INCIVO 375 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo INCIVO je v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom indicirano za zdravljenje kroničnega hepatitisa C z genotipom 1 pri odraslih bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter (vključno s cirozo):

• pri še nezdravljenih bolnikih;

• pri bolnikih, ki so bili že zdravljeni z interferonom alfa (pegiliranim ali nepegiliranim) v monoterapiji ali v kombinaciji z ribavirinom, vključno z bolniki, pri katerih se je bolezen ponovila, oziroma pri bolnikih, ki so se na zdravljenje odzvali delno ali se na zdravljenje niso odzvali (glejte poglavje 4.4 in 5.1).

Zdravljenje z zdravilom INCIVO naj uvede in spremlja zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju kroničnega hepatitisa C.

Odmerjanje

Zdravilo INCIVO v odmerku 1.125 mg (tri 375 mg filmsko obložene tablete) je treba jemati peroralno dvakrat na dan, s hrano. Zdravilo se lahko jemlje tudi po 750 mg (dve 375 mg tableti) peroralno na vsakih 8 ur, s hrano. Skupni dnevni odmerek je 6 tablet (t.j. 2.250 mg). Jemanje zdravila INCIVO brez hrane ali neupoštevanje intervala odmerjanja lahko povzroči znižanje plazemskih koncentracij telaprevirja in zmanjšanje terapevtskega učinka zdravila INCIVO.

Zdravilo je treba uporabljati skupaj z ribavirinom in peginterferonom alfa-2a ali -2b. Za navodila o izbiri peginterferona alfa-2a ali -2b glejte poglavji 4.4 in 5.1. Za natančna navodila o odmerjanju peginterferona alfa in ribavirina preberite Povzetek glavnih značilnosti zdravila za obe zdravili.

Trajanje zdravljenja – nezdravljeni odrasli in bolniki, ki so po predhodnem zdravljenju ponovno zboleli

Zdravljenje z zdravilom INCIVO je treba uvesti v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom. Bolniki ga morajo jemati 12 tednov (glejte sliko 1).

• Bolniki z nezaznavno koncentracijo ribonukleinske kisline virusa hepatitisa C (HCV RNK) (nezaznaven analit) v 4. in 12. tednu naj prejemajo samo peginterferon alfa in ribavirin še dodatnih 12 tednov, do skupnega trajanja zdravljenja 24 tednov.

• Bolniki z zaznavno koncentracijo HCV RNK v 4. ali v 12. tednu naj prejemajo samo peginterferon alfa in ribavirin še dodatnih 36 tednov, do skupnega trajanja zdravljenja 48 tednov.

• Pri vseh bolnikih s cirozo, ne glede na nezaznavno koncentracijo HCV RNK (nezaznaven analit) v 4. ali v 12. tednu, je priporočljivo, da prejemajo samo peginterferon alfa in ribavirin še dodatnih 36 tednov, do skupnega trajanja zdravljenja 48 tednov (glejte poglavje 5.1).

Slika 1: trajanje zdravljenja pri še nezdravljenih bolnikih in pri tistih, ki se jim je bolezen ponovila po predhodnem zdravljenju

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Koncentracije HCV RNK je treba določati v 4. in 12. tednu, da bi ugotovili potrebno trajanje zdravljenja. V študijah faze III so za določanje, ali so koncentracije HCV RNK nezaznavne (nezaznaven analit), uporabljali metodo PCR (Polymerase Chain Reaction) z mejo kvantifikacije 25 i.e./ml in mejo detekcije 10-15 i.e./ml (glejte poglavje 5.1). Zaznavnih koncentracij HCV RNK, nižjih od spodnje meje kvantifikacije, se, pri odločanju o trajanju zdravljenja ne sme zamenjevati z nezaznavnimi koncentracijami (nezaznaven analit), ker to lahko vodi v prekratek čas zdravljenja in

večje stopnje relapsa. Za smernice o ukinitvi zdravljenja z zdravilom INCIVO, peginterferonom alfa in ribavirinom glejte preglednico 1.

Trajanje zdravljenja – predhodno zdravljeni odrasli, ki so se le delno odzvali na zdravljenje ali se na zdravljenje niso odzvali

Zdravljenje z zdravilom INCIVO je treba uvesti v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom ter ga izvajati 12 tednov, temu naj sledi zdravljenje samo s peginterferonom alfa in ribavirinom (brez zdravila INCIVO) v skupnem trajanju zdravljenja 48 tednov (glejte sliko 2).

Slika 2: trajanje zdravljenja pri predhodno zdravljenih bolnikih z delnim odzivom na zdravljenje ali brez odziva

Koncentracijo HCV RNK je treba določati v 4. in 12. tednu. Za smernice o ukinitvi zdravljenja z zdravilom INCIVO, peginterferonom alfa in ribavirinom glejte preglednico 1.

Vsi bolniki

Ker je zelo malo verjetno, da bodo bolniki z nezadostnim virološkim odzivom dosegli trajni virološki odziv (SVR - sustained virologic response), je priporočljivo, da bolnikom, ki imajo v 4. ali 12. tednu koncentracije HCV RNK > 1.000 i.e./ml, zdravljenje ukinete (glejte preglednico 1).

če se pred uvedbo zdravljenja z zdravilom INCIVO bolnik zdravi s peginterferonom alfa in ribavirinom (glejte poglavje 5.1).

V študijah faze III, nobeden izmed bolnikov, ki so v 4. ali 12. tednu imeli koncentracijo HCV RNK

> 1.000 i.e./ml, v nadaljevanju zdravljenja s peginterferonom alfa in ribavirinom ni dosegel SVR. V študijah faze III pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni, so 4/16 (25%) bolniki s koncentracijami HCV RNK med 100 i.e./ml in 1.000 i.e./ml v 4. tednu dosegli SVR. Med bolniki s koncentracijami HCV RNK med 100 i.e./ml in 1.000 i.e./ml v 12 tednu, sta 2/8 (25%) dosegla SVR.

Pri bolnikih, ki se predhodno niso odzvali na zdravljenje, je treba pretehtati možnost opravljanja dodatnega testiranja HCV RNK med 4. in 12 tednom. Če je koncentracija HCV RNK > 1.000 i.e./ml, je treba zdravljenje z zdravili INCIVO, peginterferon alfa, in ribavirin ukiniti.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Pri bolnikih, ki so se zdravili vseh 48 tednov, je treba zdravljenje s peginterferonom alfa, in ribavirinom ukiniti, če je koncentracija HCV RNK zaznavna v 24. ali 36. tednu.

Za zagotavljanje uspeha zdravljenja, je treba zdravilo INCIVO jemati skupaj s peginterferonom alfa in ribavirinom.

Za uspešno zdravljenje, ne smete zmanjšati ali odložiti odmerka zdravila INCIVO.

Če zdravljenje z zdravilom INCIVO ukinete zaradi neželenih učinkov ali nezadostnega virološkega odziva, ga ne smete ponovno uvesti.

Za smernice o prilagoditvi odmerka, prekinitvah, ukinitvi ali ponovnem začetku zdravljenja s peginterferonom alfa in ribavirinom preberite Povzetek glavnih značilnosti ustreznega zdravila (glejte poglavje 4.4).

Jemanje zdravila dvakrat na dan: v primeru, da bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila INCIVO do 6 ur po času, ko ga običajno jemlje, mu naročite, naj čimprej vzame predpisani odmerek zdravila INCIVO s hrano. Če se je na izpuščeni odmerek spomnil več kot 6 ur po času, ko bi ga moral vzeti, naj izpuščeni odmerek preskoči in nadaljuje z običajnim režimom jemanja zdravila.

Jemanje zdravila na osem ur: v primeru, da bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila INCIVO do 4 ure po času, ko ga običajno jemlje, mu naročite, naj čimprej vzame predpisani odmerek zdravila INCIVO s hrano. Če se je na izpuščeni odmerek spomnil več kot 4 ure po času, ko bi ga moral vzeti, naj izpuščeni odmerek preskoči in nadaljuje z običajnim režimom jemanja zdravila.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Kliničnih podatkov o uporabi zdravila INCIVO pri bolnikih, okuženih z virusom HCV z zmerno do hudo okvaro ledvic (CrCl (očistek kreatinina) ≤ 50 ml/min) ni (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic, ki niso bili okuženi s HCV, niso opazili klinično pomembnih sprememb v

izpostavljenosti telaprevirju (glejte poglavje 5.2). Zato prilagajanje odmerka zdravila INCIVO pri bolnikih z ledvično okvaro ni priporočeno.

O uporabi zdravila INCIVO pri bolnikih, ki se zdravijo s hemodializo, ni kliničnih podatkov.

Za podatke o bolnikih s CrCl < 50 ml/min glejte tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila ribavirin.

Okvara jeter

Uporaba zdravila INCIVO pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter (razred B ali C po Child-Pughu, ocena ≥ 7) ali z dekompenzirano boleznijo jeter (ascites, krvavitev iz varic zaradi portalne

hipertenzije, encefalopatija, in/ali zlatenica, ki ni povezana z Gilberovim sindromom) ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih s hepatitisom C z blago jetrno okvaro (razred A po Child-Pughu, ocena 5-6) prilagoditev odmerka zdravila INCIVO ni potrebna.

Preberite tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravil peginterferon alfa in ribavirin, ki sta pri bolnikih z oceno ≥ 6 po Child-Pughu kontraindicirana.

Sočasna okužba s HCV/virusom humane imunske pomanjkljivosti-1 (HIV-1)

Bolnike s sočasno okužbo s HCV in HIV-1 je treba zdraviti enako kot bolnike, ki so okuženi samo s HCV. Skrbno je treba upoštevati interakcije z drugimi zdravili, glejte poglavji 4.4 in 4.5. Bolniki na osnovni shemi z efavirenzom morajo prejeti 1,125 mg zdravila INCIVO na 8 ur. Za izide pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV glejte poglavje 5.1.

Bolniki po presaditvi jeter brez ciroze

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravljenje z zdravilom INCIVO je treba začeti v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom in traja 12 tednov. Nato se zdravljenje s peginterferonom alfa in ribavirinom nadaljuje še 36 tednov, tako da celotno zdravljenje traja 48 tednov. Pri stabilnih bolnikih po presaditvi jeter prilagajanje odmerka zdravila INCIVO ni potrebno (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Ob uvedbi zdravljenja z zdravilom INCIVO je priporočljiva uporaba manjšega odmerka ribavirina (600 mg/dan) (glejte poglavje 5.1). Ob uvedbi in zaključku zdravljenja z zdravilom INCIVO je treba ustrezno prilagoditi odmerke sočasno uporabljenega takrolimusa ali ciklosporina A (glejte poglavji 4.4 in 4.5 Imunosupresivi).

Starostniki

Kliničnih podatkov o uporabi zdravila INCIVO pri bolnikih s HCV, starih ≥ 65 let, je malo.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila INCIVO pri otrocih, starih < 18 let, še nista ugotovljeni. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

Bolnike je treba poučiti, naj tablete pogoltnejo cele (ne smejo jih žvečiti, zlomiti ali raztopiti).

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasna uporaba z zdravilnimi učinkovinami, ki se v veliki meri presnavljajo z izoencimom CYP3A

in pri katerih so zvišane plazemske koncentracije lahko povezane z resnimi in/ali življensko nevarnimi neželenimi učinki. Med te zdravilne učinkovine sodijo na primer alfuzosin, amiodaron, bepridil, kinidin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, ergot alkaloidi (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin), lovastatin, simvastatin, atorvastatin, sildenafil ali tadalafil (samo pri uporabi za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije), kvetiapin ter peroralno uporabljen midazolam ali triazolam (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba s katerimkoli antiaritmikom Ia ali III, razen intravensko danega lidokaina (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba zdravila INCIVO z učinkovinami, ki močno inducirajo CYP3A, npr. rifampicin, šentjanževka (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenitoin in fenobarbital lahko povzroči manjšo izpostavljenost in izgubo učinka zdravila INCIVO.

Ker se zdravilo INCIVO vedno uporablja v kombinaciji glejte seznam kontraindikacij peginterferona alfa in ribavirina v Povzeteku glavnih značilnosti teh dveh zdravil.

Hud izpuščaj

Pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom INCIVO so poročali o hudih, lahko življenju nevarnih in smrtnih kožnih reakcijah. Pri uporabi v obdobju trženja zdravila so opazili pojav toksične epidermalne nekrolize (TEN), vključno z enim smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). O smrtnih primerih so poročali pri bolnikih z napredujočim izpuščajem in sistemskimi simptomi, ki so prejemali kombinirano terapijo z zdravilom INCIVO tudi po pojavu hude kožne reakcije.

V s placebom nadzorovanih preskušanjih faze II in III so o hudem izpuščaju (predvsem ekcemu s pruritusom, ki zajema več kot 50% telesne površine) poročali pri 4,8% bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje z zdravilom INCIVO, v primerjavi z 0,4% tistih, ki so prejemali samo peginterferon alfa in ribavirin. Razpoložljivi podatki nakazujejo, da peginteron alfa in verjetno tudi ribavirin prispevata k pogostnosti in jakosti izpuščaja (povezanega s kombiniranim zdravljenju z zdravilom INCIVO).

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravljenje z zdravilom INCIVO v monoterapiji je bilo zaradi pojava izpuščaja ukinjeno pri 5,8% bolnikov, kombinirano zdravljenje z zdravilom INCIVO je bilo zaradi pojava izpuščaja ukinjeno pri 2,6% bolnikov, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali samo peginterferon alfa in ribavirin, pri katerih ni bilo nobene ukinitve zdravljenja zaradi pojava izpuščaja.

V s placebom nadzorovanih preskušanjih faze II ali III je imelo 0,4% bolnikov sum na medikamentozni izpuščaj z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS). V okviru kliničnih izkušenj z zdravilom INCIVO se je Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) pojavil pri manj kot 0,1% bolnikov. Vsi omenjeni učinki so izginili po ukinitvi zdravljenja.

Sindrom DRESS vključuje izpuščaj z eozinofilijo, povezan z enim ali več izmed naslednjih simptomov: zvišana telesna temperatura, limfadenopatija, edem obraza in prizadetost notranjih organov (jetra, ledvica, pljuča). Pojavi se lahko kadarkoli po začetku zdravljenja, v večini primerov se je pojavil v obdobju med šestim in desetim tednom zdravljenja z zdravilom INCIVO.

Zdravnik mora zagotoviti, da so bolniki natančno poučeni o tveganju za pojav hudih izpuščajev in o tem, da se morajo ob pojavu izpuščaja ali ob poslabšanju obstoječega izpuščaja takoj posvetovati s svojim zdravnikom. Napredovanje vseh izpuščajev je treba spremljati, dokler izpuščaji ne izginejo. To lahko traja tudi več tednov. Da bi se izognili morebitnim dvomom o tem katero zdravilo je povzročilo hudo kožno reakcijo je med kombiniranim zdravljenjem z zdravilom INCIVO pri uporabi drugih zdravil, povezanih s hudimi kožnimi reakcijami potrebna previdnost. Pri pojavu hude kožne reakcije je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdrugimi zdravili, povezanimi s hudimi kožnimi reakcijami.

Za dodatne informacije o blagih do zmernih izpuščajih glejte poglavje 4.8.

Priporočila za spremljanje kožnih reakcij in ukinitev zdravil INCIVO, ribavirin in peginterferon alfa so povzeta v spodnji preglednici.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Če ste zdravilo INCIVO enkrat ukinili zaradi kožne reakcije, ne smete ponovno začeti zdravljenja z njim. Glede hudih kožnih reakcij pri uporabi teh zdravil preberite tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravil peginterferon alfa in ribavirin.

Anemija

V s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih faze II ali III sta se povečali skupna incidenca in jakost anemije pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom INCIVO v primerjavi z zdravljenjem samo s peginterferonom alfa in ribavirinom. Koncentracije hemoglobina < 100 g/l so opazili pri 34% bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje z zdravilom INCIVO, in pri 14% bolnikov, ki so prejemali peginterferon alfa in ribavirin. Koncentracije hemoglobina < 85 g/l so ugotovili pri 8% kombiniranih zdravljenj z zdravilom INCIVO, v primerjavi z 2% bolnikov, ki so prejemali peginterferon alfa in ribavirin. Do zmanjšanja koncentracije hemoglobina pride v prvih 4 tednih zdravljenja, najnižje vrednosti pa so dosežene ob koncu jemanja zdravila INCIVO. Po prenehanju jemanja zdravila INCIVO se koncentracije hemoglobina postopoma zvečujejo.

Koncentracije hemoglobina je treba spremljati v rednih časovnih razmikih pred in med kombiniranim zdravljenjem z zdravilom INCIVO (glejte poglavje 4.4, Laboratorijske preiskave).

Zmanjšanje odmerka ribavirina je najprimernejši način obvladovanja med zdravljenjem nastale anemije. Za navodila za zmanjšanje odmerka in/ali ukinitev ribavirina glejte Povzetek glavnih

značilnosti zdravila z ribavirinom. Če ste dokončno ukinili ribavirin zaradi zdravljenja anemije, je treba ukiniti tudi zdravilo INCIVO. Če ste ukinili zdravilo INCIVO zaradi anemije, bolnik lahko nadaljuje zdravljenje s peginterferonom alfa in ribavirinom. Ribavirin lahko tudi ponovno uvedete, skladno z navodili za prilagajanje njegovega odmerka. Odmerka zdravila INCIVO ne smete zmanjšati in ga, po ukinitvi, ne smete ponovno uvesti.

Zahteve glede nosečnosti in kontracepcije

Ker moramo zdravilo INCIVO uporabljati v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, se kontraindikacije in opozorila za ti dve zdravili nanašajo tudi na kombinirano terapijo.

Pri vseh živalskih vrstah, ki so bile izpostavljene ribavirinu, so dokazali pomembne teratogene in/ali embriocidne učinke, zato je potrebno izredno skrbno preprečevati nosečnost pri bolnicah in tudi pri partnerkah moških bolnikov.

Bolnice v rodni dobi in njihovi partnerji pa tudi moški bolniki in njihove partnerke morajo med zdravljenjem z zdravilom INCIVO, po zaključku pa skladno z navodili v Povzetku glavnih značilnosti zdravila ribavirin in kot je opisano v nadaljevanju, uporabljati 2 učinkoviti kontracepcijski metodi.

Med jemanjem zdravila INCIVO se uporaba hormonskih kontraceptivov lahko nadaljuje, vendar le-ti morda ne bodo zanesljivi še do dva meseca po ukinitvi zdravila INCIVO (glejte poglavje 4.5). V tem času morajo ženske v rodni dobi uporabljati dve učinkoviti ne-hormonski kontracepcijski metodi. Dva meseca po zaključku zdravljenja z zdravilom INCIVO so hormonski kontraceptivi spet primerni kot ena od dveh zahtevanih učinkovitih kontracepcijskih metod.

Za dodatne podatke glejte poglavji 4.5 in 4.6. Srčnožilni učinki

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Izsledki študije pri zdravih prostovoljcih, so pokazali majhen vpliv telaprevirja na interval QTcF pri odmerku 1.875 mg na 8 ur, pri čemer je bila največja srednja vrednost tega povečanja, korigirana glede na placebo, 8,0 msek (90% IZ: 5,1-10,9) (glejte poglavje 5.1). Pri tem odmerku je bila izpostavljenost zdravilu podobna izpostavljenosti pri bolnikih, okuženih s HCV, ki so prejemali

750 mg odmerek zdravila INCIVO na 8 ur, skupaj s peginterferonom alfa in ribavirinom. Klinični pomen teh izsledkov ni jasen.

Pri bolnikih, ki jemljejo antiaritmika razreda Ic propafenon in flekainid je potrebna previdnost, vključno z ustreznim kliničnim spremljanjem in spremljanjem EKG.

Pri predpisovanju zdravila INCIVO sočasno z drugimi zdravili, ki podaljšajo interval QT in so tudi substrati izoencima CYP3A, na primer z eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, posakonazolom, vorikonazolom, ketokonazolom, takrolimusom ali salmeterolom, svetujemo previdnost (glejte poglavje 4.5). Sočasni uporabi zdravila INCIVO z domperidonom se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5). Zdravilo INCIVO lahko poveča koncentracije drugih sočasno uporabljenih zdravil, kar lahko vodi v zvečano tveganje za z njimi povezane srčne neželene učinke. Če ocenite, da je sočasna uporaba takšnih zdravil z zdravilom INCIVO potrebna, je priporočljivo klinično spremljanje, vključno s snemanjem EKG. Glejte tudi poglavje 4.3, kjer so navedena zdravila, katerih jemanje skupaj z zdravilom INCIVO je kontraindicirano.

Uporabi zdravila INCIVO pri bolnikih s kongenitalnim podaljšanjem intervala QT oziroma s kongenitalnim podaljšanjem intervala QT ali primeri nenadne smrti v družinski anamnezi se je treba izogibati. Če menite, da je zdravljenje z zdravilom INCIVO pri takšnih bolnikih res nujno, jih morate skrbno nadzirati, vključno s snemanjem EKG.

Zdravilo INCIVO je treba uporabljati previdno pri bolnikih:

• ki imajo v pretekli anamnezi pridobljeno podaljšanje intervala QT;

• ki imajo klinično pomembno bradikardijo (perzistentna srčna frekvenca < 50 utripov na minuto);

• ki imajo v pretekli anamnezi srčno popuščanje z zmanjšanjem iztisne frakcije levega ventrikla;

• ki potrebujejo zdravila, ki podaljšajo interval QT in njihova presnova ni v večji meri odvisna od CYP3A4 (npr. metadon, glejte poglavje 4.5).

Te bolnike je treba skrbno spremljati, vključno s snemanjem EKG.

Motnje elektrolitov (npr. hipokaliemija, hipomagneziemija in hipokalcemija) je treba spremljati in jih po potrebi odpraviti še pred uvedbo zdravila INCIVO oziroma med zdravljenjem.

Uporaba pri bolnikih z napredovalo jetrno boleznijo

Ugotovili so, da sta hipoalbuminemija in majhno število trombocitov napovednika hudih zapletov (npr. dekompenzirane bolezni jeter in hudih bakterijskih okužb) tako pri jetrni bolezni, kot tudi pri zdravljenju, ki vsebuje interferon. Pri teh bolnikih so ob uporabi zdravila INCIVO v kombinaciji s peginterferonom in ribavirinom opazili tudi večjo pogostnost anemije. Uporaba zdravila INCIVO v kombinaciji s peginterferonom in ribavirinom pri bolnikih s številom trombocitov < 90.000/mm³ in/ali koncentracijo albumina < 33 g/l ni priporočena. Kadar se zdravilo uporablja pri bolniku z napredovalo boleznijo jeter je priporočeno skrbno spremljanje in zgodnja obravnava neželenih učinkov.

Laboratorijske preiskave

Koncentracije HCV RNK je treba spremljati v 4. in 12. tednu zdravljenja ter glede na klinične indikacije (glejte tudi navodila za prekinitev zdravljenja z zdravilom INCIVO v poglavju 4.2).

Pred uvedbo kombiniranega zdravljenja z zdravilom INCIVO je treba pri vseh bolnikih opraviti laboratorijske preiskave celotne krvne slike z diferencialno belo krvno sliko, določiti koncentracije elektrolitov, koncentracijo kreatinina v serumu, opraviti preiskave delovanja jeter, določiti koncentracijo TSH, določiti koncentracijo sečne kisline.

Priporočene začetne vrednosti za uvedbo kombiniranega zdravljenja z zdravilom INCIVO so naslednje:

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

• hemoglobin: ≥ 120 g/l (ženske); ≥ 130 g/l (moški)

• število trombocitov ≥ 90.000/mm³

• absolutno število nevtrofilcev ≥ 1.500/mm³

• zadosten nadzor delovanja ščitnice (TSH)

• izračunan očistek kreatinina ≥ 50 ml/min

• kalij ≥ 3,5 mmol/l

• albumin > 33 g/l

  Hematološke preiskave (vključno z diferencialno belo krvno sliko) so priporočene v 2., 4., 8. in 12. tednu in kot je klinično primerno.

  Tudi biokemične preiskave (elektroliti, določanje kreatinina v serumu, sečna kislina, jetrni encimi, bilirubin in TSH) je priporočeno opravljati tako pogosto kot hematološke preiskave ali pa glede na bolnikovo klinično stanje (glejte poglavje 4.8).

  Preberite tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravil peginterferon alfa in ribavirin, vključno z zahtevami glede testiranja nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

  Uporaba zdravila INCIVO skupaj s peginterferonom alfa-2b

  Vse študije faze III so bile izvedene z uporabo peginterferona alfa-2a v kombinaciji z zdravilom INCIVO in ribavirinom. O uporabi zdravila INCIVO v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni, ni podatkov; pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni je podatkov malo.

  V odprti študiji so imeli bolniki, ki predhodno niso bili zdravljeni, ki so prejemali peginterferon alfa-2a/ribavirin (n = 80) ali peginterferon alfa-2b/ribavirin (n = 81) v kombinaciji z zdravilom INCIVO primerljive stopnje SVR. Vendar je pri bolnikih, ki so prejemali peginterferon alfa-2b

  pogosteje prišlo do virološkga preboja in so imeli manjšo verjetnost, da bodo ustrezali kriterijem za skrajšanje celokupnega trajanja zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

  Splošno

  Zdravila INCIVO ne smete uporabljati v obliki monoterapije. Predpisujete ga lahko samo v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom. Preden začnete zdravljenje z zdravilom INCIVO, preberite tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravil peginterferon alfa in ribavirin.

  O ponovnem zdravljenju bolnikov, pri katerih je bilo zdravljenje z zaviralcem proteaze HCV NS3-4A neuspešno (glejte poglavje 5.1), ni kliničnih podatkov.

  Nezadosten virološki odziv

  Pri bolnikih z nezadostnim virološkim odzivom je treba zdravljenje ukiniti (glejte poglavji 4.2 in 4.4, Laboratorijske preiskave).

  Uporaba zdravila INCIVO pri zdravljenju okužbe z drugimi genotipi HCV

  Ni zadostnih kliničnih podatkov, ki bi govorili v prid zdravljenju bolnikov z drugimi genotipi HCV (razen genotipa 1), zato uporaba zdravila INCIVO pri bolnikih, ki so okuženi s HCV drugih genotipov (razen genotipa 1), ni priporočljiva.

  Okvara ledvic

  Varnost in učinkovitost pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro (CrCl < 50 ml/min) in pri bolnikih, ki se zdravijo s hemodializo, ni bila dokazana. Glejte poglavje 4.4 Laboratorijske preiskave. Pri bolnikih s CrCl < 50 ml/min glejte tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila ribavirin (glejte tudi poglavji 4.2 in 5.2).

  Okvara jeter

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  Uporabe zdravila INCIVO pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu, ocena ≥ 10) ali dekompenzirano jetrno boleznijo (ascites, krvavitev iz varic zaradi portalne hipertenziije, encefalopatija, in/ali zlatenica, ki ni povezana z Gilberovim sindromom) niso preučevali. Pri teh populacijah bolnikov uporaba zdravila INCIVO ni priporočena.

  Zdravila INCIVO niso preučevali pri s HCV okuženih bolnikih z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu, ocena 7-9). Pri bolnikih, z zmerno okvaro jeter, ki niso bili okuženi s HCV, so opazili zmanjšano izpostavljenost telaprevirju. Ustrezen odmerek zdravila INCIVO pri bolnikih s hepatitisom C in zmerno okvaro jeter ni bil določen, zato uporaba zdravila INCIVO pri teh bolnikih ni priporočena (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

  Preberite tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravil peginterferon alfa in ribavirin, ki ju morate uporabljati skupaj z zdravilom INCIVO.

  Bolniki po presaditvi organov

  Zdravilo INCIVO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom so ocenjevali pri 74 s HCV-1 okuženih bolnikih s presajenimi jetri brez ciroze, ki so prejemali takrolimus ali ciklosporin A. Ob uvedbi zdravljenja z zdravilom INCIVO je bilo za vzdrževanje terapevtskih plazemskih koncentracij imunosupresiva potrebno zelo zmanjšati odmerek sočasno uporabljenega takrolimusa (vključno s podaljšanjem intervala odmerjanja takrolimusa) ali ciklosporina A. Po zaključku zdravljenja z zdravilom INCIVO je bilo potrebno odmerek takrolimusa ali ciklosporina A zvečati in skrajšati interval odmerjanja takrolimusa. Nekateri bolniki bodo lahko potrebovali večje odmerke takrolimusa ali ciklosporina A, kot pred zdravljenjem z zdravilom INCIVO. Opisane spremembe odmerjanja je treba opraviti na osnovi pogostega spremljanja plazemskih koncentracij takrolimusa oziroma ciklosporina A med zdravljenjem z zdravilom INCIVO. Za podatke o uporabi zdravila INCIVO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom pri še nezdravljenih in že zdravljenih s HCV-1 okuženih bolnikih s presajenimi jetri, ki so prejemali stabilen odmerek imunosupresiva (takrolimus ali ciklosporin A), glejte poglavja 4.2 , 4.5, Imunosupresivi, 4.8 in 5.1.

  Klinični podatki o zdravljenju bolnikov z zdravilom INCIVO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom pred ali ob presaditvi jeter ali drugih organov niso na voljo.

  Sočasna okužba z virusoma HCV in HIV

  Medsebojna delovanja telaprevirja s protiretrovirusnimi zdravili za zdravljenje okužbe s HIV so pogosta. Skrbno je treba upoštevati priporočila v preglednici 2 poglavja 4.5.

  Pri načinih zdravljenja HIV, ki so na voljo (niso pa omejeni na spodnje) je treba upoštevati naslednje:

  Atazanavir/ritonavir: to kombinacijo povezujejo z veliko pogostnostjo hiperbilirubinemije/zlatenice. V skupini 59 bolnikov, ki so prejemali atazanavir/ritonavir pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom INCIVO v študiji HPC3008 (glejte poglavji 4.8 in 5.1) so pri 39% bolnikov opazili prehodno zvišanje koncentracije bilirubina stopnje 3 (2,5 do ≤5 X ULN) in pri 22% bolnikov zvišanje koncentracije bilirubina stopnje 4 (>5 X ULN).

  Efavirenz: v tej kombinaciji je treba odmerek telaprevirja zvečati na 1.125 mg trikrat na dan (na 8 ur). Sočasna okužba z virusoma HCV in HBV (virus hepatitisa B)

  Ni podatkov o uporabi zdravila INCIVO pri bolnikih, ki imajo sočasno okužbo s HCV in HBV.

  Pediatrična populacija

  Uporaba zdravila INCIVO pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let ni priporočena, ker njegova varnost in učinkovitost pri tej populaciji še ni bila ugotovljena.

  Bolezni ščitnice

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  Med kombiniranim zdravljenjem z zdravilom INCIVO lahko pride do zvišanja koncentracije tirotropina (TSH), kar lahko kaže na poslabšanje ali ponovitev obstoječega ali predhodnega hipotiroidizma ali pojav hipotiroidizma (glejte poglavje 4.8). Koncentracije TSH je treba določiti pred in med kombiniranim zdravljenjem z zdravilom INCIVO in ustrezno zdraviti, vključno z morebitnim prilagajanjem nadomestnega zdravljenja s ščitničnimi hormoni pri bolnikih z obstoječim hipotiroidizmom (glejte poglavje 4.4 Laboratorijske preiskave).

  Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

  Telaprevir je močan zaviralec encima CYP3A4, ki je pomemben pri presnovi učinkovin. Če telaprevir uporabljamo istočasno z učinkovinami, ki se pretežno presnavljajo s tem encimom, je pričakovano zvečanje sistemske izpostavljenosti tem učinkovinam. Seznam učinkovin, ki so, zaradi možnosti pojava življenju nevarnih neželenih učinkov ali možnosti izgube terapevtskega učinka, kontraindicirane pri uporabi zdravila INCIVO, je v poglavju 4.3. Za dokazane in druge, morda pomembne interakcije z drugimi zdravili glejte poglavje 4.5.

  Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila INCIVO

  To zdravilo vsebuje 2,3 mg natrija na tableto, kar je treba upoštevati pri bolnikih na dieti z nadzorovano količino natrija.

Telaprevir se delno presnavlja v jetrih z izoencimom CYP3A in je substrat P-glikoproteina (P-gp). Pri presnovi sodelujejo tudi drugi encimi (glejte poglavje 5.2). Sočasna uporaba zdravila INCIVO in zdravil, ki inducirajo izoencim CYP3A in/ali P-gp, lahko izrazito zmanjša plazemske koncentracije telaprevirja. Sočasna uporaba zdravila INCIVO in drugih zdravil, ki zavirajo izoencim CYP3A in/ali P-gp, lahko zveča plazemske koncentracije telaprevirja.

Zdravilo INCIVO je močan, časovno odvisen zaviralec encima CYP3A4, ki izrazito zavira tudi P-gp. Spremljanje časovne odvisnosti kaže, da se zaviranje CYP3A v prvih dveh tednih zdravljenja lahko stopnjuje. Po zaključku zdravljenja je potreben približno en teden, da zaviranje popolnoma izzveni. Uporaba zdravila INCIVO lahko zveča sistemsko izpostavljenost učinkovinam, ki se presnavljajo s CYP3A ali P-gp, kar lahko zveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke. Na osnovi rezultatov kliničnih preskušanj medsebojnih delovanj z drugimi učinkovinami (npr. escitalopram, zolpidem, etinilestradiol) ne moremo izključiti verjetnosti, da telaprevir inducira presnovne encime.

Telaprevir zavira organska anionska polipeptidna prenašalca (OATP- organic anion transporter polypeptides) OATP1B1 in OATP2B1. Pri sočasni uporabi zdravila INCIVO in učinkovin, ki jih ti prenašalci prenašajo, npr. fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, pitavastatin, bosentan in repaglinid, je potrebna previdnost (glejte preglednico 2). Sočasna uporaba s simvastatinom je kontraindicirana zaradi predvidenega izrazitega povečanja izpostavljenosti, ki je posledica več mehanizmov.

In vitro študije kažejo, da telaprevir lahko zveča plazemske koncentracije učinkovin, katerih izločanje je odvisno od prenašalcev za ekstruzijo več učinkovin in toksinov MATE-1 (MATE - multidrug and toxin extrusion protein) in MATE2-K (glejte preglednico 2).

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Kontraindicije pri sočasni uporabi zdravil (glejte poglavje 4.3)

Zdravila INCIVO ne smete uporabljati sočasno z učinkovinami, ki se v veliki meri presnavljajo preko CYP3A in pri katerih je zvišanje plazemskih koncentracij povezano s hudimi in/ali življenje ogrožujočimi dogodki, kot so srčne aritmije (npr. pri amiodaronu, astemizolu, bepridilu, cisapridu, pimozidu, kinidinu, terfenadinu) ali periferni vazospazem ali ishemija (t.j. pri dihidroergotaminu, ergonovinu, ergotaminu, metilergonovinu) ali miopatija, vključno z rabdomiolizo (t.j. pri lovastatinu, simvastatinu, atorvastatinu) ali pa podaljšana oziroma okrepljena sedacija ali depresija dihanja (t.j. pri kvetiapinu, peroralno uporabljenem midazolamu ali triazolamu) ali pa hipotenzija oz. srčne aritmije (t.j. pri alfuzosinu in sildenafilu za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije).

Zdravila INCIVO ne smete predpisovati sočasno z antiaritmiki razreda Ia ali III (izjema je intravensko dani lidokain).

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Pri bolnikih, ki jemljejo antiaritmika razreda Ic propafenon in flekainid je potrebna previdnost, vključno z ustreznim kliničnim spremljanjem in spremljanjem EKG (glejte poglavje 4.4).

Rifampicin

Rifampicin zmanjša plazemsko vrednost AUC za telaprevir za približno 92%, zato zdravila INCIVO ne smete uporabljati sočasno z rifampicinom.

Šentjanževka (Hypericum perforatum)

Plazemska koncentracija telaprevirja je lahko zmanjšana pri sočasni uporabi zeliščnega pripravka šentjanževke (Hypericum perforatum), zato zeliščnih pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko, ne smete uporabljati skupaj z zdravilom INCIVO.

Karbamazepin, fenitoin in fenobarbital

Sočasna uporaba z induktorji lahko vodi do zmanjšanja izpostavljenosti telaprevirju in nevarnosti za manjšo učinkovitost. Močni CYP3A induktorji, kot so karbamazepin, fenitoin in fenobarbital so kontraindicirani (glejte poglavje 4.3).

Blagi in zmerni induktorji CYP3A

Uporabi blagih in zmernih induktorjev CYP3A se je treba izogibati, še posebno to velja pri bolnikih,

ki se predhodno niso odzvali na zdravljenje (bolniki z delnim odzivom in bolniki, ki se niso odzvali na zdravljenje s peginterferonom alfa/ribavirinom), razen, če so podana specifična priporočila za odmerjanje (glejte Preglednico 2).

Druge kombinacije

V preglednici 2 so podana priporočila za odmerjanje glede na medsebojna delovanja zdravila INCIVO z drugimi zdravili. Ta priporočila temeljijo na študijah njegovih interakcij z drugimi zdravili (kar je označeno z *) ali na napovedanih interakcijah glede pričakovane stopnje interakcij in nevarnosti za pojav resnih neželenih učinkov ali neučinkovitost zdravljenja. Večina študij medsebojnih delovanj z drugimi učinkovinami je bila izvedena z odmerkom 750 mg telaprevirja na 8 ur. Glede na to, da je pri odmerjanju 1.125 mg dvakrat na dan dnevni odmerek enak in je izpostavljenost telaprevirju primerljiva, je pričakovati, da bodo podobna tudi zadevna medsebojna delovanja.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Smer puščice (↑ = povečanje, ↓ = zmanjšanje, ↔ = ni spremembe) za vsak farmakokinetični parameter temelji na 90% intervalu zaupanja za razmerje geometrične sredine, ki je v okviru razpona 80-125% (↔), ali pod (↓) oziroma nad (↑) njim.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila INCIVO pri nosečnicah. Študije na živalih ne zadostujejo za oceno vpliva na nosečnost /in-ali/ razvoj zarodka/plodu /in-ali/ porod/ in-ali/ postnatalni razvoj pri človeku (glejte poglavje 5.3). Zdravila INCIVO ne smete uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.

Kontracepcija pri moških in ženskah

Zdravilo INCIVO je treba uporabljati v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom. Kontraindikacije in opozorila, ki veljajo za ti dve zdravili, veljajo tudi za kombinirano zdravljenje z njima.

Zaradi kombiniranega zdravljenja s peginterferonom alfa in ribavirinom, morajo bolnice v rodni dobi in njihovi partnerji ter bolniki in njihove partnerice med zdravljenjem z zdravilom INCIVO uporabljati 2 učinkoviti kontracepcijski metodi. Po zaključku zdravljenja z zdravilom INCIVO je treba upoštevati navodila v Povzetku glavnih značilnosti zdravila ribavirin in kot je opisano v nadaljevanju.

Med jemanjem zdravila INCIVO se uporaba hormonskih kontraceptivov lahko nadaljuje, vendar le-ti morda ne bodo zanesljivi še do dva meseca po ukinitvi zdravila INCIVO (glejte poglavje 4.5). V tem času morajo bolnice v rodni dobi uporabljati dve učinkoviti ne-hormonski kontracepcijski metodi. Dva meseca po zaključku zdravljenja z zdravilom INCIVO so hormonski kontraceptivi spet primerni kot ena od 2 zahtevanih učinkovitih kontracepcijskih metod.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Za dodatne podatke preberite tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila ribavirin in peginterferon alfa. Dojenje

Telaprevir in njegov glavni presnovek se izločata v mleko pri podganah (glejte poglavje 5.3). Ni znano, ali se telaprevir pri človeku izloča v materino mleko. Zaradi nevarnosti pojava neželenih učinkov pri dojenčkih zaradi kombiniranega zdravljenja s peginterferonom alfa in ribavirinom je treba pred uvedbo zdravljenja dojenje prekiniti. Preberite si tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila ribavirin.

Plodnost

Zdravilo INCIVO ni vplivalo na plodnost ali rodnost pri podganah.

Zdravilo INCIVO nima vpliva ali ima le zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Študij učinkov zdravila INCIVO na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali zdravilo INCIVO, so poročali o sinkopi in retinopatiji, kar je treba upoštevati pri oceni bolnikove sposobnosti za vožnjo in upravljanje s stroji. Za dodatne informacije preberite Povzetek glavnih značilnosti zdravil peginterferon alfa in ribavirin.

Povzetek varnosti zdravila

Celokupni varnostni profil zdravila INCIVO temelji na podatkih iz kliničnih preskušanj faze II in III (nadzorovanih in nenadzorovanih), v katera je bilo vključenih 3.441 bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje z zdravilom INCIVO in na spontanih poročilih iz obdobja trženja zdravila.

Zdravilo INCIVO je treba uporabljati skupaj s peginterferonom alfa in ribavirinom. Neželeni učinki obeh zdravil so navedeni v ustreznih Povzetkih glavnih značilnosti zdravila.

Pogostnost neželenih učinkov zdravila najmanj zmerne jakosti (≥ 2. stopnje) je bila višja v skupini, ki je prejemala zdravilo INCIVO, kot v skupini, ki je prejemala placebo.

V fazi zdravljenja z zdravilom INCIVO oz. s placebom so, v skupini, ki je prejemala zdravilo INCIVO, najpogosteje poročali o naslednjih neželenih učinkih jakosti najmanj 2. stopnje (pogostnost

≥ 5,0%): anemija, izpuščaj, pruritus, navzea in driska.

V fazi zdravljenja z zdravilom INCIVO oz. placebom so najpogosteje poročali o naslednjih neželenih učinkih jakosti najmanj 3.stopnje, ki je prejemala zdravilo INCIVO (pogostnost ≥ 1,0%): anemija, izpuščaj, trombocitopenija, limfopenija, pruritus innavzea.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Neželeni učinki zdravila INCIVO so navedeni v preglednici 3.

Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000). V kategorijah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

a s placebom nadzorovane študije faze II in faze III (združeni podatki) so vključevale 1.346 s HCV okuženih bolnikov

b stopnje pogostnosti temeljijo na stopnjah poročil o neželenih učinkih (dodatno glejte Nenormalni laboratorijski izvidi

v nadaljevanju)

Pri analizi dodatne študije (študija C211) je bil varnostni profil kombiniranega zdravljenja z zdravilom INCIVO v odmerku 1.125 mg dvakrat na dan podoben varnostnemu profilu pri bolnikih, ki so

prejemali kombinirano zdravljenje z zdravilom INCIVO v odmerku 750 mg na 8 ur. Novih varnostnih dogodkov niso opazili.

Nenormalni laboratorijski izvidi

Izbrani nenormalni laboratorijski izvidi najmanj zmerne jakosti (≥ 2. stopnje), ki predstavljajo poslabšanje začetnih vrednosti ter štejejo za neželene učinke, opažene pri bolnikih, okuženih s HCV in zdravljenih z zdravilom INCIVO pri kombiniranem zdravljenju, na podlagi združenih podatkov, dobljenih v s placebom nadzorovanih preskušanjih faze II in III, so navedeni v spodnji preglednici.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

NA = ne velja za ta primer

a Pri združenih podatkih je bila uporabljena preglednica za ocenjevanje stopnje jakosti neželenih učinkov pri odraslih in pediatričnih bolnikih, imenovana The Division of AIDS (DAIDS, različica 1.0, december 2004).

b Pogostnost je bila izračunana glede na število bolnikov za vsak parameter posebej.

Večina laboratorijskih izvidov se je povrnila na vrednosti, opažene pri jemanju peginterferona alfa in ribavirina v 24. tednu, razen števila trombocitov, ki je ostalo nižje kot je bilo pri jemanju peginterferona alfa in ribavirina do 48. tedna (glejte poglavje 4.4).

Med zdravljenjem z zdravilom INCIVO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom se zelo pogosto pojavlja zvečanje koncentracij sečne kisline v serumu. Po koncu zdravljenja z zdravilom INCIVO koncentracije sečne kisline običajno postopoma upadejo v naslednjih 8 tednih in so podobne koncentracijam, opaženim pri bolnikih, ki so prejemali samo peginterferon alfa in ribavirin.

Opis izbranih neželenih učinkov

Izpuščaj

Pri zdravljenju z zdravilom INCIVO so poročali o hudih, lahko življenju nevarnih in smrtnih kožnih reakcijah, vključno s sindromom DRESS, SJS in TEN (glejte poglavje 4.4). V s placebom nadzorovanih preskušanjih faze II in III sta se skupna pogostnost in jakost izpuščaja povečali, ko so bolniki jemali zdravilo INCIVO sočasno s peginterferonom alfa in ribavirinom. Med zdravljenjem z zdravilom INCIVO so o izpuščajih (vseh stopenj) poročali pri 55% bolnikov, ki so prejemali zdravilo INCIVO pri kombiniranem zdravljenju, in pri 33% bolnikov, ki so prejemali peginterferon alfa in ribavirin.

V več kot 90% primerov je bil izpuščaj blag ali zmeren. Izpuščaj, o katerem so poročali pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom INCIVO, so ocenili kot značilno pruritičen, ekcematozen izpuščaj, ki je zajemal manj kot 30% telesne površine. Polovica primerov izpuščaja se je pojavila v prvih 4 tednih, čeprav se lahko tak izpuščaj pojavi kadarkoli med kombiniranim zdravljenjem z zdravilom INCIVO. Pri blagem ali zmernem izpuščaju ni potrebna ukinitev kombiniranega zdravljenja z zdravilom INCIVO.

Glejte poglavje 4.4 za priporočila o spremljanju izpuščaja in prekinitvi zdravljena z zdravilom INCIVO, ribavirinom in interferonom alfa. Bolnike z blagim do zmernim izpuščajem je treba spremljati glede morebitnih znakov napredovanja izpuščaja, čeprav se je to dogajalo le redko (v manj kot 10% primerov). V kliničnih preskušanjih so večini bolnikov predpisali antihistaminike in lokalne kortikosteroide. Po zaključku zdravljenja z zdravilom INCIVO ali po njegovi ukinitvi običajno pride do izboljšanja izpuščaja, vendar lahko traja tudi nekaj tednov, da izpuščaj izgine.

Anemija

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

V s placebom nadzorovanih preskušanjih faze II in III so pri 32,1% bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje z zdravilom INCIVO in pri 14,8% bolnikov, ki so prejemali peginterferon alfa in ribavirin poročali o anemiji (vseh stopenj). Pri zdravljenju anemije so zmanjšali odmerek ribavirina. Pri 21,6% bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje z zdravilom INCIVO, je bilo potrebno zmanjšanje odmerka ribavirina zaradi anemije za razliko od 9,4% bolnikov, ki so prejemali samo peginterferon alfa in ribavirin. Uporaba zdravil za spodbujanje eritropoeze (ESA) običajno ni bila dovoljena. Uporabljali so jih samo pri 1% bolnikov v kliničnih preskušanjih faze II in III. V s placebom nadzorovanih preskušanjih faze II in III so v fazi zdravljena z zdravilom INCIVO/placebo pri 2,5% bolnikov, ki so prejemali kombinacijo z zdravilom INCIVO, in pri 0,7% bolnikov, ki so prejemali samo peginterferon alfa in ribavirin, poročali o transfuzijah. Stopnja transfuzije je bila 4,6% in 1,6% za vsako skupino v celotnem času trajanja študij. V s placebom nadzorovanih preskušanjih faze II in III so zaradi anemije pri 2,7% bolnikov ukinili samo zdravilo INCIVO, pri 0,9% bolnikov so ukinili kombinirano zdravljenje z zdravilom INCIVO, za razliko od 0,5% bolnikov, ki so prejemali peginterferon alfa in ribavirin (glejte poglavje 4.4).

Anorektalni znaki in simptomi

V kliničnih preskušanjih je bila večina neželenih učinkov (npr. hemoroidi, anorektalne bolečine, analni pruritus in pekoč občutek v danki) blagih do zmernih. Zelo malo jih je vodilo do ukinitve zdravljenja in so minili po zaključku jemanja zdravila INCIVO.

Bolniki, sočasno okuženi z virusom HIV-1

Celokupni varnostni profil zdravila INCIVO pri bolnikih s sočasno okužbo s HCV/HIV-1 (ki ne prejemajo ali prejemajo protiretrovirusna zdravila) je bil podoben varnostnemu profilu pri bolnikih, okuženih samo s HCV. Razlikoval se je samo pri skupini bolnikov, ki so prejemali atazanavir/ritonavir, kjer je v 2. tednu pogosto prišlo do prehodnega zvečanja koncentracije indirektnega bilirubina (stopnje 3 do 4), ki pa se je do 12. tedna vrnila skoraj na izhodiščno vrednost (glejte poglavje 4.4).

Bolniki po preseditvi jeter brez ciroze

Celokupni varnostni profil zdravila INCIVO pri še ne-zdravljenih in že zdravljenih s HCV-1 okuženih bolnikih s presajenimi jetri, ki so prejemali stabilen odmerek imunosupresiva (takrolimus ali ciklosporin A) je bil v glavnem podoben, kot pri bolnikih brez presaditve jeter. V obdobju zdravljenja

z zdravilom INCIVO so pogosteje poročali o anemiji (55,4% v primerjavi z 32,1% združeni podatki iz študij faz II in III). Za nadzorovanje anemije so ob uvedbi zdravila INCIVO uporabljali manjši odmerek ribavirina (600 mg/dan); med celotnim zdravljenjem so pri 36,5% bolnikov odmerek ribavirina še dodatno zmanjšali; 41,9% bolnikov je prejelo ESA; 21,6% bolnikov je prejelo transfuzijo krvi (glejte poglavji 4.4 in 4.5 Imunosupresivi).

Pediatrična populacija

Varnosti in učinkovitosti zdravila INCIVO pri otrocih, starih < 18 let niso ugotovili. Podatki niso na voljo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Največji dokumentirani odmerek zdravila INCIVO, ki je bil dan pri zdravih prostovoljcih, je bil 1.875 mg na 8 ur, 4 dni. V tej študiji so pogosteje poročali o pogostih neželenih učinkih pri shemi odmerjanja 1.875 mg na vsakih 8 ur v primerjavi s shemo odmerjanja 750 mg na 8 ur: navzea, glavobol, driska, zmanjšan tek, disgevzija in bruhanje.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Za preveliko odmerjanje zdravila INCIVO ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila INCIVO je sestavljeno iz splošnih podpornih ukrepov, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in opazovanjem bolnikovega kliničnega stanja. Če je to indicirano, lahko neabsorbirano zdravilno učinkovino odstranite iz telesa s sprožanjem bruhanja ali z izpiranjem želodca. Izpiranje želodca lahko uporabite samo kadar ga lahko opravite v času ene ure po zaužitju. Kot pomoč pri odstranjevanju neabsorbirane zdravilne učinkovine lahko uporabite tudi aktivno oglje.

Ni znano, ali lahko telaprevir odstranjujemo iz telesa s peritonealno dializo ali s hemodializo.