Zdravilo Caprelsa je indicirano za zdravljenje agresivnega in simptomatskega RET (Rearranged during Transfection) mutiranega medularnega raka ščitnice (MTC - medullary thyroid cancer) pri bolnikih z neresektabilno lokalno napredovalo ali metastatsko boleznijo.

Zdravilo Caprelsa je indicirano pri odraslih, otrocih in mladostnikih, starih 5 let in starejših.

Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem MTC in z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni ter izkušnje glede ocene elektrokardiograma (EKG).

Stanje RET (Rearranged during Transfection)
Na podlagi razpoložljivih podatkov delovanje zdravila Caprelsa pri bolnikih brez ugotovljene mutacije RET ni zadostno. Zato je treba pred uvedbo zdravila Caprelsa z validiranim testom potrditi prisotnost mutacije RET. Vzorce tkiva za ugotavljanje stanja mutacije RET je treba, če je mogoče, vzeti ob začetku zdravljenja, ne ob postavitvi diagnoze.

Odmerjanje pri odraslih bolnikih z MTC
Priporočeni odmerek je 300 mg enkrat na dan, ki ga bolnik vzame s hrano ali brez nje in vsak dan ob približno istem času.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga mora vzeti, čim se spomni. Če je do naslednjega odmerka manj kot 12 ur, bolnik ne sme vzeti izpuščenega odmerka. Bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka (dveh odmerkov hkrati), če je pozabil vzeti prejšnji odmerek.

Prilagoditve odmerka pri odraslih bolnikih z MTC
Pred začetkom zdravljenja je treba skrbno oceniti interval QTc. V primeru toksičnih učinkov 3. stopnje ali več po CTCAE (common terminology criteria for adverse events) ali podaljšanja intervala QTc, je treba odmerjanje vandetaniba vsaj začasno končati in ga znova uvesti v zmanjšanem odmerku, ko toksični učinki izginejo ali se izboljšajo na 1. stopnjo po CTCAE (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje pri pediatričnih bolnikih z MTC
Odmerjanje pri pediatričnih bolnikih mora temeljiti na telesni površini v mg/m². Pediatričnim bolnikom, ki prejemajo zdravilo Caprelsa in osebam, ki zanje skrbijo, je treba izročiti vodnik za odmerjanje ter jih seznaniti s pravilnim odmerkom, ki ga je treba uporabljati, ko je zdravilo predpisano in ob vsaki nadaljnji prilagoditvi odmerka. Priporočene odmerne sheme in prilagoditve odmerka prikazuje preglednica 1.

Preglednica 1: Nomogram za odmerjanje pri pediatričnih bolnikih z MTC

^a Začetni odmerek je odmerek, s katerim je treba začeti zdravljenje.
^b V kliničnih študijah pri pediatričnih bolnikih niso uporabljali odmerkov vandetaniba, večjih od 150 mg/m².
^c Bolniki z neželenim učinkom, zaradi katerega je treba odmerek zmanjšati, morajo vsaj za 1 teden prenehati jemati vandetanib. Uporabljati ga lahko znova začnejo v manjšem odmerku, potem ko si povsem opomorejo po neželenem učinku.

Prilagoditev odmerka pri pediatričnih bolnikih z MTC

• V primeru toksičnih učinkov 3. stopnje ali več po CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) ali podaljšanja intervala QTc na EKG je treba odmerjanje vandetaniba vsaj začasno končati in ga znova uvesti v manjšem odmerku, ko toksični učinki izginejo ali se izboljšajo na 1. stopnjo po CTCAE.

• Bolniki, ki prejemajo začetni odmerek (^a v preglednici 1), morajo zdravljenje znova začeti z manjšim odmerkom (^c v preglednici 1).

• Bolniki, ki prejemajo večji odmerek (^b v preglednici 1), morajo zdravljenje znova začeti z začetnim odmerkom (^a v preglednici 1). Če se pojavi še en toksični učinek 3. stopnje ali več po CTCAE ali podaljšanje intervala QTc na EKG, je treba odmerjanje zdravila Caprelsa vsaj začasno končati in ga znova uvesti v manjšem odmerku (^c v preglednici 1), ko toksični učinki izginejo ali se izboljšajo na 1. stopnjo po CTCAE.

• Če se pojavi še en toksični učinek 3. stopnje ali več po CTCAE ali podaljšanje intervala QTc na EKG, je treba zdravljenje z vandetanibom za stalno končati.

Bolnika je treba ustrezno spremljati. Zaradi 19-dnevnega razpolovnega časa lahko neželeni učinki vključno s podaljšanjem intervala Qtc, izzvenevajo počasi (glejte poglavje 4.4).

Trajanje
Vandetanib se lahko uporablja do napredovanja bolezni ali do tedaj, ko koristi nadaljnjega zdravljenja ne odtehtajo več njegovih tveganj; pri tem je treba upoštevati izrazitost neželenih dogodkov (glejte poglavje 4.8) v primerjavi s stopnjo klinične stabilizacije stanja tumorja.

Posebne populacije bolnikov
Pediatrična populacija
Zdravilo Caprelsa se ne sme dati otrokom mlajšim od 5 let. Varnost in učinkovitost zdravila Caprelsa pri otrocih, mlajših od 5 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Kliničnih izkušenj pri otrocih z dednim medularnim rakom ščitnice (MTC), mlajših od 9 let, ni (glejte poglavje 5.1). Odmerek za bolnike v starosti od 5 do 18 let je treba določiti z nomogramom v preglednici 1. V kliničnih študijah pri pediatričnih bolnikih niso uporabljali odmerkov vandetaniba, večjih od 150 mg/m².

Starejši
Starejšim bolnikom začetnega odmerka ni potrebno prilagoditi. Kliničnih podatkov o vandetanibu pri bolnikih z MTC, starejših od 75 let, je malo.

Okvara ledvic pri odraslih bolnikih z MTC
Farmakokinetična študija pri prostovoljcih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic kaže, da se izpostavljenost vandetanibu po enkratnem odmerku poveča do 1,5-, 1,6- in 2-krat pri bolnikih z blago, zmerno (kreatininski očistek ≥ 30 do < 50 ml/min) in hudo (kretininski očistek manj kot 30 ml/min) okvaro ledvic na začetku študije (glejte poglavje 4.4). Vandetaniba ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ledvic, ker je podatkov o bolnikih s hudo okvaro ledvic malo in varnost ter učinkovitost nista bili dokazani.

Okvara ledvic pri pediatričnih bolnikih z MTC
Izkušenj z uporabo vandetaniba pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic ni. Upoštevaje podatke, ki so na voljo za odrasle bolnike z okvaro ledvic:

• začetnega odmerka ni treba spremeniti pediatričnim bolnikom z blago okvaro ledvic.

• je treba pri pediatričnih bolnikih z zmerno okvaro ledvic uporabiti manjši odmerek, naveden v preglednici 1. Zdravnik mora voditi vsakega bolnika posamezno; to še zlasti velja za pediatrične bolnike z majhno telesno površino.

• se uporaba vandetaniba ne priporoča pri pediatričnih bolnikih s hudo okvaro ledvic.

Okvara jeter
Vandetaniba ni priporočljivo uporabljati pri odraslih in pediatričnih bolnikih z okvaro jeter (vrednost bilirubina v serumu več kot 1,5-kratna zgornja meja referenčnega območja (ZMRO); to merilo ne velja za bolnike z Gilbertovo boleznijo in alanin-aminotransferazo (ALT), aspartat-aminotransferazo (AST) ali alkalno fosfatazo (ALP) nad 2,5-kratno ZMRO oziroma več kot 5,0-kratno ZMRO, če zdravnik presodi, da je to povezano z metastazami v jetrih), ker je podatkov o bolnikih z okvaro jeter malo in varnost in učinkovitost nista ugotovljeni (glejte poglavje 4.4).

Farmakokinetični podatki pri prostovoljcih kažejo, da bolnikom z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter, začetnega odmerka ni potrebno spreminjati (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe
Zdravilo Caprelsa je namenjeno za peroralno uporabo. Bolniki, ki imajo težave s požiranjem, lahko tablete vandetaniba raztopijo v pol kozarca negazirane pitne vode. Drugih tekočin se ne sme uporabljati. Tableto je treba dati v vodo brez, da bi jo zdrobili, mešati, dokler se ne dispergira (približno 10 minut) in dobljeno disperzijo takoj popiti. Ostanke v kozarcu je treba zmešati s pol kozarca vode in popiti. Tekočino je mogoče dati tudi po nazogastrični ali gastrostomijski sondi.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Sindrom prirojenega podaljšanja QTc.

• Bolniki z intervalom QTc, daljšim od 480 ms.

• Sočasna uporaba vandetaniba z naslednjimi zdravili, ki prav tako podaljšajo interval QTc in / ali sprožijo Torsades de pointes: arzen, cisaprid, eritromicin intravensko (i.v.), toremifen, mizolastin, moksifloksacin, antiaritmiki skupin IA in III (glejte poglavje 4.5).

• Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Glede na tveganja je pomembno omejiti zdravljenje z vandetanibom na tiste bolnike, ki zares potrebujejo zdravljenje, tj. na tiste s simptomatsko-agresivnim razvojem bolezni. Prisotnost zgolj simptomatske bolezni ali zgolj progresivne bolezni ni zadosten razlog za takojšnje zdravljenje z vandetanibom. Hitrost spreminjanja ravni biokemičnih označevalcev kot je kalcitonin (CTN - calcitonin) in/ali karcinoembrionski antigen (CEA - carcinoembryonic antigen), kakor tudi hitrost spreminjanja volumna tumorja med skrbnim opazovanjem lahko pripomorejo k določitvi ne le bolnikov, ki potrebujejo zdravljenje, temveč tudi optimalnega trenutka za začetek zdravljenja z vandetanibom.

Podaljšanje intervala QTc in Torsades de pointes

Vandetanib v odmerku 300 mg je povezan z znatnim, od koncentracije odvisnim podaljšanjem intervala QTc (v povprečju za 28 ms, mediana 35 ms). Prva podaljšanja intervala QT so se najpogosteje pojavljala v prvih 3 mesecih zdravljenja, a so se prvič pojavila tudi po preteku tega obdobja. Še zlasti je problematičen razpolovni čas vandetaniba (19 dni), ki daje povod za podaljšanje intervala QTc (glejte poglavje 4.8).

Zdravljenja z vandetanibom se ne sme začeti pri bolnikih, ki imajo interval QTc daljši od 480 ms. Vandetaniba se ne sme dati bolnikom, ki imajo Torsades de pointes v anamnezi.

Vandetanib ni raziskan pri bolnikih s prekatnimi motnjami srčnega ritma ali nedavnim srčnim

infarktom.

Snemanje EKG in meritve serumskih ravni kalija, kalcija in magnezija ter tiroideo-stimulirajočega hormona (TSH) je treba opraviti izhodiščno, nato 1, 3, 6 in 12 tednov po začetku zdravljenja ter vsake 3 mesece vsaj eno leto potem. To časovno shemo je treba uporabiti v obdobju po zmanjšanju odmerka zaradi podaljšanja intervala QTc in po prekinitvi odmerjanja, ki je daljše od dveh tednov. Prav tako je treba med tem obdobjem in pozneje posneti EKG in opraviti preiskave krvi kot je klinično indicirano. Nadaljevati je treba pogosto spremljanje intervala QTc.

Vrednosti kalija, magnezija in kalcija v serumu je treba vzdrževati v normalnem območju, da bi zmanjšali tveganje za podaljšanje intervala QTc. Dodatno spremljanje intervala QTc, elektrolitov in delovanja ledvic je zahtevano zlasti v primeru driske, pogostejšega pojavljanja driske/dehidracije, elektrolitskega neravnovesja in/ali okvare delovanja ledvic. Če se interval QTc znatno podaljša, a ostaja manjši od 500 ms, je treba poiskati nasvet kardiologa.

Dajanje vandetaniba skupaj z zdravili, ki podaljšajo interval QTc je kontraindicirano ali pa ni priporočljivo (glejte poglavji 4.5).

Sočasna uporaba vandetaniba z ondansetronom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Bolniki, ki se jim na EKG pojavi posamezna vrednost intervala QTc, ki je ≥ 500 ms, morajo prenehati z jemanjem vandetaniba. Odmerjanje je mogoče znova uvesti v manjšem odmerku, ko je potrjeno, da je interval QTc spet takšen kot pred zdravljenjem in, da je morebitno elektrolitsko neravnovesje popravljeno.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, PRES (Posterior reversible encephalopathy syndrome) (Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije, RPLS- Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)

Redko so med zdravljenjem z vandetanibom v kombinaciji s kemoterapijo opažali sindrom PRES, tj. sindrom subkortikalnega vazogenega edema, ki se pokaže na magnetnoresonančnem slikanju možganov. PRES so opažali tudi pri bolnikih, ki so prejemali vandetanib kot monoterapijo. Na ta sindrom je treba pomisliti pri bolniku, ki se mu pojavijo krči, glavobol, motnje vida, zmedenost ali motnje zavesti.

Hude kožne neželene reakcije (SCARs - Severe Cutaneous Adverse Reactions) in druge kožne reakcije

V povezavi z zdravljenjem z vandetanibom so poročali o hudih kožnih neželenih reakcijah (SCARs), vključno s toksično epidermalno nekrolizo (TEN) in Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS), ki so lahko življenjsko nevarne ali smrtne. Ob predpisovanju zdravila je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi in jih natančno spremljati glede kožnih reakcij. Pri sumu na SJS ali TEN je treba prenehati z uporabo vandetaniba in bolnika napotiti v specializirano enoto za oceno in zdravljenje. Če je SJS ali

TEN potrjen, je treba zdravljenje z vandetanibom trajno prekiniti in razmisliti o drugačnem zdravljenju (kot je ustrezno).

Pri bolnikih, ki so prejemali vandetanib, so opažali fotosenzibilnostne reakcije. Previdnost je potrebna pri izpostavljenosti soncu zaradi možnosti fototoksičnih reakcij, povezanih z zdravljenjem z vandetanibom. Bolniki naj nosijo zaščitna oblačila in/ali uporabljajo sredstvo za sončenje.

Blage do zmerne kožne reakcije je mogoče obvladati s simptomatskim zdravljenjem ali z zmanjšanjem

odmerka ali s prekinitvijo uporabe.

Driska

Driska je z boleznijo povezan simptom, kakor tudi znan neželeni učinek vandetaniba. Za zdravljenje driske je priporočljivo uporabljati običajne antidiaroike. Treba je bolj pogosto spremljati interval QTc in elektrolite v serumu. Če se pojavi huda driska (3. - 4. stopnje po CTCAE), je treba zdravljenje z vandetanibom prekiniti, dokler se driska ne izboljša. Po izboljšanju je treba zdravilo znova uvesti v manjšem odmerku (glejte poglavji 4.8).

Krvavitev

Poročali so o krvavitvah znotraj lobanje, zato je potrebna previdnost pri dajanju vandetaniba bolnikom z metastazami v možganih.

Srčno popuščanje

Pri bolnikih, ki so prejemali vandetanib, so opažali srčno popuščanje. Pri bolnikih s srčnim popuščanjem bo morebiti potrebna začasna ali dokončna prekinitev zdravljenja. Srčno popuščanje je lahko po prenehanju uporabe vandetaniba irreverzibilno. Nekaj primerov je bilo smrtnih.

Hipertenzija

Pri bolnikih, zdravljenih z vandetanibom, so opažali hipertenzijo, vključno s hipertenzivno krizo. Bolnike je treba spremljati glede hipertenzije in jo obravnavati kot je ustrezno. Če visokega krvnega tlaka ni mogoče obvladati z medicinsko obravnavo, se vandetaniba ne sme začeti znova uporabljati, dokler krvni tlak ni urejen z zdravili. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.8).

Zapleti pri celjenju ran

Formalnih študij o vplivu vandetaniba na celjenje ran niso izvedli. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo signalno pot VEGF, se lahko pojavi slabše celjenje ran; o tem so poročali pri bolnikih, ki so prejemali vandetanib. Izsledkov o tem, koliko pred predvideno operacijo je najprimerneje prekiniti zdravljenje, je zelo malo. Vandetanib naj bi začasno prenehali uporabljati vsaj 4 tedne pred elektivno operacijo na podlagi individualne ocene koristi in tveganja. Odločitev za ponoven začetek uporabe vandetaniba po večjem kirurškem posegu mora temeljiti na klinični presoji o primernem celjenju rane.

Osteonekroza

Pri bolnikih, zdravljenih z vandetanibom, so poročali o primerih osteonekroze, vključno z osteonekrozo čeljusti. O nekaterih primerih so poročali pri bolnikih, ki so se predhodno ali sočasno zdravili z antiresorpcijskimi zdravili za kosti. Pred začetkom zdravljenja in občasno med zdravljenjem z vandetanibom je treba opraviti pregled ustne votline. Bolnikom je treba svetovati glede izvajanja ustne higiene. Če je mogoče, je treba zdravljenje z vandetanibom prekiniti vsaj 4 tedne pred načrtovano zobozdravstveno operacijo ali invazivnimi zobozdravstvenimi posegi, zlasti pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, povezana z osteonekrozo, kot so bisfosfonati. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi osteonekroza, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z vandetanibom (glejte poglavje 4.8).

Anevrizme in arterijske disekcije

Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo vandetaniba je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme.

Odpoved ledvic

Pri bolnikih, zdravljenih z vandetanibom, so poročali o odpovedi ledvic (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic je izpostavljenost vandetanibu povečana. Bolnikom z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥ 30 do < 50 ml/min) je treba začetni odmerek zmanjšati na 200 mg in jim je treba natančno spremljati interval QT.

Vandetaniba ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek pod 30 ml/min) (glejte poglavja 5.2). Podatkov o bolnikih s končno odpovedjo ledvic, ki potrebujejo dializo, ni.

Okvara jeter

Vandetaniba ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih z okvaro jeter (bilirubin v serumu večji od 1,5-kratnika zgornje normalne meje), ker je podatkov o bolnikih z okvaro jeter malo in varnost ter učinkovitost nista bili dokazani. Farmakokinetični podatki pri prostovoljcih kažejo, da bolnikom z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter, začetnega odmerka ni potrebno spreminjati (glejte poglavji 5.2).

Zvišanje alanin-aminotransferaze

Pri bolnikih, zdravljenih z vandetanibom, se pogosto pojavi zvišanje alanin-aminotransferaze. Večina zvišanj med nadaljnjim zdravljenjem mine, druga po navadi minejo po 1 do 2 tednih prenehanja zdravljenja. Priporočljivo je redno spremljanje alanin-aminotransferaze.

Intersticijska bolezen pljuč

Pri bolnikih, ki so prejemali vandetanib, so opažali intersticijsko bolezen pljuč (IBP); nekaj primerov je bilo smrtnih. Če ima bolnik dihalne simptome, npr. dispnejo, kašelj in vročino, je treba zdravljenje z vandetanibom prekiniti in bolnika takoj pregledati. Če je IBP potrjena, je treba zdravljenje z vandetanibom trajno prekiniti in bolnika ustrezno zdraviti.

Induktorji CYP3A4

Sočasni uporabi vandetaniba z močnimi induktorji CYP3A4 (kot so rifampicin, šentjanževka,

karbamazepin, fenobarbital) se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

CTN manj kot 500 pg/ml

Korist vandetaniba pri bolnikih s CTN, manjšim od 500 pg/ml, ni bila ugotovljena, zato je treba uporabo vandetaniba pri bolnikih s CTN < 500 pg/ml natančno pretehtati zaradi možnih, z zdravljenjem povezanih, tveganj uporabe vandetaniba.

Pediatrična populacija

Meritve telesne višine na vseh obiskih so pokazale, da je bila v pediatrični študiji pri vseh otrocih in mladostnikih, ki so prejemali vandetanib, rast linearna. Vendar pa dolgoročnih podatkov o varnosti pri pediatričnih bolnikih ni.

Opozorilna kartica za bolnika

Vsi zdravniki, ki predpisujejo zdravilo Caprelsa, morajo biti seznanjeni z Informacijami za zdravnika in Smernicami za vodenje. Zdravniki se morajo pogovoriti z bolnikom o tveganjih zdravljenja z zdravilom Caprelsa in bolniku zagotoviti Opozorilno kartico za bolnika.

Farmakokinetično medsebojno delovanje

Vpliv vandetaniba na druga zdravila

Pri zdravih preiskovancih se izpostavljenost midazolamu (ki je substrat CYP3A4) ni spremenila, če je

bil uporabljen skupaj z enkratnim odmerkom 800 mg vandetaniba.

Vandetanib je zaviralec prenašalca, imenovanega organski kationski prenašalec 2 (OCT2 – organic cation transporter 2). Pri zdravih preiskovancih z divjim tipom OCT2 se je AUC(0-t) metformina (ki je

substrat OCT2) povečala za 74 % in njegova Cmax za 50 %, očistek (CLR) metformina pa se je zmanjšal za 52 %, če je bil uporabljen skupaj z vandetanibom. Bolnike, ki sočasno prejemajo metformin in vandetanib, je priporočljivo ustrezno klinično in/ali laboratorijsko spremljati; takšni bolniki lahko potrebujejo nižji odmerek metformina.

Pri zdravih preiskovancih se je AUC(0-t) digoksina (ki je substrat P-glikoproteina (P-gp)) povečala za 23 % in njegova Cmax za 29 %, če je bil uporabljen skupaj z vandetanibom (ki zavira P-gp). Prav tako lahko vpliv digoksina na bradikardijo poveča tveganje za, z vandetanibom povzročeno, podaljšanje intervala QTc in Torsade de Pointes. Bolnike, ki sočasno prejemajo digoksin in vandetanib, je zato priporočljivo ustrezno klinično (npr. EKG) in/ali laboratorijsko spremljati; takšni bolniki lahko potrebujejo nižji odmerek digoksina. (Za spremljanje vandetaniba glejte poglavji 4.4).

Kar zadeva druge substrate P-gp kot je dabigatran, je priporočljivo klinično spremljanje v primeru

uporabe skupaj z vandetanibom.

Vpliv drugih zdravil na vandetanib

Pri zdravih preiskovancih niso ugotovili klinično pomembnih medsebojnih delovanj med vandetanibom (enkratni odmerek 300 mg) in itrakonazolom (ponavljajoči se odmerki 200 mg enkrat na dan), ki je močan zaviralec CYP3A4. Pri zdravih moških preiskovancih se je izpostavljenost vandetanibu zmanjšala za 40 %, če je bil uporabljen skupaj z močnim induktorjem CYP3A4 rifampicinom. Uporabi vandetaniba z močnimi induktorji CYP3A4 se je treba izogibati.

Pri zdravih preiskovancih se je med sočasno uporabo z omeprazolom Cmax vandetaniba zmanjšala za 15 %, AUC(0-t) vandetaniba pa se ni spremenila. Ne Cmax ne AUC(0-t) vandetaniba se nista spremenila, če je bil uporabljen sočasno z ranitidinom. Če je vandetanib uporabljen skupaj z omeprazolom ali z ranitidinom, odmerka vandetaniba ni treba spremeniti.

Farmakodinamično medsebojno delovanje

Biliarno izločanje nespremenjenega vandetaniba je ena od poti izločanja vandetaniba. Vandetanib ni substrat beljakovine MRP2 (multidrug resistance protein 2), P-glikoproteina (P-gp) ali BCRP (breast cancer resistance protein).

Zdravila, ki podaljšajo interval QTc

Ugotovljeno je, da vandetanib podaljša interval QTc; občasno so poročali o Torsades de pointes. Zato je sočasna uporaba vandetaniba z zdravili, ki podaljšajo interval QTc in/ali sprožijo Torsades de pointes ali kontraindicirana ali pa ni priporočljiva (odvisno od tega ali so na voljo alternativna zdravljenja).

• Kombinacije, ki so kontraindicirane (glejte poglavje 4.3): cisaprid, eritromicin intravensko (i.v.), toremifen, mizolastin, moksifloksacin, arzen, antiaritmiki skupin IA in III.

• Kombinacije, ki niso priporočljive: metadon, haloperidol, amisulprid, klorpromazin, sulpirid,

zuklopentiksol, halofantrin, pentamidin in lumefantrin.

Če ni drugega ustreznega alternativnega zdravljenja, je mogoče z vandetanibom uporabiti kombinacije, ki niso priporočljive ter ob tem dodatno spremljati interval QTc, določati elektrolite in nadalje nadzirati pojav ali poslabšanje driske.

Rezultati študij farmakodinamičnih in farmakokinetičnih medsebojnih delovanj kažejo, da sočasno dajanje z ondansetronom zdravim osebam, po vsem sodeč, le malo vpliva na farmakokinetiko vandetaniba, ima pa majhen aditiven učinek na podaljšanje intervala QTc za približno 10 ms. Zato sočasna uporaba ondansetrona z vandetanibom ni priporočljiva. Če se ondansetron daje z vandetanibom, je zahtevano skrbno spremljanje serumskih elektrolitov in EKG ter vztrajna obravnava kakršnih koli nenormalnosti.

Antagonisti vitamina K

Zaradi večjega tveganja za trombozo je uporaba antikoagulantov pri bolnikih z rakom pogosta. Zaradi velike intraindividualne variabilnosti odziva na antikoagulantno zdravljenje in možnosti medsebojnih delovanj med antagonisti vitamina K in kemoterapijo, so v primeru zdravljenja z antagonisti

vitamina K priporočljive pogostejše kontrole INR (internacionalnega normaliziranega razmerja).

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi in plodni moški morajo med zdravljenjem, in še vsaj štiri mesece po zadnjem odmerku, uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi vandetaniba med nosečnostjo je malo. Vandetanib je močno vplival na vse stopnje reprodukcije pri podganjih samicah, kot je pričakovano glede na njegovo farmakološko delovanje (glejte poglavje 5.3).

Če se vandetanib uporablja med nosečnostjo ali če bolnica med zdravljenjem s tem zdravilom zanosi, jo je treba opozoriti na možne nepravilnosti ploda oziroma prekinitev nosečnosti. Zdravljenje nosečnice se sme nadaljevati le, če možna korist za mater jasno odtehta tveganje za plod.

Dojenje

Podatkov o uporabi vandetaniba pri doječih ženskah ni. Vandetanib in/ali njegovi presnovki se izločajo v mleko podgan in so jih, po uporabi pri doječih podganah, ugotovili v plazmi mladičev (glejte poglavje 5.3).

Dojenje je med zdravljenjem z vandetanibom kontraindicirano. Plodnost

Podatkov o učinku vandetaniba na plodnost pri ljudeh ni. Rezultati študij na živalih kažejo, da

vandetanib lahko vpliva na plodnost pri samcih in samicah (glejte poglavje 5.3).

Vplivi na reprodukcijo pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z vandetanibom, niso znani.

Študij o vplivu vandetaniba na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar sta bila opisana utrujenost in zamegljen vid. Bolniki, ki se jim pojavita ta simptoma, morajo biti previdni pri upravljanju vozil in strojev.

Povzetek varnostnega profila

Najpogosteje poročani neželeni učinki so bili driska, izpuščaj, navzea, hipertenzija in glavobol.

Seznam neželenih učinkov

V kliničnih študijah pri bolnikih, ki so prejemali vandetanib za zdravljenje MTC in po prihodu zdravila na trg, so ugotovili naslednje neželene učinke. Njihova pogostnost je prikazana v preglednici 2, neželeni učinki zdravila z uporabo CIOMS III (Council for International Organizations of Medical Sciences) ter navajanja po organskih sistemih (SOC – System Organ Class) po MedDRA na ravni prednostnega termina in nato po razvrstitvi pogostnosti. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100),

redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih

podatkov).

* 13,4 % bolnikov, ki so prejemali vandetanib, je imelo interval QTc (Bazett) ≥ 500 ms v primerjavi z 1,0 %

bolnikov, ki so prejemali placebo. Podaljšanje intervala QTcF je bilo > 20 ms pri več kot 91 % bolnikov,

> 60 ms pri 35 %, > 100 ms pri 1,7 % bolnikov. Osmim odstotkom bolnikov so zmanjšali odmerek zaradi podaljšanja intervala QTc.

** vključno z dvema primeroma smrti bolnikov z intervalom QTc > 550 ms (eden zaradi sepse in drugi zaradi

srčnega popuščanja).

*** glejte poglavje 4.4

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri bolnikih, ki so prejemali monoterapijo z vandetanibom, so se pojavili učinki, kot so Torsades de pointes, intersticijska bolezen pljuč in PRES (RPLS). Pričakovati je mogoče, da bodo ti neželeni učinki pri bolnikih, ki prejemajo vandetanib zaradi MTC, občasni.

Očesni učinki, npr. zamegljen vid, so pri bolnikih, ki so prejemali vandetanib zaradi MTC, pogosti. Načrtovani pregledi s špranjsko svetilko so pri zdravljenih bolnikih odkrili motnjave v roženici (vorteksne keratopatije), vendar redni pregledi s špranjsko svetilko med zdravljenjem z vandetanibom niso potrebni.

Pri različnih obdobjih izpostavljenosti so bile mediane vrednosti hemoglobina pri bolnikih, zdravljenih z vandetanibom, povečane za 0,5-1,5 g/dl v primerjavi z izhodiščem.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Pediatrična populacija:

Podatki kliničnih preskušanj vandetaniba pri pediatričnih bolnikih z medularnim rakom ščitnice (glejte poglavje 5.1), pridobljeni med razvojem zdravila, so omejeni na 16 bolnikov, starih od 9 do 17 let, z dednim medularnim rakom ščitnice (študija IRUSZACT0098). Velikost študije je majhna zaradi

redkosti tega raka pri otrocih, vendar velja za reprezentativno za ciljno populacijo. Izsledki o varnosti v tej študiji se skladajo z varnostnimi značilnostmi vandetaniba, ugotovljenimi pri odraslih bolnikih z medularnim rakom ščitnice. Dolgoročnih podatkov o varnosti pri pediatričnih bolnikih ni na voljo.

Specifičnega zdravljenja prevelikega odmerjanja z vandetanibom ni. Morebitni simptomi prevelikega odmerjanja niso bili ugotovljeni. V študijah pri zdravih prostovoljcih in bolnikih so po večkratnih odmerkih 300 mg in več opažali večjo pogostnost in izrazitost nekaterih neželenih učinkov, npr. izpuščaja, driske in hipertenzije. Poleg tega je treba upoštevati možnost podaljšanja intervala QTc in Torsades de pointes. V kliničnih študijah pri pediatričnih bolnikih niso uporabljali odmerkov vandetaniba, večjih od 150 mg/m².

Neželene učinke, povezane s prevelikim odmerjanjem, je treba zdraviti simptomatsko; še zlasti je treba ustrezno obravnavati hudo drisko. V primeru prevelikega odmerjanja je treba nadaljnjo uporabo zdravila prekiniti in ustrezno ukrepati za zagotovitev, da se ni pojavil kakšen neželeni učinek, tj. EKG v 24 urah za ugotovitev podaljšanja QTc. Trajanje neželenih učinkov povezanih s prevelikim odmerjanjem je lahko podaljšano zaradi dolgega razpolovnega časa vandetaniba (glejte poglavje 5.2).