Ammonaps 500 mg tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Ammonaps 500 mg
Zdravilo AMMONAPS uporabljamo kot dodatno zdravljenje pri dolgoročnem obravnavanju motenj ciklusa sečnine, ki vključujejo pomanjkljivosti karbamoilfosfat-sintaze, ornitin transkarbamoilaze ali argininosukcinat-sintaze.
Zdravilo AMMONAPS je indicirano pri vseh bolnikih, pri katerih se bolezen pojavi s t.i. neonatalnim pojavom (celotne pomanjkljivosti encimov, ki se pokažejo v prvih 28 dneh življenja). Indicirano je tudi pri bolnikih, pri katerih se bolezen pojavi s t.i. zakasnjenim pojavom (delne pomanjkljivosti encimov, ki se pokažejo po prvem mesecu življenja) in imajo anamnezo hiperamonemične encefalopatije.
Zdravljenje z zdravilom AMMONAPS naj nadzoruje zdravnik, ki je izkušen pri zdravljenju motenj ciklusa sečnine. 10/2010
Jemanje zdravila AMMONAPS je indicirano pri odraslih in otrocih, ki lahko požirajo tablete. Za otroke, ki ne morejo požirati tablet, ter bolnike z disfagijo je zdravilo AMMONAPS na voljo tudi v obliki zrnc.
Dnevni odmerek se mora prilagoditi individualno glede na bolnikovo toleranco za beljakovine in na
potreben dnevni vnos beljakovin za pospeševanje rasti in razvoja.
Običajni celokupni dnevni odmerek natrijevega fenilbutirata je po kliničnih izkušnjah:
-
450 – 600 mg/kg/dan pri otrocih, ki tehtajo manj kot 20 kg
-
9,9 – 13,0 g/m2/dan pri otrocih, ki tehtajo več kot 20 kg, ter pri mladostnikih in pri odraslih. Varnost in učinkovitost odmerkov večjih od 20 g/dan (40 tablet), še ni bila dokazana.
Nadzorovanje zdravljenja: Plazemske koncentracije amoniaka, arginina, esencialnih aminokislin (predvsem razvejane verige aminokislin), karnitina in serumskih beljakovin se morajo vzdrževati v normalnih mejah. Plazemske koncentracije glutamina se morajo vzdrževati pod 1.000 µmol/l.
Prehrana bolnika: Zdravilo AMMONAPS moramo kombinirati z omejitvami prehranskega vnosa
beljakovin in v določenih primerih tudi s prehranskimi dopolnili esencialnih aminokislin in karnitina.
Za bolnike z diagnozo neonatalnega pojava pomanjkljivosti karbamoilfosfat-sintaze je potrebno dopolnjevanje prehrane s citrulinom v odmerku 0,17 g/kg/dan oziroma pri pomanjkljivosti ornitin transkarbamoilaze pa je potrebno dopolnjevanje prehrane z argininom v odmerku 3,8 g/m2/dan.
Dopolnjevanje prehrane z argininom je potrebno za bolnike z diagnozo pomanjkljivosti argininosukcinat-sintaze, in sicer z odmerki 0,4 – 0,7 g/kg/dan ali 8,8 – 15,4 g/m2/dan.
Če je indicirano kalorično dopolnjevanje prehrane, priporočamo izdelke brez beljakovin.
Celokupni dnevni odmerek zdravila AMMONAPS naj se razdeli na enake dele in se daje z vsakim obrokom (npr. trikrat dnevno). Zdravilo je treba jemati z veliko količino vode.
-
Nosečnost.
-
Dojenje.
-
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zaradi možne nevarnosti, da bi nastala ulceracija požiralnika, če tablete ne bi takoj prispele v želodec, zdravilo AMMONAPS pri bolnikih z disfagijo ni dovoljeno uporabljati.
To zdravilo vsebuje 62 mg na tableto, kar ustreza 3 % največjega dnevnega vnosa natrija, ki ga priporoča SZO. Največji priporočeni dnevni odmerek tega zdravila vsebuje 2,5 g natrija, kar ustreza 124 % največjega dnevnega vnosa, ki ga priporoča SZO. Vsebnost natrija v zdravilu AMMONAPS velja za visoko. To je treba upoštevati zlasti pri bolnikih na dieti z zmanjšanim vnosom soli.
Pri predpisovanju zdravila AMMONAPS bolnikom s kongestivno odpovedjo srca, s hudimi motnjami v delovanju ledvic ali kliničnimi stanji, kjer se pojavlja zadrževanje natrija z edemi, je zato potrebna previdnost.
Ker presnova in izločanje natrijevega fenilbutirata vključuje jetra in ledvica, je potrebna previdnost pri predpisovanju zdravila AMMONAPS bolnikom z motnjami v delovanju jeter in ledvic.
Med zdravljenjem je potrebno spremljati serumski kalij, ker utegne izločanje fenilacetilglutamina skozi ledvici povzročiti izgubo kalija z urinom.
Pri kar številnih bolnikih se lahko akutna hiperamonemična encefalopatija pojavi celo med zdravljenjem.
Zdravila AMMONAPS ne priporočajo za zdravljenje akutne hiperamonemije, ki je medicinski nujen primer.
Za otroke, ki ne morejo pogoltniti tablete, se priporoča uporaba zdravila AMMONAPS zrnca.
Sočasno dajanje probenecida lahko vpliva na izločanje konjugiranega produkta natrijevega
fenilbutirata preko ledvic.
Objavljena so poročila o hiperamonemiji inducirani s haloperidolom in z valproatom. Kortikosteroidi lahko povzročijo razgradnjo telesnih beljakovin in s tem povečanje plazemskih koncentracij amoniaka. Če se dajejo ta zdravila, svetujemo pogostejše nadzorovanje plazemskih koncentracij amoniaka.
Nosečnost
Varnost tega zdravila med nosečnostjo še ni ugotovljena. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost, tj. učinkovanje na razvoj zarodka ali ploda. Izpostavitev podganjih mladičev fenilacetatu (aktivnemu presnovku fenilbutirata) pred rojstvom je proizvedla lezije v piramidnih kortikalnih celicah, dendriti pa so bili daljši in tanjši kot običajno, ter prisotni v manjšem številu. Pomen tega pojava za nosečnice ni znan, zato je uporaba zdravila AMMONAPS v nosečnosti kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Ženske v rodni dobi morajo poskrbeti za učinkovito kontracepcijsko zaščito.
Dojenje
Pri dajanju visokih odmerkov fenilacetata (190 - 474 mg/kg) podganjim mladičem podkožno, so opazili zmanjšano proliferacijo nevronov in pospešeno izgubo le-teh. Skrčil se je tudi mielin v CŽS. Opazili so tudi zakasnjeno zorenje cerebralnih sinaps in zmanjšano število delujočih živčnih končičev v možganih ter posledično zmanjšano rast možganov. Ni znano ali fenilacetat prehaja v materino mleko, zato je uporaba zdravila AMMONAPS med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
V kliničnih preskušanjih z zdravilom AMMONAPS je 56 % bolnikov doživelo najmanj en neželeni dogodek, vendar se za 78 % teh neželenih dogodkov smatra, da niso povezani z zdravilom AMMONAPS.
Neželeni učinki so prizadeli predvsem reproduktivni in prebavni sistem. Neželeni učinki so navedeni spodaj, razvrščeni po organskih sistemih in po pogostnosti. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Pogosti: anemija, trombocitopenija, levkopenija, levkocitoza, trombocitoza Občasni: aplastična anemija, ekhimoza
Presnovne in prehranske motnje
Pogosti: metabolična acidoza, alkaloza, zmanjšan apetit
Psihiatrične motnje
Pogosti: depresija, preobčutljivost
Bolezni živčevja
Pogosti: sinkopa, glavobol
Srčne bolezni Pogosti: edem Občasni: aritmija
Bolezni prebavil
Pogosti: bolečine v trebuhu, bruhanje, navzea, zaprtost, motnje okušanja Občasni: pankreatitis, želodčni ulkus, rektalna krvavitev, gastritis
Bolezni kože in podkožja
Pogosti: izpuščaj, nenavaden telesni vonj
Bolezni sečil
Pogosti: ledvična tubulna acidoza
Motnje reprodukcije in dojk
Zelo pogosti: izostanek menstruacije, neredna menstruacija
Preiskave
Pogosti: zmanjšana koncentracija kalija, albumina, celokupnih beljakovin in fosfata v krvi. Povišana koncentracija alkalne fosfataze, transaminaz, bilirubina, sečne kisline, klorida, fosfata in natrija v krvi. Povečana telesna masa.
Poročali so o verjetnem primeru toksične reakcije na zdravilo AMMONAPS (450 mg/kg/d) pri
18-letni anorektični bolnici, pri kateri se je razvila metabolična encefalopatija, povezana z laktično acidozo, težko hipokaliemijo, pancitopenijo, periferno nevropatijo in pankreatitisom. Po zmanjšanju odmerka je okrevala, z izjemo ponavljajočih se epizod pankreatitisa, zaradi katerih so zdravljenje končno prekinili.
Do prevelikega odmerjanja je prišlo pri petmesečnem dojenčku z naključnim zaužitjem enkratnega odmerka 10 g (1370 mg/kg). Bolnik je dobil diarejo, postal razdražljiv in je razvil metabolično acidozo s hipokaliemijo. Bolnik si je opomogel v 48 urah po simptomatičnem zdravljenju.
Ti simptomi so skladni z nakopičenjem fenilacetata, za katerega je bila dokazana nevtrotoksičnost odvisna od intravenskega odmerka pri odmerkih 400 mg/kg/dan. Znaki nevrotoksičnosti so bili predvsem somnolenca, utrujenost, omotičnost. Manj pogosti znaki nevrotoksičnosti pa so bili zmedenost, glavobol, disgeusija, hipakuza, dezorientacija, poslabšanje spomina in poslabšanje že obstoječih nevropatij. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebno nemudoma prekiniti z zdravljenjem in izvesti podporne ukrepe. Hemodializa ali peritonealna dializa sta lahko koristni.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Ammonaps 500 mg
Farmakoterapevtska skupina: Različna zdravila za bolezni prebavil in presnove, oznaka ATC: A16A X03.
Natrijev fenilbutirat je predzdravilo in se hitro presnavlja v fenilacetat. Fenilacetat je presnovno dejavna spojina, ki se preko acetilacije konjugira z glutaminom v fenilacetilglutamin. Le-tega nato izločajo ledvice. Po molskih razmerjih je fenilacetilglutamin primerljiv s sečnino (oba vsebujeta
2 mola dušika) in je zato lahko alternativen nosilec za izločanje odpadnega dušika. Na podlagi študij izločanja fenilacetilglutamina pri bolnikih z motnjami ciklusa sečnine, lahko ocenimo, da se na vsak odmerjen gram natrijevega fenilbutirata proizvede med 0,12 in 0,15 g dušika v obliki fenilacetilglutamina. Posledično natrijev fenilbutirat znižuje povišane plazemske koncentracije amoniaka in glutamina pri bolnikih z motnjami ciklusa sečnine. Pomembno je, da se diagnoza postavi zgodaj in da se zdravljenje takoj prične, saj se s tem izboljša preživetje in klinični izid.
Včasih so bile motnje ciklusa sečnine z neonatalnim pojavom skoraj brez izjeme smrtne v prvem letu življenja – navkljub zdravljenju s peritonealno dializo in esencialnimi aminokislinami ali njihovimi analogi brez dušika. S hemodializo, uporabo alternativnih poti izločanja odpadnega dušika (natrijev fenilbutirat, natrijev benzoat in natrijev fenilacetat), omejevanjem prehranskega vnosa beljakovin in (v določenih primerih) dopolnili esencialnih aminokislin se je stopnja preživetja pri novorojenčkih s postavitvijo diagnoze v prvem mesecu življenja povečala na skoraj 80 %; pri čemer do večine smrti pride med epizodo hiperamoniemične encefalopatije. Bolniki z neonatalnim pojavom bolezni so imeli visoko pojavnost umske zaostalosti.
Pri bolnikih, katerim so diagnozo postavili v času nosečnosti in so bili zdravljeni pred epizodo hiperamoniemične encefalopatije, pa je bilo preživetje 100 %. Toda tudi pri velikem deležu teh bolnikov so kasneje odkrili kognitivne motnje ali druge nevrološke pomanjkljivosti.
Pri bolnikih z zakasnjenim pojavom bolezni (vključno z ženskami, heterozigotnimi za pomanjkljivost ornitin transkarbamoilaze), ki so si opomogli od hiperamoniemične encefalopatije in so bili kasneje kronično zdravljeni z omejevanjem prehranskega vnosa beljakovin ter natrijevim fenilbutiratom, je bila stopnja preživetja 98 %. Vrednosti IQ večine bolnikov, ki so bili testirani, so bile v območju
povprečja do območja nizkega povprečja oz. mejne umske zaostalosti. Njihove kognitivne sposobnosti pa so med zdravljenjem z fenilbutiratom ostajale relativno stabilne.
Z zdravljenjem ni verjetno, da bi prišlo do izboljšanja obstoječih nevroloških motenj, pri nekaterih bolnikih se lahko tudi nadaljuje slabšanje nevroloških stanj.
Zdravljenje z zdravilom AMMONAPS je lahko potrebno celo življenje, če ne pride do odločitve za ortotopično presaditev jeter.
Za fenilbutirat je znano, da se oksidira v fenilacetat, ki se v jetrih in ledvicah encimsko konjugira z glutaminom v fenilacetilglutamin. Fenilacetat hidrolizirajo tudi esteraze v jetrih in krvi.
Plazemske in urinske koncentracije fenilbutirata ter njegovih presnovkov so bile določene pri teščih normalnih odraslih osebah, ki so prejele enkraten odmerek 5 g natrijevega fenilbutirata, in pri bolnikih z motnjami v ciklusu sečnine, hemoglobinopatijami ter cirozo, ki so prejeli enkraten odmerek ali ponavljajoče peroralne odmerke do 20 g/dan (nekontrolirane študije). Razporejanje fenilbutirata in njegovih presnovkov je bilo preučeno tudi pri bolnikih z rakom po intravenski infuziji natrijevega fenilbutirata (do 2 g/m2) ali fenilacetata.
Absorpcija
Fenilbutirat se pri tešči osebi hitro absorbira. Po enkratnem peroralnem odmerku 5 g natrijevega fenilbutirata v obliki tablet se merljive količine fenilbutirata v plazmi pojavijo že po 15 minutah. Povprečni čas do najvišje koncentracije je bil 1,35 ure, povprečna najvišja koncentracija pa 218 µg/ml. Ocenjeno je bilo, da je razpolovni čas izločanja 0,8 ure.
Učinek hrane na absorpcijo ni znan.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve fenilbutirata je 0,2 l/kg.
Biotransformacija
Po enkratnem odmerku 5 g natrijevega fenilbutirata v obliki tablet, so se merljive količine fenilacetata pojavile po 30 minutah, merljive količine fenilacetilglutamina pa po 60 minutah po odmerjanju.
Povprečni čas do najvišje koncentracije je bil za fenilacetat 3,74 ure, za fenilacetilglutamin pa
3,43 ure. Povprečna najvišja koncentracija je bila za fenilacetat 48,5 µg/ml, za fenilacetilglutamin pa 68,5 µg/ml. Razpolovni čas izločanja je bil za fenilacetat 1,2 ure, za fenilacetilglutamin pa 2,4 ure.
Študije z visokimi intravenskimi odmerki fenilacetata so odkrile nelinearno farmakokinetiko, katere značilnost je nasičena presnova v fenilacetilglutamin. Pri ponavljajočem se odmerjanju fenilacetata so opazili indukcijo očistka.
Pri večini bolnikov z motnjami ciklusa sečnine ali hemoglobinopatijami, ki so prejemali različne odmerke fenilbutirata (300 - 650 mg/kg/dan do 20 g/dan) ni bilo moč zaznati plazemskih koncentracij fenilacetata po prekonočnem postu. Pri bolnikih z motnjami v delovanju jeter je lahko pretvorba fenilacetata v fenilacetilglutamin relativno počasnejša. Trije bolniki s cirozo (od šestih), ki so prejemali ponavljajoče se peroralne odmerke natrijevega fenilbutirata (20 g/dan v treh odmerkih), so imeli na tretji dan konstantne plazemske koncentracije fenilacetata petkrat višje od koncentracij, ki so bile dosežene po prvem odmerku.
Pri normalnih prostovoljcih so bile med spoloma opažene razlike v farmakokinetičnih parametrih fenilbutirata in fenilacetata (vrednosti AUC in Cmax sta bili približno 30-50 % višji pri ženskah), vendar razlik ni bilo opaziti pri parametrih fenilacetilglutamina. Pojav najbrž lahko pripišemo lipofilnosti natrijevega fenilbutirata in posledičnih razlik v volumnu porazdelitve.
Izločanje
Približno 80 -100 % zdravila se izloči preko ledvic v 24 urah v obliki konjugiranega produkta,
fenilacetilglutamina.
