Crypineo 3 mg/0,03 mg filmsko obložene tablete

peroralna kontracepcija

Pri odločitvi, da se predpiše zdravilo Crypineo, je treba upoštevati trenutne dejavnike tveganja pri posamezni ženski, še posebej tiste za vensko trombembolijo (VTE), in kakšno je tveganje za VTE, povezano z zdravilom Crypineo, v primerjavi z drugimi kombiniranimi hormonskimi kontraceptivi (KHK) (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Odmerjanje

Kako jemati zdravilo Crypineo

Tablete je treba jemati vsak dan ob približno istem času, po potrebi z malo tekočine, v zaporedju, označenem na pretisnem omotu. Jemati je treba eno tableto na dan, 21 zaporednih dni. Tablete iz naslednjega pakiranja je treba začeti jemati po 7-dnevnem obdobju brez jemanja tablet, v katerem običajno nastopi odtegnitvena krvavitev. Ta se običajno začne 2. do 3. dan po zaužitju zadnje tablete, mogoče pa je, da še traja po začetku jemanja tablet iz novega pakiranja.

Kako začeti jemati zdravilo Crypineo

• Brez predhodne uporabe hormonskih kontraceptivov (v zadnjem mesecu)

  Tablete je treba začeti jemati 1. dan naravnega mesečnega cikla pri ženski (tj. na prvi dan mesečne krvavitve).

• Prehod z drugega kombiniranega hormonskega kontraceptiva (kombiniranega peroralnega kontraceptiva (KPK), vaginalnega obročka ali transdermalnega obliža)

  Najbolje je, da ženska začne jemati zdravilo Crypineo dan po tem, ko je vzela zadnjo aktivno tableto (zadnjo tableto, ki vsebuje učinkovini) predhodnega kombiniranega peroralnega kontraceptiva, vendar

  najpozneje na dan po običajnemu premoru brez jemanja tablet oziroma po jemanju tablet s placebom predhodnega kombiniranega peroralnega kontraceptiva. Če je ženska predhodno uporabljala vaginalni obroček ali transdermalni obliž, naj po možnosti začne uporabljati zdravilo Crypineo na dan odstranitve, najpozneje pa na dan, ko bi uporabila naslednji vaginalni obroček ali transdermalni obliž.

• Prehod z metode s samim progestagenom (tablet, ki vsebujejo samo progestagen, injekcij ali vsadka) ali z materničnega vložka (IUS), ki sprošča progestagen

  Ženska lahko kadar koli preide s tablet, ki vsebujejo samo progestagen (z vsadka ali materničnega vložka na dan odstranitve, z injekcij pa na dan, ko naj bi prejela naslednjo injekcijo), v vseh teh primerih pa ji je treba svetovati, naj prvih 7 dni jemanja tablet uporablja dodatno pregradno kontracepcijsko metodo.

• Po splavu v prvem trimesečju nosečnosti

  Ženska lahko začne jemati tablete takoj. Pri tem ji ni treba uporabljati dodatnih kontracepcijskih metod.

• Po porodu ali splavu v drugem trimesečju nosečnosti

  Ženskam je treba svetovati, naj tablete začnejo jemati od 21 do 28 dni po porodu ali splavu v drugem trimesečju nosečnosti. Če začnejo pozneje, jim je treba svetovati, naj prvih 7 dni jemanja tablet uporabljajo dodatno pregradno kontracepcijsko metodo. Če je ženska že imela spolne odnose, je treba pred začetkom uporabe kombiniranega peroralnega kontraceptiva izključiti nosečnost oziroma počakati na prvo menstruacijsko krvavitev.

  Za ženske, ki dojijo, glejte poglavje 4.6.

  Obravnavanje primerov pozabljenih tablet

  Če uporabnica pri jemanju tablete zamudi manj kot 12 ur, kontracepcijska zaščita ni zmanjšana. Ženska naj vzame tableto takoj, ko se spomni, preostale tablete pa naj jemlje ob običajnem času.

  Če uporabnica pri jemanju tablete zamudi več kot 12 ur, je kontracepcijska zaščita lahko zmanjšana. Pri obravnavanju pozabljenih tablet se lahko ravnamo po naslednjih dveh osnovnih pravilih:

  1. Jemanja tablet se nikoli ne sme prekiniti za več kot 7 zaporednih dni.

  2. Za doseganje ustreznega zaviranja hipotalamično-hipofizno-ovarijske osi je potrebno 7-dnevno neprekinjeno jemanje tablet.

     Skladno s tem se pri vsakdanji uporabi svetuje naslednje:

     • 1. teden

       Uporabnica naj vzame zadnjo pozabljeno tableto takoj, ko se spomni, tudi če mora pri tem vzeti dve tableti hkrati. Nato naj nadaljuje z jemanjem preostalih tablet ob običajnem času. Poleg tega mora naslednjih 7 dni uporabljati pregradno kontracepcijsko metodo, na primer kondom. Če je v preteklih 7 dneh imela spolne odnose, je treba upoštevati možnost, da je prišlo do zanositve. Večje je število pozabljenih tablet in bližje so rednemu obdobju brez jemanja tablet, večje je tveganje nosečnosti.

     • 2. teden

       Uporabnica naj vzame zadnjo pozabljeno tableto takoj, ko se spomni, tudi če mora pri tem vzeti dve tableti hkrati. Nato naj nadaljuje z jemanjem preostalih tablet ob običajnem času. Če je uporabnica 7 dni pred prvo pozabljeno tableto jemala tablete pravilno, ji ni treba uporabiti dodatnih kontracepcijskih metod. Če je pozabila več kot eno tableto, ji je treba svetovati, naj še 7 dni po zadnji pozabljeni tableti uporablja dodatne kontracepcijske metode.

     • 3. teden

  Nevarnost zmanjšane zanesljivosti je zelo velika zaradi bližajočega se 7-dnevnega obdobja brez jemanja tablet. Vendar pa je še vedno mogoče preprečiti zmanjšanje kontracepcijske zaščite, če se prilagodi jemanje tablet. Z uporabo ene izmed naslednjih dveh možnosti se lahko ženska izogne potrebi po dodatnih kontracepcijskih ukrepih, če je 7 dni pred prvo pozabljeno tableto jemala tablete pravilno. Če jih ni jemala pravilno, mora uporabiti prvo od obeh možnosti in naslednjih 7 dni

  uporabljati dodatne kontracepcijske metode.

  1. Uporabnica naj vzame zadnjo pozabljeno tableto takoj, ko se spomni, tudi če mora pri tem vzeti dve tableti hkrati. Nato naj jemlje tablete ob običajnem času. Naslednji pretisni omot mora začeti jemati takoj, ko porabi trenutni pretisni omot, torej med pretisnima omotoma ne sme biti presledka. Uporabnica do konca drugega pretisnega omota verjetno ne bo imela odtegnitvene krvavitve, lahko pa se pojavijo krvavi madeži ali vmesne krvavitve ob dnevih, ko jemlje tablete.

  2. Ženski se lahko svetuje tudi, naj preneha jemati tablete iz trenutnega pretisnega omota. Nato mora imeti do 7 dni obdobje brez jemanja tablet, vključno z dnevi, ko je pozabila vzeti tablete, nato pa nadaljevati jemanje tablet iz naslednjega pretisnega omota.

  Če je ženska pozabila vzeti tablete, nato pa se v prvem običajnem obdobju brez jemanja tablet ne pojavi odtegnitvena krvavitev, je treba upoštevati možnost, da je zanosila.

  Nasvet pri prebavnih težavah

  Pri hudih prebavnih težavah (npr. bruhanju ali diareji) absorpcija morda ni bila popolna, zato mora ženska uporabiti dodatne kontracepcijske metode. Če ženska bruha v 3−4 urah po zaužitju tablete, mora novo (nadomestno) tableto vzeti čim prej. Novo tableto mora vzeti v 12 urah od običajnega časa jemanja, če je to mogoče. Če mine več kot 12 ur, velja nasvet za pozabljene tablete, naveden v poglavju 4.2 »Obravnavanje primerov pozabljenih tablet«. Če ženska ne želi spremeniti običajnega razporeda jemanja tablet, mora vzeti dodatno tableto/dodatne tablete iz drugega pretisnega omota.

  Kako odložiti odtegnitveno krvavitev

  Če ženska želi preložiti menstruacijsko krvavitev, mora nadaljevati z jemanjem tablet iz naslednjega pretisnega omota zdravila Crypineo, brez obdobja brez jemanja tablet. Menstruacijsko krvavitev lahko odlaga, kolikor časa želi, dokler ne porabi vseh tablet v drugem omotu. V času odloga se lahko pojavijo vmesne krvavitve ali krvavi madeži. Redno jemanje zdravila Crypineo se nato nadaljuje po običajnem 7-dnevnem obdobju brez jemanja tablet.

  Če želi ženska premakniti menstruacijo na drug dan v tednu, kot jo ima ob trenutnem razporedu jemanja tablet, se ji lahko svetuje, da skrajša prihodnje obdobje brez jemanja tablet za toliko dni, kolikor želi. Krajši je interval, večje je tveganje, da se odtegnitvena krvavitev ne bo pojavila ter da se bodo med jemanjem tablet iz naslednjega pretisnega omota pojavile vmesne krvavitve in krvavi madeži (tako kot pri odlaganju menstruacijske krvavitve).

  Dodatne informacije za posebne populacije

  Pediatrična populacija

  Drospirenon/etinilestradiol je indiciran izključno po menarhi. Na osnovi epidemioloških podatkov, zbranih pri več kot 2000 mladostnicah, starih manj kot 18 let, ne kaže, da bi bili varnost in učinkovitost pri tej skupini mladostnic drugačni od tistih, ki sta znani pri ženskah, starih 18 let in več.

  Starejše ženske

  Zdravilo Crypineo ni indicirano za uporabo po menopavzi.

  Bolnice z okvaro jeter

  Zdravilo Crypineo je kontraindicirano pri ženskah s hudimi boleznimi jeter. Glejte tudi poglavji 4.3 in 5.2.

  Bolnice z okvaro ledvic

  Zdravilo Crypineo je kontraindicirano pri ženskah s hudo okvaro delovanja ledvic ali akutno odpovedjo ledvic. Glejte tudi poglavji 4.3 in 5.2.

  Način uporabe

  za peroralno uporabo

Kombiniranih hormonskih kontracepcijskih sredstev (KHK) se ne sme uporabljati pri naslednjih stanjih. Če se med uporabo KHK katera koli od teh bolezni pojavi prvič, je treba takoj prenehati z jemanjem zdravila.

• Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Prisotnost venske trombembolije (VTE) ali tveganja zanjo

  • Venska trombembolija – obstoječa VTE (zdravljena z antikoagulanti) ali VTE v anamnezi (npr. globoka venska tromboza (DVT – deep venous thrombosis) ali pljučna embolija (PE – pulmonary embolism)).

  • Znana dedna ali pridobljena nagnjenost k venski trombemboliji, kot so rezistenca na aktivirani protein C (vključno s faktorjem V Leiden), pomanjkanje antitrombina-III, pomanjkanje proteina C, pomanjkanje proteina S.

  • Večji kirurški poseg z dolgotrajno imobilizacijo (glejte poglavje 4.4).

  • Veliko tveganje za vensko trombembolijo zaradi prisotnosti več dejavnikov tveganja (glejte poglavje 4.4).

• Prisotnost arterijske trombembolije (ATE) ali tveganja zanjo

  • Arterijska trombembolija – obstoječa arterijska trombembolija, arterijska trombembolija v anamnezi (npr. miokardni infarkt) ali prodromalna stanja (npr. angina pektoris).

  • Cerebrovaskularna bolezen – obstoječa možganska kap, možganska kap v anamnezi ali prodromalna stanja (npr. tranzitorna ishemična ataka, TIA).

  • Znana dedna ali pridobljena nagnjenost k arterijski trombemboliji, kot so hiperhomocisteinemija in antifosfolipidna protitelesa (antikardiolipinska protitelesa, lupusni antikoagulant).

  • Migrena s fokalnimi nevrološkimi simptomi v anamnezi.

  • Veliko tveganje za arterijsko trombembolijo zaradi več dejavnikov tveganja (glejte poglavje 4.4) ali prisotnosti enega resnega dejavnika tveganja, kot je:

    . sladkorna bolezen s simptomi na ožilju,

    . huda hipertenzija,

    . huda dislipoproteinemija.

• Huda bolezen jeter, prisotna ali v anamnezi, dokler se vrednosti jetrnih preiskav ne vrnejo na normalne vrednosti.

• Huda insuficienca ledvic ali akutna odpoved ledvic.

• Tumorji na jetrih, prisotni ali v anamnezi (benigni ali maligni).

• Znane maligne bolezni ali sum nanje (npr. spolnih organov ali dojk), zaradi vpliva steroidnih spolnih hormonov.

• Nediagnosticirana vaginalna krvavitev.

• Sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir, zdravili, ki vsebujejo glekaprevir/pibrentasvir ali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (glejte poglavje 4.5).

Opozorila

Če je prisotno katero koli od stanj ali dejavnikov tveganja, navedenih v nadaljevanju, se je treba z

žensko pogovoriti o primernosti zdravila Crypineo.

Ženski je treba svetovati, naj se v primeru poslabšanja ali prvega pojava katerega koli od navedenih stanj ali dejavnikov tveganja posvetuje z zdravnikom, ki bo presodil, ali je treba uporabo zdravila Crypineo prekiniti.

V primeru suma ali ugotovljene VTE oziroma ATE je treba prekiniti uporabo kombiniranih

hormonskih kontraceptivov. Ob začetku antikoagulacijskega zdravljenja je treba zaradi teratogenih učinkov antikoagulacijskih zdravil (kumarinov) uvesti primerno drugo kontracepcijsko metodo.

• Bolezni obtočil

  Tveganje za vensko trombembolijo (VTE)

  Uporaba katerega koli hormonskega kontraceptiva (KHK) poveča tveganje za nastanek venske trombembolije (VTE) v primerjavi z neuporabo KHK. Zdravila, ki vsebujejo levonorgestrel, norgestimat ali noretisteron, so povezana z najmanjšim tveganjem za VTE. Pri drugih zdravilih, kakršno je tudi zdravilo Crypineo, je lahko stopnja tveganja tudi do dvakrat večja. Odločitev za uporabo katerega koli zdravila razen tistih, ki imajo najmanjše tveganje za VTE, se sme sprejeti le po pogovoru z žensko, tako da razume tveganje za VTE med uporabo zdravila Crypineo, kako njeni trenutni dejavniki tveganja vplivajo na to tveganje in da je njeno tveganje za VTE največje v prvem letu uporabe. Obstajajo tudi nekateri dokazi, da se tveganje poveča v primeru ponovnega začetka uporabe KHK po premoru, ki je trajal 4 tedne ali več.

  Med ženskami, ki ne uporabljajo KHK in niso noseče, se VTE pojavi v obdobju enega leta pri približno 2 ženskah od 10 000 žensk. Kljub temu je pri vsaki posamezni ženski tveganje lahko veliko večje, odvisno od njenih osnovnih dejavnikov tveganja (glejte spodaj).

  Ocenjujejo¹, da se VTE v enem letu pojavi pri 9 do 12 ženskah na 10 000 žensk, ki uporabljajo KHK, ki vsebujejo drospirenon; to je primerljivo s približno 6 ženskami², ki uporabljajo KHK, ki vsebujejo levonorgestrel.

  V obeh primerih je število VTE na leto manjše od pričakovanega števila VTE pri ženskah med nosečnostjo in v obdobju po porodu.

  VTE se v 1−2 % primerov lahko konča smrtno.

  Izjemno redko so pri ženskah, ki so uporabljale kombinirane hormonske kontraceptive, poročali o trombozi v drugih žilah, npr. jetrnih, mezenteričnih, ledvičnih ali mrežničnih venah in arterijah.

  1 Ocene pojavnosti temeljijo na zbranih podatkih epidemioloških študij, z uporabo relativnih tveganj za različna zdravila v primerjavi s kombiniranimi hormonskimi kontraceptivi, ki vsebujejo levonorgestrel.

  2 Srednja vrednost območja 5−7 na 10 000 žensk-let; temelji na relativnem tveganju za kombinirane hormonske kontraceptive, ki vsebujejo levonorgestrel, v primerjavi z neuporabo, ki je približno 2,3 do 3,6.

  Dejavniki tveganja za VTE

  Dejavniki tveganja za venske trombembolične zaplete pri uporabnicah kombiniranih hormonskih

  kontraceptivov se lahko bistveno povečajo pri ženskah z dodatnimi dejavniki tveganja, predvsem če je dejavnikov tveganja več (glejte preglednico).

  Uporaba zdravila Crypineo je kontraindicirana pri ženskah z več dejavniki tveganja, ker pri njih obstaja veliko tveganje za vensko trombozo (glejte poglavje 4.3). Če ima ženska več kot en dejavnik tveganja, se lahko tveganje poveča za več kot je seštevek posameznih dejavnikov – v tem primeru je treba upoštevati njeno celotno tveganje za VTE. Če se oceni, da je razmerje med koristmi in tveganji negativno, se kombiniranih hormonskih kontraceptivov ne sme predpisati (glejte poglavje 4.3).

  Preglednica: Dejavniki tveganja za VTE

  Dejavnik tveganja	Opomba
  Debelost (indeks telesne mase več kot 30 kg/m²)	Tveganje se z večanjem indeksa telesne mase bistveno poveča.Še posebej je pomembno, da se upošteva to tveganje, če so prisotni tudi drugi dejavnikitveganja.
  Dolgotrajna imobilizacija, večji kirurški posegi, vsak kirurški poseg na nogah ali v medenici, nevrološka operacija ali velika poškodbaOpomba: Začasna imobilizacija, vključno z letalskimi poleti, ki trajajo več kot 4 ure, je lahko dejavnik tveganja za VTE, zlasti pri ženskah z drugimi dejavniki tveganja.	V teh primerih se priporoča prekiniti uporabo tablet (v primeru načrtovanega kirurškega posega vsaj štiri tedne prej) in jih ponovno začeti uporabljati ne prej kot dva tedna po popolni remobilizaciji. Za preprečevanje neželene nosečnosti je treba uporabiti dodatno kontracepcijsko metodo.Če uporaba zdravila Crypineo ni bila predhodno prekinjena, je treba razmisliti o antitrombotičnemzdravljenju.
  Pozitivna družinska anamneza (venska trombembolija kadar koli pri sorojencu ali staršu, še posebej v sorazmerno zgodnji starosti, npr.pred 50. letom starosti)	Če obstaja sum na dedno nagnjenost, je treba žensko pred odločitvijo za uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov napotiti po nasvet kspecialistu.
  Druga klinična stanja, povezana z VTE	Rak, sistemski eritematozni lupus, hemolitično-uremični sindrom, kronična vnetna črevesna bolezen (Crohnova bolezen ali ulcerozni kolitis)in srpastocelična anemija.
  Starost	Še posebej pri starejših od 35 let.

  O možni vlogi varikoznih ven in povrhnjega tromboflebitisa pri nastanku ali napredovanju venske tromboze ni enotnega mnenja.

  Upoštevati je treba povečano tveganje za trombembolije med nosečnostjo in še posebej v 6-tedenskem obdobju po porodu (za informacije o nosečnosti in dojenju glejte poglavje 4.6).

  Simptomi VTE (globoka venska tromboza in pljučna embolija)

  Če se pojavijo simptomi, je treba ženski svetovati, naj poišče nujno medicinsko pomoč in obvesti zdravstvenega delavca, da jemlje kombinirani hormonski kontraceptiv.

  Simptomi globoke venske tromboze (DVT) lahko vključujejo:

  • oteklost ene noge in/ali stopala ali vzdolž vene v nogi,

  • bolečino ali občutljivost noge, ki se jo morda občuti le med stanjem ali hojo,

  • večji občutek toplote v prizadeti nogi; rdeča ali spremenjena barva kože na nogi.

    Simptomi pljučne embolije (PE) lahko vključujejo:

  • nenaden pojav nepojasnjene kratke sape ali hitrega dihanja,

  • nenadno kašljanje, ki je lahko povezano s hemoptizo,

  • ostro bolečino v prsnem košu,

  • močan občutek lahke glave ali omotico,

  • hiter ali nereden srčni utrip.

    Nekateri od teh simptomov (npr. »kratka sapa«, »kašljanje«) niso specifični, zato si jih je mogoče napačno razlagati kot bolj pogoste ali manj hude dogodke (npr. okužbe dihal).

    Drugi znaki zapore žilja lahko vključujejo nenadno bolečino, oteklost in nekoliko modrikasto obarvane okončine.

    Če pride do zapore v očesu, se simptomi lahko kažejo kot neboleča zamegljenost vida, ki lahko napreduje vse do izgube vida. Včasih se lahko izguba vida pojavi skoraj takoj.

    Tveganje za arterijsko trombembolijo (ATE)

    V epidemioloških študijah so uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov povezali z večjim tveganjem za arterijsko trombembolijo (miokardni infarkt) ali cerebrovaskularni dogodek (npr. tranzitorno ishemično atako, možgansko kap). Arterijski trombembolični dogodki so lahko smrtni.

    Dejavniki tveganja za ATE

    Tveganje za arterijske trombembolične zaplete ali cerebrovaskularne dogodke je med uporabnicami kombiniranih hormonskih kontraceptivov večje pri ženskah z dejavniki tveganja (glejte preglednico). Uporaba zdravila Crypineo je kontraindicirana, če ima ženska en resen ali več dejavnikov tveganja za ATE, ker pri njej obstaja veliko tveganje za arterijsko trombozo (glejte poglavje 4.3). Če ima ženska več kot en dejavnik tveganja, se lahko tveganje poveča za več kot je seštevek posameznih dejavnikov – v tem primeru je treba upoštevati njeno celotno tveganje. Če se oceni, da je razmerje med koristmi in tveganji negativno, se kombiniranih hormonskih kontraceptivov ne sme predpisati (glejte poglavje 4.3).

    Preglednica: Dejavniki tveganja za ATE

    Dejavnik tveganja	Opomba
    Starost	Še posebej pri starejših od 35 let.
    Kajenje	Ženskam je treba odsvetovati kajenje, če želijo uporabljati kombinirane hormonske kontraceptive. Ženskam, starim več kot 35 let, ki še naprej kadijo, je treba svetovati, da uporabijo drugačno kontracepcijsko metodo.
    Hipertenzija
    Debelost (indeks telesne mase več kot 30 kg/m²)	Tveganje se z večanjem indeksa telesne mase bistveno poveča.To je še posebej pomembno pri ženskah, ki imajo dodatne dejavnike tveganja.
    Pozitivna družinska anamneza (arterijska trombembolija kadar koli pri sorojencu ali staršu, še posebej v sorazmerno zgodnji starosti, npr. pred 50. letom starosti)	Če obstaja sum na dedno nagnjenost, je treba žensko pred odločitvijo za uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov napotiti po nasvet k specialistu.
    Migrena	Če se pri ženskah, ki uporabljajo kombinirane hormonske kontraceptive, migrene pogosteje pojavljajo ali postanejo hujše (kar je lahko prodrom cerebrovaskularnega dogodka), je to lahko razlog za takojšnjo prekinitev uporabe.
    Druga klinična stanja, povezana z neželenimi žilnimi dogodki	Sladkorna bolezen, hiperhomocisteinemija, bolezen srčnih zaklopk in atrijska fibrilacija, dislipoproteinemija in sistemski eritematozni lupus.

    Simptomi ATE

    Če se pojavijo simptomi, je treba ženski svetovati, naj poišče nujno medicinsko pomoč in obvesti

    zdravstvenega delavca, da jemlje kombinirani hormonski kontraceptiv. Simptomi cerebrovaskularnega dogodka lahko vključujejo:

  • nenadno odrevenelost ali šibkost obraza, rok ali nog, predvsem na eni strani telesa,

  • nenadne težave s hojo, omotico, izgubo ravnotežja ali koordinacije,

  • nenadno zmedenost, nerazločno govorjenje ali težave z razumevanjem,

  • nenadne težave z vidom na enem ali obeh očesih,

  • nenaden, hud ali dolgotrajen glavobol brez znanega razloga,

  • izgubo zavesti ali omedlevico z epileptičnim napadom ali brez njega. Začasni simptomi kažejo na tranzitorno ishemično atako (TIA).

    Simptomi miokardnega infarkta (MI) lahko vključujejo:

  • bolečino, nelagodje, pritisk, občutek teže, občutek stiskanja ali polnosti v prsnem košu, rokah ali pod prsnico,

  • nelagodje, ki se širi v hrbet, čeljust, žrelo, roko, želodec,

  • občutek polnosti, prebavne motnje ali dušenje,

  • znojenje, navzeo, bruhanje ali omotico,

  • izjemno šibkost, tesnobo ali kratko sapo,

  • hiter ali nereden srčni utrip.

• Tumorji

  Nekatere epidemiološke študije navajajo večje tveganje za pojav raka na materničnem vratu pri ženskah, ki so dolgo (> 5 let) jemale kombinirane peroralne kontraceptive, vendar so mnenja o tem, v kolikšni meri je to ugotovitev mogoče pripisati sočasnim učinkom spolnega vedenja in drugim dejavnikom, npr. humanemu papilomavirusu (HPV), še vedno deljena.

  Metaanaliza 54 epidemioloških študij je pokazala rahlo povečano relativno tveganje (RT = 1,24) za diagnozo raka dojke pri ženskah, ki trenutno jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive. Povečano tveganje postopoma izzveni v 10 letih po prenehanju uporabe kombiniranega peroralnega kontraceptiva. Ker je rak dojke pri ženskah, mlajših od 40 let, redek, je dodatno število primerov odkritega raka dojke pri ženskah, ki jemljejo ali so jemale kombinirane peroralne kontraceptive, majhno v primerjavi s celotnim tveganjem zanj. Te študije ne podajajo dokazov za vzročno povezavo. Opaženo povečanje tveganja je lahko posledica zgodnejšega odkritja raka dojke pri ženskah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive, bioloških učinkov kombiniranih peroralnih kontraceptivov ali kombinacije obojega. Pri ženskah, ki so kadar koli jemale kombinirane peroralne kontraceptive, je rak dojke praviloma odkrit v klinično manj napredovalem stadiju kot rak, odkrit pri ženskah, ki kombiniranih peroralnih kontraceptivov niso nikoli jemale.

  V redkih primerih so pri ženskah, ki so jemale kombinirane peroralne kontraceptive, poročali o benignih, še redkeje pa o malignih tumorjih na jetrih. V posameznih primerih so ti tumorji povzročili smrtno nevarne intraabdominalne krvavitve. Če se pri ženski, ki jemlje kombinirane peroralne kontraceptive, pojavijo huda bolečina v zgornjem delu trebuha, povečanje jeter ali znaki intraabdominalne krvavitve, je treba pri diferencialni diagnozi upoštevati možnost tumorja na jetrih.

  Uporaba visokoodmernih kombiniranih peroralnih kontraceptivov (50 µg etinilestradiola) zmanjša tveganje za pojav raka endometrija in jajčnika. Če to velja tudi za kombinirane peroralne kontraceptive z manjšimi odmerki, še ni potrjeno.

• Druga stanja

  Progestagen v zdravilu Crypineo je antagonist aldosterona, ki varčuje s kalijem. V večini primerov ni pričakovati povečanih ravni kalija. Vendar pa so v klinični študiji pri nekaterih bolnicah z blago ali zmerno okvaro ledvic, ki hkrati jemljejo zdravila, ki varčujejo s kalijem, med jemanjem drospirenona opazili rahlo, vendar nepomembno povečanje ravni kalija v serumu. Zato je pri ženskah z motenim delovanjem ledvic, ki imajo vrednosti kalija v serumu na zgornji meji referenčnega območja, priporočljivo med prvim ciklusom zdravljenja spremljati ravni kalija v serumu, kar je še posebej

  pomembno pri sočasni uporabi zdravil, ki varčujejo s kalijem. Glejte tudi poglavje 4.5.

  Pri ženskah s hipertrigliceridemijo ali z družinsko anamnezo hipertrigliceridemije lahko med jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov obstaja večje tveganje za pankreatitis.

  Čeprav so pri mnogih ženskah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive, poročali o majhnem povišanju krvnega tlaka, so klinično pomembna povišanja redka. Le v teh redkih primerih je upravičeno takojšnje prenehanje jemanja kombiniranih peroralnih kontraceptivov. Če se med jemanjem kombiniranega peroralnega kontraceptiva pri že prej obstoječi hipertenziji trajno povišane vrednosti krvnega tlaka ali pomembno povišan krvni tlak ne odzovejo ustrezno na antihipertenzivno zdravljenje, je treba z jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov prenehati. Če se z antihipertenzivnim zdravljenjem dosežejo normotenzivne vrednosti, se lahko, če je to primerno, kombiniran peroralni kontraceptiv ponovno uvede.

  Poročali so, da se tako med nosečnostjo kot tudi med jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov lahko pojavijo ali poslabšajo naslednje bolezni, čeprav trdnih dokazov o njihovi povezanosti z jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov ni: zlatenica in/ali pruritus, povezana s holestazo, žolčni kamni, porfirija, sistemski eritematozni lupus, hemolitično-uremični sindrom, Sydenhamova horea, gestacijski herpes, izguba sluha, povezana z otosklerozo.

  Eksogeni estrogeni lahko povzročijo ali poslabšajo simptome dednega in pridobljenega angioedema.

  Zaradi akutnih ali kroničnih motenj v delovanju jeter bo morda potrebno prenehati z jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov, dokler se kazalci delovanja jeter ne normalizirajo. Če se ponovita holestatska zlatenica in/ali s holestazo povezan pruritus, ki sta se pred tem pojavila že med nosečnostjo ali pri predhodni uporabi spolnih steroidov, je treba z jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov prenehati.

  Čeprav lahko kombinirani peroralni kontraceptivi vplivajo na periferno odpornost proti inzulinu in na toleranco za glukozo, ni dokazov, da bi bilo treba pri ženskah s sladkorno boleznijo, ki uporabljajo nizkoodmerne kontraceptive (vsebnost < 0,05 mg etinilestradiola), spreminjati režim zdravljenja. Kljub temu je treba ženske s sladkorno boleznijo med jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov skrbno spremljati, zlasti na začetku jemanja.

  Poročali so, da je med jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov prišlo do poslabšanja epilepsije, Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa.

  Depresivno razpoloženje in depresija sta dobro znana neželena učinka uporabe hormonske kontracepcije. Depresija je lahko resna in je dobro znan dejavnik tveganja za samomorilno vedenje in samomor. Ženskam je treba svetovati, da se v primerih sprememb razpoloženja in simptomov depresije, tudi tistih, ki se pojavijo kmalu po uvedbi zdravljenja, posvetujejo z zdravnikom.

  Občasno se lahko pojavijo kloazme, zlasti pri ženskah z anamnezo nosečniških kloazem. Ženske, nagnjene h kloazmam, se morajo med uporabo kombiniranih peroralnih kontraceptivov izogibati soncu ali ultravijoličnemu sevanju.

  Zdravniški pregled/posvet

  Pred začetkom ali ponovno uvedbo zdravila Crypineo se je treba seznaniti s celotno anamnezo (tudi družinsko) in izključiti nosečnost. Izmeriti je treba krvni tlak in opraviti klinični pregled, ki naj ga usmerjajo kontraindikacije (glejte poglavje 4.3) in opozorila (glejte poglavje 4.4). Žensko je treba opozoriti na informacije o venski in arterijski trombozi, vključno s tveganjem, ki spremlja zdravilo Crypineo v primerjavi z drugimi kombiniranimi hormonskimi kontraceptivi, s simptomi VTE in ATE, znanimi dejavniki tveganja in z ukrepanjem v primeru suma na trombozo.

  Ženski je treba naročiti tudi, naj natančno prebere navodilo za uporabo in se drži nasvetov, ki jih je

  prejela. Pogostnost in naravo pregledov je treba določiti po uveljavljenih smernicah za prakso in ju prilagoditi posamezni ženski.

  Ženskam je treba pojasniti, da hormonski kontraceptivi ne varujejo pred okužbami z virusom HIV (AIDS) in drugimi spolno prenosljivimi boleznimi.

  Zmanjšana učinkovitost

  Učinkovitost kombiniranih peroralnih kontraceptivov se lahko zmanjša, npr. v primeru izpuščenih tablet (glejte poglavje 4.2), prebavnih motenj (glejte poglavje 4.2) ali sočasnega jemanja zdravil (glejte poglavje 4.5).

  Zmanjšana kontrola ciklusa

  Pri vseh kombiniranih peroralnih kontraceptivih se lahko pojavijo neredne krvavitve (krvavi madeži ali vmesne krvavitve), še posebej v prvih mesecih jemanja. Diagnostična obravnava morebitne neredne krvavitve je zato smiselna šele po obdobju prilagajanja na zdravilo, ki traja približno tri cikluse.

  Če neredne krvavitve trajajo ali se pojavijo po predhodno rednih ciklusih, je treba upoštevati možnost nehormonskih vzrokov, zato so v takem primeru indicirani ustrezni diagnostični postopki za izključitev maligne bolezni ali nosečnosti. Ti lahko vključujejo tudi kiretažo.

  Pri nekaterih ženskah se v obdobju brez jemanja tablet ne pojavi odtegnitvena krvavitev. Če je ženska jemala kombinirani peroralni kontraceptiv skladno z navodili, opisanimi v poglavju 4.2, ni verjetno, da bi bila noseča. V primeru, da ženska pred prvo izostalo odtegnitveno krvavitvijo kombiniranega peroralnega kontraceptiva ni jemala skladno s temi navodili ali če sta izostali dve odtegnitveni krvavitvi, pa je treba pred nadaljnjim jemanjem kombiniranega peroralnega kontraceptiva izključiti nosečnost.

  To zdravilo vsebuje 62 mg laktoze na tableto. Bolnice z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Opomba: Za ugotovitev možnih interakcij z drugimi zdravili je treba prebrati tudi navodila za predpisovanje sočasno uporabljenih zdravil.

• Učinki drugih zdravil na zdravilo Crypineo

  Interakcije se lahko pojavijo z zdravili, ki inducirajo mikrosomalne encime, kar ima lahko za posledico povečan očistek spolnih hormonov, in kar lahko povzroči vmesne krvavitve in/ali neuspešnost kontracepcije.

  Ukrepi

  Indukcija encimov je lahko opazna že po nekaj dneh zdravljenja. Najmočnejša indukcija encimov je običajno opazna v nekaj tednih. Po prenehanju zdravljenja lahko indukcija encimov traja še približno 4 tedne.

  Kratkotrajno zdravljenje

  Ženske, ki se zdravijo z zdravili, ki inducirajo encime, morajo poleg kombiniranih peroralnih kontraceptivov začasno uporabljati še pregradno kontracepcijsko metodo ali katero drugo kontracepcijsko metodo. Pregradno kontracepcijsko metodo je treba uporabljati ves čas sočasnega zdravljenja s temi zdravili in še 28 dni po prenehanju zdravljenja z njimi. Če sočasno zdravljenje traja še ob koncu jemanja tablet iz enega pretisnega omota KPK, je treba takoj začeti jemati tablete iz naslednjega pretisnega omota KPK, brez običajnega obdobja brez jemanja tablet.

  Dolgotrajno zdravljenje

  Pri ženskah, ki so dolgotrajno zdravljene z zdravili, ki inducirajo jetrne encime, je priporočljiva uporaba druge, zanesljive, nehormonske kontracepcijske metode.

  V literaturi so poročali o naslednjih interakcijah.

  Snovi, ki povečujejo očistek kombiniranih peroralnih kontraceptivov (zmanjšana učinkovitost KPK zaradi indukcije encimov), npr.:

  Barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin in zdravila za zdravljenje HIV; ritonavir, nevirapin in efavirenz; in morda tudi felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat in zdravila, ki vsebujejo zeliščni pripravek iz šentjanževke (Hypericum perforatum).

  Snovi s spremenljivimi vplivi na očistek kombiniranih peroralnih kontraceptivov:

  Kadar se uporabljajo sočasno s kombiniranimi peroralnimi kontraceptivi, lahko številne kombinacije zaviralcev proteaze HIV in nenukleozidne reverzne transkriptaze, vključno s kombinacijami z zaviralci HCV, povečajo ali zmanjšajo koncentracije estrogena ali progestinov v plazmi. Skupni učinek teh sprememb je v nekaterih primerih lahko klinično pomemben.

  Zato se je treba seznaniti s podatki o sočasnem predpisovanju zdravil za zdravljenje HIV/HCV, da bi lahko prepoznali možna medsebojna delovanja in vsa s tem povezana priporočila. V primeru kakršnega koli dvoma morajo ženske, ki se zdravijo z zaviralcem proteaze ali nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze, uporabljati dodatno pregradno kontracepcijsko metodo.

  Snovi, ki zmanjšujejo očistek kombiniranih peroralnih kontraceptivov (zaviralci encimov):

  Klinični pomen morebitnih interakcij z zaviralci encimov še ni znan.

  Sočasna uporaba močnega zaviralca CYP3A4 lahko poveča plazemske koncentracije estrogena ali progestina ali obeh.

  V študiji z večkratnim odmerjanjem kombinacije drospirenona (3 mg/dan)/etinilestradiola (0,02 mg/dan) je 10-dnevna sočasna uporaba močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola povečala AUC(0−24 h) drospirenona za 2,7-krat in etinilestradiola za 1,4-krat.

  Ob sočasni uporabi etorikoksiba v odmerkih od 60 mg do 120 mg na dan s kombiniranim hormonskim kontraceptivom, ki vsebuje 0,035 mg etinilestradiola, se je plazemska koncentracija etinilestradiola povečala za 1,4-krat do 1,6-krat.

• Učinki zdravila Crypineo na druga zdravila

  Kombinirani peroralni kontraceptivi lahko vplivajo na presnovo nekaterih drugih učinkovin. Koncentracije teh zdravil v plazmi in tkivih se lahko skladno s tem povečajo (npr. ciklosporin) ali zmanjšajo (npr. lamotrigin).

  V študijah interakcij in vivo pri prostovoljkah, ki so prejemale omeprazol, simvastatin ali midazolam kot označevalni substrat, so ugotovili, da klinično pomembne interakcije drospirenona pri 3-miligramskih odmerkih s presnovo drugih učinkovin s citokromom P450 niso verjetne.

  Podatki iz kliničnih študij kažejo, da etinilestradiol zavira očistek substratov encima CYP1A2, kar vodi v šibko (npr. teofilin) ali zmerno (npr. tizanidin) povečanje njihovih plazemskih koncentracij.

• Farmakodinamične interakcije

  Med kliničnimi preskušanji pri bolnikih, zdravljenih zaradi okužb z virusom hepatitisa C (HCV) z zdravili, ki vsebujejo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ali brez ribavirina, so se zvišanja transaminaze (ALT), višje od 5-kratne zgornje meje normale vrednosti (ULN), pojavila pogosteje pri ženskah, ki uporabljajo zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so npr. kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK). Poleg tega so tudi pri bolnikih, zdravljenih z glekaprevirjem/pibrentasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem, opazili zvišanje ALT pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so KHK (glejte poglavje 4.3).

  Ženske, ki jemljejo zdravilo Crypineo, morajo zato pred začetkom zdravljenja s temi kombinacijami zdravil preiti na drugo metodo kontracepcije (npr. izključno progestagensko kontracepcijo ali nehormonske metode). Zdravilo Crypineo se lahko ponovno uvede 2 tedna po zaključku zdravljenja s

  temi kombinacijami zdravil.

  Pri bolnicah brez insuficience ledvic sočasna uporaba drospirenona in zaviralcev ACE ali nesteroidnih protivnetnih zdravil ni imela pomembnega učinka na ravni kalija v serumu. Kljub temu sočasne uporabe zdravila Crypineo z antagonisti aldosterona ali diuretiki, ki varčujejo s kalijem, niso raziskovali. V takem primeru je treba med prvim ciklusom zdravljenja preveriti raven kalija v serumu. Glejte tudi poglavje 4.4.

• Druge oblike interakcij Laboratorijske preiskave

  Uporaba kontracepcijskih steroidov lahko vpliva na rezultate nekaterih laboratorijskih preiskav, vključno z biokemijskimi parametri delovanja jeter, ščitnice, nadledvične žleze in ledvic; na plazemske koncentracije (transportnih) beljakovin, npr. kortikosteroide vezočega globulina in lipidnih/lipoproteinskih frakcij; na parametre presnove ogljikovih hidratov in parametre koagulacije in fibrinolize. Spremembe so praviloma znotraj razpona normalnih laboratorijskih vrednosti. Drospirenon poveča aktivnost renina v plazmi in aldosterona v plazmi, ki ju inducira s svojo blago antimineralokortikoidno aktivnostjo.

Nosečnost

To zdravilo ni indicirano med nosečnostjo.

Če ženska med uporabo drospirenona/etinilestradiola zanosi, je treba njegovo uporabo takoj prekiniti. Obsežne epidemiološke študije niso pokazale povečanega tveganja za pojav prirojenih anomalij pri otrocih mater, ki so pred nosečnostjo uporabljale KPK, ali teratogenih učinkov, če so matere nenamerno jemale KPK med nosečnostjo.

Študije na živalih so pokazale neželene učinke med brejostjo in laktacijo (glejte poglavje 5.3). Na podlagi teh podatkov, pridobljenih pri živalih, ni mogoče izključiti neželenih učinkov, povezanih s hormonskim delovanjem učinkovin. Vendar pa splošne izkušnje z uporabo KPK med nosečnostjo niso dale dokazov za dejanske neželene učinke pri ljudeh.

Podatki, ki so na voljo o uporabi kombinacije drospirenon/etinilestradiol med nosečnostjo, so preveč omejeni, da bi lahko sklepali o negativnih učinkih drospirenona/etinilestradiola na nosečnost, zdravje ploda ali zdravje novorojenčka. Do sedaj ni na voljo ustreznih epidemioloških podatkov.

Pri ponovni uvedbi drospirenona/etinilestradiola je treba upoštevati, da je tveganje za VTE v poporodnem obdobju povečano (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Dojenje

Kombinirani peroralni kontraceptivi lahko vplivajo na dojenje, saj lahko zmanjšajo količino materinega mleka in spremenijo njegovo sestavo. Zato jemanje kombiniranih peroralnih kontraceptivov na splošno ni priporočljivo, dokler doječa mati otroka povsem ne preneha dojiti. Med jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov se lahko v materino mleko izločajo majhne količine kontracepcijskih steroidov in/ali njihovih presnovkov. Te količine lahko vplivajo na otroka.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Pri uporabnicah KPK niso opazili učinkov na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Za resne neželene učinke kombiniranih peroralnih kontraceptivov glejte tudi poglavje 4.4. Med jemanjem drospirenona/etinilestradiola so poročali o spodaj navedenih neželenih učinkih:

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri ženskah, ki uporabljajo kombinirane hormonske kontraceptive, so opazili povečano tveganje za arterijske in venske trombotične in trombembolične dogodke, med njimi tudi miokardni infarkt, možgansko kap, tranzitorno ishemično atako, vensko trombozo in pljučno embolijo, ki so podrobneje opisani v poglavju 4.4.

Pri ženskah, ki jemljejo KPK, so poročali o naslednjih resnih neželenih učinkih, ki so obravnavani v poglavju 4.4 »Posebna opozorila in previdnostni ukrepi«:

• venskih trombemboličnih motnjah,

• arterijskih trombemboličnih motnjah,

• hipertenziji,

• tumorjih na jetrih,

• pojavu ali poslabšanju bolezni, katerih povezanost z jemanjem kombiniranega peroralnega

  kontraceptiva ni zanesljivo dokazana: Crohnovi bolezni, ulceroznem kolitisu, epilepsiji, materničnih miomih, porfiriji, sistemskem eritematoznem lupusu, gestacijskemu herpesu, Sydenhamovi horei, hemolitično-uremičnem sindromu, holestatski zlatenici,

• kloazmi,

• pri akutnih ali kroničnih motnjah v delovanju jeter je včasih treba prekiniti z jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov, dokler se kazalci delovanja jeter ne normalizirajo.

Pogostnost diagnosticiranja raka dojke je med ženskami, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive, rahlo povečana. Ker je rak dojke med ženskami, mlajšimi od 40 let, redek, je dodatno število primerov majhno v primerjavi s celotnim tveganjem zanj. Vzročna povezava z uporabo KPK ni ugotovljena. Za več informacij glejte poglavji 4.3 in 4.4.

Interakcije

Do vmesnih krvavitev in/ali nezanesljivosti kontracepcijske metode lahko pride zaradi interakcij drugih zdravil (induktorjev encimov) s peroralnimi kontraceptivi (glejte poglavje 4.5).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

tel.: +386 (0)8 2000 500

faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem drospirenona/etinilestradiola še ni. Glede na splošne izkušnje s kombiniranimi peroralnimi kontraceptivi bi se v tem primeru lahko pojavili navzea, bruhanje in odtegnitvena krvavitev. Odtegnitvena krvavitev se lahko pojavi celo pri dekletih, ki še niso imela menarhe, če nehote vzamejo to zdravilo. Antidota ni, nadaljnje zdravljenje pa mora biti simptomatsko.