Zdravilo Perodilam je indicirano kot nadomestna terapija za zdravljenje esencialne hipertenzije in/ali stabilne koronarne arterijske bolezni pri bolnikih, ki že imajo ustrezno urejen krvni tlak tako, da sočasno jemljejo perindopril in amlodipin z isto kombinacijo jakosti.

Odmerjanje

Za začetno zdravljenje fiksna kombinacija odmerkov ni primerna.

Če je potrebna sprememba odmerjanja, lahko odmerek kombinacije perindoprila in amlodipina spremenimo ali razmislimo o bolniku prilagojeni titraciji posamezne učinkovine te kombinacije.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic in starejši (glejte poglavji 4.4 in 5.2)

Pri starejših in pri bolnikih z oslabljenim delovanjem ledvic je izločanje perindoprilata zmanjšano. Običajno zdravniško spremljanje naj zato zajema pogoste meritve vrednosti kreatinina in kalija.

Kombinacijo perindoprila in amlodipina lahko jemljejo bolniki s kreatininskim očistkom ≥ 60 ml/min, ni pa primerna za bolnike s kreatininskim očistkom < 60 ml/min. Pri teh bolnikih je priporočljiva posamezniku prilagojena titracija vsake od posameznih učinkovin.

Amlodipin, uporabljen v podobnih odmerkih pri starejših ali mlajših bolnikih, bolniki enako dobro prenašajo. Pri starejših je priporočljiva uporaba običajnih režimov odmerjanja, vendar pa je pri povečevanju odmerkov potrebna previdnost. Spremembe v plazemskih koncentracijah amlodipina niso povezane s stopnjo okvare ledvic. Amlodipina ni mogoče odstraniti z dializo.

Sočasna uporaba perindoprila in aliskirena je kontraindicirana pri bolnikih z okvaro ledvic (hitrost glomerulne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavja 4.3, 4.4, 4.5 in 5.1).

Okvara jeter (glejte poglavji 4.4 in 5.2)

Priporočila za odmerjanje pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter niso bila določena, zato je treba odmerek izbrati previdno in pričeti z odmerki na spodnji meji odmernega območja (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Da bi ugotovili optimalni začetni odmerek in vzdrževalni odmerek pri bolnikih z okvaro jeter, je pri bolnikih potrebna individualno prilagojena titracija posamezne učinkovine kombinacije amlodipina in perindoprila. Farmakokinetike amlodipina pri hudi okvari jeter niso preučevali. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je treba uvesti najmanjši odmerek amlodipina in ga povečevati počasi.

Pediatrična populacija

Kombinacije perindoprila in amlodipina se pri otrocih in mladostnikih ne sme uporabljati, saj učinkovitost in prenašanje kombinacije perindoprila in amlodipina pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1).

Način uporabe

peroralna uporaba

Ena tableta na dan v enkratnem odmerku, najbolje zjutraj pred obrokom.

• Preobčutljivost na učinkovini, na kateri koli drug zaviralec angiotenzinske konvertaze (ACE - Angiotensin Converting Enzyme), na dihidropiridinske derivate ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

• Anamneza angioedema, povezanega s prejšnjim zdravljenjem z zaviralcem ACE.

• Dedni ali idiopatični angioedem.

• Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

• Huda hipotenzija.

• Šok, vključno s kardiogenim šokom.

• Zapora pretoka krvi iz levega prekata (npr. hujša aortna stenoza).

• Hemodinamično nestabilno srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu.

• Sočasna uporaba perindoprila in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerulne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavja 4.2, 4.4. 4.5 in 5.1).

• Sočasna uporaba s kombinacijo sakubitril/valsartan. Perindoprila se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od prejema zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5).

Vsa spodaj navedena opozorila, povezana s posamezno učinkovino kombinacije, se nanašajo tudi na fiksno kombinacijo perindoprila in amlodipina.

Povezana s perindoprilom

Preobčutljivost/angioedem

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, vključno s perindoprilom, so redko poročali o angioedemu obraza, okončin, ustnic, sluznic, jezika, glotisa in/ali grla (glejte poglavje 4.8). To se lahko pojavi kadar koli med zdravljenjem. V teh primerih morate kombinacijo perindoprila in amlodipina takoj ukiniti ter bolnika ustrezno spremljati do popolnega izginotja simptomov. Pri bolnikih, pri katerih je bilo otekanje omejeno na obraz in ustnice, so težave večinoma izzvenele brez zdravljenja, čeprav so jim pri lajšanju simptomov pomagali antihistaminiki.

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za angioedem. Zdravljenja s kombinacijo sakubitril/valsartan se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku perindoprila. Zdravljenja s perindoprilom se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom, zaviralci tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR - mammalian Target of Rapamycin) (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (npr. otekanja dihalnih poti ali jezika, z okvaro dihal ali brez nje) (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki že prejemajo zaviralec ACE, je na začetku uporabe racekadotrila, zaviralcev mTOR (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) in vildagliptina potrebna previdnost.

Angioedem, povezan z edemom grla, lahko privede do smrti. Kadar edem zajame jezik, glotis ali grlo in grozi zapora dihalnih poti, je potrebno takojšnje urgentno zdravljenje, ki lahko vključuje uporabo adrenalina in/ali ohranjanje odprtih dihalnih poti. Bolnik mora ostati pod strogim zdravniškim nadzorom do popolnega in trajnega izginotja simptomov.

Pri bolnikih z anamnezo angioedema, ki ni bil povezan z zdravljenjem z zaviralcem ACE, je lahko tveganje za pojav angioedema med jemanjem zaviralca ACE povečano (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci ACE, so redko poročali o angioedemu črevesja. Ti bolniki so čutili bolečino v trebuhu (z navzeo ali bruhanjem ali brez njiju); nekateri predhodno niso imeli angioedema obraza in so imeli normalne vrednosti esteraze C-1. Angioedem so diagnosticirali s preiskavami, ki so vključevale računalniško tomografijo trebuha ali ultrazvočni pregled oziroma med kirurškim posegom. Simptomi so izginili po ukinitvi zaviralca ACE. Pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce ACE in čutijo bolečino v trebuhu, morate pri diferencialni diagnozi vključiti angioedem črevesja (glejte poglavje 4.8).

Anafilaktoidne reakcije med aferezo lipoproteinov majhne gostote (LDL)

Bolniki, ki so jemali zaviralce ACE med aferezo lipoproteinov majhne gostote z dekstran sulfatom, so redko doživeli življenjsko ogrožajoče anafilaktoidne reakcije. Tovrstnim reakcijam so se izognili z začasno odtegnitvijo jemanja zaviralca ACE pred vsako aferezo.

Anafilaktoidne reakcije med desenzibilizacijo

Bolniki, ki so jemali zaviralce ACE med desenzibilizacijskim zdravljenjem (npr. s strupom kožekrilcev), so doživeli anafilaktoidne reakcije. Pri njih so se tovrstnim reakcijam izognili z začasno odtegnitvijo jemanja zaviralcev ACE, vendar so se pri nenamerni ponovni izpostavljenosti spet pojavile.

Nevtropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, so poročali o nevtropeniji/agranulocitozi, trombocitopeniji in anemiji. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in brez drugih oteževalnih dejavnikov se nevtropenija pojavlja redko. Izjemno previdno je treba perindopril uporabljati pri bolnikih s kolagensko žilno boleznijo, pri bolnikih, ki se zdravijo z imunosupresivi, pri bolnikih, ki jemljejo alopurinol ali prokainamid ali tistih, ki imajo kombinacijo naštetih oteževalnih dejavnikov, zlasti če imajo tudi že okvarjeno delovanje ledvic. Pri nekaterih od teh bolnikov so se pojavile resne okužbe, ki se v nekaj primerih niso odzvale na intenzivno zdravljenje z antibiotiki. Če uporabite perindopril pri takšnih bolnikih, je priporočljivo periodično spremljanje števila levkocitov, bolnikom pa morate naročiti, naj poročajo o vsakem znaku okužbe (npr. o vnetem grlu, povišani telesni temperaturi).

Nosečnost

Zdravljenja z zaviralci ACE se ne sme uvesti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno potrebno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj ustaviti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Hipotenzija

Zaviralci ACE lahko povzročijo padec krvnega tlaka. Simptomatska hipotenzija je pri bolnikih s hipertenzijo brez zapletov redka in se bolj verjetno pojavi pri bolnikih s hipovolemijo, na primer zaradi zdravljenja z diuretiki, omejitve soli v prehrani, dialize, driske ali bruhanja, ali pri bolnikih s hudo, od renina odvisno hipertenzijo (glejte poglavji 4.5 in 4.8). Pri bolnikih z velikim tveganjem za simptomatsko hipotenzijo je treba med zdravljenjem s kombinacijo perindoprila in amlodipina skrbno spremljati krvni tlak, delovanje ledvic in vrednosti serumskega kalija.

Podobni pomisleki veljajo tudi za bolnike z ishemično boleznijo srca ali cerebrovaskularno boleznijo, pri katerih bi lahko preveliko znižanje krvnega tlaka povzročilo miokardni infarkt ali cerebrovaskularni inzult.

Če se pojavi hipotenzija, bolnika položite v ležeč položaj in mu, če je potrebno, dajte intravensko infuzijo raztopine natrijevega klorida s koncentracijo 9 mg/ml (0,9 %). Prehoden hipotenzivni odziv ni kontraindikacija za nadaljnje odmerjanje, ki običajno poteka brez težav, po tem ko se krvni tlak po povečanju volumna zviša.

Pri nekaterih bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, ki imajo normalen ali nizek krvni tlak, lahko perindopril dodatno zniža sistemski krvni tlak. Ta učinek je pričakovan in običajno ni razlog za ukinitev zdravljenja. Če hipotenzija postane simptomatska, bo morda potrebno zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja s perindoprilom.

Stenoza aorte in stenoza mitralne zaklopke/hipertrofična kardiomiopatija

Kot velja tudi za druge zaviralce ACE, je potrebna previdnost pri dajanju perindoprila bolnikom s stenozo mitralne zaklopke in oviranim iztokom iz levega prekata, na primer s stenozo aorte ali hipertrofično kardiomiopatijo.

Okvara ledvic

V primerih okvare ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min) je priporočljiva posamezniku prilagojena titracija odmerkov posameznih učinkovin (glejte poglavje 4.2).

Rutinsko spremljanje vrednosti kalija in kreatinina je pri bolnikih z okvaro ledvic del običajne medicinske prakse (glejte poglavje 4.8).

Pri nekaterih bolnikih z obojestransko zožitvijo ledvične arterije ali zožitvijo arterije v solitarno ledvico, ki so se zdravili z zaviralci ACE, so opazili povečanje vrednosti sečnine v krvi in kreatinina v serumu, ki je običajno izginilo po prekinitvi zdravljenja. Ta učinek je zlasti verjeten pri bolnikih z ledvično insuficienco. Če je pri bolnikih prisotna tudi renovaskularna hipertenzija, pri njih obstaja povečano tveganje za hudo hipotenzijo in ledvično insuficienco. Pri nekaterih bolnikih s hipertenzijo brez očitne predhodno obstoječe ledvične žilne bolezni so se pojavile povečane vrednosti sečnine v krvi in kreatinina v serumu, ki so bile običajno majhne in prehodne, zlasti kadar so perindopril jemali sočasno z diuretikom. Ta pojav je bolj verjeten pri bolnikih z že obstoječo okvaro ledvic. Morda bo treba zmanjšati odmerek in/ali ukiniti zdravljenje z diuretikom in/ali perindoprilom.

Odpoved jeter

Redko so bili zaviralci ACE povezani s sindromom, ki se začne s holestatično zlatenico in napreduje v fulminantno nekrozo jeter ter (včasih) smrt. Mehanizem tega sindroma ni jasen. Če se pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce ACE, pojavi zlatenica ali izrazito povečanje vrednosti jetrnih encimov, je treba zdravljenje z zaviralcem ACE ukiniti in bolnike ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.8).

Rasa

Zaviralci ACE pogosteje povzročajo angioedem pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih ras. Kot velja za druge zaviralce ACE, lahko perindopril manj učinkovito znižuje krvni tlak pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih ras, kar je lahko posledica večje prevalence stanj z nizko vrednostjo renina pri populaciji bolnikov črne rase s hipertenzijo.

Kašelj

Pri uporabi zaviralcev ACE so poročali o kašlju. Zanj je značilno, da je neproduktiven, persistenten in izgine po ukinitvi zdravljenja. Pri diferencialni diagnozi kašlja je treba upoštevati tudi kašelj, ki ga izzove uporaba zaviralcev ACE.

Kirurški posegi/anestezija

Pri bolnikih, ki prestajajo večji kirurški poseg ali so prejeli anestezijo s hipotenzivnimi učinkovinami, lahko kombinacija perindoprila in amlodipina zavre tvorbo angiotenzina II, sekundarno kompenzacijskemu sproščanju renina. Zdravljenje je treba prekiniti en dan pred operacijo. Če se hipotenzija pojavi in menite, da jo povzroča opisani mehanizem, jo lahko odpravite s povečevanjem volumna.

Serumski kalij

Zaviralci ACE lahko povzročijo hiperkaliemijo, ker zavirajo sproščanje aldosterona. Učinek pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic navadno ni znaten. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic in/ali pri bolnikih, ki jemljejo prehranska dopolnila s kalijem (vključno z nadomestki soli), diuretike, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ali amilorid) ali druga zdravila, povezana s povišanjem vrednosti kalija v serumu (npr. heparin, trimetoprim ali kotrimoksazol, poznan tudi kot trimetoprim/sulfametoksazol) in zlasti antagoniste aldosterona ali antagoniste angiotenzinskih receptorjev, pa se lahko pojavi hiperkaliemija. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, je treba diuretike, ki varčujejo s kalijem, in antagoniste angiotenzinskih receptorjev uporabljati previdno in pri njih spremljati kalij v serumu in delovanje ledvic (glejte poglavje 4.5).

Bolniki s sladkorno boleznijo

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo s peroralnimi antidiabetiki ali inzulinom, morate v prvem mesecu zdravljenja z zaviralcem ACE skrbno spremljati ravni glukoze v krvi (glejte poglavje 4.5).

Presaditev ledvice

O uporabi perindoprila pri bolnikih z nedavno presaditvijo ledvice ni izkušenj.

Bolniki, ki se zdravijo s hemodializo

Pri bolnikih, ki so prestajali dializo z visoko pretočnimi membranami in sočasno jemali zaviralec ACE, so poročali o anafilaktoidnih reakcijah. Pri teh bolnikih razmislite o uporabi druge vrste dializnih membran ali drugega razreda antihipertenzivov.

Stabilna koronarna arterijska bolezen

Če bolnik v prvem mesecu zdravljenja s perindoprilom doživi epizodo nestabilne angine pektoris (hujšo ali ne), morate pred nadaljevanjem zdravljenja skrbno presoditi o razmerju med koristjo in tveganjem.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Povezana z amlodipinom

Varnost in učinkovitost amlodipina pri hipertenzivni krizi nista bili dokazani.

Uporaba pri bolnikih s srčnim popuščanjem

Bolnike s srčnim popuščanjem je treba zdraviti previdno.

V dolgoročni, s placebom primerjani študiji pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem (razred III in IV po klasifikaciji NYHA), so poročali o večji pojavnosti pljučnega edema v skupini, ki je prejemala amlodipin, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (glejte poglavje 5.1). Zaviralce kalcijevih kanalčkov, vključno z amlodipinom, je treba pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem uporabljati previdno, ker lahko povečajo tveganje za nadaljnje kardiovaskularne dogodke in umrljivost.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter je razpolovni čas amlodipina podaljšan, AUC vrednosti pa večje. Priporočila za odmerjanje niso določena. Zato je zdravljenje z amlodipinom treba začeti na spodnji meji razpona odmerjanja ter biti pri tem previden, tako pri začetnem zdravljenju kot pri povečevanju odmerka. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter bosta morda potrebna počasna titracija odmerka in skrbno spremljanje bolnika.

Starejši

Pri starejših je pri povečevanju odmerka potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri teh bolnikih se amlodipin lahko uporablja v normalnih odmerkih. Spremembe plazemskih koncentracij amlodipina niso povezane s stopnjo okvare ledvic. Amlodipina ni mogoče odstraniti z dializo.

Povezana s kombinacijo perindoprila in amlodipina

Vsa zgoraj navedena opozorila za posamezno učinkovino se nanašajo tudi na fiksno kombinacijo perindoprila in amlodipina.

Previdnostni ukrepi

Interakcije

Sočasna uporaba kombinacije perindoprila in amlodipina z litijem, antikaliuretičnimi diuretiki, kalijevimi dodatki ali dantrolenom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba perindoprila in aliskirena je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali okvaro ledvic (hitrost glomerulne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavja 4.3, 4.5 in 5.1).

Pomožne snovi:

Laktoza

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Povezano s perindoprilom

Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3)

Zdravila, ki povečujejo tveganje za angioedem:

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana, ker povečuje tveganje za angioedem (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom, zaviralci mTOR (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (glejte poglavje 4.4).

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Sočasna uporaba ni priporočljiva

Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij: Čeprav serumski kalij običajno ostane v normalnih mejah, se pri nekaterih bolnikih, zdravljenih s perindoprilom, lahko pojavi hiperkaliemija. Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, triamteren ali amilorid), prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, lahko povzročijo znatno povečanje kalija v serumu. Pri sočasni uporabi perindoprila z drugimi zdravili, ki povečajo kalij v serumu, kot sta trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), je potrebna previdnost, saj je za trimetoprim znano, da deluje kot diuretik, ki varčuje s kalijem, podobno kot amilorid. Zato kombinacija perindoprila z zgoraj omenjenimi zdravili ni priporočljiva. Če je sočasna uporaba indicirana, jih je treba uporabljati previdno in pogosto spremljati kalij v serumu.

Litij

Pri sočasni uporabi litija in zaviralcev ACE so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracij litija v serumu in toksičnosti (hudi nevrotoksičnosti). Kombinacija perindoprila in litija ni priporočljiva, če pa se izkaže za nujno, je priporočljivo skrbno spremljanje vrednosti litija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Estramustin

Prisotno je povečano tveganje za pojav neželenih učinkov, kot je angionevrotski edem (angioedem).

Sočasna uporaba, ki zahteva posebno previdnost

Ciklosporin

Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s ciklosporinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Heparin

Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s heparinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), vključno z acetilsalicilno kislino ≥ 3 g na dan

Ob dajanju zaviralcev ACE sočasno z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (npr. z acetilsalicilno kislino v odmerkih za protivnetno zdravljenje, zaviralci COX-2 in neselektivnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili) lahko pride do poslabšanja antihipertenzivnega učinka. Sočasna uporaba zaviralcev ACE in nesteroidnih protivnetnih zdravil lahko privede do povečanega tveganja za poslabšanje delovanja ledvic, vključno z možnostjo akutne ledvične odpovedi ter do povečanja vrednosti kalija v serumu, zlasti pri bolnikih z že zmanjšanim delovanjem ledvic. To kombinacijo zdravil je treba uporabljati previdno, zlasti pri starejših. Bolniki morajo biti ustrezno hidrirani in razmisliti je treba o spremljanju delovanja ledvic na začetku sočasnega zdravljenja in nato v rednih presledkih.

Antidiabetiki (inzulin, sulfonamidni antidiabetiki)

Uporaba zaviralcev ACE lahko poveča hipoglikemični učinek pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo z inzulinom ali s sulfonamidnimi antidiabetiki. Pojav hipoglikemičnih epizod je zelo redek (verjetno zaradi izboljšanja tolerance za glukozo in posledično zmanjšane potrebe po inzulinu).

Sočasna uporaba, ki jo je treba pretehtati

Diuretiki

Pri bolnikih, ki jemljejo diuretike, zlasti pri tistih, ki imajo hipovolemijo in/ali pomanjkanje soli, lahko po uvedbi zdravljenja z zaviralcem ACE pride do prekomernega znižanja krvnega tlaka. Možnost hipotenzivnih učinkov lahko zmanjšamo z ukinitvijo diuretika ali s povečanjem volumna telesnih tekočin ali vnosa soli še pred uvedbo zdravljenja z majhnimi in postopoma naraščajočimi odmerki perindoprila.

Simpatomimetiki

Simpatomimetiki lahko zmanjšajo antihipertenzivni učinek zaviralcev ACE.

Zlato

Pri bolnikih, zdravljenih z injekcijami zlata (natrijev avrotiomalat), ki so se sočasno zdravili z zaviralcem ACE, vključno s perindoprilom, so redko poročali o nitritoidnih reakcijah (simptomi vključujejo zardevanje v obraz, navzeo, bruhanje in hipotenzijo).

Povezano z amlodipinom

Sočasna uporaba ni priporočljiva

Dantrolen (infuzija): Pri živalih opažajo ventrikularno fibrilacijo in kardiovaskularni kolaps s smrtnim izidom v povezavi s hiperkaliemijo po dajanju verapamila in intravenske infuzije dantrolena. Zaradi tveganja za hiperkaliemijo, se je priporočljivo izogibati sočasni uporabi zaviralcev kalcijevih kanalčkov, kot je amlodipin, pri bolnikih, ki so občutljivi za maligno hipertermijo in pri obvladovanju maligne hipertermije.

Sočasna uporaba, ki zahteva posebno previdnost

Induktorji CYP3A4: Ob sočasnem dajanju znanih induktorjev CYP3A4 se plazemska koncentracija amlodipina lahko spreminja. Zato je med in po sočasnem zdravljenju, zlasti z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, šentjanževka), treba spremljati krvni tlak in razmisliti o prilagoditvi odmerka.

Zaviralci CYP3A4: Sočasna uporaba amlodipina z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 (zaviralci proteaze, azolnimi antimikotiki, makrolidi, kot sta eritromicin ali klaritromicin, verapamilom ali diltiazemom) lahko povzroči pomembno povečanje izpostavljenosti amlodipinu. Klinične posledice teh farmakokinetičnih sprememb so lahko izrazitejše pri starejših. Morda bo potrebno klinično spremljanje in prilagajanje odmerkov.

Klaritromicin je zaviralec CYP3A4. Pri bolnikih, ki prejemajo klaritromicin v kombinaciji z amlodipinom, obstaja povečano tveganje za hipotenzijo. Natančno opazovanje bolnikov je priporočljivo, kadar se amlodipin daje sočasno s klaritromicinom.

Sočasna uporaba, ki jo je treba pretehtati

Učinki amlodipina na znižanje krvnega tlaka prispevajo k učinkom drugih antihipertenzivov na znižanje krvnega tlaka.

Druge kombinacije

V kliničnih študijah medsebojnega delovanja amlodipin ni vplival na farmakokinetiko atorvastatina, digoksina, varfarina ali ciklosporina.

Sočasna uporaba amlodipina in grenivke ali grenivkinega soka ni priporočljiva, saj se pri nekaterih bolnikih lahko poveča biološka uporabnost in s tem okrepi učinek na znižanje krvnega tlaka.

Simvastatin

Sočasna uporaba večkratnih odmerkov 10 mg amlodipina in 80 mg simvastatina je povzročila povečanje izpostavljenosti simvastatinu za 77 %, v primerjavi z uporabo samega simvastatina. Pri bolnikih, ki uporabljajo amlodipin, je treba odmerek simvastatina omejiti na 20 mg na dan.

Takrolimus:

Obstaja tveganje povečanih vrednosti takrolimusa v krvi, kadar se zdravilo daje sočasno z amlodipinom. V izogib toksičnosti takrolimusa je pri dajanju amlodipina bolnikom, zdravljenih s takrolimusom, potrebno spremljanje vrednosti takrolimusa v krvi in prilagoditev odmerka takrolimusa, kadar je to potrebno.

Povezano s kombinacijo perindoprila in amlodipina

Sočasna uporaba, ki zahteva posebno previdnost

Baklofen: antihipertenzivni učinek se okrepi. Spremljati je treba krvni tlak in delovanje ledvic ter prilagoditi odmerek antihipertenziva, če je potrebno.

Sočasna uporaba, ki jo je treba pretehtati

• Antihipertenzivi (kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta) in vazodilatatorji: Sočasna uporaba s tovrstnimi zdravili lahko poveča hipotenzivni učinek perindoprila in amlodipina. Sočasna uporaba z nitroglicerinom in drugimi nitrati ali drugimi vazodilatatorji lahko še dodatno zniža krvni tlak, zato sočasno uporabo skrbno pretehtajte.

• Kortikosteroidi, tetrakozaktid: antihipertenzivni učinek se zmanjša (zadrževanje soli in vode zaradi kortikosteroidov).

• Antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin): povečata se antihipertenzivni učinek in tveganje za ortostatsko hipotenzijo.

• Amifostin: lahko poveča antihipertenzivni učinek amlodipina.

• Triciklični antidepresivi/antipsihotiki/anestetiki: povečata se antihipertenzivni učinek in tveganje za ortostatsko hipotenzijo.

Glede na učinke, ki jih imata posamezni učinkovini kombinacije v tem zdravilu na nosečnost in dojenje, uporaba kombinacije perindoprila in amlodipina v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva. Kombinacija perindoprila in amlodipina je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti.

Uporaba kombinacije perindoprila in amlodipina med dojenjem ni priporočljiva. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s kombinacijo perindoprila in amlopina, pri čemer je treba pretehtati pomembnost zdravljenja za mater.

Nosečnost

Povezano s perindoprilom

Uporaba zaviralcev ACE v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Uporaba zaviralcev ACE je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Epidemiološki podatki o tveganju za teratogenost pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, niso prepričljivi, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj ustaviti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost zaviralcu ACE v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti pri človeku povzroči fetotoksične učinke (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznelo zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzijo, hiperkaliemijo) (glejte poglavje 5.3).

V primeru izpostavljenosti zaviralcu ACE od drugega trimesečja nosečnosti dalje je priporočljiv ultrazvočni pregled delovanja ledvic in lobanje.

Otroke, katerih matere so jemale zaviralce ACE, je treba skrbno spremljati glede hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Povezano z amlodipinom

Varnosti uporabe amlodipina med nosečnostjo pri ljudeh niso dokazali.

Študije na živalih so pri uporabi velikih odmerkov pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba v nosečnosti se priporoča samo v primeru, kadar ni na voljo nobene varnejše alternative, in kadar sama bolezen predstavlja večje tveganje tako za mater kot za plod.

Dojenje

Povezano s perindoprilom

Ker podatki glede uporabe perindoprila med dojenjem niso na voljo, uporaba perindoprila med dojenjem ni priporočljiva. Prednost imajo alternativna antihipertenzivna zdravila z bolje uveljavljenim varnostnim profilom, zlasti med dojenjem novorojenčka ali nedonošenčka.

Povezano z amlodipinom

Amlodipin se izloča v materino mleko. Ocenjujejo, da je delež materinega odmerka, ki ga prejme otrok, v interkvartilnem razponu 3-7 %, najvišji delež pa je 15 %. Učinek amlodipina na dojene otroke ni znan. Odločiti se je treba med nadaljevanjem/prenehanjem dojenja in nadaljevanjem/prenehanjem zdravljenja z amlodipinom, pri čemer je treba pretehtati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z amlodipinom za mater.

Plodnost

Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemijskih spremembah v glavah spermijev. Klinični podatki o možnem učinku amlodipina na plodnost so nezadostni. V eni študiji na podganah so ugotovili neželene učinke na plodnost pri samcih (glejte poglavje 5.3).

Študij o vplivu kombinacije perindoprila in amlodipina na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Amlodipin ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Pri bolnikih, ki trpijo za omotico, glavobolom, utrujenostjo, izčrpanostjo ali navzeo, je lahko sposobnost reagiranja slabša. Priporočljiva je previdnost, zlasti na začetku zdravljenja.

1. Povzetek varnostnega profila:

   Perindopril

   Varnostni profil perindoprila je skladen z varnostnim profilom zaviralcev ACE:

   Najpogostejši neželeni učinki, ki so bili opaženi in o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih so: omotica, glavobol, parestezija, vrtoglavica, motnje vida, zvonjenje v ušesih, hipotenzija, kašelj, dispneja, bolečine v trebuhu, zaprtje, driska, disgevzija, dispepsija, navzea, bruhanje, srbenje, izpuščaj, mišični krči in astenija.

   Amlodipin

   Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali med zdravljenjem so: somnolenca, omotica, glavobol, palpitacije, zardevanje, bolečine v trebuhu, navzea, otekanje gležnjev, edem in utrujenost.

2. Seznam neželenih učinkov v preglednici:

Med zdravljenjem s perindoprilom ali amlodipinom so opazili naslednje neželene učinke, ki so prikazani ločeno za posamezno učinkovino in razvrščeni po klasifikaciji MedDRA po organskih sistemih in naslednji pogostnosti:

Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* pogostnost je izračunana iz kliničnih preskušanj neželenih učinkov, ki so jih zaznali iz spontanih poročil

Dodatne informacije, povezane z amlodipinom

Pri jemanju zaviralcev kalcijevih kanalčkov so poročali o izjemnih primerih ekstrapiramidnega sindroma.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Podatkov o prevelikem odmerjanju s kombinacijo perindoprila in amlodipina pri ljudeh ni. Za amlodipin so izkušnje z namernim prevelikim odmerjanjem pri ljudeh maloštevilne.

Simptomi: Razpoložljivi podatki kažejo, da bi lahko izredno preveliki odmerki povzročili prekomerno periferno vazodilatacijo in morebitno refleksno tahikardijo. Poročali so o izraziti in verjetno podaljšani sistemski hipotenziji vse do in vključno s šokom s smrtnim izidom.

Zdravljenje: Klinično pomembna hipotenzija zaradi prevelikega odmerjanja amlodipina zahteva aktivno kardiovaskularno podporo, vključno z rednim spremljanjem srčne funkcije in dihanja, namestitvijo okončin v dvignjeni položaj in s pozornim spremljanjem volumna tekočine v obtoku ter količine izločenega urina.

Pri ponovnem vzpostavljanju žilnega tonusa in krvnega tlaka lahko pomaga vazokonstriktor, pod pogojem, da za njegovo uporabo ni kontraindikacij. Za nevtraliziranje učinkov blokade kalcijevih kanalčkov lahko uporabimo intravenski kalcijev glukonat.

V nekaterih primerih utegne pomagati izpiranje želodca. Pri zdravih prostovoljcih je uporaba aktivnega oglja v roku dveh ur po zaužitju 10 mg amlodipina zmanjšala stopnjo njegove absorbcije. Dializa verjetno ne bo koristila, saj je amlodipin v veliki meri vezan na plazemske beljakovine.

Za perindopril je na voljo malo podatkov o prevelikem odmerjanju pri ljudeh.

Simptomi, povezani s prevelikim odmerjanjem zaviralcev ACE, lahko vključujejo hipotenzijo, cirkulatorni šok, motnje elektrolitskega ravnovesja, odpoved ledvic, hiperventilacijo, tahikardijo, palpitacije, bradikardijo, omotico, tesnobo in kašelj.

Priporočeno zdravljenje prevelikega odmerjanja je intravenska infuzija normalne fiziološke raztopine. Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika namestiti v položaj za šok. Če je na voljo, pride v poštev tudi zdravljenje z infuzijo angiotenzina II in/ali intravenskih kateholaminov. Perindopril lahko odstranimo iz sistemskega krvnega obtoka s hemodializo (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje s srčnim spodbujevalnikom je indicirano pri bradikardiji, ki se ne odziva na zdravljenje. Nenehno moramo spremljati življenjske znake, serumske elektrolite in koncentracijo kreatinina.