Tuyory 162 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
- Tocilizumab
- N+P
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Tuyory 162 mg
Revmatoidni artritis (RA)
Zdravilo Tuyory je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zdravljenje:
-
hudega, aktivnega in napredujočega RA pri odraslih, ki se predhodno niso zdravili z metotreksatom;
-
zmerno do hudo aktivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih bolnikih, ki se niso zadostno odzvali na predhodno zdravljenje z enim ali več imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili ali zaviralci tumorje nekrotizirajočega faktorja (TNF) ali takšnega zdravljenja niso prenašali.
Pri bolnikih, ki metotreksata ne prenašajo ali zanje nadaljnje zdravljenje z metotreksatom ni primerno, se lahko zdravilo Tuyory uporabi v monoterapiji.
Tocilizumab v kombinaciji z metotreksatom zmanjša hitrost napredovanja okvar sklepov, ki jih spremljamo z rentgenskim slikanjem, in izboljša funkcijsko zmogljivost.
Sistemski juvenilni idiopatski artritis (sJIA)
Zdravilo Tuyory je indicirano za zdravljenje aktivnega sJIA pri bolnikih, starih 12 let ali več, ki se niso zadostno odzvali na predhodno zdravljenje z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ali sistemskimi kortikosteroidi.
Zdravilo Tuyory se lahko daje v monoterapiji (če bolniki metotreksata ne prenašajo ali zdravljenje z njim ni primerno) ali v kombinaciji z metotreksatom.
Poliartikularni juvenilni idiopatski poliartritis (pJIA)
Zdravilo Tuyory je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zdravljenje pJIA (s pozitivnim ali negativnim revmatoidnim faktorjem in razširjenim oligoartritisom) pri bolnikih, starih 12 let ali več, ki se niso zadostno odzvali na predhodno zdravljenje z metotreksatom. Zdravilo Tuyory se lahko daje v monoterapiji, če bolniki metotreksata ne prenašajo ali zanje nadaljnje zdravljenje z metotreksatom ni primerno.
Gigantocelični arteriitis (GCA)
Zdravilo Tuyory je indicirano za zdravljenje GCA pri odraslih bolnikih.
Tocilizumab v subkutani obliki se aplicira z napolnjenim injekcijskim peresnikom za enkratno uporabo. Zdravljenje mora vpeljati zdravnik, ki ima izkušnje s prepoznavanjem in zdravljenjem RA, sJIA, pJIA in/ali GCA.
Napolnjenega injekcijskega peresnika se ne sme uporabljati za zdravljenje otrok, mlajših od 12 let, saj obstaja tveganje za intramuskularno injiciranje zaradi tanjše plasti podkožnega tkiva.
Prvo injiciranje je treba opraviti pod nadzorom usposobljenega zdravstvenega delavca. Po ustreznem usposabljanju o primerni tehniki injiciranja si lahko bolnik (ali njegovi starši/skrbniki) to zdravilo aplicira sam, če zdravnik potrdi, da je to primerno in se bolnik (ali njegovi starši/skrbniki) strinja z zdravniškim spremljanjem po potrebi.
Bolniki, ki prehajajo z zdravljenja z intravenskim tocilizumabom na subkutano dajanje, si morajo v času naslednjega načrtovanega intravenskega odmerka prvi subkutani odmerek aplicirati pod nadzorom usposobljenega zdravstvenega delavca.
Vsi bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Tuyory, morajo dobiti kartico za bolnika.
O primernosti bolnika ali njegovega starša/skrbnika za subkutano domačo uporabo je treba presoditi in bolnikom ali njihovim staršem/skrbnikom naročiti, da pred aplikacijo naslednjega odmerka obvestijo zdravstvenega delavca, če izkusijo simptome alergijske reakcije. V primeru pojava simptomov resne alergijske reakcije morajo bolniki nemudoma poiskati zdravniško pomoč (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Bolniki z RA
Priporočeno odmerjanje je 162 mg subkutano enkrat na teden.
Podatkov o prehajanju bolnikov z intravenske oblike tocilizumaba na subkutano obliko tocilizumaba s fiksnim odmerkom je malo. Upoštevati je treba odmerjanje enkrat na teden.
Bolniki, ki preidejo z intravenske na subkutano obliko, morajo prejeti prvi subkutani odmerek namesto naslednjega načrtovanega intravenskega odmerka pod nadzorom usposobljenega zdravstvenega delavca.
Bolniki z GCA
Priporočeno odmerjanje je 162 mg subkutano enkrat na teden skupaj z glukokortikoidom, katerega odmerek postopoma zmanjšujemo. Po ukinitvi glukokortikoida se to zdravilo lahko uporablja samostojno.
Za zdravljenje akutnih relapsov se tocilizumaba samostojno ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.4).
Glede na kronično naravo GCA je treba pri zdravljenju, daljšem od 52 tednov, upoštevati aktivnost bolezni, zdravnikovo presojo in bolnikove želje.
Bolniki z RA in GCA
Prilagoditev odmerka zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti (glejte poglavje 4.4)
- Nenormalne vrednosti jetrnih encimov
| Laboratorijska vrednost | Ukrepanje |
| > 1- do 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti (ZMN) |
Prilagodite odmerek sočasnih imunomodulirajočih antirevmatičnihzdravil (RA) ali imunomodulirajočih zdravil (GCA), če je primerno. V primeru dolgotrajnih zvišanj v tem razponu zmanjšajte pogostnost odmerjanja injekcij tocilizumaba na enkrat na dva tedna ali prekinite zdravljenje, dokler se alanin-aminotransferaza (ALT) ali aspartat-aminotransferaza (AST) ne normalizira. Ponovno začnite z dajanjem injekcij enkrat na teden ali enkrat na dvatedna, kot je klinično ustrezno. |
| > 3- do 5-kratna ZMN |
Prekinite zdravljenje, dokler ni dosežena < 3-kratna ZMN in upoštevajtezgoraj navedena priporočila pri > 1- do 3-kratni ZMN. V primeru dolgotrajnih zvišanj na > 3-kratno ZMN (potrjenih sponovnim testiranjem, glejte poglavje 4.4) ukinite zdravljenje. |
| > 5-kratna ZMN | Ukinite zdravljenje. |
- Majhno absolutno število nevtrofilcev (ANC - absolute neutrophil count)
Pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni s tocilizumabom, zdravljenja ni priporočljivo uvesti pri bolnikih z ANC, manjšim od 2 × 109/l.
| Laboratorijska vrednost(celic × 109/l) | Ukrepanje |
| ANC > 1 | Ohranite odmerek. |
| ANC 0,5 do 1 | Prekinite uporabo tocilizumaba.Ko se ANC poveča na > 1 × 109/l, znova uvedite zdravljenje z odmerjanjem enkrat na dva tedna in povečajte pogostnost odmerjanja na enkrat na teden, kot je klinično ustrezno. |
| ANC < 0,5 | Ukinite zdravljenje. |
- Majhno število trombocitov
| Laboratorijska vrednost(celic × 103/μl) | Ukrepanje |
| 50 do 100 |
Prekinite uporabo tocilizumaba. Ko je število trombocitov > 100 × 103/μl, znova uvedite zdravljenje z odmerjanjem enkrat na dva tedna in povečajte pogostnost odmerjanja na enkrat na teden, kot je klinično ustrezno. |
| < 50 | Ukinite zdravljenje. |
Bolniki z RA in GCA
Izpuščeni odmerek
Če je od izpuščenega tedenskega odmerka subkutane injekcije tocilizumaba minilo manj kot 7 dni, je treba bolniku naročiti, da izpuščeni odmerek vzame na dan naslednjega načrtovanega odmerka. Če bolnik prejema tocilizumab s subkutano injekcijo enkrat na dva tedna in je od izpuščenega odmerka minilo manj kot 7 dni, mu je treba naročiti, da izpuščeni odmerek vzame nemudoma, naslednji odmerek pa po običajnem razporedu.
Posebne populacije
Starejši
Starejšim bolnikom (> 65 let) odmerka ni treba prilagoditi.
Okvara ledvic
Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Uporaba tocilizumaba ni raziskana pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (glejte poglavje 5.2). Delovanje ledvic je treba pri teh bolnikih skrbno nadzorovati.
Okvara jeter
Uporaba tocilizumaba pri bolnikih z okvaro jeter ni raziskana, zato ni mogoče dati priporočil za odmerjanje.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost tocilizumaba v subkutani obliki pri otrocih od rojstva do 1. leta nista dokazani.
Podatkov ni na voljo.
Sprememba odmerka mora temeljiti na spremembi bolnikove telesne mase v določenem obdobju.
Tocilizumab se lahko uporablja samostojno ali v kombinaciji z metotreksatom.
Bolniki s sJIA
Priporočeno odmerjanje za bolnike, starejše od 12 let, je 162 mg subkutano enkrat na teden pri bolnikih, ki tehtajo 30 kg ali več, ali 162 mg subkutano vsaka 2 tedna pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 30 kg.
Napolnjenega injekcijskega peresnika se ne sme uporabljati za zdravljenje otrok, mlajših od 12 let. Bolniki morajo ob prejemu subkutane oblike tocilizumaba tehtati najmanj 10 kg.
Bolniki s pJIA
Priporočeno odmerjanje za bolnike, starejše od 12 let, je 162 mg subkutano enkrat na 2 tedna pri bolnikih, ki tehtajo 30 kg ali več, in 162 mg subkutano enkrat na 3 tedne pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 30 kg.
Napolnjenega injekcijskega peresnika se ne sme uporabljati za zdravljenje otrok, mlajših od 12 let.
Bolniki s sJIA in pJIA
Prilagoditev odmerka zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti
Če je primerno, je treba odmerek sočasno uporabljenega metotreksata in/ali drugih zdravil prilagoditi ali uporabo ustaviti ter odmerjanje tocilizumaba prekiniti, dokler klinično stanje ni ocenjeno. Pri bolnikih s sJIA ali pJIA lahko veliko sočasnih bolezni vpliva na laboratorijske vrednosti, zato moramo pri vsakem bolniku posebej presoditi, ali je zdravljenje s tocilizumabom treba prekiniti.
- Nenormalne vrednosti jetrnih encimov
| Laboratorijska vrednost | Ukrepanje |
| > 1- do 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti (ZMN) |
Prilagodite odmerek sočasnega metotreksata, če je primerno. V primeru dolgotrajnih zvišanj v tem razponu prekinite uporabo tocilizumaba, dokler se alanin-aminotransferaza (ALT) ali aspartat-aminotransferaza (AST) ne normalizira. |
| > 3- do 5-kratnaZMN |
Prilagodite odmerek sočasnega metotreksata, če je primerno. Prekinite uporabo tocilizumaba, dokler ni dosežena < 3-kratna ZMN in upoštevajte zgoraj navedena priporočila pri > 1- do 3-kratni ZMN. |
| > 5-kratna ZMN |
Ukinite tocilizumab. O ukinitvi zdravljenja zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti je treba prisJIA ali pJIA presojati za vsakega bolnika posebej. |
- Majhno absolutno število nevtrofilcev (ANC)
| Laboratorijska vrednost (celic × 109/l) | Ukrepanje |
| ANC > 1 | Ohranite odmerek. |
| ANC 0,5 do 1 |
Prekinite uporabo tocilizumaba. Ko se ANC poveča na > 1 × 109/l, znova uvedite zdravljenje. |
| ANC < 0,5 |
Ukinite tocilizumab. O ukinitvi zdravljenja zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti je treba prisJIA ali pJIA presojati za vsakega bolnika posebej. |
-
Majhno število trombocitov
| Laboratorijska vrednost(celic × 103/μl) | Ukrepanje |
| 50 do 100 |
Prilagodite odmerek sočasnega metotreksata, če je primerno. Prekinite uporabo tocilizumaba. Ko je število trombocitov > 100 × 103/μl, znova uvedite zdravljenje. |
| < 50 |
Ukinite tocilizumab. O ukinitvi zdravljenja zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti je trebapri sJIA presojati za vsakega bolnika posebej. |
Zmanjšanja pogostnosti odmerjanja tocilizumaba zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti pri bolnikih s sJIA ali pJIA niso proučevali.
Varnost in učinkovitost tocilizumaba v subkutani obliki pri otrocih sta bili dokazani le za sJIA in pJIA.
Razpoložljivi podatki z intravensko obliko kažejo, da je klinično izboljšanje opazno v 12 tednih od začetka zdravljenja s tocilizumabom. Pri bolnikih, pri katerih v tem času ne pride do izboljšanja, je treba nadaljnje zdravljenje pazljivo pretehtati.
Izpuščeni odmerek
Če je od izpuščenega tedenskega odmerka subkutane injekcije tocilizumaba pri bolniku s sJIA minilo manj kot 7 dni, je treba bolniku naročiti, da izpuščeni odmerek vzame na dan naslednjega načrtovanega odmerka. Če bolnik prejema tocilizumab s subkutano injekcijo enkrat na dva tedna in je od izpuščenega odmerka minilo manj kot 7 dni, mu je treba naročiti, da izpuščeni odmerek vzame nemudoma, naslednji odmerek pa po običajnem razporedu.
Če je od izpuščenega odmerka subkutane injekcije tocilizumaba pri bolniku s pJIA minilo manj kot 7 dni, mora dobiti izpuščeni odmerek, takoj ko se spomni, naslednji odmerek pa po običajnem razporedu. Če bolnik prejema tocilizumab s subkutano injekcijo in je od izpuščenega odmerka minilo več kot 7 dni ali bolnik ni prepričan, kdaj si ga mora spet injicirati , naj se posvetuje z zdravnikom ali farmacevtom.
Način uporabe
To zdravilo je namenjeno subkutani uporabi.
Po primernem usposabljanju o tehniki injiciranja si lahko bolniki sami injicirajo tocilizumab, če zdravnik meni, da je to primerno. Celotno vsebino (0,9 ml) napolnjenega injekcijskega peresnika je treba dati kot subkutano injekcijo. Priporočena mesta injiciranja (trebuh, stegno in zgornji del roke) je treba spreminjati. Zdravila se ne sme injicirati v znamenja, brazgotine ali predele, kjer je koža občutljiva, podpluta, pordela, trda ali poškodovana.
Napolnjenega injekcijskega peresnika se ne sme stresati.
Celotna navodila za dajanje zdravila Tuyory v napolnjenem injekcijskem peresniku so navedena v navodilu za uporabo, glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4).
Subkutana oblika zdravila Tuyory ni namenjena intravenski aplikaciji.
Subkutana oblika zdravila Tuyory ni namenjena dajanju otrokom s sJIA, ki tehtajo manj kot 10 kg. Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Vse indikacije
Okužbe
Pri bolnikih, ki so prejemali imunosupresivna zdravila, vključno s tocilizumabom, so poročali o resnih in včasih smrtnih okužbah (glejte poglavje 4.8). Zdravljenja s tocilizumabom ne smete uvesti pri bolnikih z aktivnimi okužbami (glejte poglavje 4.3). Če se pojavi resna okužba, je treba uporabo tocilizumaba prekiniti, dokler okužba ni obvladana (glejte poglavje 4.8). Zdravniki morajo biti previdni pri odločanju za uporabo tega zdravila pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb ali z drugimi boleznimi (npr. divertikulitisom, sladkorno boleznijo in intersticijsko boleznijo pljuč), ki lahko povečajo nagnjenost k okužbam.
Med zdravljenjem z imunosupresivnimi zdravili, kot je tocilizumab, je treba nameniti pozornost pravočasnemu odkrivanju resnih okužb, kajti znaki in simptomi akutnega vnetja se zaradi zavrtja reaktantov akutne faze lahko zmanjšajo. Pri ocenjevanju možne okužbe pri bolniku je treba upoštevati
učinke tocilizumaba na C-reaktivni protein (CRP), nevtrofilce ter znake in simptome okužbe. Bolnikom s sJIA ali pJIA (tudi mlajšim otrokom s sJIA ali pJIA, ki še ne znajo dobro sporočati svojih simptomov) in njihovim staršem/skrbnikom morate naročiti, naj se nemudoma posvetujejo z zdravnikom, če se pojavi kakršen koli simptom okužbe, da bodo deležni hitre ocene stanja in ustreznega zdravljenja.
Tuberkuloza
Kot velja za druga biološka zdravila, je treba vse bolnike pred začetkom zdravljenja s tocilizumabom presejalno pregledati glede latentne tuberkuloze. Bolniki z latentno tuberkulozo morajo pred uvedbo zdravljenja dobiti standardno protimikrobno terapijo. Zdravniki, ki uvajajo zdravljenje, naj se zavedajo, da obstaja tveganje za lažno negativni rezultat tuberkulinskega kožnega testa in krvnega gama-interferonskega tuberkulinskega testa, posebno pri bolnikih, ki so hudo bolni ali imunokompromitirani.
Bolnikom s sJIA ali pJIA in njihovim staršem/skrbnikom je treba svetovati, da poiščejo medicinsko pomoč, če se med zdravljenjem s tem zdravilom pojavijo znaki ali simptomi (npr. vztrajen kašelj, hujšanje oziroma izguba telesne mase, blago zvišana telesna temperatura), ki kažejo na tuberkulozo.
Reaktivacija virusov
V zvezi z biološkim zdravljenjem RA so poročali o reaktivaciji virusov (npr. virusa hepatitisa B). Bolniki, ki so bili na presejalnem testu za hepatitis pozitivni, niso bili vključeni v klinična preskušanja s tocilizumabom.
Zapleti divertikulitisa
Občasno so pri bolnikih, zdravljenih s tocilizumabom, poročali o perforaciji divertiklov kot zapletu divertikulitisa (glejte poglavje 4.8). Zato je treba pri bolnikih z anamnezo razjede v prebavilih ali divertikulitisa to zdravilo uporabljati previdno. Bolniki s simptomi, ki lahko nakazujejo zaplete divertikulitisa (npr. z bolečinami v trebuhu, krvavitvijo in/ali nepojasnjeno spremembo v odvajanju blata in zvišano telesno temperaturo), potrebujejo takojšen pregled, da bi pravočasno odkrili divertikulitis, ki ga lahko spremlja perforacija v prebavilih.
Preobčutljivostne reakcije
Opisane so bile hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaksijo, povezane s tocilizumabom (glejte poglavje 4.8). Tovrstne reakcije so lahko hujše in morebiti tudi smrtne pri bolnikih, pri katerih so se preobčutljivostne reakcije pojavile med predhodnim zdravljenjem s tocilizumabom, tudi če so le-ti prejeli premedikacijo s steroidi in antihistaminiki. Če pride do anafilaktične ali druge hude preobčutljivostne reakcije, je treba dajanje tocilizumaba nemudoma prekiniti, pričeti s primernim zdravljenjem in uporabo tocilizumaba trajno ukiniti.
Aktivna bolezen jeter in okvara jeter
Zdravljenje s tocilizumabom lahko spremlja zvišanje jetrnih transaminaz, zlasti če se uporablja z metotreksatom, zato morate biti pri odločanju za zdravljenje pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter ali okvaro jeter previdni (glejte poglavji 4.2 ter 4.8).
Hepatotoksičnost
Med zdravljenjem s tocilizumabom so pogosto poročali o prehodnem ali intermitentnem blagem do zmernem zvišanju jetrnih transaminaz (glejte poglavje 4.8). Zvišanje je bilo pogostejše med kombinirano uporabo tocilizumaba s potencialno hepatotoksičnimi zdravili (npr. z metotreksatom). Glede na klinično stanje je treba razmisliti tudi o drugih testih delovanja jeter, vključno z bilirubinom.
Pri bolnikih, ki so prejemali tocilizumab, so opazili primere z zdravili povzročene resne okvare jeter, vključno z akutno odpovedjo jeter, hepatitisom in zlatenico (glejte poglavje 4.8). Resna okvara jeter se je pojavila od 2 tednov do več kot 5 let po začetku zdravljenja s tocilizumabom. Poročali so o primerih odpovedi in posledične presaditve jeter. Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki in simptomi okvare jeter.
Previdnost je potrebna, če razmišljate o uvedbi tocilizumaba pri bolnikih, ki imajo ALT ali AST zvišano na > 1,5-kratno ZMN. Zdravljenje ni priporočljivo pri bolnikih, pri katerih sta ALT ali AST izhodiščno > 5-krat nad ZMN.
Pri bolnikih z RA, GCA, pJIA in sJIA je treba vrednosti ALT in AST prvih 6 mesecev zdravljenja kontrolirati na 4 do 8 tednov, pozneje pa na 12 tednov. Za priporočene prilagoditve odmerjanja, vključno z ukinitvijo tocilizumaba, na podlagi vrednosti transaminaz glejte poglavje 4.2. V primeru zvišanja ALT ali AST na > 3- do 5-kratno ZMN je treba zdravljenje prekiniti.
Hematološke nepravilnosti
Po zdravljenju z 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z metotreksatom se je zmanjšalo število nevtrofilcev in trombocitov (glejte poglavje 4.8). Bolniki, ki so že bili zdravljeni z antagonistom TNF, imajo lahko večje tveganje za nevtropenijo.
Pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni s tocilizumabom, zdravljenja ni priporočljivo uvesti pri bolnikih z absolutnim številom nevtrofilcev (ANC), manjšim od 2 × 109/l. Previdnost je potrebna, če razmišljate o uvedbi zdravljenja pri bolnikih z majhnim številom trombocitov (tj. številom trombocitov pod 100 × 103/µl). Nadaljnje zdravljenje ni priporočljivo pri bolnikih, pri katerih ANC pade pod 0,5 × 109/l ali pa število trombocitov pod 50 × 103/µl.
Huda nevtropenija je lahko povezana s povečanim tveganjem za hude okužbe, čeprav do sedaj v kliničnih preskušanjih s tocilizumabom ni bilo jasne povezave med zmanjšanjem števila nevtrofilcev ter pojavom hudih okužb.
Pri bolnikih z RA in GCA je treba nevtrofilce in trombocite kontrolirati od 4 do 8 tednov po začetku zdravljenja, pozneje pa v skladu s standardno klinično prakso. Za priporočene prilagoditve odmerka na podlagi absolutnega števila nevtrofilcev in števila trombocitov glejte poglavje 4.2.
Pri bolnikih s sJIA in pJIA je treba nevtrofilce in trombocite kontrolirati v času druge aplikacije, pozneje pa v skladu z dobro klinično prakso (glejte poglavje 4.2).
Vrednosti lipidov
Pri bolnikih, ki so dobivali tocilizumab, so opazili zvišanje vrednosti lipidov, vključno z zvišanjem celotnega holesterola, lipoproteina majhne gostote (LDL), lipoproteina velike gostote (HDL) in trigliceridov (glejte poglavje 4.8). Pri večini bolnikov se aterogeni indeksi niso povečali in zvišanje celotnega holesterola se je odzvalo na zdravljenje s hipolipemiki.
Pri vseh bolnikih je treba meritev lipidov opraviti od 4 do 8 tednov po uvedbi zdravljenja. Bolnike je treba obravnavati v skladu z lokalnimi kliničnimi smernicami za vodenje hiperlipidemije.
Nevrološke motnje
Zdravniki morajo biti pozorni na simptome, ki bi lahko kazali na novonastalo demielinizacijsko bolezen osrednjega živčevja. Trenutno ni znano, kolikšna je možnost tovrstnih zapletov med uporabo tocilizumaba.
Malignomi
Bolniki z RA imajo večje tveganje za malignome. Imunomodulirajoča zdravila lahko povečajo tveganje za malignome. Kliničnih podatkov za oceno možne incidence malignomov po izpostavljenosti tocilizumabu ni dovolj. Dolgoročna ocenjevanja varnosti še potekajo.
Cepljenja
Med zdravljenjem s tocilizumabom ne smete uporabljati živih in živih oslabljenih cepiv, ker klinična varnost ni ugotovljena. V randomiziranem odprtem preskušanju so odrasli bolniki z RA, ki so jih zdravili s tocilizumabom in metotreksatom, razvili učinkovit odziv na 23-valentno pnevmokokno polisaharidno cepivo in cepivo s tetanusnim toksoidom. Ta je bil primerljiv odzivu pri bolnikih, ki so prejemali samo metotreksat. Priporočljivo je, da se vsi bolniki, zlasti otroci in starejši, cepijo v skladu
z veljavnimi smernicami za cepljenje pred začetkom zdravljenja. Presledek med cepljenjem z živimi cepivi in začetkom zdravljenja mora biti v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje bolnikov, ki prejemajo imunosupresivna zdravila.
Srčno-žilno tveganje
Bolniki z RA imajo večje tveganje za srčno-žilne bolezni, zato mora njihova običajna standardna obravnava vključevati obvladanje dejavnikov tveganja (npr. hipertenzije, hiperlipidemije).
Kombinacija z zaviralci TNF
Ni izkušenj z uporabo tocilizumaba z zaviralci TNF ali drugimi biološkimi zdravili za zdravljenje RA. Tega zdravila ni priporočljivo uporabljati z drugimi biološkimi zdravili.
Bolniki z GCA
Za zdravljenje akutnih relapsov se tocilizumaba v monoterapiji ne sme uporabljati, saj učinkovitost za zdravljenje le-teh ni bila dokazana. Uporabiti je treba glukokortikoide v skladu z zdravnikovo presojo in smernicami za zdravljenje.
Bolniki s sJIA
Sindrom aktivacije makrofagov je resna, življenje ogrožajoča bolezen, ki se lahko razvije pri bolnikih s sJIA. V kliničnih preskušanjih tocilizumaba pri bolnikih med epizodo aktivnega sindroma aktivacije makrofagov niso proučevali.
Polisorbati
To zdravilo vsebuje 0,27 mg polisorbata 80 v enem 162 mg/0,9 ml napolnjenem injekcijskem peresniku, kar ustreza 0,3 mg/ml. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije. Upoštevati je treba znane alergije bolnikov.
Preskušanja medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Sočasna uporaba posamičnega odmerka 10 mg/kg tocilizumaba in 10 do 25 mg metotreksata enkrat na
teden ni klinično pomembno vplivala na izpostavljenost metotreksatu.
Analize populacijske farmakokinetike niso odkrile, da bi metotreksat, nesteroidna protivnetna zdravila ali kortikosteroidi pri bolnikih z RA vplivali na očistek tocilizumaba. Pri bolnikih z GCA niso opazili učinka kumulativnega odmerka kortikosteroida na izpostavljenost tocilizumabu.
Citokini, kot je IL-6, ki stimulirajo kronično vnetje, zavirajo ekspresijo jetrnih encimov CYP450. Zato se lahko ekspresija CYP450 po uvedbi močnih zaviralcev citokinov, kakršen je tocilizumab, spremeni.
Preskušanja in vitro na kulturah človeških jetrnih celic so pokazale, da IL-6 zmanjša ekspresijo
encimov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4. Tocilizumab normalizira ekspresijo teh encimov.
V preskušanju pri bolnikih z RA so se koncentracije simvastatina (CYP3A4) en teden po enkratnem odmerku tocilizumaba znižale za 57 % in dosegle podobne ali malo višje koncentracije od teh, ki so jih izmerili pri zdravih ljudeh.
Bolnike, zdravljene z individualno prilagojenimi zdravili, ki se presnavljajo s CYP450 3A4, 1A2 ali 2C9 (npr. metilprednizolon, deksametazon (z možnim odtegnitvenim sindromom peroralnih glukokortikoidov), atorvastatin, zaviralci kalcijevih kanalčkov, teofilin, varfarin, fenprokumon, fenitoin, ciklosporin ali benzodiazepini), morate po uvedbi ali prenehanju dajanja tocilizumaba nadzorovati, ker utegnejo za ohranitev terapevtskega učinka potrebovati večje odmerke. Glede na dolg eliminacijski razpolovni čas (t1/2) tocilizumaba lahko njegov učinek na aktivnost encima CYP450 traja še več tednov po koncu zdravljenja.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in do 3 mesece po končanem zdravljenju.
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi tocilizumaba pri nosečnicah. Preskušanja na živalih so pokazala, da pri večjih odmerkih obstaja večje tveganje spontanega splava ali embrio-fetalne smrti (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.
Zdravila Tuyory ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Dojenje
Ni znano, ali se tocilizumab pri človeku izloča v materino mleko. Izločanje tocilizumaba v mleko pri živalih ni raziskano. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Tuyory, pri čemer je treba upoštevati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Razpoložljivi predklinični podatki ne kažejo vpliva na plodnost med zdravljenjem s tocilizumabom.
Zdravilo Tuyory ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, npr. omotico (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnih značilnosti
Podatki o varnostnih značilnosti izvirajo od 4510 bolnikov, izpostavljenih tocilizumabu v kliničnih preskušanjih; večina teh bolnikov je sodelovala v preskušanjih RA pri odraslih (n = 4009), preostale izkušnje pa izvirajo iz preskušanj pri GCA (n = 149), pJIA (n = 240) in sJIA (n = 112).
Varnostne značilnosti tocilizumaba pri teh indikacijah so podobne in se ne razlikujejo.
Najpogosteje opisani neželeni učinki so bili okužbe zgornjih dihal, nazofaringitis, glavobol, hipertenzija in zvišanje ALT.
Najbolj resni neželeni učinki so bile resne okužbe, zapleti divertikulitisa in preobčutljivostne reakcije. Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj in/ali obdobja po prihodu tocilizumaba na trg, v katerem so vir
spontana poročila, literaturni podatki in podatki iz neintervencijskih programov preskušanj, so navedeni v preglednici 1 po organskih sistemih MedDRA. Ustrezna skupina pogostnosti je določena glede na naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni je mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1. Seznam neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih s tocilizumabom
| Organski sistempo MedDRA | Skupine pogostnosti s prednostnimi izrazi za neželene učinke | ||||
| Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužbe zgornjih dihal | celulitis,pljučnica, oralniherpes simpleks, herpes zoster | divertikulitis | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | levkopenija, nevtropenija,hipofibrinogenemi ja | ||||
| Bolezni imunskega sistema | anafilaksija (smrtna)1, 2, 3 | ||||
| Bolezniendokrinega sistema | hipotiroidize m | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | hiperholesterole mija* | hipertriglicer idemija | |||
| Bolezni živčevja | glavobol, omotica | ||||
| Očesne bolezni | konjunktivitis | ||||
| Žilne bolezni | hipertenzija | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | kašelj, dispneja | ||||
| Bolezni prebavil | bolečina v trebuhu, razjeda v ustih, gastritis | vnetje ustne sluznice, razjeda vželodcu | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | z zdravili povzročena okvara jeter, hepatitis, zlatenica | odpoved jeter | |||
| Bolezni kože inpodkožja | izpuščaj, srbenje, urtikarija | Stevens-Johnsonov sindrom3 | |||
| Bolezni sečil | nefrolitiaza | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | reakcija na mestu injiciranja | periferni edem,preobčutljivostnareakcija | |||
| Preiskave | zvišanje jetrnih transaminaz, zvečanje telesne mase, zvišanjecelotnega bilirubina* | ||||
* Vključuje povišanja, ki so jih opazili v okviru rutinskih laboratorijskih preiskav (glejte spodnje besedilo).
1 Glejte poglavje 4.3.
2 Glejte poglavje 4.4.
3 Ta neželeni učinek so zabeležili v spremljanju po prihodu zdravila na trg, v kontroliranih kliničnih preskušanjih pa ga niso opazili. Skupina pogostnosti je bila ocenjena kot zgornja meja 95-odstotnega intervala zaupanja, izračunana na podlagi skupnega števila bolnikov, izpostavljenih tocilizumabu v kliničnih preskušanjih.
Opis izbranih neželenih učinkov (subkutana uporaba)
Bolniki z RA
Varnost uporabe subkutane oblike tocilizumaba pri zdravljenju RA vključuje dvojno slepo, kontrolirano, multicentrično preskušanje SC-I. SC-I je bilo preskušanje ne-inferiornosti, ki je pri 1262 bolnikih z RA primerjalo učinkovitost in varnost 162-mg odmerka, apliciranega vsak teden, z odmerkom 8 mg/kg intravensko. Vsi bolniki so prejeli osnovno zdravljenje z enim ali večimi nebiološkimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Varnost in imunogenost, opažena pri subkutano danem tocilizumabu, je bila skladna z znanimi varnostnimi značilnostmi intravensko danega tocilizumaba, novih ali nepričakovanih neželenih učinkov niso opazili (glejte preglednico 1). Večjo pogostnost reakcij na mestu injiciranja so opazili v skupinah s subkutanim dajanjem v primerjavi s subkutanimi injekcijami placeba v skupinah z intravenskim dajanjem.
Reakcije na mestu injiciranja
V 6-mesečnem kontroliranem obdobju je bila v SC-I pogostnost reakcij na mestu injiciranja 10,1 % (64/631) za subkutano obliko tocilizumaba in 2,4 % (15/631) za tedenske injekcije subkutanega placeba (intravenska skupina). Reakcije na mestu injiciranja (vključno z eritemom, pruritusom, bolečino in hematomom) so bile blage do zmerne. Večina je izzvenela brez zdravljenja in nobena ni zahtevala ukinitve zdravljenja.
Nevtrofilci
V okviru rutinskega laboratorijskega spremljanja v šestmesečnem kontroliranem kliničnem preskušanju SC-I s tocilizumabom se je število nevtrofilcev zmanjšalo pod 1 × 109/l pri 2,9 % bolnikov, ki so prejemali subkutani tedenski odmerek.
Jasne povezave med zmanjšanjem števila nevtrofilcev pod 1 × 109/l in pojavom resnih okužb ni bilo.
Trombociti
V okviru rutinskega laboratorijskega spremljanja v šestmesečnem kliničnem preskušanju SC-I s tocilizumabom se ni število trombocitov zmanjšalo ≤ 50 × 103/µl pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali subkutani tedenski odmerek.
Zvišanje jetrnih transaminaz
V okviru rutinskega laboratorijskega spremljanja v šestmesečnem kontroliranem kliničnem preskušanju SC-I s tocilizumabom se je zvišanje ALT ≥ 3 × ZMN pojavilo pri 6,5 % bolnikov, ki so prejemali subkutani tedenski odmerek, zvišanje AST ≥ 3 × ZMN pa pri 1,4 % bolnikov, ki so prejemali subkutani tedenski odmerek.
Vrednosti lipidov
V okviru rutinskega laboratorijskega spremljanja v šestmesečnem kontroliranem kliničnem preskušanju tocilizumaba SC-I se je pri 19 % bolnikov, ki so prejemali subkutani tedenski odmerek, pojavilo dolgotrajno zvišanje celotnega holesterola na > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), pri 9 % bolnikov, ki so prejemali subkutani tedenski odmerek, pa dolgotrajno zvišanje LDL na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).
Bolniki s sJIA
Varnostni profil subkutane oblike tocilizumaba je bil ovrednoten pri 51 pediatričnih bolnikih (starih od 1 do 17 let) s sJIA. Na splošno so bili neželeni učinki pri bolnikih s sJIA podobni kot tisti, opaženi pri bolnikih z RA (glejte poglavje 4.8).
Okužbe
Delež okužb pri bolnikih s sJIA, zdravljenih s subkutano obliko tocilizumaba, je bil primerljiv s tistim pri bolnikih s sJIA, zdravljenih z intravensko obliko tocilizumaba.
Reakcije na mestu injiciranja
V preskušanju s subkutano obliko (WA28118) je imelo reakcije na mestu injiciranja pri subkutanem injiciranju tocilizumaba skupno 41,2 % (21/51) bolnikov s sJIA. Najpogostejše reakcije na mestu injiciranja so bile eritem, srbenje, bolečina in oteklina na mestu injiciranja. Večina reakcij na mestu injiciranja, o katerih so poročali, je bila 1. stopnje, vse so bile neresne in nobena od njih ni zahtevala prenehanja zdravljenja ali prekinitve odmerjanja.
Laboratorijske nepravilnosti
V 52-tedenskem odprtem preskušanju s subkutano obliko (WA28118) se je pri 23,5 % bolnikov, zdravljenih s subkutano obliko tocilizumaba, pojavilo zmanjšanje števila nevtrofilcev pod 1 × 109/l. Zmanjšanje števila trombocitov pod 100 × 103/μl se je pojavilo pri 2 % bolnikov, zdravljenih s subkutano obliko tocilizumaba. Zvišanje vrednosti ALT na ≥ 3 × ZMN se je pojavilo pri 9,8 % in zvišanje vrednosti AST ≥ 3 × ZMN pri 4,0 % bolnikov, zdravljenih s subkutano obliko tocilizumaba.
Vrednosti lipidov
V 52-tedenskem odprtem preskušanju s subkutano obliko (WA28118) je imelo v katerem koli obdobju tekom preskušanja (ne v izhodišču) 23,4 % bolnikov zvišano vrednost holesterola LDL na ≥ 130 mg/dl in 35,4 % bolnikov zvišano vrednost celokupnega holesterola na ≥ 200 mg/dl.
Bolniki s pJIA
Varnostni profil subkutanega tocilizumaba je bil ovrednoten tudi pri 52 pediatričnih bolnikih s pJIA. Skupna izpostavljenost bolnikov s pJIA tocilizumabu je bila pri vsej izpostavljeni populaciji 184,4 bolnik-let za intravenski in 50,4 bolnik-let za subkutani tocilizumab. Na splošno se je varnostni profil, opažen pri bolnikih s pJIA, skladal z znanim varnostnim profilom tocilizumaba, z izjemo reakcij na mestu injiciranja (glejte preglednico 1). Pogostnost reakcij na mestu injiciranja je bila po subkutanih injekcijah pri bolnikih s pJIA večja kot pri odraslih z RA.
Okužbe
Delež okužb pri bolnikih s sJIA, zdravljenih s subkutano obliko tocilizumaba, je bil primerljiv s tistim pri bolnikih s sJIA, zdravljenih z intravensko obliko tocilizumaba.
Reakcije na mestu injiciranja
Reakcije na mestu injiciranja je imelo pri subkutanem injiciranju tocilizumaba skupno 28,8 % (15/52) bolnikov s pJIA. Te reakcije na mestu injiciranja so se pojavile pri 44 % bolnikov s telesno maso ≥ 30 kg, v primerjavi s 14,8 % bolnikov, lažjih od 30 kg. Najpogostejše reakcije na mestu injiciranja so bile eritem na mestu injiciranja, oteklina, hematom, bolečina in srbenje. Vse reakcije na mestu
injiciranja, o katerih so poročali, so bile zabeležene kot neresni dogodki 1. stopnje in nobena od njih ni
zahtevala prenehanja zdravljenja ali prekinitve odmerjanja.
Laboratorijske nepravilnosti
Med rednim laboratorijskim spremljanjem v celotni populaciji, izpostavljeni tocilizumabu, se je število nevtrofilcev zmanjšalo pod 1 × 109/l pri 15,4 % bolnikov, zdravljenih s subkutano obliko tocilizumaba. Zvišanje vrednosti ALT ≥ 3 × ZMN se je pojavilo pri 9,6 % in zvišanje vrednosti AST ≥ 3 × ZMN pri 3,8 % bolnikov, zdravljenih s subkutano obliko tocilizumaba. Pri nobenem bolniku, zdravljenem s subkutano obliko tocilizumaba, niso opazili zmanjšanja števila trombocitov na
≤ 50 × 103/μl.
Vrednosti lipidov
V preskušanju s subkutano obliko je imelo v katerem koli obdobju tekom preskušanja (ne v izhodišču) 14,3 % bolnikov zvišano vrednost holesterola LDL na ≥ 130 mg/dl in 12,8 % bolnikov zvišano vrednost celokupnega holesterola na ≥ 200 mg/dl.
Bolniki z GCA
Varnost subkutano uporabljenega tocilizumaba so raziskali v enem preskušanju faze III (WA28119) pri 251 bolnikih z GCA. Med 12-mesečno dvojno slepo, s placebom kontrolirano fazo preskušanja je celotna izpostavljenost zdravljenju v vsej izpostavljeni populaciji trajala 138,5 bolnik-let. V celoti so se varnostne značilnosti, opažene v terapevtskih skupinah, ujemale z znanimi varnostnimi značilnostmi tocilizumaba (glejte preglednico 1).
Okužbe
Delež okužb/resnih okužb je bil uravnotežen med skupinami s tedenskim jemanjem tocilizumaba (200,2/9,7 dogodkov na 100 bolnik-let), s placebom in 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona
(156,0/4,2 dogodkov na 100 bolnik-let) in s placebom in 52-tedenskim zmanjševanjem (210,2/12,5 dogodkov na 100 bolnik-let).
Reakcije na mestu injiciranja
V skupini, zdravljeni s tocilizumabom subkutano vsak teden, je neželeni učinek na mestu subkutanega injiciranja navedlo skupno 6 % (6/100) bolnikov. Nobena reakcija na mestu injiciranja ni bila zabeležena kot resen neželen učinek in nobena ni zahtevala prekinitve zdravljenja.
Nevtrofilci
Med rednim laboratorijskim spremljanjem v 12-mesečnem kontroliranem kliničnem preskušanju tocilizumaba se je število nevtrofilcev zmanjšalo pod 1 × 109/l pri 4 % bolnikov v skupini, ki je prejemala tocilizumab subkutano vsak teden. Tega niso opažali v nobeni od skupin, ki sta prejemali placebo in prednizon v zmanjšujočem se odmerku.
Trombociti
Med rednim laboratorijskim spremljanjem v 12-mesečnem kontroliranem kliničnem preskušanju tocilizumaba se je pri enem bolniku (1 %, 1/100), ki je prejemal tocilizumab subkutano vsak teden, pojavilo prehodno zmanjšanje števila trombocitov na < 100 × 103/µl brez spremljajočih krvavitev. Zmanjšanja števila trombocitov pod 100 × 103/µl niso opažali v nobeni od skupin, ki sta prejemali placebo in prednizon v zmanjšujočem se odmerku.
Zvišanje jetrnih transaminaz
Med rednim laboratorijskim spremljanjem v 12-mesečnem kontroliranem kliničnem preskušanju se je zvišanje ALT na ≥ 3-kratno ZMN pojavilo pri 3 % bolnikov, ki so prejemali tocilizumab subkutano vsak teden, pri 2 % bolnikov, ki so prejemali placebo in prednizon z 52-tedenskim zmanjševanjem odmerka, ter pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali placebo in prednizon s 26-tedenskim zmanjševanjem odmerka. Zvišanje AST na > 3-kratno ZMN se je pojavilo pri 1 % bolnikov, ki so prejemali tocilizumab subkutano vsak teden, in pri nobenem bolniku v skupinah s placebom in postopnim zmanjševanjem prednizona.
Vrednosti lipidov
Med rednim laboratorijskim spremljanjem v 12-mesečnem kontroliranem kliničnem preskušanju tocilizumaba se je pri 34 % bolnikov pojavilo trajno zvišanje celokupnega holesterola na > 6,2 mmol/l (240 mg/dl); stalno zvišanje LDL na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) se je pojavilo pri 15 % v skupini, ki je prejemala tocilizumab vsak teden.
Opis izbranih neželenih učinkov (intravenska uporaba)
Bolniki z RA
Varnost tocilizumaba so preučevali v petih dvojno slepih, kontroliranih preizkušanjih faze III., ter v podaljšanih fazah (glejte poglavje 5.1).
Vsa kontrolna populacija je vključila vse bolnike iz dvojno slepih faz vsakega osnovnega preskušanja od randomizacije do dosežene prve spremembe v režimu zdravljenja ali do preteka dveh let. Obdobje kontrole je v štirih preskušanjih trajalo 6 mesecev, v enem preskušanju pa do 2 leti. V dvojno slepih, kontroliranih preskušanjih je 774 bolnikov prejemalo 4 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z metotreksatom, 1870 bolnikov 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z metotreksatom/drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, 288 bolnikov pa 8 mg/kg tocilizumaba v monoterapiji.
Vsa izpostavljena populacija vključuje vse bolnike, ki so prejeli vsaj en odmerek tocilizumaba v obdobju dvojno slepe kontrole ali pa v odprti podaljšani fazi preskušanja. Od 4009 bolnikov v tej populaciji jih je 3577 zdravljenje prejemalo vsaj 6 mesecev, 3296 vsaj 1 leto, 2806 vsaj 2 leti ter 1222
3 leta.
Okužbe
V šestmesečnih kontroliranih preskušanjih je bil delež vseh okužb med uporabo tocilizumaba 8 mg/kg v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili 127 na 100 bolnik-let, med uporabo placeba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili pa 112 na 100 bolnik-let. V dolgoročno izpostavljeni populaciji je bil celokupni delež okužb med uporabo tocilizumaba 108 na 100 bolnik-let izpostavljenosti.
V šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih je bil delež resnih okužb med uporabo 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili 5,3 na 100 bolnik-let izpostavljenosti, med uporabo placeba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili pa 3,9 na 100 bolnik-let izpostavljenosti. V preskušanju monoterapije je bil delež resnih okužb v skupini, ki je dobivala tocilizumab, 3,6 na 100 bolnik-let izpostavljenosti, v skupini, ki je dobivala metotreksat, pa 1,5 na 100 bolnik-let izpostavljenosti.
V dolgoročno izpostavljeni populaciji je bil celokupni delež resnih okužb (bakterijskih, virusnih in glivičnih) 4,7 dogodka na 100 bolnik-let. Med opisanimi resnimi okužbami, od katerih so se nekatere končale tudi s smrtnim izidom, so bile aktivna tuberkuloza, ki se lahko pojavi v intrapulmonalni ali ekstrapulmonalni obliki, invazivne okužbe pljuč, kot so kandidoza, aspergiloza, kokcidioidomikoza in Pneumocystis jiroveci, pljučnica, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, divertikulitis, sepsa in bakterijski artritis. Opisani so bili tudi primeri oportunističnih okužb.
Intersticijska bolezen pljuč
Motnje v delovanju pljuč lahko povečajo tveganje za razvoj okužb. Po prihodu zdravila na trg so poročali o intersticijski bolezni pljuč (vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo), v nekaterih primerih s smrtnim izidom.
Perforacija v prebavilih
Med šestmesečnimi kontroliranimi kliničnimi preskušanji je bil celokupni delež perforacij v prebavilih med uporabo tocilizumaba 0,26 na 100 bolnik-let. V dolgoročno izpostavljeni populaciji je bil celokupni delež perforacij v prebavilih 0,28 na 100 bolnik-let. Poročila o perforaciji v prebavilih med zdravljenjem so se v glavnem nanašala na zaplete divertikulitisa, vključno z generaliziranim gnojnim peritonitisom, perforacijo v spodnjem delu prebavil, fistulo in abscesom.
Reakcije, povezane z infundiranjem
V šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih je neželene učinke, povezane z infundiranjem (izbrane učinke, ki so se pojavili med infundiranjem ali v 24 urah po njem), navedlo 6,9 % bolnikov v skupini, ki je dobivala 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, in 5,1 % bolnikov v skupini, ki je dobivala placebo in imunomodulirajoča antirevmatična zdravila. Učinki, opisani med infundiranjem, so bile predvsem epizode hipertenzije, učinki, opisani v 24 urah po koncu infundiranja, pa so bili glavobol in kožne reakcije (izpuščaj, urtikarija). Ti učinki niso omejili zdravljenja.
Delež anafilaktičnih reakcij (pojavile so se pri skupaj 8 od 4009 bolnikov, 0,2 %) je bil pri odmerku
4 mg/kg nekajkrat večji kot pri odmerku 8 mg/kg. Klinično pomembne preobčutljivostne reakcije, ki so bile povezane z uporabo tocilizumaba in so zahtevale prekinitev zdravljenja, so zabeležili pri skupaj 56 od 4009 bolnikov (1,4 %), zdravljenih v kontroliranih in odprtih kliničnih preskušanjih. Te reakcije so se praviloma pojavile med drugim do petim infundiranjem tocilizumaba (glejte poglavje 4.4). V obdobju po prihodu zdravila na trg so poročali o primeru smrtne anafilaksije med zdravljenjem z intravensko obliko tocilizumaba (glejte poglavje 4.4).
Nevtrofilci
V šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih se je število nevtrofilcev zmanjšalo pod 1 × 109/l pri 3,4 % bolnikov, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, in pri < 0,1 % bolnikov, ki so dobivali placebo v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Med bolniki, ki se jim je absolutno število nevtrofilcev zmanjšalo na < 1 × 109/l, se je to pri približno polovici zgodilo v 8 tednih po začetku zdravljenja. O zmanjšanju pod 0,5 × 109/l so poročali pri 0,3 % bolnikov, ki so dobivali 8 mg/kg
tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Poročali so o okužbah z
nevtropenijo.
V obdobju dvojno slepe kontrole ter pri dolgoročni izpostavljenosti sta vzorec in incidenca zmanjšanja števila nevtrofilcev ostala skladna s tem, kar so opazili v šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih.
Trombociti
V šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih se je število trombocitov zmanjšalo pod 100 × 103/µl pri 1,7 % bolnikov, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, in pri < 1 % tistih, ki so dobivali placebo v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Ta znižanja so se pojavila brez spremljajočih krvavitev.
V obdobju dvojno slepe kontrole ter pri dolgoročni izpostavljenosti sta vzorec in incidenca zmanjšanja števila trombocitov ostala skladna s tem, kar so opazili v šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih.
V obdobju po prihodu zdravila na trg so poročali o zelo redkih primerih pancitopenije.
Zvišanje jetrnih transaminaz
V šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih so prehodno zvišanje ALT/AST na > 3-kratno ZMN zabeležili pri 2,1 % bolnikov, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba, pri 4,9 % bolnikov, ki so dobivali metotreksat, pri 6,5 % bolnikov, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, ter pri 1,5 % tistih, ki so dobivali placebo v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili.
Če so monoterapiji s tocilizumabom dodali potencialno hepatotoksična zdravila (npr. metotreksat), se je pogostnost zvišanj transaminaz povečala. Zvišanje ALT/AST na > 5-kratno ZMN so opažali pri 0,7 % bolnikov, ki so dobivali tocilizumab v monoterapiji, in pri 1,4 % bolnikov, ki so tocilizumab dobivali v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili; pri večini teh so zdravljenje
s tocilizumabom ukinili. V obdobju dvojno slepe kontrole je incidenca zvišanja indirektnega bilirubina (parameter rutinskih laboratorijskih preiskav) nad ZMN pri bolnikih, zdravljenih z 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD - disease modifying anti-rheumatic drug), znašala 6,2 %. Pri 5,8 % bolnikov se je indirektni bilirubin zvišal na vrednost med 1-kratno in 2-kratno ZMN; pri 0,4 % bolnikov pa se je zvišal nad 2-kratno ZMN.
V obdobju dvojno slepe kontrole ter pri dolgoročni izpostavljenosti sta vzorec in incidenca zvišanja ALT/AST ostala skladna s tem, kar so opazili v šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih.
Vrednosti lipidov
Med šestmesečnimi kontroliranimi preskušanji je bil pogosto opisan porast vrednosti lipidov, npr. celotnega holesterola, trigliceridov, holesterola LDL in/ali holesterola HDL. Rutinsko laboratorijsko spremljanje je pokazalo, da se je pri približno 24 % bolnikov, ki so v kliničnih preskušanjih dobivali tocilizumab, pojavilo dolgotrajno zvišanje celotnega holesterola na ≥ 6,2 mmol/l, pri 15 % pa dolgotrajno zvišanje LDL na ≥ 4,1 mmol/l. Zvišanje vrednosti lipidov se je odzvalo na zdravljenje s hipolipemiki.
V obdobju dvojno slepe kontrole ter pri dolgoročni izpostavljenosti sta vzorec in incidenca zvišanja vrednosti lipidov ostala skladna s tem, kar so opazili v šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih.
Bolezni kože
Po prihodu zdravila na trg so redko poročali o Stevens-Johnsonovem sindromu.
Imunogenost
Med zdravljenjem s tocilizumabom se lahko pojavijo protitelesa proti tocilizumabu. Možna je
povezava med pojavom protiteles in kliničnim odzivom ali neželenimi učinki.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Podatkov o prevelikem odmerjanju tocilizumaba je malo. Opisan je en primer naključnega prevelikega odmerjanja, pri katerem je bolnik z multiplim mielomom dobil 40 mg/kg v enem odmerku. Opazili niso nobenih neželenih učinkov.
Pri zdravih prostovoljcih, ki so dobili enkratne odmerke do 28 mg/kg, ni bilo resnih neželenih učinkov, opazili pa so nevtropenijo, ki je omejila odmerek.
Farmakološke lastnosti - Tuyory 162 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov; oznaka ATC: L04AC07.
Zdravilo Tuyory je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila https://www.ema.europa.eu
Mehanizem delovanja
Tocilizumab se specifično veže na topne in membransko vezane receptorje za IL-6 (sIL-6R in mIL-6R). Ugotovljeno je, da tocilizumab zavira signaliziranje prek sIL-6R in mIL-6R. IL-6 je pleiotropen proinflamatoren citokin, ki nastaja v različnih vrstah celic, med drugim v celicah T in B, monocitih in fibroblastih. IL-6 je vpleten v različna fiziološka dogajanja, npr. aktiviranje celic T, indukcijo sekrecije imunoglobulinov, indukcijo jetrne sinteze beljakovin akutne faze in stimulacijo
hematopoeze. IL-6 je domnevno vpleten v patogenezo nekaterih bolezni, med drugim vnetnih bolezni, osteoporoze in neoplazem.
Farmakodinamični učinki
V kliničnih preskušanjih RA s tocilizumabom so opažali hitro znižanje CRP, hitrosti sedimentacije eritrocitov (SR), serumskega amiloida A (SAA) in fibrinogena. Skladno z vplivom na reaktante akutne faze je bilo zdravljenje s tocilizumabom povezano z zmanjšanjem števila trombocitov znotraj normalnega območja. Opažali so povečanje koncentracije hemoglobina, ker tocilizumab zmanjša učinke IL-6 na nastajanje hepcidina in tako poveča razpoložljivost železa. Pri zdravljenih bolnikih so ugotovili zmanjšanje koncentracije CRP v normalno območje že 2. teden, ohranilo pa se je ves čas zdravljenja.
V kliničnem preskušanju GCA (WA28119) so skupaj z rahlimi zvečanji povprečne koncentracije hemoglobina v eritrocitih opažali podobno hitro znižanje CRP in hitrosti sedimentacije eritrocitov. Pri zdravih preiskovancih, ki so dobili tocilizumab v odmerkih od 2 do 28 mg/kg intravensko in 81 do 162 mg subkutano, je bilo absolutno število nevtrofilcev najmanjše 2 do 5 dni po prejemu zdravila.
Potem se je število nevtrofilcev povečevalo nazaj proti izhodiščni vrednosti v odvisnosti od odmerka.
Pri bolnikih z RA in GCA se je po prejemu tocilizumaba absolutno število nevtrofilcev zmanjšalo
primerljivo z zdravimi prostovoljci (glejte poglavje 4.8).
Subkutana uporaba
Bolniki z RA
Klinična učinkovitost
Učinkovitost subkutano danega tocilizumaba za ublažitev znakov in simptomov RA in radiološki odziv so ocenili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, kontroliranih multicentričnih preskušanjih. Preskušanje I (SC-I) je zajelo bolnike, starejše od 18 let, ki so imeli zmerno do hudo aktiven RA, diagnosticiran po merilih ACR in so imeli izhodiščno vsaj štiri boleče in štiri otekle sklepe. Vsi bolniki so prejeli osnovno zdravljenje z nebiološkimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Preskušanje II (SC-II) je zajelo bolnike, starejše od 18 let, ki so imeli zmerno do hudo aktiven RA, diagnosticiran po merilih ACR in so imeli izhodiščno vsaj osem bolečih in šest oteklih sklepov.
Prehod z 8 mg/kg intravenske oblike enkrat na 4 tedne na 162 mg subkutano enkrat na teden spremeni izpostavljenost pri bolniku. Obseg se razlikuje glede na bolnikovo telesno maso (večji pri bolnikih z manjšo telesno maso in manjši pri bolnikih z večjo telesno maso), klinični izid pa je skladen z opaženim pri bolnikih, zdravljenih z intravensko obliko.
Klinični odziv
V preskušanju SC-I so ocenjevali bolnike z zmerno do hudo aktivnim RA, ki se niso zadostno klinično odzvali na svoje obstoječe revmatološko zdravljenje, vključno z enim ali več imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, pri čemer jih približno 20 % v preteklosti ni imelo zadostnega odziva na najmanj enega zaviralca TNF. V SC-I so 1262 bolnikov randomizirali v razmerju 1:1, da so prejeli 162 mg tocilizumaba subkutano vsak teden ali 8 mg/kg tocilizumaba intravensko vsake štiri tedne v kombinaciji z nebiološkimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Primarni cilj preskušanja je bila razlika v deležu bolnikov, ki so v 24. tednu dosegli odziv ACR 20. Rezultati iz preskušanja SC-I so prikazani v preglednici 2.
Preglednica 2. Odzivi ACR v preskušanju SC-I (% bolnikov) v 24. tednu
| SC-Ia | ||
| TCZ s.c. 162 mg vsak teden+ DMARD n = 558 | TCZ i.v. 8 mg/kg+ DMARD n = 537 | |
| ACR 20 24. teden | 69,4 % | 73,4 % |
| uravnotežena razlika (95-% IZ) | -4,0 (-9,2; 1,2) | |
| ACR 50 24. teden | 47,0 % | 48,6 % |
| uravnotežena razlika (95-% IZ) | -1.8 (-7,5; 4,0) | |
| ACR 70 24. teden | 24,0 % | 27,9 % |
| uravnotežena razlika (95-% IZ) | -3,8 (-9,0; 1,3) | |
DMARD = imunomodulirajoče antirevmatično zdravilo (Disease modifying anti-rheumatic drug)
TCZ = tocilizumab
i.v. = intravensko
s.c. = subkutano
a = populacija po protokolu
Bolniki v preskušanju SC-I so imeli povprečno izhodiščno oceno aktivnosti bolezni DAS28 (Disease Activity Score) v subkutani skupini 6,6, v intravenski pa 6,7. V 24. tednu so opazili značilno znižanje (povprečno izboljšanje) DAS28 za 3,5 od izhodišča v obeh zdravljenih skupinah. Tudi delež bolnikov, ki so dosegli klinično remisijo glede na DAS28 (DAS28 < 2,6) v subkutani (38,4 %) in intravenski skupini (36,9 %), je bil primerljiv.
Radiološka ocena
V dvojno slepem, kontroliranem, multicentričnem preskušanju pri bolnikih z aktivnim RA (SC-II) so radiološko ocenjevali subkutano dani tocilizumab. V preskušanju SC-II so ocenjevali bolnike z zmernim do hudo aktivnim RA, ki se niso zadostno klinično odzvali na svoje obstoječe revmatološko zdravljenje, vključno z enim ali več imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, pri čemer jih približno 20 % v preteklosti ni imelo zadostnega odziva na najmanj enega zaviralca TNF. Bolniki so morali biti starejši od 18 let in imeti aktiven RA, diagnosticiran po merilih ACR, izhodiščno so imeli vsaj osem bolečih in šest oteklih sklepov. V SC-II so 656 bolnikov randomizirali v razmerju 2:1, da so prejeli 162 mg tocilizumaba subkutano vsak drugi teden ali placebo v kombinaciji z nebiološkimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili.
V preskušanju SC-II so radiološko ocenjevali zavrtje strukturne okvare sklepov. Okvaro so izrazili kot
spremembo od izhodišča po van der Heijdovi modifikaciji povprečne celotne ocene po Sharpu (mTSS
- modified mean total Sharp score). Po 24. tednih so potrdili zavrtje strukturne okvare, na rentgenskih posnetkih je bilo značilno manj znakov napredovanja bolezni v skupini, ki je subkutano prejemala tocilizumab, v primerjavi s placebom (povprečna mTSS 0,62 v primerjavi z 1,23;
p = 0,0149 (van Elteren)). Ti rezultati so skladni z opaženimi pri bolnikih, zdravljenih z intravenskim
tocilizumabom.
V preskušanju SC-II je bil ACR 20 60,9 %, ACR 50 39,8 % in ACR 70 19,7 % za bolnike, zdravljene s tocilizumabom subkutano vsak drug teden v primerjavi s placebom ACR 20 31,5 %, ACR 50 12,3 % in ACR 70 5,0 %. Bolniki so imeli povprečno izhodiščno oceno DAS28 v subkutani skupini 6,7, v intravenski pa 6,6. V 24. tednu so opazili značilno znižanje DAS28 za 3,1 od izhodišča v subkutani skupini in 1,7 v skupini na placebu, DAS28 < 2,6 pa so opazili pri 32 % v subkutani skupini in 4,0 % v skupini na placebu.
Izidi, povezani s splošnim zdravstvenim stanjem in kakovostjo življenja
V preskušanju SC-I je bilo povprečno zmanjšanje po HAQ-DI od izhodišča do 24. tedna 0,6 v subkutani in intravenski skupini. Prav tako je bil primerljiv delež bolnikov, ki so v 24. tednu dosegli klinično pomembno izboljšanje po HAQ-DI (sprememba od izhodišča ≥ 0,3 enote) v subkutani (65,2 %) v primerjavi z intravensko skupino (67,4 %) z uravnoteženo razliko v deležih -2,3 % (95-% interval zaupanja, -8,1; 3,4). Po SF-36 je bila povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti v 24.
tednu za mentalno komponento ocene 6,22 v subkutani skupini in 6,54 v intravenski skupini, podobna je bila tudi za fizično komponento ocene: 9,49 v subkutani skupini in 9,65 v intravenski skupini.
V preskušanju SC-II je bilo povprečno zmanjšanje po HAQ-DI od izhodišča do 24. tedna značilno večje pri bolnikih, zdravljenih s tocilizumabom subkutano vsak drugi teden (0,4) v primerjavi s placebom (0,3). Delež bolnikov, ki so dosegli klinično pomembno izboljšanje po HAQ-DI v 24. tednu (sprememba od izhodišča ≥ 0,3 enote), je bil večji pri subkutanem zdravljenju vsak drugi teden (58 %) v primerjavi s placebom (46,8 %). Po SF-36 je bila povprečna sprememba od izhodišča za mentalno in fizično komponento ocene značilno večja v skupini s subkutanim tocilizumabom (6,5 in 5,3) v primerjavi s placebom (3,8 in 2,9).
Subkutana uporaba
Bolniki s sJIA
Klinična učinkovitost
Pri pediatričnih bolnikih s sJIA, starih od 1 do 17 let, so izvedli 52-tedensko, odprto, multicentrično preskušanje farmakokinetike/farmakodinamike in varnosti (WA28118) za določitev ustreznega subkutanega odmerka tocilizumaba, ki bi imel primerljiv farmakokinetični/farmakodinamični in varnostni profil v primerjavi z intravenskim režimom.
Bolniki, primerni za vključitev v preskušanje, so prejemali tocilizumab glede na telesno maso; bolniki s telesno maso ≥ 30 kg (n = 26) so prejemali odmerek 162 mg tocilizumaba vsak teden, bolniki s telesno maso manj kot 30 kg (n = 25) pa so prejemali 162 mg tocilizumaba vsakih 10 dni (n = 8) ali vsaka 2 tedna (n = 17) 52 tednov. Od teh 51 bolnikov je 26 (51 %) zdravljenje prejelo prvič, 25 (49 %)
pa jih je predhodno prejemalo intravensko obliko tocilizumaba in ob izhodišču prešlo na subkutano
obliko tocilizumaba.
Eksplorativni rezultati učinkovitosti so pokazali, da je tocilizumab v subkutani obliki izboljšal vse eksplorativne parametre učinkovitosti, vključno z indeksom za juvenilni artritis (JADAS - Juvenile Arthritis Disease Activity Score)-71 pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni s tocilizumabom, in ohranilo vse eksplorativne parametre učinkovitosti pri bolnikih, ki so prešli z intravenskega na subkutano zdravljenje s tocilizumabom (in ga prejemali v celotnem obdobju preskušanja pri bolnikih iz obeh skupin glede na telesno maso (pod 30 kg in ≥ 30 kg).
Subkutana uporaba
Bolniki s pJIA
Klinična učinkovitost
Pri pediatričnih bolnikih s pJIA, starimi od 1 do 17 let, so izvedli 52-tedensko, odprto, multicentrično, preskušanje farmakokinetike/farmakodinamike in varnosti za določitev ustreznega subkutanega odmerka tocilizumaba, ki bi imel primerljiv farmakokinetični/farmakodinamični in varnostni profil v primerjavi z intravenskim režimom.
Bolniki, primerni za vključitev v preskušanje, so prejemali tocilizumab glede na telesno maso; bolniki s telesno maso ≥ 30 kg (n = 25) so prejemali odmerek 162 mg tocilizumaba vsaka 2 tedna, bolniki s telesno maso manj kot 30 kg (n = 27) pa so prejemali 162 mg tocilizumaba vsake 3 tedne 52 tednov. Od teh 52 bolnikov je 37 (71 %) zdravljenje prejelo prvič, 15 (29 %) pa je predhodno prejemalo intravensko zdravljenje in ob izhodišču prešlo na subkutano zdravljenje.
Režima subkutane oblike tocilizumaba 162 mg vsake 3 tedne pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 30 kg, in 162 mg vsaka 2 tedna pri bolnikih s telesno maso ≥ 30 kg, zagotavljata farmakokinetično izpostavljenost in farmakodinamične odzive, ki podpirajo izide glede učinkovitosti in varnosti, podobne tistim, ki so bili doseženi z odobrenimi režimi intravenske oblike tocilizumaba za pJIA.
Eksplorativni rezultati učinkovitosti so pokazali, da je tocilizumab v subkutani obliki izboljšal mediani indeks za juvenilni artritis (JADAS - Juvenile Arthritis Disease Activity Score)-71 pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni, in ohranilo mediani JADAS-71 pri bolnikih, ki so prešli z intravenskega na subkutano zdravljenje s tocilizumabom (in ga prejemali v celotnem obdobju preskušanja) pri bolnikih iz obeh skupin glede na telesno maso (pod 30 kg in ≥ 30 kg).
Subkutana uporaba
Bolniki z GCA
Klinična učinkovitost
Preskušanje WA28119 je bilo randomizirano, multicentrično, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje superiornosti faze III za oceno učinkovitosti in varnosti tocilizumaba pri bolnikih z GCA.
Vključila je 251 bolnikov z novonastalim GCA ali ponovitvijo GCA; bolniki so bili razvrščeni v eno od štirih terapevtskih skupin. Preskušanje je obsegalo 52-tedensko slepo obdobje (1. del), ki mu je sledilo 104-tedensko podaljšanje z odprtim načrtom zdravljenja (2. del). Namen 2. dela je bilo ugotavljanje dolgoročne varnosti in ohranjanja učinkovitosti po 52 tednih zdravljenja s tocilizumabom, deleža ponovitev in potrebe po več kakor 52-tedenskem zdravljenju ter pridobitev vpogleda v možen dolgoročni učinek zdravila na varčevanje z glukokortikoidi.
Dva subkutana odmerka tocilizumaba (162 mg vsak teden in 162 mg vsak drugi teden) so primerjali z dvema različnima kontrolnima skupinama s placebom; bolniki so bili randomizirani v razmerju 2:1:1:1.
Vsi bolniki so prejemali osnovno zdravljenje z glukokortikoidom (prednizon). V obeh skupinah s tocilizumabom in v eni skupini s placebom je bila uporabljena vnaprej določena shema 26-tedenskega zmanjševanja prednizona, druga skupina s placebom pa je prejemala vnaprej določeno shemo
52-tedenskega zmanjševanja prednizona, ki predstavlja boljši približek standardni praksi.
Trajanje zdravljenja z glukokortikoidi med presejanjem in pred uporabo tocilizumaba (ali placeba) je
bilo podobno v vseh 4 zdravljenih skupinah (glejte preglednico 3).
Preglednica 3. Trajanje zdravljenja s kortikosteroidi med presejanjem v preskušanju WA28119
| Placebo + 26-tedensko zmanjševanje prednizonan = 50 | Placebo + 52-tedensko zmanjševanje prednizonan = 51 | Tocilizumab 162 mgs.c. tedensko + 26-tedensko zmanjševanje prednizonan = 100 | Tocilizumab 162 mgs.c. vsak drugi teden+ 26-tedensko zmanjševanje prednizonan = 49 | |
| Trajanje (dnevi) | ||||
| Povprečje (SD) | 35,7 (11,5) | 36,3 (12,5) | 35,6 (13,2) | 37,4 (14,4) |
| Mediana | 42,0 | 41,0 | 41,0 | 42,0 |
| Min - Max | 6–63 | 12 – 82 | 1 – 87 | 9 – 87 |
s.c. = subkutano
SD = standardni odklon
Preskušanje je doseglo primarni opazovani dogodek učinkovitosti, ocenjen z deležem bolnikov, ki so po 52 tednih dosegli trajno remisijo brez steroidov z uporabo tocilizumaba in 26-tedenskega zmanjševanja prednizona, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in 26-tedensko zmanjševanje prednizona (preglednica 4).
Dosežen je bil tudi ključni sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti; temeljil je na deležu bolnikov, ki so po 52 tednih dosegli trajno remisijo. Primerjali so tocilizumab skupaj s 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona ter placebo skupaj z 52-tedenskim zmanjševanjem prednizona (preglednica 4).
Terapevtski učinek tocilizumaba je bil statistično značilno superioren placebu, kar zadeva doseganje trajne remisije brez steroidov po 52 tednih uporabe tocilizumaba skupaj s 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona v primerjavi s placebom in skupaj s 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona ali placebom skupaj z 52-tedenskim zmanjševanjem prednizona.
Odstotek bolnikov, ki so po 52 tednih dosegli trajno remisijo, je prikazan v preglednici 4.
Sekundarni opazovani dogodki
Ocena časa do prvega poslabšanja GCA je pokazala značilno manjše tveganje za poslabšanje v skupini, ki je prejemala tocilizumab subkutano vsak teden, kot v skupinah s placebom in 26- oziroma 52-tedenskim zmanjševanjem prednizona, ter v skupini, ki je prejemala tocilizumab subkutano vsak drugi teden, kot v skupini s placebom in 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona (ob primerjavi na ravni značilnosti 0,01). Subkutana uporaba tocilizumaba vsak teden je v primerjavi s placebom skupaj s 26-tedenskim prednizonom tudi klinično pomembno zmanjšala tveganje za poslabšanje tako pri bolnikih, ki so bili vključeni v preskušanje s ponovitvijo GCA kot pri tistih z novonastalo boleznijo (preglednica 4).
Kumulativni odmerek glukokortikoida
Kumulativni odmerek prednizona je bil po 52 tednih značilno manjši v obeh skupinah s tocilizumabom kot v obeh skupinah s placebom (preglednica 4). V ločeni analizi bolnikov, ki so prejeli rešilni prednizon za zdravljenje poslabšanja GCA v prvih 52 tednih, se je kumulativni odmerek prednizona zelo razlikoval. Mediani odmerek za reševanje bolnikov je bil v skupini s tocilizumabom
vsak teden 3129,75 mg in v skupini s tocilizumabom vsak drugi teden 3847 mg. Oba sta bila bistveno manjša kot v skupini s placebom in 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona (4023,5 mg) ali v skupini s placebom in 52-tedenskim zmanjševanjem prednizona (5389,5 mg).
Preglednica 4. Rezultati učinkovitosti v preskušanju WA28119
| Placebo + 26 tednovzmanjševanja prednizonan = 50 | Placebo+ 52tednov zmanjševanja prednizonan = 51 | Tocilizuma b 162 mg s.c. tedensko + 26 tednovzmanjševanja prednizonan = 100 | Tocilizuma b 162 mgs.c. vsakdrugi teden+ 26tednov zmanjševan ja prednizonan = 49 | |
| Primarni opazovani dogodek | ||||
| ****Trajna remisija (skupini s tocilizumabom v primerjavi s placebom + 26) | ||||
| Odzivni bolniki po 52 tednih, n (%) | 7 (14 %) | 9(17,6 %) | 56 (56 %) | 26 (53,1 %) |
| Neprilagojena razlika deležev | NP | NP | 42 %* | 39,06 %* |
| (99,5-% IZ) | (18,00; 66,00) | (12,46; 65,66) | ||
| Ključni sekundarni opazovani dogodek | ||||
| Trajna remisija (skupini s tocilizumabom v primerjavi s placebom + 52) | ||||
| Odzivni bolniki po 52 tednih, n (%) | 7 (14 %) | 9(17,6 %) | 56 (56 %) | 26 (53,1 %) |
| Neprilagojena razlika v deležih | NP | NP | 38,35 %* | 35,41 %** |
| (99,5-% IZ) | (17,89; 58,81) | (10,41; 60,41) | ||
| Drugi sekundarni opazovani dogodki | ||||
| Čas do prvega poslabšanja GCA¹ (skupini s | NP | NP | 0,23* | 0,28** |
| tocilizumabom v primerjavi s placebom + 26), | (0,11; 0,46) | (0,12; 0,66) | ||
| RO (99-% IZ) | ||||
| Čas do prvega poslabšanja GCA¹ (skupini s | NP | NP | 0,39** | 0,48 |
| tocilizumabom v primerjavi s placebom + 52), | (0,18; 0,82) | (0,20; 1,16) | ||
| RO (99-% IZ) | ||||
| Čas do prvega poslabšanja GCA¹ (bolniki z | NP | NP | 0,23*** | 0,42 |
| recidivom; skupini s tocilizumabom v | (0,09; 0,61) | (0,14; 1,28) | ||
| primerjavi s placebom + 26), RO (99-% IZ) | ||||
| Čas do prvega poslabšanja GCA¹ (bolniki z | NP | NP | 0,36 | 0,67 |
| recidivom; skupini s tocilizumabom v | (0,13; 1,00) | (0,21; 2,10) | ||
| primerjavi s placebom + 52), RO (99-% IZ) | ||||
| Čas do prvega poslabšanja GCA¹ (bolniki z | NP | NP | 0,25*** | 0,20*** |
| novonastalo boleznijo; skupini s tocilizumabom | (0,09; 0,70) | (0,05; 0,76) | ||
| v primerjavi s placebom + 26), RO (99-% IZ) | ||||
| Čas do prvega poslabšanja GCA¹ (bolniki z | NP | NP | 0,44 | 0,35 |
| novonastalo boleznijo; skupini s tocilizumabom | (0,14; 1,32) | (0,09; 1,42) | ||
| v primerjavi s placebom + 52), RO (99-% IZ) | ||||
| Kumulativni odmerek glukokortikoida (mg) Mediana po 52 tednih (skupini s tocilizumabom v primerjavi s placebom + 262)Mediana po 52 tednih (skupini s tocilizumabom v primerjavi s placebom + 522) | 3296,00NP | NP 3817,50 | 1862,00*1862,00* | 1862,00*1862,00* |
| Eksplorativni opazovani dogodki | ||||
| Na leto preračunani delež recidivov, 52. teden§ | 1,74 | 1,30 | 0,41 | 0,67 |
| Povprečje (SD) | (2,18) | (1,84) | (0,78) | (1,10) |
* p < 0,0001
** p < 0,005 (meja pomembnosti za primarno in ključno sekundarno testiranje superiornosti)
***Opisna vrednost p < 0,005
****Poslabšanje: ponoven pojav znakov ali simptomov GCA in/ali hitrost sedimentacije eritrocitov ≥ 30 mm/h - potreba po
povečanju odmerka prednizona
Remisija: odsotnost poslabšanja in normalizacija CRP
Trajna remisija: remisija od 12. do 52. tedna - Bolniki morajo upoštevati s protokolom predvideno zmanjševanje prednizona
¹ Analiza časa (v dnevih) od klinične remisije do prvega poslabšanja bolezni.
2 Vrednosti p so bile določene z uporabo Van Elternove analize za neparametrične podatke.
§ Statistična analiza ni bila izvedena. NP = ne pride v poštev
RO = razmerje ogroženosti IZ = interval zaupanja
s.c. = subkutano
Izidi kakovosti življenja
V preskušanju WA28119 so rezultate SF-36 razdelili na celokupni oceni telesne in duševne komponente (PCS [telesna] in MCS [duševna]). Povprečna sprememba PCS od izhodišča do 52. tedna je bila večja (tj. kaže večje izboljšanje) v skupinah s tocilizumabom vsak teden in vsak drugi teden [4,10 v prvi, 2,76 v drugi] kot v skupinah s placebom [placebo + 26 tednov -0,28, placebo + 52 tednov
-1,49], vendar je bila statistično značilna le razlika med skupino s tocilizumabom vsak teden v kombinaciji s 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona in skupino s placebom v kombinaciji z 52-tedenskim zmanjševanjem prednizona (5,59; 99-% IZ: 8,6, 10,32; p = 0,0024). Povprečna sprememba MCS od izhodišča do 52. tedna je bila tako s tocilizumabom vsak teden [7,28] kot vsaka dva tedna [6,12] večja kakor s placebom v kombinaciji z 52-tedenskim zmanjševanjem prednizona [2,84] (vendar razliki nista bili statistično značilni [p = 0,0252 za vsak teden, p = 0,1468 za vsaka dva tedna]) ter podobna kot s placebom v kombinaciji s 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona [6,67].
Bolnikovo celotno oceno aktivnosti bolezni so ocenili s pomočjo vizualne analogne lestvice
(VAS - Visual Analogue Scale) od 0 do 100 mm. Povprečna sprememba bolnikove celotne ocene po VAS od izhodišča do 52. tedna je bila manjša (tj. kaže večje izboljšanje) v skupinah s tocilizumabom vsak teden in vsak drugi teden [-19,0 v prvi, -25,3 v drugi] kot v skupinah s placebom [placebo +
26 tednov -3,4, placebo + 52 tednov -7,2], vendar je bila statistično značilna le razlika med skupino s tocilizumabom vsak teden v kombinaciji s 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona in skupinama s placebom [placebo + 26-tedensko zmanjševanje p = 0,0059 in placebo + 52-tedensko zmanjševanje p
= 0,0081].
Za vse skupine so izračunali spremembo ocene utrujenosti po FACIT-Fatigue od izhodišča do
52. tedna. Povprečne ocene [SD - standardni odklon] so bile: tocilizumab vsak teden + 26-tedensko 5,61 [10,115], tocilizumab vsak drugi teden + 26-tedensko 1,81 [8,836], placebo + 26-tedensko 0,26
[10,702] in placebo + 52-tedensko -1,63 [6,753].
Spremembe ocene EQ5D od izhodišča do 52. tedna so bile s tocilizumabom vsak teden + 26-tednov 0,10 [0,198], tocilizumab vsak drugi teden + 26-tednov0,05 [0,215], placebo + 26-tednov 0,07 [0,293]
in placebo + 52-tednov -0,02 [0,159].
Višje ocene pomenijo izboljšanje tako po vprašaniku FACIT-Fatigue kot po vprašalniku EQ5D.
Intravenska uporaba
Bolniki z RA
Klinična učinkovitost
Učinkovitost tocilizumaba za ublažitev znakov in simptomov revmatoidnega artritisa so ocenili v petih randomiziranih, dvojno slepih multicentričnih preskušanjih. Preskušanja od I do V so zajela bolnike, stare ≥ 18 let, ki so imeli aktiven revmatoidni artritis, diagnosticiran po merilih Ameriškega revmatološkega združenja ACR (American College of Rheumatology) in so imeli izhodiščno vsaj osem bolečih in šest oteklih sklepov.
V preskušanju I so tocilizumab uporabljali kot monoterapijo in ga dajali intravensko na štiri tedne. V preskušanjih II, III in V so tocilizumab dajali intravensko na štiri tedne v kombinaciji z metotreksatom; primerjava je bila kombinacija placeba in metotreksata. V preskušanju IV so
tocilizumab dajali intravensko na 4 tedne v kombinaciji z drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili; primerjava je bila kombinacija placeba in imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil. Primarni cilj vsake od petih preskušanj je bil delež bolnikov, ki so po 24 tednih dosegli odziv ACR 20.
Preskušanje I je ocenilo 673 bolnikov, ki 6 mesecev pred randomizacijo niso dobivali metotreksata, predhodnega zdravljenja z metotreksatom pa niso prekinili zaradi klinično pomembnih toksičnih učinkov ali nezadostnega odziva. Večina bolnikov (67 %) dotlej še ni dobivala metotreksata.
Tocilizumab so uporabljali kot monoterapijo v odmerku 8 mg/kg na štiri tedne. Primerjalna skupina so bili bolniki, ki so tedensko dobivali metotreksat (odmerek so jim prilagajali od 7,5 mg do največ
20 mg na teden v obdobju osmih tednov).
Preskušanje II je bilo dveletno preskušanje z načrtovano analizo v 24., 52. ter 104. tednu, ocenila je 1196 bolnikov z nezadostnim kliničnim odzivom na metotreksat. Odmerke 4 ali 8 mg/kg tocilizumaba ali placebo so dobivali 52 tednov na štiri tedne kot terapijo z dvojno slepo kontrolo, v kombinaciji s stabilnim odmerkom metotreksata (od 10 do 25 mg na teden). Po 52. tednu so imeli vsi bolniki možnost prejemati odprto zdravljenje s tocilizumabom v odmerku 8 mg/kg. Od bolnikov, ki so zaključili preskušanje, in ki so bili na začetku randomizirani v skupino s placebom ter metotreksatom, jih je 86 % prejemalo odprto zdravljenje s tocilizumabom 8 mg/kg v 2. letu. Primarni cilj v 24. tednu je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20. Po 52 tednih ter 104 tednih sta bila dodatna primarna cilja preprečitev okvare sklepov in izboljšanje funkcijske zmogljivosti.
Preskušanje III je ocenilo 623 bolnikov, ki se klinično niso dovolj odzvali na metotreksat. Odmerke 4 ali 8 mg/kg tocilizumaba ali placebo so dobivali na štiri tedne v kombinaciji s stabilnim odmerkom metotreksata (od 10 do 25 mg na teden).
Preskušanje IV je ocenilo 1220 bolnikov, ki se niso zadostno odzvali na svoje obstoječe revmatološko zdravljenje, vključno z enim ali več imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Odmerke
8 mg/kg tocilizumaba ali placebo so dobivali na štiri tedne v kombinaciji s stabilnimi odmerki
imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil.
Preskušanje V je ocenilo 499 bolnikov, ki se niso dovolj odzvali na zdravljenje z enim ali več zaviralci TNF ali takšnega zdravljenja niso prenesli. Zdravljenje z zaviralcem TNF je bilo prekinjeno pred randomizacijo. Odmerke 4 ali 8 mg/kg tocilizumaba ali placebo so dobivali na štiri tedne v kombinaciji s stabilnim odmerkom metotreksata (od 10 do 25 mg na teden).
Klinični odziv
V vseh preskušanjih so bili deleži odzivov ACR 20, 50 in 70 po 6 mesecih statistično značilno večji med bolniki, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba kot med bolniki v kontrolnih skupinah (preglednica 5). Vpreskušanju I so dokazali superiornost 8 mg/kg tocilizumaba nad primerjalno učinkovino
metotreksatom.
Učinek zdravljenja je bil pri bolnikih podoben, neodvisno od prisotnosti revmatoidnega faktorja, starosti, spola, rase, števila predhodnih zdravljenj ali stanja bolezni. Čas do začetka odziva je bil hiter (že 2. teden), stopnja odziva pa se je v nadaljevanju zdravljenja še naprej izboljševala. Neprekinjene trajne odzive prek 3 let so opazili v odprtih, podaljšanih fazah preskušanj I–V, ki še potekajo.
V vseh preskušanjih so med zdravljenjem z 8 mg/kg tocilizumaba v primerjavi z uporabo placeba v kombinaciji z metotreksatom ali drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili zabeležili značilno izboljšanje vseh posameznih elementov odziva ACR, vključno s številom bolečih in oteklih sklepov, bolnikovo in zdravnikovo oceno bolezni, kazalci preostalih sposobnosti, oceno bolečine in CRP.
Bolniki v preskušanjih I–V so imeli povprečno izhodiščno oceno aktivnosti bolezni DAS28 (Disease Activity Score) od 6,5 do 6,8. Pri bolnikih, zdravljenih s tocilizumabom, so ugotovili značilno
znižanje (povprečno izboljšanje) DAS28 za 3,1 do 3,4 od izhodišča v primerjavi s kontrolnimi bolniki (1,3 do 2,1). Delež bolnikov, ki so dosegli klinično remisijo glede na DAS28 (DAS28 < 2,6), je bil po 24 tednih značilno večji med bolniki, ki so dobivali tocilizumab (28–34 %), kot med kontrolnimi bolniki (1–12 %). V preskušanju II je 65 % bolnikov doseglo DAS28 < 2,6 po 104 tednih v primerjavi z
48 % bolnikov po 52 tednih ter 33 % bolnikov po 24 tednih.
V kumulativni analizi preskušanj II, III in IV je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20, 50 in 70, značilno večji med prejemniki 8 mg/kg tocilizumaba skupaj z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili kot med prejemniki 4 mg/kg tocilizumaba skupaj z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (ACR 20: 59 % v prim. s 50 %, ACR 50: 37 % v prim. s 27 %, ACR 70: 18 % v prim. z 11 %; p < 0,03).
Podobno je dosegel remisijo glede na DAS28 (DAS28 < 2,6) značilno večji delež bolnikov, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba skupaj z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, kot bolnikov, ki so dobivali 4 mg/kg tocilizumaba skupaj z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (31 % v prim. s 16 %; p < 0,0001).
Preglednica 5. Odzivi ACR v preskušanjih, kontroliranih s
placebom/metotreksatom/imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (% bolnikov)
| Preskušanje IAMBITION | Preskušanje II LITHE | Preskušanje III OPTION | Preskušanje IVTOWARD | Preskušanje VRADIATE | ||||||
| teden | TCZ8 mg/ kg | MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | placebo+ MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | placebo+ MTX | TCZ8 mg/kg+DMARD | placebo+DMARD | TCZ8 mg/kg+ MTX | placebo+ MTX |
| n = 286 | n = 284 | n = 398 | n = 393 | n = 205 | n = 204 | n = 803 | n = 413 | n = 170 | n = 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70 %*** | 52 % | 56 %*** | 27 % | 59 %*** | 26 % | 61 %*** | 24 % | 50 %*** | 10 % |
| 52 | 56 %*** | 25 % | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44 %** | 33 % | 32 %*** | 10 % | 44 %*** | 11 % | 38 %*** | 9 % | 29 %*** | 4 % |
| 52 | 36 %*** | 10 % | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28 %** | 15 % | 13 %*** | 2 % | 22 %*** | 2 % | 21 %*** | 3 % | 12 %** | 1 % |
| 52 | 20 %*** | 4 % | ||||||||
TCZ - tocilizumab
MTX - metotreksat
DMARD - imunomodulirajoče antirevmatično zdravilo (Disease modifying anti-rheumatic drug)
** - p < 0,01, tocilizumab v primerjavi s placebom + metotreksatom/imunomodulirajočim antirevmatičnim zdravilom
*** - p < 0,0001, tocilizumab v primerjavi s placebom + metotreksatom/imunomodulirajočim antirevmatičnim zdravilom
Pomembnejša klinična odzivnost
Po 2 letih zdravljenja s tocilizumabom v kombinaciji z metotreksatom je 14 % bolnikov doseglo
pomembnejšo klinično odzivnost (vzdrževanje odziva ACR 70 24 tednov ali več).
Radiološka ocena
V preskušanju II so pri bolnikih z nezadostnim odzivom na metotreksat radiološko ocenjevali zavrtje strukturne okvare sklepov. Okvaro so izrazili kot spremembo ocene po modificiranem Sharpu in njenih elementov: ocene erozij in ocene zožitve sklepne špranje. Pri bolnikih, ki so dobivali
tocilizumab, so potrdili zavrtje strukturne okvare sklepov, saj je bilo na rentgenskih posnetkih značilno
manj znakov napredovanja bolezni kot pri bolnikih v kontrolni skupini (preglednica 6).
V odprti, podaljšani fazi preskušanja II se je zaviranje strukturne okvare sklepov pri bolnikih, ki so prejemali tocilizumab in metotreksat, ohranilo v drugem letu zdravljenja. Povprečna sprememba celotne ocene po Sharp-Genant od izhodišča po 104 tednih je bila signifikantno nižja pri bolnikih, ki so bili randomizirani v skupino s tocilizumabom 8 mg/kg ter metotreksatom (p < 0,0001), v primerjavi s tistimi, ki so bili randomizirani v skupino s placebo ter metotreksatom.
Preglednica 6. Povprečne radiološke spremembe v 52 tednih preskušanja II
| Placebo + MTX(+ TCZ od 24. tedna) n = 393 | TCZ 8 mg/kg + MTXn = 398 | |
| Celotna ocena po Sharp-Genant | 1,13 | 0,29* |
| Ocena erozij | 0,71 | 0,17* |
| Ocena zožitve sklepne špranje | 0,42 | 0,12** |
MTX - metotreksat
TCZ - tocilizumab
* - p ≤ 0,0001, tocilizumab v primerjavi s placebom + metotreksatom
** - p < 0,005, tocilizumab v primerjavi s placebom + metotreksatom
Po 1 letu zdravljenja s tocilizumabom in metotreksatom pri 85 % bolnikov (n = 348) ni bilo napredovanja strukturne okvare sklepov, opredeljene kot spremembe v celotni oceni po Sharpu 0 ali manj, v primerjavi s 67 % bolnikov, ki so prejemali placebo in metotreksat (n = 290) (p ≤ 0,001). To se je ohranilo po 2 letih zdravljenja (83 %; n = 353). Pri 93 % (n = 271) bolnikov ni bilo napredovanja med 52. in 104. tednom.
Izidi, povezani s splošnim zdravstvenim stanjem in kakovostjo življenja
Bolniki, zdravljeni s tocilizumabom, so dosegli izboljšanje vseh izidov po navedbi bolnikov: vprašalniki HAQ-DI (Health Assessment Questionaire-Disability Index), SF-36 (Short Form-36) in FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Pri bolnikih, zdravljenih s tocilizumabom, so v primerjavi s tistimi, ki so dobivali imunomodulirajoča zdravila, ugotovili statistično značilno izboljšanje ocen po HAQ-DI. Med odprto, podaljšano fazo preskušanja II je bilo izboljšanje funkcijske zmogljivosti ohranjeno do 2 leti. Po 52. tednu je povprečna sprememba po HAQ-DI znašala -0,58 v skupini s tocilizumabom 8 mg/kg in metotreksatom v primerjavi z -0,39 v skupini s placebom in metotreksatom. Povprečna sprememba po HAQ-DI je bila po 104. tednu v skupini s tocilizumabom 8 mg/kg in metotreksatom ohranjena (-0,61).
Koncentracija hemoglobina
Po 24 tednih so pri tocilizumabu v primerjavi z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili ugotovili statistično značilno izboljšanje koncentracije hemoglobina (p < 0,0001). Povprečna koncentracija hemoglobina se je povečala do 2. tedna in je ves čas do 24. tedna ostala v normalnem območju.
Tocilizumab v primerjavi z adalimumabom v monoterapiji
V 24-tedenskem dvojno slepem preskušanju VI (WA19924) so pri 326 bolnikih z RA, ki niso prenašali metotreksata ali za katere so smatrali, da nadaljevanje zdravljenja z metotreksatom ni primerno (vključno s tistimi, ki se niso zadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom) primerjali zdravljenje s tocilizumabom v monoterapiji z zdravljenjem z adalimumabom v monoterapiji. Bolniki v skupini s tocilizumabom so prejeli intravensko infuzijo tocilizumaba (8 mg/kg) vsake 4 tedne in subkutano injekcijo placeba vsaka 2 tedna. Bolniki v skupini z adalimumabom so prejeli subkutano injekcijo adalimumaba (40 mg) vsaka 2 tedna in intravensko infuzijo placeba vsake 4 tedne.
Učinek zdravljenja s tocilizumabom je bil statistično značilno boljši kot z adalimumabom v kontroli aktivnosti bolezni od začetka zdravljenja do 24. tedna za primarni cilj preskušanja, spremembo DAS28, in za vse sekundarne cilje (preglednica 7).
Preglednica 7. Rezultati učinkovitosti za preskušanje VI (WA19924)
| ADA + placebo(i.v.)n = 162 | TCZ + placebo(s.c.)n = 163 | p-vrednost(a) | |
| Primarni cilj – povprečna sprememba od začetka zdravljenja do 24. tedna | |||
| DAS28 (prilagojena povprečna vrednost) | -1,8 | -3,3 | |
| Razlika v prilagojeni povprečni vrednosti(95-% IZ) | -1,5 (-1,8, -1,1) | < 0,0001 | |
| Sekundarni cilji – delež odzivnih bolnikov v 24. tednu (b) | |||
| DAS28 < 2,6, n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | < 0,0001 |
| DAS28 ≤ 3,2, n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | < 0,0001 |
| odziv ACR20, n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 |
| odziv ACR50, n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 |
| odziv ACR70, n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 |
a p vrednost je prilagojena glede na regijo in trajanje RA za vse končne cilje ter dodatno za začetno vrednost pri vseh nadaljnjih končnih ciljih.
b Za manjkajoče podatke so uporabili imputacijo za neodzivne bolnike. Za nadzor multiplicitete so uporabili
Holm-Bonferronijevo korekcijo.
i.v. = intravensko
s.c. = subkutano ADA = adalimumab TCZ = tocilizumab
Celokupne klinične značilnosti neželenih učinkov so bile pri tocilizumabu in adalimumabu podoben. Delež bolnikov z resnimi neželenimi učinki je bil med zdravljenima skupinama uravnotežen (tocilizumab 11,7 % v primerjavi z adalimumabom 9,9 %). Tipi neželenih učinkov v skupini s tocilizumabom so bili skladni z znanimi varnostnimi značilnostmi tocilizumaba, o neželenih učinkih so poročali s podobno pogostnostjo v primerjavi s preglednico 1. O večji incidenci infekcijskih in parazitskih bolezni so poročali v skupini s tocilizumabom (48 % v primerjavi z 42 %), razlik v incidenci resnih okužb pa ni bilo (3,1 %). Pri obeh zdravljenjih v preskušanju so se pojavili enaki vzorci sprememb laboratorijskih varnostnih parametrov (zmanjšanje števila nevtrofilcev in trombocitov, zvišanje ALT, AST in lipidov), vendar pa je bila pri tocilizumabu v primerjavi z adalimumabom magnituda spremembe in pogostnost izraženih nepravilnosti večja. Pri štirih bolnikih (2,5 %) iz skupine, ki je prejemala tocilizumab, in dveh bolnikih (1,2 %) iz skupine, ki je prejemala adalimumab, se je pojavilo zmanjšanje števila nevtrofilcev stopnje 3 ali 4 po CTC. Pri enajstih bolnikih (6,8 %) iz skupine, ki je prejemala tocilizumab in petih bolnikih (3,1 %) iz skupine, ki je prejemala adalimumab, se je pojavilo zvišanje ALT stopnje 2 ali več po CTC. Povprečno povišanje LDL od pričetka zdravljenja je bilo 0,64 mmol/l (25 mg/dl) pri bolnikih v skupini s tocilizumabom in 0,19 mmol/l (7 mg/dl) pri bolnikih v skupini z adalimumabom. Varnost, ki so jo opazili v skupini s tocilizumabom, je bila v skladu z znanimi varnostnimi značilnostmi tocilizumaba, novih ali nepričakovanih neželenih učinkov niso opazili (glejte preglednico 1).
Značilnost farmakokinetike tocilizumaba je nelinearno izločanje, ki je kombinacija linearnega očistka in Michaelis-Mentenovega izločanja. Nelinearni del izločanja povzroči povečanje izpostavljenosti, ki je več kot sorazmerno odmerku. Farmakokinetični parametri tocilizumaba se s časom ne spreminjajo. Zaradi odvisnosti celotnega očistka od koncentracije tocilizumaba v serumu je tudi razpolovni čas tocilizumaba odvisen od koncentracije in se spreminja s koncentracijo zdravila v serumu. Populacijske
farmakokinetične analize doslej v nobeni od testiranih populacij bolnikov niso pokazale razmerja med navideznim očistkom in prisotnostjo protiteles proti zdravilu.
Intravenska uporaba Bolniki z RA
Farmakokinetiko tocilizumaba so proučili s populacijsko farmakokinetično analizo podatkov
3552 bolnikov z RA, ki so 24 tednov na 4 tedne dobivali enourno infuzijo 4 ali 8 mg/kg tocilizumaba,
ali 24 tednov 162 mg tocilizumaba subkutano bodisi enkrat tedensko ali vsak drugi teden.
Za tocilizumab, uporabljen v odmerku 8 mg/kg vsake 4 tedne, so bili ocenjeni naslednji parametri (napovedano povprečje ± SD): površina pod krivuljo (AUC) v stanju dinamičnega ravnovesja = 38 000 ± 13 000 h•µg/ml, najmanjša koncentracija (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml in največja koncentracija (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml in deleža kopičenja sta bila majhna (1,32 za AUC in 1,09 za Cmax). Delež je bil večji za Cmin (2,49), kar je pričakovano glede na nelinearen prispevek očistka pri manjših koncentracijah. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo za Cmax doseženo po prvi uporabi, za AUC po 8 tednih in za Cmin po 20 tednih. AUC, Cmin in Cmax tocilizumaba so se zvečale s povečanjem telesne mase. Pri telesni masi ≥ 100 kg je napovedano povprečje (± SD) ocenjenih parametrov znašalo: AUC v stanju dinamičnega ravnovesja 50 000 ± 16 800 h•μg/ml, najmanjša koncentracija (Cmin) 24,4 ± 17,5 μg/ml in največja koncentracija (Cmax) 226 ± 50,3 μg/ml. Te vrednosti so večje kot povprečne vrednosti za zgoraj omenjeno populacijo bolnikov (tj. za vse telesne mase).
Krivulja odmerek-odziv za tocilizumab je pri večji izpostavljenosti bolj položna, kar pomeni manjše poraste učinkovitosti pri vsakem nadaljnjem povečanju koncentracije ; tako pri bolnikih, zdravljenih z več kot 800 mg tocilizumaba, niso dokazali klinično pomembnih porastov učikovitosti. Odmerki , večji od 800 mg na infuzijo, torej niso priporočljivi (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Pri bolnikih z RA je bil centralni volumen porazdelitve 3,72 l in periferni volumen porazdelitve 3,35 l, tako da je volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 7,07 l.
Izločanje
Po intravenski uporabi se tocilizumab iz obtoka odstrani v dveh fazah. Celotni očistek tocilizumaba je odvisen od koncentracije in je vsota linearnega in nelinearnega očistka. Linearni očistek so ocenili kot parameter v analizi populacijske farmakokinetike, znašal je 9,5 ml/h. Od koncentracije odvisni nelinearni očistek igra pomembno vlogo pri nizkih koncentracijah tocilizumaba. Ko je pot nelinearnega očistka nasičena, očistek pri višjih koncentracijah tocilizumaba določa predvsem linearni očistek.
Razpolovni čas (t1/2) tocilizumaba je odvisen od koncentracije. V stanju dinamičnega ravnovesja po odmerku 8 mg/kg na 4 tedne se je efektivni t1/2 skrajševal z zniževanjem koncentracij v odmernem intervalu od 18 dni do 6 dni.
Linearnost
Farmakokinetični parametri tocilizumaba se s časom niso spreminjali. Z odmerkoma 4 in 8 mg/kg na 4 tedne so ugotovili več kot odmerku sorazmerno povečanje AUC in Cmin. Cmax je naraščala sorazmerno odmerku. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila AUC po odmerku 8 mg/kg 3,2-krat večja, Cmin pa 30-krat večja kot po odmerku 4 mg/kg.
Subkutana uporaba
Farmakokinetiko tocilizumaba so proučili s populacijsko farmakokinetično analizo podatkov
3552 bolnikov z RA, ki so se zdravili s 162 mg subkutano vsak teden, 162 mg subkutano vsak drugi
teden in 4 ali 8 mg/kg intravensko vsake 4 tedne 24 tednov.
Farmakokinetični parametri tocilizumaba se s časom niso spreminjali. Za odmerek 162 mg vsak teden je bila pričakovana povprečna (± SD) površina pod krivuljo AUC1 teden v stanju dinamičnega ravnovesja = 7970 ± 3432 µg × h/ml, najmanjša koncentracija (Cmin) = 43,0 ± 19,8 µg/ml in največja koncentracija (Cmax) = 49,8 ± 21,0 µg/ml. Deleži kopičenja so bili 6,32 za AUC, 6,30 za Cmin in 5,27 za Cmax. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo za AUC, Cmin in Cmax doseženo po 12 tednih.
Za odmerek 162 mg vsak drugi teden je bila pričakovana povprečna (± SD) površina pod krivuljo AUC2 tedna v stanju dinamičnega ravnovesja = 3430 ± 2660 µg × h/ml, najmanjša koncentracija (Cmin) = 5,7 ± 6,8 µg/ml in največja koncentracija (Cmax) = 13,2 ± 8,8 µg/ml. Deleži kopičenja so bili 2,67 za AUC, 6,02 za Cmin in 2,12 za Cmax. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo za AUC in Cmin doseženo po 12 tednih, za Cmax pa po 10 tednih.
Absorpcija
Po subkutanem odmerjanju pri bolnikih z RA je bil čas do največje serumske koncentracije
tocilizumaba tmax 2,8 dni. Biološka uporabnost subkutane formulacije je bila 79 %.
Izločanje
Za subkutano dajanje je pri bolnikih z RA v stanju dinamičnega ravnovesja od koncentracije odvisni
navidezni t1/2 do 12 dni za 162 mg vsak teden in 5 dni za 162 mg vsak drugi teden.
Subkutana uporaba Bolniki s sJIA
Farmakokinetiko tocilizumaba pri bolnikih s sJIA so ovrednotili s populacijsko farmakokinetično analizo, ki je vključevala 140 bolnikov; bolnike so zdravili z odmerkom 8 mg/kg intravensko vsaka 2 tedna (bolniki s telesno maso ≥ 30 kg), odmerkom 12 mg/kg intravensko vsaka 2 tedna (bolniki s telesno maso pod 30 kg), odmerkom 162 mg subkutano vsak teden (bolniki s telesno maso ≥ 30 kg) ali 162 mg subkutano vsakih 10 dni ali vsaka 2 tedna (bolniki s telesno maso pod 30 kg).
Razpoložljivih podatkov o izpostavljenosti po subkutanem dajanju tocilizumaba pri bolnikih s sJIA, mlajših od 2 let, s telesno maso manj kot 10 kg, je malo.
Bolniki s sJIA morajo ob prejemu subkutane oblike tocilizumaba tehtati najmanj 10 kg (glejte
poglavje 4.2).
Preglednica 8. Predvideno povprečje ± SD farmakokinetičnih parametrov v stanju dinamičnega ravnovesja po subkutanem odmerjanju pri bolnikih s sJIA
| Farmakokinetični parametertocilizumaba | 162 mg vsak teden≥ 30 kg | 162 mg vsaka 2 tednapod 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 99,8 ± 46,2 | 134 ± 58,6 |
| Cmin (µg/ml) | 79,2 ± 35,6 | 65,9 ± 31,3 |
| Csrednja (µg/ml) | 91,3 ± 40,4 | 101 ± 43,2 |
| Akumulacija: Cmax | 3,66 | 1,88 |
| Akumulacija: Cmin | 4,39 | 3,21 |
| Akumulacija: Csrednja ali AUCτ* | 4,28 | 2,27 |
*τ = 1 teden ali 2 tedna za dva subkutana režima
Po subkutanem odmerjanju je bilo približno 90 % stanja dinamičnega ravnovesja doseženega do
12. tedna za oba 162 mg režima, vsak teden in vsaka 2 tedna.
Absorpcija
Po subkutanem odmerjanju pri bolnikih s sJIA je razpolovni čas absorpcije znašal približno 2 dneva; biološka uporabnost za subkutano obliko pri bolnikih s sJIA je bila 95 %.
Porazdelitev
Pri pediatričnih bolnikih je bil centralni volumen porazdelitve 1,87 l in periferni volumen porazdelitve 2,14 l, tako da je volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 4,01 l.
Izločanje
Celotni očistek tocilizumaba je odvisen od koncentracije in je vsota linearnega in nelinearnega očistka. Linearni očistek so ocenili kot parameter v analizi populacijske farmakokinetike in je pri pediatričnih bolnikih s sJIA znašal 5,7 ml/h. Po subkutanem dajanju je efektivni t1/2 tocilizumaba pri bolnikih s sJIA med odmernim intervalom v stanju dinamičnega ravnovesja do 14 dni za oba 162-mg režima, vsak teden in vsaka 2 tedna.
Subkutana uporaba
Bolniki s pJIA
Farmakokinetiko tocilizumaba pri bolnikih s pJIA so ovrednotili s populacijsko farmakokinetično analizo, ki je vključevala 237 bolnikov; bolnike so zdravili z odmerkom 8 mg/kg intravensko vsake 4 tedne (bolniki s telesno maso ≥ 30 kg), odmerkom 10 mg/kg intravensko vsake 4 tedne (bolniki s telesno maso pod 30 kg), odmerkom 162 mg subkutano na 2 tedna (bolniki s telesno maso ≥ 30 kg) ali 162 mg subkutano vsake 3 tedne (bolniki s telesno maso pod 30 kg).
Preglednica 9. Predvideno povprečje ± SD farmakokinetičnih parametrov v stanju dinamičnega ravnovesja po subkutanem odmerjanju pri bolnikih s pJIA
| Farmakokinetični parametertocilizumaba | 162 mg vsaka 2 tedna≥ 30 kg | 162 mg vsake 3 tednepod 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 29,4 ± 13,5 | 75,5 ± 24,1 |
| Cmin (µg/ml) | 11,8 ± 7,08 | 18,4 ± 12,9 |
| Csrednja (µg/ml) | 21,7 ± 10,4 | 45,5 ± 19,8 |
| Akumulacija: Cmax | 1,72 | 1,32 |
| Akumulacija: Cmin | 3,58 | 2,08 |
| Akumulacija: Csrednja ali AUCτ* | 2,04 | 1,46 |
*τ = 2 tedna ali 3 tedne za dva subkutana režima
Po intravenskem odmerjanju je bilo približno 90 % stanja dinamičnega ravnovesja doseženega do
12. tedna za odmerek 10 mg/kg (telesna masa < 30 kg) in do 16. tedna za odmerek 8 mg/kg (telesna masa ≥ 30 kg). Po subkutanem odmerjanju je bilo približno 90 % stanja dinamičnega ravnovesja doseženega do 12. tedna za oba 162 mg subkutana režima, vsaka 2 tedna in vsake 3 tedne.
Absorpcija
Po subkutanem odmerjanju pri bolnikih s pJIA je razpolovni čas absorpcije znašal približno 2 dneva; biološka uporabnost za subkutano obliko pri bolnikih s pJIA je bila 96 %.
Porazdelitev
Pri pediatričnih bolnikih je bil centralni volumen porazdelitve 1,97 l in periferni volumen porazdelitve 2,03 l, tako da je volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 4,0 l.
Izločanje
Populacijska farmakokinetična analiza je pri bolnikih s pJIA pokazala, da velikost telesa vpliva na linearni očistek, zato je treba upoštevati odmerjanje na osnovi telesne mase (glejte preglednico 9).
Po subkutanem dajanju je efektivni t1/2 tocilizumaba pri bolnikih s pJIA med odmernim intervalom v stanju dinamičnega ravnovesja do 10 dni za bolnike s telesno maso < 30 kg (162 mg subkutano vsak tretji teden) in do 7 dni za bolnike s telesno maso ≥ 30 kg (162 mg vsak drugi teden). Po intravenski uporabi se tocilizumab iz obtoka odstrani v dveh fazah. Celotni očistek tocilizumaba je odvisen od koncentracije in je vsota linearnega in nelinearnega očistka. Linearni očistek so ocenili kot parameter v analizi populacijske farmakokinetike, znašal je 6,25 ml/h. Od koncentracije odvisni nelinearni očistek igra pomembno vlogo pri nizkih koncentracijah tocilizumaba. Ko je pot nelinearnega očistka nasičena, očistek pri višjih koncentracijah tocilizumaba določa predvsem linearni očistek.
Subkutana uporaba
Bolniki z GCA
Farmakokinetiko tocilizumaba so pri bolnikih z GCA ugotavljali z modelom populacijske farmakokinetike na podlagi podatkov za 149 bolnikov z GCA, zdravljenih s 162 mg subkutano vsak teden ali 162 mg subkutano vsak drugi teden. Razviti model je imel enako zgradbo kot model populacijske farmakokinetike, oblikovan pred tem na podlagi podatkov bolnikov z RA (glejte preglednico 10).
Preglednica 10. Predvideno povprečje ± SD farmakokinetičnih (FK) parametrov v stanju dinamičnega ravnovesja po subkutani uporabi pri bolnikih z GCA
| Subkutano | ||
| Farmakokinetični parameter tocilizumaba | 162 mg vsak drugiteden | 162 mg vsak teden |
| Cmax (µg/ml) | 19,3 ± 12,8 | 73 ± 30,4 |
| Ctrough (µg/ml) | 11,1 ± 10,3 | 68,1 ± 29,5 |
| Csrednja (µg/ml) | 16,2 ± 11,8 | 71,3 ± 30,1 |
| Akumulacija: Cmax | 2,18 | 8,88 |
| Akumulacija: Ctrough | 5,61 | 9,59 |
| Akumulacija: Csrednja ali AUCτ* | 2,81 | 10,91 |
*τ = 2 tedna ali 1 teden za dva subkutana režima
Profil v stanju dinamičnega ravnovesja je bil po uporabi tocilizumaba vsak teden skoraj raven, z zelo majhnimi nihanji med najnižjimi in najvišjimi vrednostmi, medtem ko so bila nihanja pri uporabi tocilizumaba vsak drugi teden občutna. Približno 90 % stanje dinamičnega ravnovesja (AUCτ) je bilo pri uporabi vsak drugi teden doseženo do 14. tedna in pri uporabi vsak teden do 17. tedna.
Na podlagi trenutno opredeljene farmakokinetike je v tej populaciji v stanju dinamičnega ravnovesja opazna za 50 % večja najmanjša koncentracija tocilizumaba pred naslednjim odmerkom v primerjavi s povprečno koncentracijo v velikem naboru podatkov populacije z RA. Razlogi za te razlike niso znani. Farmakokinetičnih razlik ne spremljajo izrazite razlike farmakodinamičnih parametrov in tako klinični pomen ni znan.
Pri bolnikih z GCA so zabeležili večjo izpostavljenost zdravilu pri bolnikih z manjšo telesno maso. Pri odmernem režimu 162 mg enkrat na teden je bila pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 60 kg, Csrednja v stanju dinamičnega ravnovesja 51 % večja kot pri bolnikih s telesno maso od 60 do 100 kg. Pri odmernem režimu 162 mg enkrat na dva tedna je bila pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 60 kg, Csrednja v stanju dinamičnega ravnovesja 129 % večja kot pri bolnikih s telesno maso od 60 do
100 kg. Podatkov za bolnike s telesno maso nad 100 kg je malo (n = 7).
Absorpcija
Po subkutani uporabi pri bolnikih z GCA je bil t1/2 absorpcije približno 4 dni. Biološka uporabnost subkutane oblike je bila 0,8. Mediani tmax je bil 3 dni po uporabi tocilizumaba vsak teden in 4,5 dni po uporabi vsak drugi teden.
Porazdelitev
Pri bolnikih z GCA je bil centralni volumen porazdelitve 4,09 l in periferni volumen porazdelitve 3,37 l, tako da je volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 7,46 l.
Izločanje
Celotni očistek tocilizumaba je odvisen od koncentracije in je vsota linearnega in nelinearnega očistka. Linearni očistek so ocenili kot parameter v analizi populacijske farmakokinetike in je bil pri bolnikih z GCA 6,7 ml/h.
Pri bolnikih z GCA je bil v stanju dinamičnega ravnovesja efektivni t1/2 tocilizumaba od 18,3 do 18,9 dneva s shemo 162 mg vsak teden in od 4,2 do 7,9 dneva s shemo 162 mg vsak drugi teden. Pri velikih koncentracijah v serumu, ko v celotnem očistku tocilizumaba prevladuje linearni očistek, so na podlagi populacijskih ocen parametra ugotovili efektivni t1/2 približno 32 dni.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Formalnih preskušanj o vplivu okvare ledvic na farmakokinetiko tocilizumaba niso izvedli. Večina bolnikov v preskušanjih RA in GCA iz analize populacijske farmakokinetike je imela normalno delovanje ledvic ali blago okvaro ledvic. Blaga okvara ledvic (ocenjeni očistek kreatinina po Cockcroft-Gaultovi formuli) ni vplivala na farmakokinetiko tocilizumaba.
Približno tretjina bolnikov v preskušanju GCA je imela izhodiščno zmerno okvaro ledvic (ocenjeni očistek
kreatinina od 30 do 59 ml/min). Pri teh bolnikih niso ugotovili vpliva na izpostavljenost tocilizumabu. Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.
Okvara jeter
Formalnih preskušanj o vplivu okvare jeter na farmakokinetiko tocilizumaba niso izvedli.
Starost, spol in etnična pripadnost
Analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z RA in GCA so pokazale, da starost, spol in etnična pripadnost ne vplivajo na farmakokinetiko tocilizumaba.
Rezultati populacijske farmakokinetične analize za bolnike s sJIA in pJIA so potrdili, da je velikost telesa edina spremenljivka, ki ima znaten vpliv na farmakokinetiko tocilizumaba, vključno z izločanjem in absorpcijo, tako da je treba upoštevati odmerjanje na osnovi telesne mase (glejte preglednici 8 in 9).
Farmacevtski podatki - Tuyory 162 mg
L-histidin,
L-histidinijev monoklorid monohidrat,
L-valin,
L-metionin, polisorbat 80 (E 433),
fosforjeva(V) kislina, koncentrirana (za uravnavanje pH), natrijev hidroksid (za uravnavanje pH),
voda za injekcije
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte. Ko napolnjeni injekcijski peresnik vzamete iz hladilnika, ga lahko hranite do 2 tedna pri temperaturi, enaki ali nižji od 30 °C.
Napolnjeni injekcijski peresnik shranjujte v škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo in
vlago.
Datum in čas odstranitve pakiranja iz hladilnika je treba zabeležiti na škatli. Injekcijsko brizgo zavrzite, če je bila izven hladilnika dlje kot 2 tedna. Za segrevanje napolnjene injekcijske brizge ne uporabljajte zunanjih virov toplote, kot je topla voda.
0,9 ml raztopine za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (steklo tipa I) z vstavljeno iglo, ki vsebuje 162 mg zdravila tocilizumaba, sestavljeno v napolnjen injekcijski peresnik. Injekcijska brizga je zaprta s trdnim varovalom za injekcijsko iglo (tesnilo iz elastomerja s polipropilenskim ovojem) in zamaškom bata (butilna guma, prevlečena s fluorirano smolo).
Na voljo je pakiranje s 4 napolnjenimi injekcijskimi peresniki in skupno pakiranje, ki vsebuje
12 (3 pakiranja po 4) napolnjenih injekcijskih peresnikov. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravilo Tuyory je na voljo v napolnjenem injekcijskem peresniku za enkratno uporabo. Po tem, ko vzamemo napolnjeni injekcijski peresnik iz hladilnika, ga pustimo 45 minut, da doseže sobno temperaturo (18 °C do 28 °C), preden zdravilo injiciramo. Napolnjenega injekcijskega peresnika se ne
sme stresati. Po odstranitvi pokrovčka je treba z injiciranjem pričeti v 3 minutah, da preprečimo, da bi se zdravilo izsušilo in zamašilo injekcijsko iglo. Če napolnjenega injekcijskega peresnika ne uporabimo v 3 minutah po odstranitvi pokrovčka, ga je treba zavreči v zabojnik za ostre predmete, odporen proti vbodom.
Če se po pritisku gumba za aktivacijo modri indikator ne premakne, je treba napolnjeni injekcijski peresnik zavreči v zabojnik za ostre predmete, odporen proti vbodom. Istega napolnjenega injekcijskega peresnika ne poskušajte uporabiti ponovno. Injiciranja ne ponavljajte z drugim napolnjenim injekcijskim peresnikom. Za pomoč pokličite zdravstvenega delavca.
Ne uporabite zdravila, če je raztopina motna ali vsebuje delce, če je barva zdravila drugačna od brezbarvne do rahlo rumene in če ste opazili, da je napolnjeni injekcijski peresnik poškodovan.
Izčrpna navodila za aplikacijo zdravila Tuyory v napolnjenem injekcijskem peresniku so v navodilu za uporabo.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.