Xadago 100 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Xadago 100 mg
Zdravilo Xadago se uporablja za zdravljenje odraslih bolnikov z idiopatsko parkinsonovo boleznijo kot dodatek k stabilnemu odmerku levodope (L-dopa) v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje parkinsonove bolezni pri bolnikih s fluktuacijami v srednjem do poznem stadiju.
Odmerjanje
Zdravljenje s safinamidom je treba začeti z odmerkom 50 mg na dan. Ta dnevni odmerek je mogoče povečati na 100 mg/dan na podlagi posameznikovih kliničnih potreb.
Če bolnik izpusti odmerek, naj naslednji odmerek zdravila vzame naslednji dan ob običajnem času.
Starejši
Pri starejših bolnikih odmerka zdravila ni treba spreminjati.
Izkušnje z uporabo safinamida pri bolnikih, starejših od 75 let, so omejene.
Okvara jeter
Uporaba safinamida je kontraindicirana pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3). Prilagajanje odmerkov zdravila pri bolnikih z blago jetrno okvaro ni potrebno. Za bolnike z zmerno jetrno okvaro je priporočen nižji odmerek 50 mg/dan. Če zmerna jetrna okvara pri bolnikih napreduje v hudo, je treba zdravljenje s safinamidom prekiniti (glejte poglavje 4.4).
Okvara ledvic
Spreminjanje odmerka zdravila pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebno.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost safinamida pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili ugotovljeni.
Podatki niso na voljo.
Način uporabe
Za peroralno uporabo
Safinamid je treba zaužiti z vodo.
Safinamid se lahko jemlje s hrano ali brez.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sočasno zdravljenje z drugimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO) (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Sočasno zdravljenje s petidinom (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Uporaba zdravila pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.2).
Uporaba pri bolnikih z albinizmom, bolnikih z degeneracijo mrežnice, uveitisom, dedno retinopatijo ali hudo napredovalo diabetično retinopatijo (glejte poglavji 4.4 in 5.3).
Splošna opozorila
Safinamid je na splošno mogoče uporabljati s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) v najmanjšem učinkovitem odmerku, pri čemer je treba biti pozoren na simptome serotoninergičnega sindroma. Zlasti se je treba izogibati sočasni uporabi safinamida in fluoksetina ali fluvoksamina, če pa je sočasno zdravljenje potrebno, je treba ta zdravila uporabljati v nizkih odmerkih (glejte poglavje 4.5). Pred začetkom zdravljenja s safinamidom je treba razmisliti o obdobju izpiranja, ki ustreza petim razpolovnim časom predhodno uporabljenega SSRI.
Med prekinitvijo zdravljenja s safinamidom in začetkom zdravljenja z zaviralci MAO ali petidinom mora preteči vsaj sedem dni (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Če je safinamid uporabljen sočasno z zdravili, ki so substrati BCRP, prosimo upoštevajte Povzetek glavnih značilnosti zdravila tistega določenega to zdravila.
Okvara jeter
Ob začetku zdravljenja s safinamidom pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je potrebna previdnost. Če zmerna jetrna okvara pri bolnikih napreduje v hudo, je treba zdravljenje s safinamidom prekiniti (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).
Potencial za degeneracijo mrežnice pri bolnikih z boleznijo mrežnice v anamnezi
Safinamida se ne sme dajati bolnikom z oftalmološkimi stanji v anamnezi, ki bi lahko zanje predstavljala povečano tveganje za morebiten pojav učinkov na mrežnico (npr. bolniki z dednimi boleznimi mrežnice v družinski anamnezi ali bolniki z uveitisom v anamnezi), glejte poglavji 4.3 in 5.3.
Motnje nadzora impulzov (Impulse control disorders, ICD)
Motnje nadzora impulzov se lahko pojavijo pri bolnikih, ki prejemajo dopaminske agoniste in/ali dopaminergična zdravila. O primerih motenj nadzora impulzov poročajo tudi v povezavi z drugimi zaviralci MAO. Pri zdravljenju s safinamidom zvišanja pojavnosti motnje nadzora impulzov niso opazili.
Bolnikom in negovalcem je treba povedati, da se lahko pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci MAO, pojavijo vedenjski simptomi ICD, vključno s kompulzijami, obsesivnimi mislimi, patološkim hazardiranjem, povečanim libidom, hiperseksualnostjo, impulzivnim vedenjem in kompulzivnim trošenjem denarja ali nakupovanjem.
Dopaminergični neželeni učinki
Safinamid, ki je uporabljen kot dodatek k levodopi, lahko potencira neželene učinke levodope in poslabša predobstoječo diskinezijo, zaradi česar je potrebno zmanjšanje odmerka levodope. Tega učinka niso opazili pri uporabi safinamida kot dodatka dopaminskim agonistom pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo v zgodnjem stadiju.
Farmakodinamične interakcije med zdravili in vivo in in vitro
Zaviralci MAO in petidin
Safinamida se ne sme dajati sočasno z drugimi zaviralci MAO (vključno z moklobemidom) zaradi možnosti tveganja neselektivnega zaviranja monoaminooksidaze, ki lahko povzroči hipertenzivno krizo (glejte poglavje 4.3).
Ob sočasni uporabi petidina in zaviralcev MAO so poročali o resnih neželenih učinkih. Ker gre morda
za razredni učinek, je sočasno dajanje safinamida in petidina kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Poročali so o medsebojni interakciji zdravil pri sočasni uporabi zaviralcev MAO in simpatikomimetičnih zdravil. Zaradi zaviralne aktivnosti safinamida na MAO je pri sočasni uporabi safinamida in simpatikomimetičnih zdravil, ki so npr. prisotni v nazalnih in peroralnih dekongestivih ali zdravilih proti prehladu, ki vsebujejo efedrin ali psevdoefedrin, potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Dekstrometorfan
Pri sočasni uporabi dekstrometorfana in neselektivnih zaviralcev MAO so poročali o medsebojni interakciji zdravil. Zaradi zaviralne aktivnosti safinamida na MAO sočasna uporaba safinamida in dekstrometorfana ni priporočljiva, če pa je sočasno zdravljenje potrebno, ga je treba izvajati previdno (glejte poglavje 4.4).
Antidepresivi
Izogibati se je treba sočasni uporabi safinamida in fluoksetina ali fluvoksamina (glejte poglavje 4.4). Ta previdnostni ukrep je povezan s pojavom resnih neželenih reakcij (npr. serotoninskega sindroma), do katerih je prihajalo, čeprav redko, pri uporabi SSRI in dekstrometorfana skupaj z zaviralci MAO. Če je sočasna uporaba potrebna, je treba ta zdravila uporabljati v najnižjem učinkovitem odmerku.
Pred začetkom zdravljenja s safinamidom je treba razmisliti o obdobju izpiranja, ki ustreza petim razpolovnim časom predhodno uporabljenega selektivnega zaviralca ponovnega privzema serotonina.
O resnih neželenih učinkih poročali ob sočasni uporabi selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI), zaviralcev ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI), tricikličnih/tetracikličnih antidepresivov in zaviralcev MAO (glejte poglavje 4.4). Z vidika selektivne in reverzibilne zaviralne aktivnosti safinamida na MAO-B se antidepresive sme uporabljati, a v najnižjih potrebnih odmerkih.
Farmakokinetične interakcije med zdravili in vivo in in vitro
Safinamid lahko prehodno inhibira BCRP in vitro. V študijah medsebojnega delovanja zdravili, opravljenih z rosuvastatinom, so pri ljudeh opazili šibko medsebojno delovanje (vrednost AUC je narasla med 1,25- in 2,0-krat), v študijah z diklofenakom pa niso opazili pomembnih medsebojnih delovanj.
Ob uporabi safinamida z zdravili, ki so substrati BCRP (npr. rosuvastatin, pitavastatin, pravastatin, ciprofloksacin, metotreksat, topotekan, diklofenak ali gliburid), je priporočljivo spremljati bolnike in se sklicevati na Povzetek glavnih značilnosti zdravila za ta zdravila, se ugotovi, ali je potrebna prilagoditev odmerka.
Safinamid se skoraj v celoti izloča s presnovo, večinoma prek visokozmogljivih amidaz, ki pa še niso bile opredeljene. Safinamid se izloči pretežno z urinom. V človeških jetrnih mikrosomih (human liver micromsomes, HLM) se N-dealkilacija najverjetneje katalizira z encimi CYP3A4, saj je ketokonazol očistek safinamida v mikrosomih v človeških jetrnih mikrosomih zavrl za 90 %.
Safinamid zavira OCT1 in vitro v klinično pomembnih koncentracijah v portalni veni. Zato je potrebna previdnost ob sočasnem jemanju safinamida z zdravili, ki so substrati za OCT1 in imajo Tmax podoben kot safinamid (2 uri) (npr. metformin, aciklovir, ganciklovir), saj se lahko posledično poveča izpostavljenost tem substratom.
Presnovek NW-1153 je substrat za OAT3 v klinično pomembnih koncentracijah.
Zdravila, ki so inhibitorji OAT3 in jih dajemo sočasno s safinamidom, lahko zmanjšajo npr. očistek NW-1153 in lahko na ta način povečajo sistemsko izpostavljenost. Sistemska izpostavljenost NW-1153 je nizka (1/10 parenteralnega safinamida). To potencialno povečanje najverjetneje nima klinične pomembnosti, saj se NW-1153, prvi produkt v presnovni poti, nadalje transformira v sekundarne in terciarne presnovke.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Ženske v rodni dobi
Safinamida se ne sme dajati ženskam v rodni dobi, če ne uporabljajo zanesljive kontracepcije.
Nosečnost
Podatkov o uporabi safinamida pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglevje 5.3). Zdravila Xadago ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje safinamida v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3).
Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Zdravila Xadago se med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
Študije na živalih nakazujejo, da je zdravljenje s safinamidom povezano z neželenimi reakcijami na sposobnost razmnoževanja pri podganjih samicah in na kakovost sperme. Na plodnost podganjih samcev to ne vpliva (glejte poglavje 5.3).
Med zdravljenjem s safinamidom se lahko pojavita zaspanost in omotica, zato je treba bolnike opozoriti na previdnost pri upravljanju z nevarnimi stroji, vključno z motornimi vozili, dokler ne bodo prepričani, da safinamid nanje nima neželenih učinkov.
Povzetek varnostnega profila
Pri bolnikih, zdravljenih s safinamidom, so ob uporabi zdravila v kombinaciji z L-dopo v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje parkinsonove bolezni najpogosteje poročali o diskineziji.
Znano je, da se resni neželeni učinki pojavljajo ob sočasni uporabi SSRI, SNRI, tricikličnih/tetracikličnih antidepresivov in zaviralcev MAO, in sicer hipertenzivna kriza (visok krvni tlak, kolaps), nevroleptični maligni sindrom (zmedenost, znojenje, mišična rigidnost, hipertermija, zvišanje CPK), serotoninski sindrom (zmedenost, hipertenzija, mišična okorelost, halucinacije) in hipotenzija. O interakciji med zdravili so poročali tudi pri sočasni uporabi zaviralcev MAO in simpatomimetikov.
Motnje nadzora impulzov; pri bolnikih, ki se zdravijo z dopaminskimi agonisti in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravili se lahko pojavi patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje denarja ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno nažiranje.
Seznam neželenih reakcij v preglednici
V spodnji preglednici so navedene vse neželene reakcije v kliničnih preskušanjih, v katerih so neželene učinke opredelili kot povezane z zdravilom.
Neželeni učinki so navedeni glede na pogostnost ob upoštevanju naslednjega dogovora: zelo pogosti (> 1/10), pogosti (> 1/100 do < 1/10); občasni (> 1/1.000 do < 1/100), redki (> 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba sečil | bronhopnevmonija, furunkel, nazofaringitis, pioderma,rinitis, okužba zoba,virusna okužba | ||
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno scistami in polipi) | karcinom bazalnih celic | fibroepitelialni polip,melanocitni nevusi, seboreična keratoza, kožni papilom | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija, levkopenija, nepravilnosti rdečihkrvničk | eozinofilija, limfopenija | ||
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit, hipertrigliceridemija, povečan apetit, hiperholesterolemija,hiperglikemija | kaheksija, hiperkaliemija | ||
| Psihiatričnemotnje | nespečnost | halucinacije, depresija, nenormalne sanje, anksioznost, stanje zmedenosti, čustvena labilnost, povečan libido, psihotične motnje, nemir, motnje spanja | kompulzije, delirij, dezorientiranost, iluzija, impulzivno vedenje, izguba libida, obsesivne misli, paranoja, prezgodnja ejakulacija, napadi spanca, socialna fobija, razmišljanjeo samomoru | |
| Bolezni živčevja | diskinezija, somnolenca, omotica, glavobol, parkinsonova bolezen | parestezija, motnje ravnotežja, hipoestezija, distonija, neprijeten občutek v glavi, disartrija, sinkopa, kognitivna motnja | nenormalna koordinacija, motnje pozornosti, disgevzija, hiporefleksija, radikularna bolečina, sindrom nemirnih nog,sedacija | |
| Očesne bolezni | katarakta | zamegljen vid, skotom, diplopija, fotofobija, obolenje mrežnice, konjunktivitis, glavkom | ambliopija, kromatopsija, diabetična retinopatija, eritropsija, očesna krvavitev, bolečina v očesu, edem očesne veke, hipermetropija, keratitis, povečano solzenje, nočna slepota,papiloedem, |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki |
| presbiopija,strabizem | ||||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | vrtoglavica | |||
| Srčne bolezni | palpitacije, tahikardija, sinusna bradikardija,aritmija | miokardni infarkt | ||
| Žilne bolezni | ortostatskahipotenzija | hipertenzija, hipotenzija, krčne žile | spazem arterije, arterioskleroza,hipertenzivna kriza | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj, dispneja, rinoreja | bronhospazem, disfonija, orofaringealna bolečina, orofaringealnispazem | ||
| Bolezni prebavil | navzea | zaprtje, dispepsija, bruhanje, suha usta, diareja, bolečina v trebuhu, gastritis, flatulenca, abdominalna distenzija, povečano izločanje sline, gastroezofagealna refluksna bolezen, aftoznistomatitis | peptična razjeda, siljenje na bruhanje, krvavitev v zgornjih prebavilih | |
| Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov | hiperbilirubinemija | |||
| Bolezni kože in podkožja | hiperhidroza, generalizirani pruritus, preobčutljivostne reakcije na svetlobo, eritem | alopecija, mehurji, kontaktni dermatitis, dermatoza, ekhimoza, lihenoidna keratoza, nočno potenje, boleča koža, motnje pigmentiranosti, psoriaza, seboreičnidermatitis | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečina v hrbtu, artralgija, mišični krči, mišična rigidnost, bolečine v udih, šibkost mišic, občutek teže | ankilozni spondilitis, bolečina v ledvenem predelu, otekanje sklepov, mišično-skeletna bolečina, mialgija, bolečina v vratu, osteoartritis,sinovijska cista | ||
| Bolezni sečil | nikturija, disurija, | nuja po uriniranju, poliurija, piurija, težave z začetkommokrenja |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki |
| Motnje reprodukcije in dojk | erektilna disfunkcija | benigna hiperplazija prostate, motnje dojk, bolečina vdojkah | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost, astenija, motnje hoje, periferni edem, bolečina, občutek vročine | zmanjšan učinek zdravila, neprenašanje zdravila, občutek mraza, slabo počutje, pireksija,kseroza | ||
| Preiskave | zmanjšana telesna masa, povečana telesna masa, povečana vrednost kreatin fosfokinaze v krvi, povečana vrednost trigliceridov v krvi, povečana vrednost glukoze v krvi, povečana vrednost sečnine v krvi, povečana vrednost alkalne fosfataze v krvi, povečana vrednost bikarbonata v krvi, povečana vrednost kreatinina v krvi, podaljšan interval QT na elektrokardiogramu, nenormalni rezultati testov delovanja jeter, nenormalni rezultati analiz urina, povišan krvni tlak, znižan krvni tlak, nenormalni rezultatioftalmoloških diagnostičnih postopkov | zmanjšana vrednost kalcija v krvi, zmanjšana vrednost kalija v krvi, zmanjšana vrednost holesterola v krvi, zvišana telesna temperatura, šum na srcu, nenormalni rezultati stresnega testa srca, zmanjšan hematokrit, zmanjšan hemoglobin, zmanjšano internacionalno normalizirano razmerje, zmanjšano število limfocitov, zmanjšano število trombocitov, povečana količina lipoproteinov zelonizke gostote | ||
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | padec | fraktura stopala | kontuzija, maščobna embolija, poškodba glave, poškodba ust,poškodba okostja | |
| Socialneokoliščine | hazardiranje |
Opis izbranih neželenih učinkov
Diskinezija se je pojavljala v zgodnjem obdobju zdravljenja in je bila ocenjena kot »huda«, ter je pri le redkih bolnikih (pribl. 1,5 %) povzročila prekinitev zdravljenja, pri nobenem bolniku pa zaradi nje ni bilo potrebno zmanjšanje odmerka.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Pri enem bolniku, za katerega so domnevali, da je en mesec užival večji odmerek od predpisanega 100 mg/dan, so poročali o naslednjih simptomih: zmedenost, zaspanost, pozabljivost in razširjene zenice. Ti simptomi so ob prenehanju jemanja zdravila izginili brez posledic.
Pričakovani vzorec dogodkov ali simptomov po namernem ali nenamernem prevelikem odmerjanju safinamida je povezan z njegovim farmakodinamičnim profilom: zaviranje MAO-B z zaviranjem Na+ kanalčkov, ki je odvisno od aktivnosti. Simptomi prekomernega zaviranja MAO-B (porast ravni dopamina) lahko vključujejo hipertenzijo, posturalno hipotenzijo, halucinacije, agitacijo, navzeo, bruhanje in diskinezijo.
Ni znanega antidota za safinamid ali specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje safinamida. Če pride do pomembnega prevelikega odmerjanja, je treba zdravljenje s safinamidomprekiniti in začeti podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano.
Farmakološke lastnosti - Xadago 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: Antiparkinsoniká, Inhibítory monoaminooxidázy typu B, oznaka ATC: N04BD03.
Mehanizem delovanja
Safinamid deluje prek dopaminergičnega in nedopaminergičnega mehanizma delovanja. Safinamid je visoko selektiven in reverzibilen zaviralec MAO-B, ki povzroča zvišanje zunajceličnih ravni dopamina v striatumu. Safinamid je povezan z od stanja odvisnim zaviranjem napetostno odvisnih natrijevih (Na+) kanalčkov na način in modulacijo stimuliranega sproščanja glutamata. V kakšnem obsegu nedopaminergični učinki prispevajo k celokupnemu učinku, ni bilo ugotovljeno.
Farmakodinamični učinki
Populacijski farmakokinetični (PK) modeli, ki so jih razvili na podlagi študij pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo, kažejo, da farmakokinetični in farmakodinamični učinki safinamida niso odvisni od starosti, spola, telesne mase, delovanja ledvic in izpostavljenosti levodopi, kar nakazuje, da prilagajanje odmerkov na podlagi teh spremenljivk ne bo potrebno.
Združene analize podatkov o neželenih učinkih iz s placebom nadzorovanih študij pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo kažejo, da sočasno dajanje safinamida skupaj s široko kategorijo pogosto uporabljenih zdravil v tej populaciji bolnikov (antihipertenzivna zdravila, zdravila za zniževanje holesterola iz skupine antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, nesteroidna protivnetna zdravila, antidepresivi itd.) ni bilo povezano s povečanim tveganjem za neželene učinke. Študije niso bile stratificirane za sočasno uporabo zdravil, prav tako niso bile opravljene nobene randomizirane študije medsebojnega delovanja za ta zdravila.
Klinična učinkovitost
Študije pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo v srednjem do poznem stadiju
Učinkovitost safinamida kot dodatnega zdravljenja pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo v srednjem do poznem stadiju (LSPD) z motoričnimi fluktuacijami, ki trenutno prejemajo L-dopo v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje parkinsonove bolezni, je bila ocenjena v dveh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah: študiji SETTLE (študija 27919; 50–100 mg/dan; 24 tednov) in študiji 016/018 (50 in 100 mg/dan; 2-letna dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija).
Parameter primarne učinkovitosti je bila sprememba od izhodišča do končne točke v trajanju obdobja brez težav z gibanjem (»vklop«), brez moteče diskinezije.
Sekundarni parametri učinkovitosti so vključevali obdobje brez težav z gibanjem, UPDRS II in III (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale; Združena ocenjevalna lestvica Parkinsonove bolezni – rubriki II in III) ter CGI-C (Clinical Global Impression of Change; Celostni klinični odziv).
Kot je povzeto v spodnji preglednici, rezultati študij SETTLE in 016/018 v primerjavi s placebom pri ciljnih odmerkih 50 in 100 mg/dan za primarne in izbrane sekundarne spremenljivke učinkovitosti pomembno boljši pri safinamidu. Učinek obdobja brez težav z gibanjem se je v primerjavi s placebom ohranil do konca 24-mesečnega obdobja dvojno slepega zdravljenja za obe skupini s safinamidom.
| Študija | 016(24 tednov) | 016/018(2 leti) | 27919 (SETTLE)(24 tednov) | |||||
| Odmerek(mg/dan) (a) | place bo | safinamid | placebo | Safinamid | placebo | safinamid | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (d) | ||||
| Randomizirano | 222 | 223 | 224 | 222 | 223 | 224 | 275 | 274 |
| Starost (leta) (b) | 59,4(9,5) | 60,1(9,7) | 60,1(9,2) | 59,4(9,5) | 60,1(9,7) | 60,1(9,2) | 62,1(9,0) | 61,7 (9,0) |
| Trajanje obolelosti s parkinsonovo boleznijo(leta)(b) | 8,4(3,8) | 7,9(3,9) | 8,2(3,8) | 8,4(3,8) | 7,9(3,9) | 8,2(3,8) | 9,0(4,9) | 8,9 (4,4) |
| Obdobje »vklopa« brez moteče diskinezije (ure) (c) | ||||||||
| Izhodišče (b) | 9,3(2,2) | 9,4(2,2) | 9,6(2,5) | 9,3(2,2) | 9,4(2,2) | 9,6(2,5) | 9,1(2,5) | 9,3 (2,4) |
| Sprememba LSM (SE) | 0,5(0,2) | 1,0(0,2) | 1,2(0,2) | 0,8(0,2) | 1,4(0,2) | 1,5(0,2) | 0,6(0,1) | 1,4 (0,1) |
| Razlika LS v primerjavi splacebom | 0,5 | 0,7 | 0,6 | 0,7 | 0,9 | |||
| 95 % IZ | [0,1,0,9] | [0,3,1,0] | [0,1,1,0] | [0,2,1,1] | [0,6, 1,2] | |||
| p-vrednost | 0,0054 | 0,0002 | 0,0110 | 0,0028 | <0,0001 | |||
| Obdobje težav z gibanjem (»izklop«) (ure) (c) | ||||||||
| Izhodišče (b) | 5,3(2,1) | 5,2(2,0) | 5,2(2,2) | 5,3(2,1) | 5,2(2,2) | 5,2(2,1) | 5,4(2,0) | 5,3 (2,0) |
| Sprememba LSM (SE) | -0,8(0,20) | -1,4(0,20) | -1,5(0,20) | -1,0(0,20) | -1,5(0,19) | -1,6(0,19) | -0,5(0,10) | -1,5(0,10) |
| Razlika LS vprimerjavi s placebom | -0,6 | -0,7 | -0,5 | -0,6 | -1,0 | |||
| 95 % IZ | [-0,9,-0,3] | [-1,0,-0,4] | [-0,8,-0,2] | [-0,9,-0,3] | [-1,3,-0,7] | |||
| p-vrednost | 0,0002 | <0,0001 | 0,0028 | 0,0003 | <0,0001 | |||
| UPDRS III (c) | ||||||||
| Izhodišče (b) | 28,6(12,0) | 27,3(12,8) | 28,4(13,5) | 28,6(12,0) | 27,3(12,8) | 28,4(13,5) | 23,0(12,8) | 22,3(11,8) |
| Sprememba LSM (SE) | -4,5(0,83) | -6,1(0,82) | -6,8(0,82) | -4,4(0,85) | -5,6(0,84) | -6,5(0,84) | -2,6(0,34) | -3,5(0,34) |
| Razlika LS v primerjavi splacebom | -1,6 | -2,3 | -1,2 | -2,1 | -0,9 | |||
| 95 % IZ | [-3,0,-0,2] | [-3,7,-0,9] | [-2,6,0,2] | [-3,5,-0,6] | [-1,8,0,0] | |||
| Študija | 016(24 tednov) | 016/018(2 leti) | 27919 (SETTLE)(24 tednov) | |||||
| Odmerek(mg/dan) (a) | place bo | safinamid | placebo | Safinamid | placebo | safinamid | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (d) | ||||
| p-vrednost | 0,0207 | 0,0010 | 0,0939 | 0,0047 | 0,0514 | |||
| UPDRS II (c) | ||||||||
| Izhodišče (b) | 12,2(5,9) | 11,8(5,7) | 12,1(5,9) | 12,2(5,9) | 11,8(5,7) | 12,1(5,9) | 10,4(6,3) | 10,0 (5,6) |
| Sprememba LSM (SE) | -1,2(0,4) | -1,9(0,4) | -2,3(0,4) | -1,4(0,3) | -2,0(0,3) | -2,5(0,3) | -0,8(0,2) | -1,2 (0,2) |
| Razlika LS v primerjavi splacebom | -0,7 | -1,1 | -0,6 | -1,1 | -0,4 | |||
| 95 % IZ | [-1,3, -0,0] | [-1,7, -0,5] | [-1,3,0,0] | [-1,8, -0,4] | [-0,9,0,0] | |||
| p-vrednost | 0,0367 | 0,0007 | 0,0676 | 0,0010 | 0,0564 | |||
| Analize odziva (post-hoc) (e) n (%) | ||||||||
| Zvečanje obdobja brez težav z gibanjem≥ 60 minut | 93(43,9) | 119(54,8) | 121(56,0) | 100(47,2) | 125(57,6) | 117(54,2) | 116(42,5) | 152(56,3) |
| p-vrednost | 0,0233 | 0,0122 | 0,0308 | 0,1481 | 0,0013 | |||
| ≥ 60-minutnozvečanj e obdobja brez težav z gibanjem in zmanjšanje obdobja s težavami z gibanjem in ≥ 30-odstotno izboljšanje lestvice UPDRSIII | 32(15,1) | 52(24,0) | 56(25,9) | 28(13,2) | 43(19,8) | 42(19,4) | 24 (8,8) | 49 (18,1) |
| p-vrednost | 0,0216 | 0,0061 | 0,0671 | 0,0827 | 0,0017 | |||
| CGI-C: bolniki, pri katerih se je stanje močno alizelo močno izboljšalo | 42(19,8) | 72(33,2) | 78(36,1) | 46(21,7) | 62(28,6) | 64(29,6) | 26 (9,5) | 66 (24,4) |
| p-vrednost (e) | 0,0017 | 0,0002 | 0,0962 | 0,0575 | < 0,0001 | |||
| (a) Dnevni ciljni odmerek, (b) povprečje (SD), (c) populacija za analizo (mITT); model MMRM za spremembo od izhodiščne vrednosti do končne točke vključuje zdravljenje, regijo in obisk kot fiksne učinke ter izhodiščno vrednost kot sospremenljivko; (d) ciljni odmerek 100 mg/dan; (e) populacija za analizo (mITT); podatki so predstavljeni kot številka (odstotek) bolnikov v vsaki skupini, ki ustreza definiciji bolnika, ki se odziva na zdravljenje; (f) test hi-kvadrat razmerja obetov v skupinah zdravljenja v primerjavi s placebom z uporabo modela logistične regresije, s fiksnimi učinki za zdravljenje in državo.SE (Standard Error) - standardna napaka, SD (Standard deviation) - standardni odklon, LSM (Least Square Mean) – povprečje, izračunano po metodi najmanjših kvadratov, LS Diff. Least Square Difference vs Placebo - razlika, izračunana po najmanjših kvadratov, v primerjavi s placebom populacija mITT : študija 016/018 - placebo (n = 212), safinamid 50 mg/dan (n = 217) in 100 mg/dan(n = 216) ter SETTLE - placebo (n = 270), safinamid 50-100 mg/dan (n = 273). | ||||||||
Pediatrična populacija
Farmakodinamični učinki safinamida pri otrocih in mladostnikih niso bili ocenjeni.
Absorpcija
Absorpcija safinamida je po enkratnem in večkratnem peroralnem odmerjanju hitra, saj doseže Tmax v
časovnem razponu 1,8-2,8 ure po odmerjanju na tešče. Absolutna biološka uporabnost je visoka
(95 %), kar pomeni, da se safinamid po peroralnem dajanju skoraj v celoti absorbira in da je presnova prvega prehoda zanemarljiva. Zaradi svoje visoke absorpcije se safinamid uvršča med visoko permeabilne snovi.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve (Vss) znaša približno 165 l, kar je 2,5-kratnik telesnega volumna in kaže na izdatno zunajžilno porazdelitev safinamida. Ugotovljeno je bilo, da je celotni očistek 4,6 l/h, zato se safinamid uvršča med snovi z nizkim očistkom.
Vezava safinamida na proteine v plazmi je 88–90 %.
Biotransformacija
Pri ljudeh se safinamid skoraj v celoti izloči s presnovo (z urinom se je v nespremenjeni obliki izločilo
< 10 % safinamida), ki jo pretežno posredujejo še neopredeljene visokozmogljive amidaze. In vitro eksperimenti so pokazali, da je inhibicija amidaz v človeških hepatocitih povzročila popolno supresijo tvorjenja NW-1153. Amidaze, ki so prisotne v krvi, plazmi, serumu, simuliranem želodčnem soku in simuliranem črevesnem soku, in človeške karboksilesteraze hCE-1 in hCE-2 niso odgovorne za biotransformacijo safinamida v NW-1153. Amidaza FAAH je katalizirala tvorjenje NW-1153 le v majhni meri. Zato so v konverzijo v NW-1153 najverjetneje vključene druge amidaze. Presnova safinamida ni odvisna od encimov, ki temeljijo na citokromu P450 (CYP).
Obrazložitev strukture presnovkov je razkrila tri presnovne poti safinamida. Glavna pot vključuje hidrolitsko oksidacijo amidnega dela molekule, kar ustvari primarni presnovek „safinamidno kislino“ (NW-1153). Druga pot vključuje oksidativno cepitev eterske vezi, ki tvori „O-debenziliran safinamid“ (NW 1199). Končno se tvori „N-dealkilirana kislina“ (NW-1689) z oksidativno cepitvijo aminske vezi bodisi safinamida (v manjšem deležu) ali primarnega presnovka safinamidne kisline (NW-1153) (v večjem deležu). „N-dealkilirana kislina“ (NW-1689) se prek konjugacije z glukuronsko kislino pretvori v njen acil-glukuronid. Noben od teh presnovkov ni farmakološko aktiven.
Safinamid ne kaže, da bi bistveno induciral ali zaviral encime v klinično pomembnih sistemskih koncentracijah. In vitro študije presnove so pokazale, da ne prihaja do pomembne indukcije ali inhibicije citokroma P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A3/5 v koncentracijah, ki so relevantne (Cmax prostega safinamida 0,4 µM pri 100 mg/dan) za človeka. V namenskih študijah medsebojnega delovanja zdravil, ki so jih opravili s ketokonazolom, L-dopo ter substrati CYP1A2 in CYP3A4 (kofein in midazolam), niso opazili nobenih klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko safinamida ali L-dope, kofeina in midazolama.
Študija masnega ravnovesja je pokazala, da je plazemska vrednost AUC0–24 ur nespremenjenega 14C-safinamida znašala približno 30 % skupne radioaktivnosti vrednosti AUC0–24 ur, kar kaže na obsežno presnovo.
Prenašalci
Preliminarne in vitro študije so pokazale, da safinamid ni substrat za prenašalce OAT3, P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ali OAT2P1. Presnovek NW-1153 ni substrat za OCT2 ali OAT1, je pa substrat za OAT3. To medsebojno delovanje ima potencial za zmanjšanje očistka NW-1153 in za povečanje izpostavljenosti le-temu; kljub temu pa je sistemska izpostavljenost NW-1153 nizka (1/10
parenteralnega safinamida) in ker se presnavlja v sekundarne in terciarne presnovke, najverjetneje nima nobene klinične pomembnosti.
Safinamid prehodno zavira BCRP v tankem črevesu (glejte poglavje 4.5). Pri koncentracijah 50µM je safinamid zaviral OATP1A2 in OATP2P1. Relevantne plazemske koncentracije safinamida so bistveno nižje, zato klinično pomembno medsebojno delovanje s sočasno dajanimi substrati teh prenašalcev ni verjetno. NW-1153 ni zaviralec OCT2, MATE1 ali MATE2-K do koncentracij 5µM.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika safinamida je linearna po enkratnem in večkratnih odmerkih. Opazili niso nobene odvisnosti od časa.
Izločanje
Pri safinamidu so dokazali skoraj popolno presnovno transformacijo (v urinu je bilo prisotnega < 10 % danega odmerka v nespremenjeni obliki). S snovjo povezana radioaktivnost se je večinoma izločila z urinom (76 %) in le v manjšem obsegu z blatom (1,5 %) po 192 urah. Končni razpolovni čas izločanja skupne radioaktivnosti je znašal približno 80 ur.
Razpolovni čas izločanja safinamida znaša 20-30 ur. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo v
enem tednu.
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
Izpostavljenost safinamidu pri bolnikih z blago jetrno okvaro se je rahlo povečala (30 % AUC), medtem ko se je pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro izpostavljenost povečala za približno 80 % (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic
Zmerna ali huda ledvična okvara ni spremenila izpostavljenosti safinamidu v primerjavi z zdravimi preskušanci (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Xadago 100 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza krospovidon tipa A magnezijev stearat
silicijev dioksid (koloidni brezvodni)
Filmska obloga
hipromeloza makrogol (6000) titanov dioksid (E171)
rdeč železov oksid (E172) sljuda (E555)
Pretisni omoti iz PVC-ja/PVDC-ja/aluminija, ki vsebujejo 14, 28, 30, 90 ali 100 tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.