveh letih se je MKG kolka povišala ali ostala enaka izhodiščni vrednosti pri 93,4 % bolnikov (p < 0,001), ki so prejemali ibandronsko kislino v odmerku 150 mg enkrat na mesec, in 78,4 % bolnikov, ki so prejemali ibandronsko kislino v odmerku 2,5 mg enkrat na dan.
Če upoštevamo strožji kriterij, ki združuje MKG ledvene hrbtenice in kolka, je bilo po enem letu odzivnih 83,9 % (p < 0,001) bolnikov, ki so prejemali ibandronsko kislino v odmerku 150 mg enkrat na mesec, in 65,7 % bolnikov, ki so prejemali ibandronsko kislino v odmerku
2,5 mg na dan. Po dveh letih je 87,1 % (p < 0,001) bolnikov, ki so prejemali 150 mg enkrat na mesec, in 70,5 % bolnikov, ki so prejemali 2,5 mg na dan, zadostilo kriterijem za odzivnost.
Biokemični označevalci kostne premene
Klinično pomembno zmanjšanje serumskih vrednosti CTX so opazili ob merjenju v vseh časovnih obdobjih, to je po 3., 6., 12. in 24. mesecih. Po enem letu (primarna analiza) je bila mediana relativne spremembe od izhodiščne vrednosti -76 % za ibandronsko kislino v odmerku 150 mg enkrat na mesec in -67 % za ibandronsko kislino v odmerku 2,5 mg enkrat na dan. Po dveh letih je bila mediana relativne spremembe -68 % za mesečno odmerjanje 150 mg in -62 % za dnevno odmerjanje 2,5 mg.
Po enem letu je bilo odzivnih 83,5 % bolnikov (p = 0,006), ki so prejemali ibandronsko kislino v odmerku 150 mg enkrat na mesec, in 73,9 % bolnikov, ki so jemali ibandronsko kislino v odmerku 2,5 mg enkrat na dan (odzivnost so definirali kot ≥ 50 % zmanjšanje od izhodišča). Po dveh letih je bilo odzivnih 78,7 % bolnikov (p = 0,002), ki so prejemali 150 mg enkrat na mesec, in 65,6 % bolnikov, ki so jemali 2,5 mg enkrat na dan.
Glede na rezultate študije BM 16549 pričakujemo, da je ibandronska kislina v odmerku 150 mg enkrat na mesec najmanj enako učinkovito v preprečevanju zlomov kakor ibandronska kislina v odmerku 2,5 mg enkrat na dan.
Ibandronska kislina v odmerku 2,5 mg enkrat na dan
V prvotni triletni randomizirani, dvojno slepi, s placebom primerjani študiji zlomov (MF 4411) so ugotovili statistično značilno in klinično pomembno zmanjšanje incidence novih zlomov vretenc, določeno radiografsko, morfometrično ali klinično (Preglednica 3). V tej študiji so proučevali ibandronsko kislino v peroralnem odmerku 2,5 mg na dan in v odmerku 20 mg danem s prekinitvami kot raziskovalno odmerjanje. Ibandronsko kislino so bolniki vzeli 60 minut pred prvim dnevnim obrokom hrane ali pijače (z obdobjem brez zaužite hrane in pijače po odmerku). Študija je vključevala ženske, stare od 55 do 80 let, ki so bile vsaj 5 let v pomenopavzi in ki so imele MKG ledvene hrbtenice 2 do 5 SD pod povprečno vrednostjo v premenopavzi (T-vrednost) pri vsaj enem vretencu (L1-L4) ter so imele enega do štiri predhodnih zlomov vretenc. Vse bolnice so prejemale 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D na dan. Učinkovitost so proučevali pri 2.928 bolnicah. Dajanje 2,5 mg ibandronske kisline na dan je povzročilo statistično značilno in klinično pomembno zmanjšanje incidence novih zlomov vretenc. Ta režim dajanja je v triletni študiji zmanjšal pojavnost novih zlomov vretenc, določeno radiografsko, za 62 % (p = 0,0001). Zmanjšanje relativnega tveganja za 61 % so opazili po dveh letih (p = 0,0006). Po enem letu zdravljenja niso opazili statistično značilne razlike (p = 0,056). Učinek proti zlomom je trajal med celotno študijo. Znakov upadanja tega učinka tekom časa,v tem času ni bilo.
Tudi incidenca kliničnih zlomov vretenc je bila značilno zmanjšana za 49 % (p = 0,011). Močan vpliv na zlome vretenc se je odražal tudi v statistično značilni manjši izgubi telesne višine v primerjavi s placebom (p < 0,0001).
Preglednica 3: Rezultati 3-letne študije zlomov MF 4411 (%, 95 % interval zaupanja).
| placebo (n =974) | ibandronska kislina 2,5 mg enkrat na dan (n = 977) | |
| Zmanjšanje relativnega tveganja za nove zlome vretenc (določenomorfometrično) | 62 % (40,9; 75,1) | |
| Incidenca novih zlomov vretenc (določeno morfometrično) | 9,56 % (7,5; 11,7) | 4,68 % (3,2; 6,2) |
| Zmanjšanje relativnega tveganja za | 49 % (14,03; 69,49) |
| klinične zlome vretenc | ||
| Incidenca kliničnih zlomov vretenc | 5,33 %(3,73;6,92) | 2,75 % (1,61;3,89) |
| MKG - povprečna spremembaglede na izhodiščno vrednost za ledveno hrbtenico po 3 letih | 1,26 % (0,8; 1,7) | 6,54 % (6,1; 7,0) |
| MKG - povprečna sprememba glede na izhodiščno vrednost kolkapo 3 letih | -0,69 % (-1,0; -0,4) | 3,36 % (3,0;3,7) |
Učinek zdravljenja z ibandronsko kislino so nadalje proučevali v analizi podskupine bolnikov, katerih T-vrednost MKG ledvene hrbtenice je bila na začetku zdravljenja pod -2,5. Zmanjšanje relativnega tveganja za zlome vretenc je bilo zelo skladno s tistim, ki so ga opazili v celotni populaciji.
Preglednica 4: Rezultati 3-letne študije zlomov MF 4411 (%, 95 % interval zaupanja) za bolnike, ki so imeli na začetku zdravljenja T-vrednost MKG ledvene hrbtenice pod -2,5.
| placebo (n = 587) | ibandronska kislina 2,5 mg enkrat na dan(n = 575) | |
| Zmanjšanje relativnega tveganja zanove zlome vretenc (določeno morfometrično) | 59 % (34,5; 74,3) | |
| Incidenca novih zlomov vretenc(določeno morfometrično) | 12,54 % (9,53; 15,55) | 5,36 % (3,31; 7,41) |
| Zmanjšanje relativnega tveganja za klinične zlome vretenc | 50 % (9,49; 71,91) | |
| Incidenca novih zlomov vretenc | 6,97 % (4,67; 9,27) | 3,57 % (1,89; 5,24) |
| MKG - povprečna sprememba glede na izhodiščno vrednost za ledvenohrbtenico po 3 letih | 1,13 % (0,6; 1,7) | 7,01 % (6,5; 7,6) |
| MKG - povprečna sprememba gledena izhodiščno vrednost kolka po 3 letih | -0,70 % (-1,1; -0,2) | 3,59 % (3,1; 4,1) |
V celotni populaciji bolnikov v študiji MF4411 niso opazili zmanjšanja nevretenčnih zlomov, ugotovili pa so, da je bil ibandronat enkrat na dan učinkovit pri podskupini bolnikov z visokim tveganjem (T-vrednost MKG stegneničnega vratu pod -3,0), kjer se je tveganje za nevretenčne zlome zmanjšalo za 69 %.
Zdravljenje z 2,5 mg na dan je povzročilo progresivno zvečanje MKG vretenc in nevretenčnih delov skeleta.
Porast MKG ledvene hrbtenice je po 3. letih v primerjavi s placebom znašal 5,3 %, v primerjavi z izhodiščno vrednostjo pa 6,5 %. V primerjavi z izhodiščno vrednostjo je porast znašal za stegnenični vrat 2,8 %, za kolk 3,4 % in 5,5 % za trohanter.
Biokemični označevalci kostne premene (kot so urinarni CTX in serumski osteokalcin) so pokazali pričakovan vzorec supresije do vrednosti v premenopavzi, največjo supresijo so dosegli po 3. do 6. mesecih.
Klinično pomembno 50 % zmanjšanje biokemičnih označevalcev kostne resorpcije so opazili že en mesec po začetku zdravljenja z 2,5 mg ibandronske kisline.
Po prekinitvi zdravljenja se patološke vrednosti zvišane kostne resorpcije, povezane z osteoporozo v pomenopavzi spet povrnejo na vrednosti, ki so enake kot pred začetkom zdravljenja.
Histološka analiza biopsij kosti po dveh in treh letih zdravljenja žensk v pomenopavzi je pokazala normalno kakovost kosti in odsotnost motenj mineralizacije.
Pediatrična populacija
Ibandronske kisline pri pediatrični populaciji niso proučevali, zato za to skupino bolnikov ni na voljo podatkov o učinkovitosti ali varnosti.
Primarni farmakološki učinki ibandronske kisline na kosti niso neposredno povezani z dejanskimi plazemskimi koncentracijami, kar so pokazale številne študije pri živalih in ljudeh.
Absorpcija
Po peroralnem dajanju je absorpcija ibandronske kisline v zgornjem delu gastrontestinalnega trakta hitra, plazemske koncentracije naraščajo do peroralnega vnosa 50 mg v odvisnosti od odmerka, pri večjih vnosih pa so opazili večje poraste plazemskih koncentracij sorazmerne z odmerkom. Najvišje plazemske koncentracije so bile med postom dosežene v času od 0,5 ure do 2. ur (mediana časa 1 ura), absolutna biološka uporabnost je bila okoli 0,6 %. Obseg absorpcije je pri sočasnem jemanju hrane ali pijače (druge kot navadna voda) zmanjšan. Pri sočasnem dajanju ibandronske kisline s standardnim zajtrkom se biološka uporabnost zmanjša za okoli 90 % v primerjavi z biološko uporabnostjo, ki so jo opazili pri bolnikih, ki so se postili. Če vzamemo ibandronsko kislino 60 minut pred prvim obrokom, biološka uporabnost ni pomembno zmanjšana. Če zaužijemo hrano ali pijačo, preden je minilo 60 minut od zaužitja ibandronske kisline, se biološka uporabnost in porast MKG zmanjšata.
Porazdelitev
Po prvotni sistemski izpostavljenosti se ibandronska kislina hitro veže v kostno tkivo ali pa se izloči v urin. Pri ljudeh znaša navidezni končni volumen porazdelitve najmanj 90 l, količina odmerka, ki doseže kosti, je ocenjena na 40 do 50 % odmerka, ki je v krvnem obtoku. Vezava na plazemske beljakovine pri ljudeh je približno 85 do 87 % (določeno in vitro pri terapevtskih koncentracijah), zato je medsebojno delovanje z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja malo verjetno.
Biotransformacija
Ni dokazov, da se ibandronska kislina pri ljudeh in živalih presnavlja.
Izločanje
Absorbiran delež ibandronske kisline se iz sistemskega krvnega obtoka v kostno tkivo odstrani z absorpcijo (ocenjeno na 40 do 50 % pri ženskah v pomenopavzi), ostanek pa se izloči skozi ledvice v nespremenjeni obliki. Neabsorbirani delež ibandronske kisline se izloči nespremenjen z blatom.
Razpon opaženih navideznih razpolovnih časov je širok. Navidezni končni razpolovni čas je v splošnem v razponu od 10 do 72 ur. Ker so izračunane vrednosti precej odvisne od trajanja študije, uporabljenega odmerka in občutljivosti metode, je pravi končni razpolovni čas verjetno precej daljši, kar je skupno vsem difosfonatom. Zgodnje plazemske koncentracije hitro padejo, 10 % največje vrednosti dosežejo 3 ure po intravenskem dajanju in 8 ur po peroralnem dajanju.
Skupni očistek ibandronske kisline je majhen, povprečna vrednost znaša od 84 do 160 ml/min. Ledvični očistek (okoli 60 ml/min pri zdravih ženskah v pomenopavzi) znaša okoli 50 do 60 % celotnega očistka in je povezan s kreatininskim očistkom. Razlika med navideznim celokupnim in ledvičnim očistkom kaže na prevzem v kostno tkivo.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah
Spol
Biološka uporabnost in farmakokinetika ibandronske kisline sta pri moških in ženskah podobni.
Rasa
Za klinično pomembne medetnične razlike v razpoložljivosti ibandronske kisline med Azijci in Kavkazijci ni dokazov. Na voljo je zelo malo podatkov za bolnike afriškega porekla.
Bolniki z ledvično okvaro
Ledvični očistek ibandronske kisline pri bolnikih z različnimi stopnjami ledvične okvare je v linearni odvisnosti od kreatininskega očistka.
Za bolnike z blago ali zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina (CLcr) enak ali večji kot 30 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno, kar se je pokazalo v študiji BM 16549, kjer je večina bolnikov imela blažjo do zmerno ledvično okvaro.
Bolniki s hudo ledvično odpovedjo (CLcr manjši kot 30 ml/min), ki so prejemali peroralno 10 mg ibandronske kisline na dan 21 dni, so imeli 2- do 3-krat višje plazemske koncentracije kot osebe z normalno ledvično funkcijo. Celokupni očistek ibandronske kisline je bil pri teh bolnikih 44 ml/min. Po intravenskem dajanju odmerka 0,5 mg se je pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo celokupni očistek zmanjšal za 67 %, ledvični očistek za 77 %, neledvični očistek pa za 50 %. Ni pa prišlo do zmanjšanja prenašanja zdravila zaradi povečane
izpostavljenosti. Zaradi omejenih kliničnih izkušenj jemanje ibandronske kisline pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni priporočljivo (glejte poglavje 4.2 in poglavje 4.4). Farmakokinetike ibandronske kisline pri bolnikih s končnim ledvičnim obolenjem, ki jih niso zdravili s hemodializo, niso proučevali. Ker je farmakokinetika ibandronske kisline pri tej skupini bolnikov neznana, se ibandronske kisline pri njih pod temi pogoji ne sme uporabljati.
Bolniki z jetrno okvaro
Za bolnike z jetrno okvaro za ibandronsko kislino ni farmakokinetičnih podatkov. Jetra niso pomembna za očistek ibandronske kisline, ker se ne presnavlja, ampak izloča z renalno ekskrecijo in vstopanjem v kostno tkivo. Za bolnike z jetrno okvaro prilagajanje odmerkov ni potrebno.
Starejši bolniki
Multivariantna analiza je pokazala, da starost za vse preizkušane farmakokinetične parametre ni neodvisen dejavnik. Ker se ledvična funkcija z leti zmanjšuje, je to edini dejavnik, ki ga je treba upoštevati (glejte odstavek ledvična okvara).
Pediatrična populacija
O uporabi ibandronske kisline pri tej skupini bolnikov ni podatkov.
Farmacevtski podatki - Indrofar 150 mg
Jedro tablet mikrokristalna celuloza laktoza monohidrat
mikrokristalna celuloza in koloidni silicijev dioksid krospovidon tipa A
kopovidon K vrednost 28 natrijev stearil fumarat
Obloga tablete
Opadry bel 02H28525 sestavljajo:
hipromeloza 2910/5 cP (E464) titanov dioksid (E171) propilenglikol
smukec
Filmsko obložene tablete zdravila Indrofar v odmerku 150 mg so na voljo v pretisnih omotih (OPA / aluminij / PVC / aluminij) ), ki vsebuje 1 ali 3 tablete.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.