Zdravilo Bosulif je indicirano za zdravljenje:

• odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 6 let in več, z novo diagnosticirano (ND) kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ KML) v kronični fazi,

• odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 6 let in več, s Ph+ KML v kronični fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z enim ali več zaviralci tirozin-kinaze (TKI(s) – tyrosine kinase inhibitor(s)) in pri katerih zdravljenje z imatinibom, nilotinibom ali dasatinibom ni primerno,

• odraslih bolnikov s Ph+ KML v pospešeni fazi in blastni fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z enim ali več zaviralci tirozin-kinaze (TKI(s)) in pri katerih zdravljenje z imatinibom, nilotinibom ali dasatinibom ni primerno.

Odmerjanje

Odrasli bolniki z novo diagnosticirano Ph+ KML v kronični fazi

Priporočeni odmerek je 400 mg bosutiniba enkrat na dan.

Odrasli bolniki s Ph+ KML v kronični fazi, pospešeni fazi ali blastni fazi z neodzivnostjo ali neprenašanjem predhodnega zdravljenja

Priporočeni odmerek je 500 mg bosutiniba enkrat na dan.

V kliničnih študijah za obe indikaciji se je zdravljenje z bosutinibom nadaljevalo do napredovanja bolezni ali neprenašanja zdravljenja.

Pediatrični bolniki z novo diagnosticirano Ph+ KML v kronični fazi ali s Ph+ KML v kronični fazi z neodzivnostjo ali neprenašanjem predhodnega zdravljenja

Priporočeni odmerek bosutiniba pri pediatričnih bolnikih z novo diagnosticirano boleznijo je

300 mg/m² glede na telesno površino (BSA - body surface area) peroralno enkrat na dan, priporočeni odmerek pri pediatričnih bolnikih z neodzivnostjo ali neprenašanjem (R/I - resistant or intolerant) predhodnega zdravljenja pa 400 mg/m² BSA peroralno enkrat na dan; priporočeni odmerki so navedeni v preglednici 1. Želeni odmerek lahko po potrebi dosežemo s kombiniranjem različnih jakosti bosutiniba v filmsko obloženih tabletah in/ali trdih kapsulah.

Preglednica 1 – Odmerjanje bosutiniba pri pediatričnih bolnikih z novo diagnosticirano Ph+ KML v kronični fazi ali s Ph+ KML v kronični fazi z neodzivnostjo ali neprenašanjem predhodnega zdravljenja

* največji začetni odmerek (ustreza največjemu začetnemu odmerku pri indikaciji za odrasle)

Okrajšave: AP = pospešena faza (accelerated phase); BP = blastna faza (blast phase); BSA = telesna površina (body surface area); KML = kronična mieloična levkemija; CP = kronična faza (chronic phase); ND = novo diagnosticirana bolezen; Ph+ = prisotnost kromosoma Philadelphia; R/I = neodzivnost ali neprenašanje (resistant or intolerant).

Prilagajanje odmerka

Pri odraslih bolnikih s KML, ki so bili neodzivni ali niso prenašali predhodnega zdravljenja, je odmerke pri bolnikih z nezadostnim odzivom ali z znaki napredovanja ter v odsotnosti katerihkoli neželenih učinkov stopnje 3 ali 4 ali vztrajne stopnje 2 mogoče povečati na 600 mg.

Pri odraslih bolnikih z novo diagnosticirano KML v kronični fazi je odmerke mogoče povečati v korakih po 100 mg na največ 600 mg enkrat na dan, če pri bolnikih po 3 mesecih ne dokažejo prepisov gena ''breakpoint cluster region-Abelson'' (BCR-ABL) ≤ 10 % in če v času povečanja nimajo neželenih učinkov stopnje 3 ali 4 in če vse nehematološke toksičnosti stopnje 2 izzvenijo do vsaj stopnje 1.

Pri pediatričnih bolnikih z BSA < 1,1 m² in z nezadostnim odzivom po 3 mesecih razmislite o povečanju odmerka v korakih po 50 mg do največ 100 mg nad priporočenim odmerkom, prilagojenim glede na BSA. Pri pediatričnih bolnikih z BSA ≥ 1,1 m² in nezadostnim odzivom po 3 mesecih razmislite o podobnem povečanju odmerka, kot je priporočljivo pri odraslih, v korakih po 100 mg. Ob nezadostnem kliničnem odzivu in če pri pediatričnih bolnikih odmerka ni mogoče dodatno povečati, zdravljenje prekinemo.

Največji odmerek pri pediatričnih bolnikih je 600 mg enkrat na dan pri predhodno zdravljeni KML in 500 mg enkrat na dan pri novo diagnosticirani KML.

Odmerkov, večjih od 600 mg na dan, niso preučevali in se jih zato ne sme uporabljati.

Prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov

Če pride do klinično pomembne zmerne ali hude nehematološke toksičnosti, je treba zdravljenje z bosutinibom prekiniti; ko toksični učinki izzvenijo, se sme zdravljenje nadaljevati z odmerkom, zmanjšanim za 100 mg, enkrat na dan. Če je to klinično primerno, je treba razmisliti o ponovnem povečanju odmerka na odmerek, kakršen je bil pred zmanjšanjem, ki ga je treba jemati enkrat na dan (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih so uporabljali tudi odmerke, manjše od 300 mg na dan, vendar učinkovitosti niso dokazali.

Povečane vrednosti jetrnih transaminaz

Če pride do povečanja vrednosti jetrnih transaminaz, ki presega 5-kratnik zgornje meje normale (ZMN), je treba zdravljenje z bosutinibom prekiniti, dokler ne pride do izboljšanja na ≤ 2,5-kratnik ZMN; nato se sme zdravljenje nadaljevati z odmerkom 400 mg enkrat na dan. Če okrevanje traja dlje kot 4 tedne, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bosutinibom. Če pride do povečanja vrednosti transaminaz ≥ 3-kratnik ZMN ob sočasnem povečanju vrednosti bilirubina > 2-kratnik ZNM in alkalne fosfataze za < 2-kratnik ZMN, je treba zdravljenje z bosutinibom prekiniti (glejte poglavje 4.4).

Diareja

Če se pojavi diareja stopnje 3-4 po merilih NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (NCI CTCAE – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), je treba zdravljenje z bosutinibom prekiniti; ko pride do izboljšanja na stopnjo ≤ 1, se sme zdravljenje nadaljevati z odmerkom 400 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).

Pri pediatričnih bolnikih lahko prilagajanje odmerka pri nehematološki toksičnosti izvedete podobno kot pri odraslih, vendar se koraki zmanjšanja odmerka lahko razlikujejo. Pri pediatričnih bolnikih z BSA < 1,1 m² razmislite o zmanjšanju odmerka najprej za 50 mg in zatem o dodatnih zmanjšanjih za 50 mg, če neželeni učinki zdravila ne izzvenijo, v skladu s priporočili iz preglednice 2. Pri pediatričnih bolnikih z BSA ≥ 1,1 m² zmanjšajte odmerek podobno kot pri odraslih.

Hematološki neželeni učinki

Zmanjšanje odmerkov je priporočljivo pri hudi ali dolgotrajni nevtropeniji in trombocitopeniji, kot je opisano v preglednici 2:

Preglednica 2 – Prilagajanje odmerka pri nevtropeniji in trombocitopeniji pri odraslih in pediatričnih bolnikih

a ANC = absolutno število nevtrofilcev (absolute neutrophil count); BSA = telesna površina (body surface area)

Izpuščeni odmerek

Če bolnik pozabi vzeti odmerek in mine več kot 12 ur, ne sme dobiti dodatnega odmerka, temveč naj vzame običajni predpisani odmerek naslednji dan.

Posebne populacije

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Pri starejših niso potrebna posebna priporočila glede odmerjanja. Ker so podatki glede uporabe pri starejših omejeni, je pri teh bolnikih potrebna previdnost.

Okvara ledvic

Bolniki s serumskim kreatininom > 1,5-kratnik ZMN so bili iz študij KML izključeni. Med študijami so pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic opazili povečanje izpostavljenosti (površina pod krivuljo [AUC – area under curve]).

Novo diagnosticirana Ph+ KML v kronični fazi

Pri odraslih bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina [CLCr – creatinine clearance] 30 do 50 ml/min, ocenjen po Cockcroft-Gaultovi formuli) je priporočeni odmerek bosutiniba 300 mg na dan s hrano (glejte poglavji 5.2).

Pri odraslih bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLCr < 30 ml/min, ocenjen po Cockcroft-Gaultovi formuli) je priporočeni odmerek bosutiniba 200 mg na dan s hrano (glejte poglavji 5.2).

Pri odraslih bolnikih, pri katerih se niso pojavili hudi ali dolgotrajni zmerni neželeni učinki in ki niso dosegli ustreznega hematološkega, citogenetskega ali molekularnega odziva, je treba pretehtati možnost povečanja odmerka na 400 mg enkrat na dan s hrano pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic oziroma na 300 mg enkrat na dan pri bolnikih s hudo okvaro ledvic.

Ph+ KML v kronični fazi, pospešeni fazi ali blastni fazi z neodzivnostjo ali neprenašanjem predhodnega zdravljenja

Pri odraslih bolnikih z zmerno okvaro ledvic (CLCr od 30 do 50 ml/min, izračunan po Cockcroft-Gaultovi formuli) je priporočeni odmerek bosutiniba 400 mg na dan (glejte poglavji 5.2).

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLCr < 30 ml/min, izračunan po Cockcroft-Gaultovi formuli) je priporočeni odmerek bosutiniba 300 mg na dan (glejte poglavji 5.2).

Pri odraslih bolnikih, pri katerih se niso pojavili hudi ali dolgotrajni zmerni neželeni učinki in ki niso dosegli ustreznega hematološkega, citogenetskega ali molekularnega odziva, je treba pretehtati možnost povečanja odmerka na 500 mg enkrat na dan pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic oziroma na 400 mg enkrat na dan pri bolnikih s hudo okvaro ledvic.

Srčne bolezni

Bolniki z nenadzorovano ali klinično pomembno boleznijo srca (npr. nedavni miokardni infarkt, kongestivno srčno popuščanje ali nestabilna angina pektoris) so bili iz kliničnih študij izključeni. Pri bolnikih s klinično pomembnimi srčnimi boleznimi je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Nedavne ali obstoječe klinično pomembne bolezni prebavil

Bolniki z nedavno ali obstoječo klinično pomembno boleznijo prebavil (npr. hudo bruhanje in/ali diareja) so bili iz kliničnih študij izključeni. Pri bolnikih z nedavno ali obstoječo klinično pomembno boleznijo prebavil je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost bosutiniba pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 1 leta, z novo diagnosticirano Ph+ KML ali Ph+ KML v kronični fazi z neodzivnostjo ali neprenašanjem predhodnega zdravljenja nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Podatki o pediatričnih bolnikih, mlajših od 6 let, so preveč omejeni zato ni možno podati priporočila o odmerjanju (glejte poglavje 5.1).

Način uporabe

Zdravilo Bosulif je treba jemati peroralno, enkrat na dan, s hrano (glejte poglavje 5.2).

Filmsko obložene tablete je treba pogoltniti cele. Filmsko obloženih tablet ne smete rezati, zdrobiti, lomiti ali žvečiti.

Trde kapsule lahko pogoltnemo cele. Pri bolnikih, ki ne morejo pogoltniti celih trdih kapsul, lahko vsako trdo kapsulo odpremo in vsebino zmešamo z jabolčno čežano ali jogurtom. Vmešavanje vsebine

trdih kapsul v jabolčno čežano ali jogurt ne nadomešča pravega obroka; odmerek je treba vzeti skupaj s hrano za boljše prenašanje v prebavilih.

Pri mešanju z jabolčno čežano ali jogurtom morajo bolniki takoj zaužiti celotno vsebino, brez žvečenja. Mešanice ne smete shranjevati za kasnejšo uporabo. Če bolnik ne zaužije celotnega pripravka, ne sme prejeti dodatnega odmerka in priporočljivo je, da počaka do naslednjega dne in takrat nadaljuje odmerjanje. Za lažje dajanje je priporočena količina jabolčne čežane ali jogurta navedena v preglednici 3.

Preglednica 3 – Odmerek bosutiniba pri uporabi trdih kapsul in količina mehke hrane

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Okvara jeter (glejte poglavji 5.2).

Nenormalno delovanje jeter

Zdravljenje z bosutinibom pri odraslih in pediatričnih bolnikih je povezano s povečanjem vrednosti serumskih transaminaz (alanin-aminotransferaza [ALT], aspartat-aminotransferaza [AST]).

Vrednosti transaminaz so se običajno povečale zgodaj po začetku zdravljenja (pri > 80 % bolnikov, pri katerih je prišlo do povečanih vrednosti transaminaz katerekoli stopnje, je do prvega dogodka prišlo v prvih treh mesecih). Bolniki, ki prejemajo bosutinib, morajo opraviti teste delovanja jeter, in sicer pred začetkom zdravljenja, enkrat na mesec v prvih 3 mesecih zdravljenja, potem pa kot je klinično indicirano.

Pri bolnikih s povečanimi vrednostmi transaminaz je treba začasno prekiniti zdravljenje z bosutinibom (pri tem je treba upoštevati zmanjšanje odmerka po izboljšanju na stopnjo 1 ali na izhodiščno vrednost) in/ali dokončno ukiniti zdravljenje z bosutinibom. Povečane vrednosti transaminaz, še zlasti ob sočasnem povečanju vrednosti bilirubina, so lahko zgodnji znak z zdravilom povzročenih poškodb jeter; te bolnike je treba ustrezno obravnavati (glejte poglavji 4.8).

Diareja in bruhanje

Zdravljenje z bosutinibom pri odraslih in pediatričnih bolnikih je povezano z diarejo in bruhanjem, zato je pri bolnikih z nedavno ali obstoječo klinično pomembno boleznijo prebavil to zdravilo treba uporabljati previdno in šele po skrbni oceni koristi in tveganj, saj so bili ti bolniki iz kliničnih študij izključeni. Bolnike z diarejo in bruhanjem je treba obravnavati z uporabo standardnega zdravljenja, ki vključuje antidiaroike ali antiemetike in/ali nadomeščanje tekočine. Poleg tega se lahko diarejo in bruhanje obvladuje tudi z začasno prekinitvijo jemanja bosutiniba, zmanjšanjem odmerka in/ali ukinitvijo bosutiniba (glejte poglavji 4.8). Antiemetik domperidon lahko podaljša interval QT (QTc) in povzroči aritmijo ''torsade de pointes'', zato se je treba sočasni uporabi z domperidonom

izogibati. Uporablja se lahko le, če druga zdravila niso učinkovita. V tem primeru je obvezna individualna ocena razmerja med koristjo in tveganjem, bolnike pa je treba spremljati glede pojava podaljšanja QTc.

Mielosupresija

Zdravljenje z bosutinibom pri odraslih in pediatričnih bolnikih je povezano z mielosupresijo, ki je opredeljena kot anemija, nevtropenija in trombocitopenija. Popolno krvno sliko je treba preveriti enkrat na teden v prvem mesecu zdravljenja, potem pa enkrat na mesec ali kot je klinično indicirano. Mielosupresijo naj se/se lahko obvladuje z začasno prekinitvijo jemanja bosutiniba, zmanjšanjem odmerka in/ali ukinitvijo bosutiniba (glejte poglavji 4.8).

Zastajanje tekočine

Zdravljenje z bosutinibom pri odraslih bolnikih je lahko povezano z zastajanjem tekočine, vključno s perikardialnim izlivom, plevralnim izlivom, pljučnim edemom in/ali perifernim edemom. Zdravljenje z bosutinibom pri pediatričnih bolnikih je lahko povezano s perikardialnim izlivom in perifernim edemom nizke stopnje.

Bolnike je treba spremljati in obravnavati z uporabo standardnega zdravljenja.

Poleg tega se lahko zastajanje tekočine obvladuje tudi z začasno prekinitvijo jemanja bosutiniba, zmanjšanjem odmerka in/ali ukinitvijo bosutiniba (glejte poglavji 4.8).

Serumska lipaza

Opazili so povečane vrednosti serumske lipaze. Pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa priporočajo previdnost. V primeru, da povečane vrednosti lipaze spremljajo tudi trebušni simptomi, je treba z jemanjem bosutiniba prekiniti in z ustreznimi diagnostičnimi metodami izključiti pankreatitis (poglavje 4.2).

Okužbe

Bosutinib lahko poveča nagnjenost bolnikov k bakterijskim, glivičnim, virusnim ali protozojskim okužbam.

Kardiovaskularna toksičnost

Zdravilo Bosulif lahko povzroči kardiovaskularno toksičnost, vključno s srčnim popuščanjem in srčnimi ishemičnimi dogodki. Dogodki srčnega popuščanja so bili pogostejši pri predhodno zdravljenih bolnikih v primerjavi z bolniki z novo diagnosticirano KML ter so bili pogostejši pri bolnikih visoke starosti ali pri katerih so obstajali dejavniki tveganja, vključno s srčnim popuščanjem v anamnezi. Srčni ishemični dogodki so se pojavili tako pri predhodno zdravljenih bolnikih kot pri bolnikih z novo diagnosticirano KML ter so bili pogostejši pri bolnikih z dejavniki tveganja za bolezen koronarnih arterij, vključno s sladkorno boleznijo v anamnezi, indeksom telesne mase več kot 30, hipertenzijo ter žilnimi boleznimi.

Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov, konsistentnih s srčnim popuščanjem in srčno ishemijo, ter jih zdraviti, kot je klinično indicirano. Kardiovaskularno toksičnost lahko obvladate tudi s prekinitvijo odmerjanja, zmanjšanjem odmerka in/ali prekinitvijo zdravljenja z bosutinibom.

Proaritmični potencial

Opazili so podaljšanje QTc brez spremljajoče aritmije, ocenjeno z avtomatskim čitalcem. Bosutinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo ali predispozicijo za podaljšanje QTc, pri bolnikih z nenadzorovano ali klinično pomembno srčno boleznijo (vključno z nedavnim miokardnim infarktom, kongestivnim srčnim popuščanjem, nestabilno angino pektoris ali klinično pomembno

bradikardijo) ali pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da podaljšujejo QTc (npr. antiaritmiki in druge učinkovine, ki lahko podaljšajo QTc [poglavje 4.5]). Prisotnost hipokaliemije in hipomagneziemije lahko ta učinek še okrepi.

Priporočajo spremljanje vpliva na QTc ter elektrokardiogram (EKG) pred začetkom zdravljenja z bosutinibom in kadar je to klinično potrebno. Pred začetkom zdravljenja z bosutinibom je treba odpraviti hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, med zdravljenjem pa redno spremljati vrednosti kalija in magnezija v krvi.

Okvara ledvic

Pri odraslih in pediatričnih bolnikih s KML lahko zdravljenje z bosutinibom povzroči klinično pomembno poslabšanje delovanja ledvic. Pri bolnikih, ki so bili v kliničnih študijah zdravljeni z bosutinibom, so opazili, da sčasoma pride do zmanjšanja ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR – estimated glomerular filtration rate) (glejte poglavje 4.8).

Pred začetkom zdravljenja z bosutinibom je pomembno oceniti delovanje ledvic in ga med zdravljenjem pozorno spremljati, zlasti pri bolnikih z obstoječo okvaro ledvic ali bolnikih z dejavniki tveganja za motnjo delovanja ledvic, vključno s sočasno uporabo potencialno nefrotoksičnih zdravil, kot so diuretiki, zaviralci ACE, antagonisti angiotenzinskih receptorjev in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

V študiji okvare ledvic se je pri preskušancih z zmerno in hudo okvaro delovanja ledvic povečevala izpostavljenost bosutinibu. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic je priporočljivo zmanjšati odmerek (glejte poglavji 5.2).

Bolniki s serumskim kreatininom > 1,5-kratnik ZMN so bili iz študij KML izključeni (glejte poglavji 5.2).

Klinični podatki pri bolnikih s KML z zmerno okvaro ledvic, ki prejemajo povečan odmerek 600 mg bosutiniba, so zelo omejeni (n = 3).

Azijska rasa

Glede na populacijske farmakokinetične analize so imeli Azijci manjši očistek, kar je privedlo do povečane izpostavljenosti. Zato je treba te bolnike skrbno spremljati glede neželenih učinkov, zlasti v primeru povečanja odmerka.

Hude kožne reakcije

Bosutinib lahko povzroči hude kožne reakcije, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Zdravljenje z bosutinibom je treba trajno prekiniti pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem pojavi huda kožna reakcija.

Sindrom lize tumorja

Zaradi možnosti pojava sindroma lize tumorja (TLS – tumour lysis syndrome) je pred začetkom zdravljenja z bosutinibom priporočljivo korigirati klinično pomembno dehidracijo in visoke ravni sečne kisline (glejte poglavje 4.8).

Reaktivacija hepatitisa B

Pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila reaktivacija hepatitisa B (HBV), potem ko so ti bolniki prejeli zaviralce tirozin-kinaze BCR-ABL. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.

Pred začetkom zdravljenja z bosutinibom je bolnike treba testirati glede okužbe s HBV. Pri bolnikih s pozitivno serologijo na HBV (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih s pozitivnim testom na HBV med zdravljenjem, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje HBV. Prenašalce HBV, pri katerih je potrebno zdravljenje z bosutinibom, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati glede pojava znakov in simptomov aktivne okužbe s HBV (glejte poglavje 4.8).

Občutljivost na svetlobo

Izogibati se je treba ali zmanjšati izpostavljenost neposrednemu sončnemu ali ultravijoličnemu (UV) sevanju, saj je zdravljenje z bosutinibom povezano s tveganjem za občutljivost na svetlobo. Bolnikom je treba naročiti, naj uporabljajo zaščitna oblačila in sredstvo za zaščito pred soncem z visokim zaščitnim faktorjem (SPF).

Zaviralci citokroma P-450 (CYP)3A

Sočasni uporabi bosutiniba z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A se je treba izogibati, ker povečajo plazemsko koncentracijo bosutiniba (glejte poglavje 4.5).

Priporočljivo je, da izberemo drugo sočasno zdravilo (če je možno), ki nima potenciala za zaviranje CYP3A oz. je njegov tovrstni potencial minimalen.

Če je treba med zdravljenjem z bosutinibom uporabiti močan ali zmeren zaviralec CYP3A, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bosutinibom ali o zmanjšanju odmerka bosutiniba.

Induktorji CYP3A

Sočasni uporabi bosutiniba z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A se je treba izogibati, ker zmanjšajo plazemsko koncentracijo bosutiniba (glejte poglavje 4.5).

Vpliv hrane

Izogibati se je treba izdelkom iz grenivke, vključno z grenivkinim sokom, ter drugi hrani, za katero je znano, da zavira CYP3A (glejte poglavje 4.5).

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 100 mg, 400 mg ali 500 mg filmsko obloženo tableto in na 50 mg ali 100 mg trdo kapsulo. Bolnike na dieti z nadzorovanim vnosom natrija lahko obvestite, da je to zdravilo v bistvu 'brez natrija'.

Vpliv drugih zdravil na bosutinib

Zaviralci CYP3A

Sočasni uporabi bosutiniba skupaj z močnimi zaviralci CYP3A (kot so med drugim itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, boceprevir, telaprevir, izdelki iz grenivke, vključno z grenivkinim sokom) ali zmernimi zaviralci CYP3A (kot so med drugim flukonazol, ciprofloksacin, eritromicin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir,

fosamprenavir, aprepitant, krizotinib, imatinib) se je treba izogibati, ker povečajo plazemsko koncentracijo bosutiniba.

Sočasna uporaba blagih zaviralcev CYP3A skupaj z bosutinibom zahteva previdnost.

Priporočljivo je, da se za sočasno uporabo izbere drugo zdravilo, ki nima potenciala oziroma ima minimalen potencial za zaviranje CYP3A.

Če je treba med zdravljenjem z bosutinibom uporabiti močan ali zmeren zaviralec CYP3A, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bosutinibom ali o zmanjšanju odmerka bosutiniba.

V študiji pri 24 zdravih preskušancih, ki so na tešče prejeli 5 dnevnih odmerkov po 400 mg ketokonazola (močnega zaviralca CYP3A) skupaj z enkratnim odmerkom 100 mg bosutiniba, je ketokonazol v primerjavi z uporabo bosutiniba samega povečal Cmax bosutiniba za 5,2-krat ter AUC bosutiniba v plazmi za 8,6-krat.

V študiji pri 20 zdravih preskušancih, ki so na poln želodec prejeli enkratni odmerek 125 mg aprepitanta (zmernega zaviralca CYP3A) skupaj z enkratnim odmerkom 500 mg bosutiniba, je aprepitant v primerjavi z uporabo bosutiniba samega povečal Cmax bosutiniba za 1,5-krat ter AUC bosutiniba v plazmi za 2,0-krat.

Induktorji CYP3A

Sočasni uporabi bosutiniba skupaj z močnimi induktorji CYP3A (kot so med drugim karbamazepin, fenitoin, rifampicin, šentjanževka) ali zmernimi induktorji CYP3A (kot so med drugim bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) se je treba izogibati, ker zmanjšajo plazemsko koncentracijo bosutiniba.

Na podlagi velikega zmanjšanja izpostavljenosti bosutinibu, do katerega je prišlo pri sočasni uporabi z rifampicinom, povečanje odmerka bosutiniba pri sočasni uporabi z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A najverjetneje ne bo v zadostni meri nadomestilo zmanjšane izpostavljenosti.

Pri sočasni uporabi bosutiniba z blagimi induktorji CYP3A je potrebna previdnost.

Po sočasni uporabi enkratnega odmerka bosutiniba s 6 dnevnimi odmerki po 600 mg rifampicina se je izpostavljenost bosutinibu (Cmax in AUC v plazmi) pri 24 zdravih preskušancih, ki so zdravili vzeli na poln želodec, zmanjšala na 14 % (Cmax) in 6 % (AUC) v primerjavi z vrednostmi, ko je bil 500 mg odmerek bosutiniba uporabljen samostojno.

Zaviralci protonske črpalke (PPIs – proton pump inhibitors)

Pri sočasni uporabi bosutiniba s PPIs je potrebna previdnost. Razmisliti je treba o uporabi kratkodelujočih antacidov kot alternativi za PPIs; če je le mogoče, mora biti čas jemanja bosutiniba in antacidov ločen (npr. bosutinib zjutraj in antacidi zvečer). In vitro bosutinib izkazuje topnost v vodi, ki je odvisna od pH. Pri sočasni uporabi enkratnega peroralnega odmerka bosutiniba (400 mg) z večkratnimi peroralnimi odmerki lansoprazola (60 mg) v študiji pri 24 zdravih preskušancih, ki so ^{zdravili vzeli na tešče, sta se C}max ^{in AUC bosutiniba zmanjšali na 54 % in 74 % v primerjavi z} vrednostmi, ko je bil bosutinib (400 mg) uporabljen samostojno.

Vpliv bosutiniba na druga zdravila

V študiji pri 27 zdravih preskušancih, ki so na poln želodec prejeli enkratni odmerek 500 mg bosutiniba z enkratnim odmerkom 150 mg dabigatraneteksilata v obliki mesilata (substrat

P-glikoproteina [P-gp]), bosutinib v primerjavi z uporabo dabigatraneteksilata v obliki mesilata samega ni povzročil povečanja Cmax ali AUC dabigatrana v plazmi. Rezultati študije kažejo, da bosutinib ne kaže klinično pomembnih zaviralnih učinkov P-gp.

Študija in vitro je pokazala, da je pri terapevtskih odmerkih majhna verjetnost za medsebojno delovanje z drugimi zdravili, ki bi se pojavilo zaradi z bosutinibom povzročene indukcije metabolizma zdravil, ki so substrati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4.

Študije in vitro so pokazale, da je pri terapevtskih odmerkih majhna verjetnost za medsebojno delovanje z drugimi zdravili, ki bi se pojavilo zaradi z bosutinibom povzročenega zaviranja metabolizma zdravil, ki so substrati CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4/5.

Študije in vitro so pokazale, da ima bosutinib pri klinično pomembnih koncentracijah majhen potencial za zaviranje beljakovine odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein, sistemsko), polipeptidnega prenašalca organskih anionov (OATP – organic anion transporting polypeptide)1B1, OATP1B3, prenašalca organskih anionov (OAT – organic anion transporter)1, OAT3, prenašalca organskih kationov (OCT – organic cation transporter)2, vendar pa ima lahko potencial za zaviranje BCRP v prebavilih in OCT1.

Antiaritmiki in druge učinkovine, ki lahko podaljšujejo interval QT

Bosutinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki imajo podaljšan interval QT ali pa lahko pri njih do tega pride, vključno z bolniki, ki jemljejo antiaritmike, kot so amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin in sotalol, ali druga zdravila, ki lahko povzročijo podaljšanje intervala QT, kot so klorokin, halofantrin, klaritromicin, domperidon, haloperidol, metadon in moksifloksacin (glejte poglavje 4.4).

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, da med zdravljenjem z bosutinibom in še vsaj 1 mesec po zadnjem odmerku uporabljajo učinkovito kontracepcijo in naj med zdravljenjem ne zanosijo. Bolnice je treba obvestiti, da lahko bruhanje in diareja zmanjšata učinkovitost peroralnih kontraceptivov, saj preprečujeta popolno absorpcijo.

Nosečnost

Podatki o uporabi bosutiniba pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Bosutiniba ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo ali pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Če se bosutinib uporablja v času nosečnosti ali če bolnica zanosi med jemanjem bosutiniba, jo je treba seznaniti z možno nevarnostjo za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se bosutinib in njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Študija na podganah s [¹⁴C] radioaktivno označenim bosutinibom je pokazala izločanje radioaktivno označenega bosutiniba v živalsko mleko (glejte poglavje 5.3). Možnega tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z bosutinibom je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Predklinični izsledki kažejo, da lahko bosutinib pri ljudeh zmanjša sposobnost razmnoževanja in plodnost (glejte poglavje 5.3.). Moškim, ki se zdravijo z bosutinibom, je treba svetovati, naj se pred začetkom zdravljenja posvetujejo glede shranjevanja sperme, ker obstaja možnost zmanjšanja plodnosti zaradi zdravljenja z bosutinibom.

Bosutinib nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar če se pri bolniku med jemanjem bosutiniba pojavijo omotica, utrujenost, motnje vida ali drugi neželeni učinki, ki bi lahko vplivali na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev, bolnik ne sme opravljati teh dejavnosti, vse dokler so prisotni neželeni učinki.

Povzetek varnostnega profila

Skupno 1372 odraslih bolnikov z levkemijo je prejelo vsaj 1 odmerek bosutiniba kot samostojno zdravilo. Mediano trajanje zdravljenja je bilo 26,30 meseca (razpon: 0,03 do 170,49 meseca). Tem bolnikom so bodisi na novo diagnosticirali KML v kronični fazi bodisi so bili neodzivni ali niso prenašali predhodnega zdravljenja KML v kronični, pospešeni ali blastni fazi ali Ph+ akutne limfoblastne levkemije (ALL). Analize varnosti so vključevale podatke iz zaključene podaljšane študije.

Pri 1349 (98,3 %) bolnikih so poročali o najmanj 1 neželenem učinku katerekoli stopnje toksičnosti. Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri ≥ 20 % bolnikov, so bili diareja (80,4 %), navzea (41,5 %), bolečina v trebuhu (35,6 %), trombocitopenija (34,4 %), bruhanje (33,7 %), izpuščaj (32,8 %), povečane vrednosti ALT (28,0 %), anemija (27,2 %), pireksija (23,4 %), povečane vrednosti AST (22,5 %), utrujenost (32,0 %) in glavobol (20,3 %). Pri 943 (68,7 %) bolnikih so poročali o najmanj 1 neželenem učinku stopnje 3 ali 4. Neželeni učinki stopnje 3 ali 4, o katerih so poročali

pri ≥ 5 % bolnikov, so bili trombocitopenija (19,7 %), povečane vrednosti ALT (14,6 %), nevtropenija (10,6 %), diareja (10,6 %), anemija (10,3 %), povečane vrednosti lipaze (10,1 %), povečane vrednosti AST (6,7 %) in izpuščaj (5,0 %).

Preglednica neželenih učinkov

Neželeni učinki so našteti glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 4 – Neželeni učinki bosutiniba

1. Okužba dihal vključuje okužbo spodnjih dihal, okužbo dihal, virusno okužbo dihal, okužbo zgornjih dihal, virusno okužbo zgornjih dihal.

2. Gripa vključuje gripo tipa H1N1, gripo.

3. Pljučnica vključuje atipično pljučnico, pljučnico, bakterijsko pljučnico, glivično pljučnico, nekrotizirajočo pljučnico, streptokokno pljučnico.

4. Trombocitopenija vključuje zmanjšanje števila trombocitov, trombocitopenijo.

5. Anemija vključuje anemijo, zmanjšane vrednosti hemoglobina, zmanjšanje števila rdečih krvnih celic.

6. Nevtropenija vključuje nevtropenijo, zmanjšanje števila nevtrofilcev.

7. Levkopenija vključuje levkopenijo, zmanjšanje števila belih krvnih celic.

8. Hipofosfatemija vključuje zmanjšane vrednosti fosforja v krvi, hipofosfatemijo.

9. Hiperkaliemija vključuje povečane vrednosti kalija v krvi, hiperkaliemijo.

10. Srčno popuščanje vključuje srčno popuščanje, akutno srčno popuščanje, kronično srčno popuščanje, kongestivno srčno popuščanje, kardiogeni šok, kardiorenalni sindrom, zmanjšanje iztisnega deleža, okvaro levega prekata

11. Srčni ishemični dogodki vključujejo akutni koronarni sindrom, akutni miokardni infarkt, angino pektoris, nestabilno angino pektoris, aterosklerozo koronarnih arterij, koronarno arterijsko bolezen, zaporo koronarne arterije, stenozo koronarne arterije, miokardni infarkt, miokardno ishemijo, zvišano koncentracijo troponina

12. Hipertenzija vključuje zvišanje krvnega tlaka, zvišanje sistoličnega krvnega tlaka, esencialno hipertenzijo, hipertenzijo, hipertenzivno krizo.

13. Pljučna hipertenzija vključuje pljučno arterijsko hipertenzijo, zvišanje tlaka v pljučnih arterijah, pljučno hipertenzijo.

14. Akutni pljučni edem vključuje akutni pljučni edem, pljučni edem.

o Bolečina v trebuhu vključuje neprijeten občutek v trebuhu, bolečino v trebuhu, bolečino v spodnjem predelu trebuha, bolečino v zgornjem predelu trebuha, občutljivost trebuha, bolečino v prebavilih.

1. Krvavitev v prebavilih vključuje krvavitev iz zadnjika, krvavitev v želodcu, krvavitev v prebavilih, krvavitev iz črevesa, krvavitev v spodnjem delu prebavil, krvavitev iz danke, krvavitev v zgornjem delu prebavil.

2. Akutni pankreatitis vključuje pankreatitis, akutni pankreatitis.

3. Nenormalno delovanje jeter vključuje povečane vrednosti jetrnih encimov, nenormalno delovanje jeter, nenormalne izvide testov jetrne funkcije, povečane vrednosti testov jetrne funkcije, povečane vrednosti transaminaz.

4. Hepatotoksičnost vključuje hepatitis, toksični hepatitis, hepatotoksičnost, bolezen jeter.

5. Poškodba jeter vključuje poškodbo jeter, ki jo je povzročilo zdravilo, hepatocelularno poškodbo, poškodbo jeter.

6. Izpuščaj vključuje izpuščaj, makulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, srbeči izpuščaj.

7. Fotosenzitivnostna reakcija vključuje fotosenzitivnostno reakcijo, polimorfno svetlobno erupcijo. w Utrujenost vključuje astenijo, utrujenost, splošno slabo počutje.

1. Edem vključuje edem očesnih vek, edem obraza, generalizirani edem, lokalizirani edem, edem, periferni edem, periorbitalni edem, periorbitalno oteklino, periferno oteklino, otekanje, otekanje očesnih vek.

2. Bolečina v prsnem košu vključuje tiščanje v prsnem košu, bolečino v prsnem košu.

3. Povečane vrednosti alanin-aminotransferaze vključujejo nenormalne vrednosti alanin-aminotransferaze, povečane vrednosti alanin-aminotransferaze.

4. Povečane vrednosti lipaze vključujejo hiperlipazemijo, povečane vrednosti lipaze.

5. Povečane vrednosti amilaze vključujejo povečane vrednosti amilaze, hiperamilazemijo.

6. Povečane vrednosti bilirubina v krvi vključujejo povečane vrednosti konjugiranega bilirubina, povečane vrednosti bilirubina v krvi, povečane vrednosti nekonjugiranega bilirubina v krvi, hiperbilirubinemijo.

7. Podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu vključuje podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, sindrom dolgega QT.

**Neželeni učinek, ugotovljen v obdobju trženja zdravila pri odraslih.

Pediatrična populacija

Skupno 55 pediatričnih bolnikov, starih ≥ 1 leto, je prejelo vsaj 1 odmerek bosutiniba v multicentrični, mednarodni, odprti študiji 1./2. faze z eno skupino BCHILD. Mediano trajanje zdravljenja je bilo

13,5 meseca (razpon: 0,2 do 60,9 meseca). Tem bolnikom so bodisi na novo diagnosticirali Ph+ KML v kronični fazi bodisi so bili neodzivni ali niso prenašali predhodnega zdravljenja Ph+ KML v kronični fazi ali KML v pospešeni fazi.

Pri 54 (98,2 %) pediatričnih bolnikih so poročali o najmanj 1 neželenem učinku katerekoli stopnje toksičnosti. Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili diareja (82 %), bolečina v trebuhu (65 %), bruhanje (56 %), navzea (51 %), izpuščaj (36 %), utrujenost (35 %), trombocitopenija (35 %), glavobol (33 %), pireksija (33 %), povečane vrednosti ALT (29 %) in zmanjšan apetit (24 %).

Najpogostejši neželeni učinki stopnje 3 ali 4, o katerih so poročali, so bili trombocitopenija (18 %), povečane vrednosti ALT (15 %) in diareja (13 %).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Dogodki, povezani s krvjo in limfatičnim sistemom, pri 55 pediatričnih bolnikih v študiji BCHILD vključujejo trombocitopenijo pri 19 (34,5 %) bolnikih, anemijo pri 10 (18,2 %) bolnikih in nevtropenijo pri 7 (12,7 %) bolnikih. Pri enem bolniku so prekinili zdravljenje zaradi nevtropenije stopnje 4. Med bolniki z dogodki, povezanimi s krvjo in limfatičnim sistemom, so pri 37,5 % bolnikov dogodke obvladali s prekinitvijo zdravljenja, pri 16,7 % pa je bilo potrebno zmanjšanje odmerka. Pri nobenem od bolnikov, pri katerih so prekinili odmerjanje, se neželeni učinek ob ponovni uvedbi zdravljenja z bosutinibom ni ponovno pojavil. Mediani čas do prvega dogodka je bil 13 dni (razpon: od 1 do 757 dni), mediano kumulativno trajanje dogodkov stopnje 3/4 pa je bilo 16,0 dneva (razpon: od 4 do 47 dni).

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pri 55 udeležencih je bila incidenca povečanih vrednosti ALT in AST na podlagi laboratorijskih vrednosti 67,3 % oziroma 63,6 %, pri 43 (78,2 % udeležencev pa se je pojavilo povečanje vrednosti ALT ali AST). Večina primerov povečanih vrednosti transaminaz se je pojavila zgodaj med zdravljenjem; od udeležencev, pri katerih so se pojavile povečane vrednosti transaminaz katerekoli stopnje, jih je 83,7 % imelo prvi dogodek v 3 mesecih. Mediani čas do pojava povečanih vrednosti ALT in AST je bil 22,0 dneva (razpon: od 9 do 847 dni) oziroma 18,5 dneva (razpon: od 9 do

169 dni). Mediano trajanje dogodkov povečanih vrednostih ALT in AST stopnje 3/4 je bilo 18,0 dneva (razpon: od 2 do 132 dni) oziroma 12 dni (razpon: od 5 do 19 dni).

Bolezni prebavil

Bolezni prebavil diareja, bruhanje in navzea so se pojavile pri 81,8 %, 56,4 % oziroma 50,9 % od 55 pediatričnih bolnikov, ki so se zdravili z bosutinibom v študiji BCHILD. Trije (5,5 %) bolniki so prekinili zdravljenje z bosutinibom zaradi diareje (n = 3), bolečine v trebuhu (n = 2), navzeje (n = 1) in/ali bruhanja (n = 1). Med pediatričnimi bolniki z boleznimi prebavil so pri 9 (19 %) bolezen

obvladali s prekinitvijo zdravljenja, pri 4 (8,3 %) pa je bilo potrebno zmanjšanje odmerka. Med 9 bolniki, pri katerih je bila potrebna prekinitev zdravljenja, so pri 8 (88,9 %) ponovno uvedli

zdravljenje. Ponovna uvedba zdravljenja je bila uspešna pri 55,6 %. Mediani čas do pojava diareje je bil 2 dneva in mediano trajanje diareje katerekoli stopnje tudi 2 dneva.

Bolezni ledvic

V študiji pri pediatričnih bolnikih je ob izhodišču 45 (82 %) od skupno 55 bolnikov imelo normalno vrednost eGFR (≥ 90 ml/min/1,73 m²) ocenjeno z enačbo Bedside Schwartz Equation. Med temi

45 bolniki je pri 19 (34,5 %) prišlo do zmanjšanja eGFR na stopnjo 1 (od 60 do < 90 ml/min/1,73 m²), pri 1 (1,8 %) bolniku pa na stopnjo 2 (od 30 do < 60 ml/min/1,73 m²) po 13,47 meseca. Po izhodišču noben udeleženec ni imel vrednosti eGFR < 45 ml/min/1,73 m², ne glede na vrednosti ob izhodišču.

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Od 372 (27,1 %) odraslih bolnikov, pri katerih so poročali o neželenem učinku anemiji, jih je 6 prekinilo z jemanjem bosutiniba zaradi anemije. Do največje toksičnosti stopnje 1 je prišlo pri 95 (25,5 %) bolnikih, stopnje 2 pri 135 (36,3 %) bolnikih, stopnje 3 pri 113 (30,4 %) bolnikih in stopnje 4 pri 29 (7,8 %) bolnikih. Pri teh bolnikih je bil mediani čas do prvega dogodka 29 dni (razpon: 1 do 3999 dni), mediano trajanje dogodka pa je bilo 22 dni (razpon: 1 do 3682 dni).

Od 209 (15,2 %) odraslih bolnikov, pri katerih so poročali o neželenem učinku nevtropeniji, jih je 19 prekinilo z jemanjem bosutiniba zaradi nevtropenije. Do največje toksičnosti stopnje 1 je prišlo pri 19 bolnikih (9,1 %), do stopnje 2 pri 45 (21,5 %) bolnikih, do stopnje 3 pri 95 (45,5 %) bolnikih, do stopnje 4 pa pri 50 (23,9 %) bolnikih. Pri teh bolnikih je bil mediani čas do prvega dogodka 56 dni (razpon: 1 do 1769 dni), mediano trajanje dogodka pa je bilo 15 dni (razpon: 1 do 913 dni).

Od 472 (34,4 %) odraslih bolnikov, pri katerih so poročali o neželenem učinku trombocitopeniji, jih je 42 prekinilo z jemanjem bosutiniba zaradi trombocitopenije. Do največje toksičnosti stopnje 1 je prišlo pri 114 (24,2 %) bolnikih, stopnje 2 pri 88 (18,6 %) bolnikih, stopnje 3 pri 172 (36,4 %) bolnikih, do stopnje 4 pa pri 98 (20,8 %) bolnikih. Pri teh bolnikih je bil mediani čas do prvega dogodka 28 dni (razpon: 1 do 1688 dni), mediano trajanje dogodka pa je bilo 15 dni (razpon: 1 do 3921 dni).

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pri odraslih bolnikih, pri katerih so poročali o neželenih učinkih povečanih vrednosti ALT ali AST (vse stopnje), je bil opaženi mediani čas do pojava 29 dni, z razponom 1 do 3995 dni za ALT ter AST. Mediano trajanje dogodka je znašalo 17 dni (razpon: 1 do 1148 dni) za ALT in 15 dni (razpon: 1 do 803 dni) za AST.

Dva primera, konsistentna s poškodbo jeter, povzročeno z zdravilom (opredeljeno kot sočasno povečanje vrednosti ALT ali AST ≥ 3-kratnik ZMN z vrednostjo celokupnega bilirubina > 2-kratnik ZMN in z vrednostjo alkalne fosfataze < 2-kratnik ZMN) brez drugega vzroka sta se pojavila pri 2/1711 (0,1 %) odraslih preskušancev, ki so se zdravili z bosutinibom.

Reaktivacija hepatitisa B

V zvezi z zaviralci tirozin-kinaze BCR-ABL so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida (glejte poglavje 4.4).

Bolezni prebavil

Od 1103 (80,4 %) bolnikov, ki so imeli diarejo, je 14 bolnikov zaradi diareje prekinilo zdravljenje z bosutinibom. 756 (68,5 %) bolnikov so sočasno zdravili z zdravili za zdravljenje diareje. Do največje toksičnosti stopnje 1 je prišlo pri 575 (52,1 %) bolnikih, stopnje 2 pri 383 (34,7 %) bolnikih, stopnje 3 pri 144 (13,1 %) bolnikih; pri 1 bolniku (0,1 %) pa stopnje 4. Med bolniki z diarejo je bil mediani čas do prvega dogodka 2 dni (razpon: 1 do 2702 dni), mediano trajanje diareje katerekoli stopnje pa je bilo 2 dni (razpon: 1 do 4247 dni).

Med 1103 bolniki z diarejo je bilo pri 218 (19,8 %) bolnikih zdravljenje prekinjeno; od teh jih je 208 (95,4 %) ponovno začelo jemati bosutinib. Od teh, ki so začeli s ponovnim jemanjem zdravila, jih 201 (96,6 %) ni doživelo ponovnega pojava diareje ali ni prekinilo z jemanjem bosutiniba zaradi ponovnega pojava diareje.

Srčne bolezni

Med 1372 bolniki je pri 50 (3,6 %) bolnikih prišlo do srčnega popuščanja, pri 57 (4,2 %) bolnikih pa do srčnih ishemičnih dogodkov.

Pri 7 bolnikih (0,5 %) se je pojavilo podaljšanje QTcF (večje od 500 ms). Pri 11 bolnikih (0,8 %) je prišlo do podaljšanja QTcF > 60 ms glede na izhodišče. Bolniki, ki so imeli na začetku študije nenadzorovano ali hudo bolezen srca, vključno s podaljšanjem QTc, niso bili vključeni v klinične študije (glejte poglavji 5.1 in 5.3).

Bolezni ledvic

Pri bolnikih z novo diagnosticirano KML v kronični fazi, ki so se zdravili z odmerkom 400 mg, je bilo pri zdravljenih bolnikih mediano zmanjšanje eGFR (ocenjeno z enačbo MDRD) od izhodišča

11,1 ml/min/1,73 m² po 1 letu in 14,1 ml/min/1,73 m² po 5 letih. Pri predhodno nezdravljenih bolnikih s KML, ki so se zdravili z odmerkom 500 mg, je bilo pri zdravljenih bolnikih mediano zmanjšanje eGFR 9,2 ml/min/1,73 m² po 1 letu, 12,0 ml/min/1,73 m² po 5 letih in 16,6 ml/min/1,73 m² po

10 letih. Pri predhodno zdravljenih bolnikih s KML v kronični fazi in KML v napredovalem stadiju, ki so se zdravili z odmerkom 500 mg, je bilo mediano zmanjšanje eGFR pri zdravljenih bolnikih

7,6 ml/min/1,73 m² po 1 letu, 12,3 ml/min/1,73 m² po 5 letih in 15,9 ml/min/1,73 m² po 10 letih. Pri bolnikih s Ph+ KML, ki so se predhodno zdravili z 1 ali več TKI in so jih zdravili z odmerkom

500 mg, je bilo mediano zmanjšanje eGFR v primerjavi z izhodiščem pri zdravljenih bolnikih 9,2 ml/min/1,73 m² po 1 letu in 14,5 ml/min/1,73 m² po 4 letih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Izkušnje s prevelikim odmerjanjem bosutiniba v kliničnih študijah so omejene le na posamezne primere. Bolnike, ki so vzeli prevelik odmerek bosutiniba, je treba spremljati in uvesti ustrezno podporno zdravljenje.