Balversa 4 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Balversa je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z neoperabilnim ali metastatskim urotelijskim karcinomom s prisotnimi dovzetnimi genskimi spremembami FGFR3, ki so že prejeli najmanj eno linijo zdravljenja z zaviralcem PD-1 ali PD-L1 v okviru zdravljenja neoperabilnega ali metastatskega raka (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje z zdravilom Balversa mora uvesti in nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Balversa mora zdravnik pridobiti potrditev prisotnosti ene ali več dovzetnih genskih sprememb FGFR3 (glejte poglavje 5.1) z uporabo in vitro diagnostičnega medicinskega pripomočka (IVD) z oznako CE in ustreznim predvidenim namenom. Če IVD z oznako CE ni na voljo, je treba uporabiti drugo validirano testno metodo.

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek zdravila Balversa je 8 mg peroralno enkrat na dan.

S tem odmerkom je treba nadaljevati in v času med 14. in 21. dnem po začetku zdravljenja izmeriti vrednosti fosfatov v serumu. Če so vrednosti fosfatov v serumu <9,0 mg/dl (<2,91 mmol/l) in ne prihaja do toksičnih učinkov zdravila, je treba odmerek povečati na 9 mg enkrat na dan. Če so vrednosti fosfatov v serumu 9,0 mg/dL ali več, je treba odmerek prilagoditi v skladu s priporočili v preglednici 2. Po 21. dnevu odločitev za povečanje odmerka ne sme več temeljiti na vrednosti fosfatov v serumu.

Če kadar koli po zaužitju zdravila Balversa pride do bruhanja, je treba naslednji odmerek vzeti naslednji dan.

Trajanje zdravljenja

Z zdravljenjem je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Izpuščen odmerek

Če bolnik izpusti odmerek zdravila Balversa, ga lahko vzame takoj, ko je to mogoče. Naslednji dan je treba nadaljevati z običajnim dnevnim razporedom odmerjanja zdravila Balversa. Za nadomeščanje izpuščenega odmerka se ne sme jemati dodatnih tablet.

Zmanjševanje odmerka in obvladovanje neželenih učinkov

Za priporočila glede sheme zmanjševanja odmerka glejte preglednice 1 do 5.

Preglednica 1: Shema zmanjševanja odmerka zdravila Balversa

Obvladovanje hiperfosfatemije

Hiperfosfatemija je pričakovan prehoden farmakodinamični učinek zaviralcev FGFR (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1). Koncentracije fosfatov je treba izmeriti pred prvim odmerkom in jih nato

spremljati enkrat mesečno. V primeru zvišanih koncentracij fosfatov je treba pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Balversa, upoštevati smernice za spreminjanje odmerka v preglednici 2. V primeru vztrajno zvišanih koncentracij fosfatov je treba po potrebi razmisliti o dodajanju fosfatnega vezalca, ki ne vsebuje kalcija (npr. sevelamerijev karbonat) (glejte preglednico 2).

Preglednica 2: Priporočene spremembe odmerka na osnovi koncentracij fosfatov v serumu pri uporabi zdravila Balversa po povečanju odmerka

Zdravljenje očesnih bolezni

Odmerjanje zdravila Balversa je treba prekiniti ali prilagoditi glede na toksično delovanje erdafitiniba, kot je opisanov preglednici 3.

Preglednica 3: Smernice za zdravljenje očesnih bolezni pri uporabi zdravila Balversa

a CSR: centralna serozna retinopatija, glejte poglavje 4.4

Spremembe na nohtih, koži in sluznicah

Pri uporabi zdravila Balversa so opazili spremembe na nohtih, koži in sluznicah. Zdravljenje z zdravilom Balversa je treba prekiniti ali spremeniti glede na toksično delovanje erdafitiniba, kot je opisano v preglednici 4.

Preglednica 4: Priporočene spremembe odmerka v primeru neželenih učinkov na nohtih, koži in sluznicah pri uporabi zdravila Balversa

Preglednica 5: Priporočene spremembe odmerka v primeru drugih neželenih učinkov pri uporabi zdravila Balversa

a Prilagajanje odmerka glede na stopnje na osnovi dokumenta Skupni terminološki kriteriji za neželene dogodke ameriškega onkološkega inštituta (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAEv5.0)

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Po podatkih populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Podatki o uporabi zdravila Balversa pri bolnikih s hudo okvaro ledvic niso na voljo. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je treba razmisliti o drugih načinih zdravljenja (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). O uporabi zdravila Balversa pri bolnikih s hudo okvaro jeter je na voljo malo podatkov. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je treba razmisliti o drugih načinih zdravljenja (glejte poglavje 5.2).

Starejši

Pri starejših bolnikih niso potrebne posebne prilagoditve odmerka (glejte poglavje 5.2). Podatkov o uporabi pri bolnikih, starejših od 85 let, je malo.

Pediatrična populacija

Erdafitinib ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji za zdravljenje urotelijskega karcinoma. Varnost in učinkovitost erdafitiniba pri pediatričnih bolnikih (< 18 let) nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki o varnosti so opisani v poglavju 4.8.

Način uporabe

Zdravilo Balversa je namenjeno za peroralno uporabo. Tablete je treba zaužiti cele skupaj s hrano ali brez nje, in sicer vsak dan ob približno isti uri.

V času jemanja zdravila Balversa se je treba izogibati uživanju grenivk in grenkih pomaranč zaradi močnega zaviranja CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Očesne bolezni

Pred uvedbo zdravila mora bolnik opraviti izhodiščni oftalmološki pregled, ki naj vključuje test z Amslerjevo mrežo, fundoskopijo, pregled ostrine vida in, če je na voljo, optično koherenčno tomografijo (OCT).

Zdravilo Balversa lahko povzroča očesne bolezni, kar vključuje centralno serozno retinopatijo (CSR) (skupen izraz za odstop pigmentnega epitelija mrežnice, s kratico RPED - retinal pigment epithelial detachment, ki povzroča izpad vidnega polja) (glejte poglavji 4.7 in 4.8). Skupna incidenca centralne serozne retinopatije je bila pri bolnikih, ki so bili stari ≥65 let (33,3%), višja kot pri bolnikih, ki so bili stari <65 let (28,8%). O dogodkih RPED so pri bolnikih, ki so bili stari ≥65 let (6,3%), poročali pogosteje kot pri tistih, ki so bili stari <65 let (2,1%). Skrbno klinično spremljanje je priporočeno pri bolnikih, ki so stari 65 let ali več, ter pri bolnikih, ki imajo klinično pomembne očesne bolezni, kot so bolezni mrežnice, kar med drugim vključuje centralno serozno retinopatijo, degeneracijo makule/mrežnice, diabetično retinopatijo in predhoden odstop mrežnice (glejte poglavje 4.8).

V času zdravljenja z zdravilom Balversa so se simptomi suhih oči razvili pri 16,7% bolnikov, pri 0,3% bolnikov do stopnje 3 ali 4 (glejte poglavje 4.8). Vsi bolniki bi morali za zaščito pred suhostjo oči profilaktično ali za zdravljenje suhosti oči prejeti očesne demulcente (na primer umetne solze, hidratantne ali vlažilne gele ali mazila za oči) in jih nanašati najmanj vsaki dve uri tekom dneva v času budnosti. Hudo suhost oči zaradi zdravljenja naj obravnava oftalmolog.

V prvih 4 mesecih zdravljenja je treba oftalmološke preglede, vključno s testom z Amslerjevo mrežo, opravljati enkrat na mesec in nato vsake 3 mesece oziroma urgentno kadar koli v primeru prisotnih simptomov v povezavi z vidom (glejte poglavje 4.2). V primeru kakršnih koli nepravilnosti je treba upoštevati smernice za obvladovanje očesnih bolezni v preglednici 3. Oftalmološki pregled mora vključevati pregled ostrine vida, pregled s špranjsko svetilko, fundoskopijo in optično koherenčno tomografijo. Bolniki, ki so ponovno začeli prejemati zdravilo Balversa po očesnem neželenem dogodku, potrebujejo skrbno spremljanje, ki vključuje klinične oftalmološke preglede.

V primeru CRS je treba začasno prekiniti odmerjanje zdravila Balversa in ga dokončno ukiniti, če težave ne izzvenijo v 4 tednih ali če gre za 4. stopnjo izraženosti. V primeru očesnih neželenih učinkov je treba upoštevati smernice za prilagajanje odmerka (glejte poglavje 4.2, Obvladovanje očesnih bolezni).

Hiperfosfatemija

Zdravilo Balversa lahko povzroči hiperfosfatemijo. Dolgotrajna hiperfosfatemija lahko vodi v mineralizacijo mehkih tkiv, kalcinozo kože, neuremično kalcifilaksijo, hipokalciemijo, anemijo, sekundarni hiperparatiroidizem, mišične krče, epileptične napade, podaljšanje intervala QT in aritmije. O hiperfosfatemiji so poročali v zgodnjem poteku zdravljenja z zdravilom Balversa, pri čemer je do dogodkov stopnje 1-2 večinoma prihajalo v prvih 3-4 mesecih in do dogodkov stopnje 3 v prvem mesecu.

Bolnika je treba spremljati glede hiperfosfatemije ves čas zdravljenja. Omejiti je treba vnos fosfatov s hrano (600-800 mg na dan) in se izogibati sočasni uporabi snovi, ki bi lahko zvišale koncentracijo fosfatov v serumu na ≥5,5 mg/dl (glejte poglavje 4.2). Za bolnike, ki prejemajo erdafitinib, dodajanje vitamina D ni priporočljivo, ker bi to lahko dodatno zvišalo koncentracije fosfatov in kalcija v serumu.

Če vrednost fosfatov v serumu presega 7,0 mg/dl, velja razmisliti o dodajanju peroralnega fosfatnega vezalca, dokler se koncentracija fosfatov v serumu ne vrne na vrednosti <7,0 mg/dl. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi, zmanjšanju ali dokončni ukinitvi odmerjanja zdravila Balversa glede na trajanje in izraženost hiperfosfatemije v skladu s priporočili v preglednici 2 (glejte poglavje 4.2).

Sočasna uporaba zdravil, ki podaljšujejo interval QT

Previdnost je potrebna pri odmerjanju zdravila Balversa skupaj z zdravili, za katera je ugotovljeno, da podaljšujejo interval QT, oziroma z zdravili, ki lahko sprožijo torsades de pointes, kot so antiaritmiki razreda IA (npr. kinidin, dizopramid) ali razreda III (npr.amjodaron, sotalol, ibutilid), makrolidni

antibiotiki, selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI - selective serotonin reuptake inhibitors, npr. citalopram, escitalopram), metadon, moksifloksacin in antipsihotiki (npr. haloperidol in tioridazin).

Hipofosfatemija

V času zdravljenja z zdravilom Balversa lahko pride do hipofosfatemije. Vrednosti fosfatov v serumu je treba spremljati med zdravljenjem z erdafitinibom in v času premorov med zdravljenjem. Če se vrednost fosfatov v serumu zniža pod mejo normalnih vrednosti, je treba prenehati z uporabo zdravil za zniževanje vrednosti fosfatov in z omejevanjem vnosa fosfatov s hrano (če so bili ti ukrepi uvedeni). Klinična slika hude hipofosfatemije lahko vključuje zmedenost, epileptične napade, fokalne nevrološke znake, srčno popuščanje, dihalno odpoved, šibkost mišic, rabdomiolizo in hemolitično anemijo. Za prilagajanje odmerkov glejte poglavje 4.2. Do hipofosfatemije stopnje 3-4 je prišlo pri 1,0% bolnikov.

Bolezni nohtov

Pri zdravljenju z zdravilom Balversa lahko zelo pogosto pride do bolezni nohtov, vključno z oniholizo, spremembo barve nohta in paronihijo (glejte poglavje 4.8).

Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov toksičnih učinkov na nohte. Bolnikom je treba svetovati preventivne ukrepe, kot so dobre higienske navade, po potrebi uporabo sredstva za krepitev nohtov, ki ga bolnik dobi brez zdravniškega recepta, in opazovanje glede znakov okužbe. Zdravljenje z zdravilom Balversa je treba prekiniti ali spremeniti glede na toksično delovanje erdafitiniba, kot je opisano v preglednici 4.

Bolezni kože

Pri zdravljenju z zdravilom Balversa lahko zelo pogosto pride do kožnih sprememb, vključno s suho kožo, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (PPES - palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), alopecijo in pruritusom (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati in jim zagotoviti podporno oskrbo, kot je izogibanje nepotrebnemu izpostavljanju soncu ter pretirani uporabi mila in kopanja. Bolniki naj redno uporabljati vlažilne pripravke in se izogibajo parfumiranim izdelkom. odmerjanje zdravila Balversa je treba prekiniti ali prilagoditi glede na toksično delovanje erdafitiniba, kot je opisano v preglednici 4.

Fotosenzitivnostne reakcije

Zaradi možnega tveganja za fototoksične reakcije pri zdravljenju z zdravilom Balversa je treba biti previden pri izpostavljanju soncu in nositi zaščitna oblačila in/ali uporabljati zaščitno kremo.

Spremembe na sluznicah

Pri zdravljenju z zdravilom Balversa lahko zelo pogosto pride do stomatitisa in suhosti ust (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če pride do poslabšanja simptomov. Bolnike je treba spremljati in jim zagotoviti podporno oskrbo, kot so dobra ustna higiena, po potrebi izpiranje ustne votline z raztopino sode bikarbone 3 do 4-krat na dan in izogibanje začinjeni in/ali kisli hrani. Zdravljenje z zdravilom Balversa je treba prekiniti ali spremeniti glede na toksično delovanje erdafitiniba, kot je opisano v preglednici 4.

Laboratorijski testi

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Balversa, so poročali o zvišanih vrednostih kreatinina, hiponatriemiji, zvišanih vrednostih aminotransferaz in anemiji (glejte poglavje 4.8). Za spremljanje teh sprememb je treba v času zdravljenja z zdravilom Balversa redno pregledovati celotno krvno sliko in biokemijske parametre v serumu.

Reproduktivna in razvojna toksičnost

Glede na mehanizem delovanja in po podatkih študij vpliva na razmnoževanje pri živalih je erdafitinib embriotoksičen in teratogen (glejte poglavje 5.3). Nosečnice je treba opozoriti na možno tveganje, ki ga zdravilo predstavlja za plod. Bolnice v rodni dobi je treba opozoriti, naj uporabljajo visoko učinkovito kontracepcijo pred začetkom in v času zdravljenja ter še 1 mesec po prejemu zadnjega odmerka (glejte poglavje 4.6). Bolnikom moškega spola je treba naročiti, naj uporabljajo učinkovito

kontracepcijo (npr. kondom) in naj ne darujejo ali shranjujejo sperme v času zdravljenja in še 1 mesec po prejemu zadnjega odmerka zdravila Balversa (glejte poglavje 4.6).

Pri ženskah v rodni dobi je pred uvedbo zdravila Balversa priporočljivo izvesti test nosečnosti z visoko občutljivo metodo.

Kombinacija z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP2C9 ali CYP3A4

Pri sočasni uporabi zdravila Balversa in zmernih zaviralcev CYP2C9 ali močnih zaviralcev CYP3A4 je treba prilagoditi odmerjanje (glejte poglavje 4.5).

Kombinacija z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba zdravila Balversa in močnih induktorjev CYP3A4, ni priporočljiva. Pri sočasni uporabi zdravila Balversa z zmernimi induktorji CYP3A4 je treba prilagoditi odmerjanje (glejte poglavje 4.5).

Kombinacija s hormonskimi kontraceptivi

Sočasno odmerjanje zdravila Balversa lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov. Bolnicam, ki uporabljajo hormonsko kontracepcijo, je treba svetovati, naj v času zdravljenja in do konca 1. meseca po prejemu zadnjega odmerka zdravila Balversa uporabljajo druga kontracepcijska sredstva, na katera induktorji encimov ne vplivajo (npr. nehormonski maternični vložek), ali dodatne nehormonske metode kontracepcije (npr. kondom) (glejte poglavji 4.5 in 4.6).

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena filmsko obložena tableta vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg), kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Vpliv drugih zdravil na zdravilo Balversa

Zmerni zaviralci CYP2C9 ali močni zaviralci CYP3A4

Sočasno odmerjanje z zmernimi zaviralci CYP2C9 ali močnimi zaviralci CYP3A4 poveča izpostavljenost erdafitinibu in lahko poveča toksičnost zdravila. Pri sočasnem odmerjanju s flukonazolom, zmernim zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4, je bilo v primerjavi s samostojnim odmerjanjem erdafitiniba razmerje povprečne Cmax erdafitiniba 121% (90-odstotni interval zaupanja (IZ): 99,9; 147) in razmerje povprečne AUC∞ 148% (90-odstotni IZ: 120; 182). Pri sočasnem odmerjanju z itrakonazolom, močnim zaviralcem CYP3A4 in zaviralcem P-glikoproteina (P-gp), je bilo v primerjavi s samostojnim odmerjanjem erdafitiniba razmerje povprečne Cmax erdafitiniba 105% (90-odstotni IZ: 86,7; 127) in razmerje povprečne AUC∞ 134% (90-odstotni IZ: 109; 164). Razmisliti je treba o uporabi drugih učinkovin, ki nimajo zaviralnega potenciala ali imajo šibak potencial zaviranja encimov. Pri sočasnem odmerjanju zdravila Balversa z zmernimi zaviralci CYP2C9 ali močnimi zaviralci CYP3A4 (kot so itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, flukonazol, mikonazol, ceritinib, klaritromicin, telitromicin, elvitegravir, ritonavir, paritaprevir, sakvinavir, nefazodon, nelfinavir, tipranavir, lopinavir, amjodaron, piperin) je treba odmerek zdravila Balversa zamanjšati za eno odmerno raven na osnovi bolnikovega prenašanja (glejte poglavje 4.2). V primeru prekinitve zdravljenja z zmernim zaviralcem CYP2C9 oziroma močnim zaviralcem CYP3A4 je mogoče odmerke zdravila Balversa prilagoditi glede na to, kako jih bolnik prenaša (glejte

poglavje 4.4).

V času jemanja zdravila Balversa se je treba izogibati uživanju grenivk in grenkih pomaranč zaradi močnega zaviranja CYP3A4 (glejte poglavje 4.2).

Močni ali zmerni induktorji CYP3A4

Sočasno odmerjanje s karbamazepinom, močnim induktorjem CYP3A4 in šibkim induktorjem CYP2C9, povzroča zmanjšano izpostavljenost erdafitinibu. Pri sočasnem odmerjanju s karbamazepinom je bilo v primerjavi s samostojnim odmerjanjem erdafitiniba razmerje povprečne Cmax erdafitiniba 65,4% (90-odstotni IZ: 60,8; 70,5) in razmerje povprečne AUC∞ 37,7% (90-odstotni

IZ: 35,4; 40,2). Izogibati se je treba sočasnemu odmerjanju zdravila Balversa z močnimi induktorji CYP3A4 (kot so apalutamid, enzalutamid, lumakaftor, ivosidenib, mitotan, rifapentin, rifampicin, karbamazepin, fenitoin in šentjanževka). V primeru sočasnega odmerjanja zdravila Balversa z močnim induktorjem CYP3A4 (kot so dabrafenib, bosentan, cenobamat, elagoliks, efavirenz, etravirin, lorlatinib, mitapivat, modafinil, peksidartinib, fenobarbital, primidon, repotrektinib, rifabutin, sotorasib, telotristat etil) je treba odmerek previdno zvišati za 1 do 2 mg in ga postopno prilagajati enkrat na dva do tri tedne na osnovi kliničnega spremljanja glede neželenih učinkov, pri tem se ne sme preseči odmerka 9 mg. V primeru prekinitve zdravljenja z zmernim induktorjem CYP3A4 je mogoče odmerke zdravila Balversa prilagoditi glede na to, kako jih bolnik prenaša (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Vpliv zdravila Balversa na druga zdravila

Substrati poglavitnih izoencimov CYP (vključno s hormonskimi kontraceptivi)

Pri sočasnem odmerjanju z erdafitinibom je bilo v primerjavi s samostojnim odmerjanjem midazolama (občutljivega substrata CYP3A4) razmerje povprečne Cmax midazolama 86,3% (90-odstotni IZ: 73,5; 101) in razmerje povprečne AUC∞ 82,1% (90-odstotni IZ: 70,8; 95,2). Erdafitinib nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko midazolama. Ni pa mogoče izključiti možnosti, da po odmerjanju zdravila Balversa samostojno ali sočasno z drugimi induktorji CYP3A4 pride do indukcije CYP3A4, ki lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov.

Bolnicam, ki uporabljajo hormonsko kontracepcijo, je treba svetovati, naj v času zdravljenja in do konca 1. meseca po prejemu zadnjega odmerka zdravila Balversa uporabljajo druga kontracepcijska sredstva, na katera induktorji encimov ne vplivajo, (npr. nehormonski maternični vložek) ali dodatne nehormonske metode kontracepcije (npr. kondom) (glejte poglavje 4.4).

Substrati P-glikoproteina (P-gp)

Erdafitinib je zaviralec P-gp. Sočasno odmerjanje zdravila Balversa s substrati P-gp lahko poveča njihovo sistemsko izpostavljenost. Za zmanjševanje možnosti za interakcije je treba peroralne substrate P-gp z ozkim terapevtskim oknom (kot so kolhicin, digoksin, dabigatran in apiksaban) zaužiti najmanj 6 ur pred zaužitjem erdafitiniba oziroma 6 ur po njem.

Substrati organskega kationskega prenašalca 2 (OCT2 - Organic Cation Transporter 2)

Pri sočasnem odmerjanju z erdafitinibom je bilo v primerjavi s samostojnim odmerjanjem metformina (občutljivega substrata OCT2) razmerje povprečne Cmax metformina 109% (90-odstotni IZ: 90,3; 131) in razmerje povprečne AUC∞ 114% (90-odstotniIZ: 93,2; 139). Erdafitinib nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko metformina.

Zdravila, ki lahko vplivajo na koncentracijo fosfatov v serumu

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Balversa, se je treba do meritve koncentracije fosfatov v serumu med 14. in 21. dnem po začetku zdravljenja izogibati uporabi zdravil, ki lahko vplivajo na koncentracijo fosfatov v serumu, da ne bi to vplivalo na odločitev o povečanju odmerka.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Glede na mehanizem delovanja in podatkih študij vpliva na razmnoževanje pri živalih lahko erdafitinib škoduje plodu, če ga prejemajo nosečnice. Bolnicam v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabljajo visoko učinkovito kontracepcijo pred začetkom in v času zdravljenja ter še 1 mesec po prejemu zadnjega odmerka zdravila Balversa. Bolnikom moškega spola je treba naročiti, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo (npr. kondom) in naj ne darujejo ali shranjujejo sperme v času zdravljenja in še 1 mesec po prejemu zadnjega odmerka zdravila Balversa.

Sočasno odmerjanje zdravila Balversa lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov. Bolnicam, ki uporabljajo hormonsko kontracepcijo, je treba svetovati, naj v času zdravljenja in do konca 1. meseca po prejemu zadnjega odmerka zdravila Balversa uporabljajo druga kontracepcijska sredstva, na katera induktorji encimov ne vplivajo (npr. nehormonski maternični vložek), ali dodatne nehormonske metode kontracepcije (npr. kondom) (glejte poglavje 4.5).

Test nosečnosti

Pri ženskah v rodni dobi je pred uvedbo zdravila Balversa priporočljivo izvesti test nosečnosti z visoko občutljivo metodo.

Nosečnost

Podatki o uporabi erdafitiniba pri nosečnicah niso na voljo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Glede na mehanizem delovanja erdafitiniba in podatkih študij vpliva na sposobnost razmnoževanja pri živalih nosečnice ne smejo uporabljati zdravila Balversa, razen če je zaradi kliničnega stanja bolnice zdravljenje z erdafitinibom nujno potrebno.

V primeru uporabe zdravila Balversa v nosečnosti ali če bolnica zanosi v času zdravljenja z zdravilom Balversa, jo je treba seznaniti z možnimi nevarnostmi za plod ter ji predstaviti klinične in terapevtske možnosti. Bolnicam je treba naročiti, naj obvestijo zdravnika, če zanosijo ali domnevajo, da so zanosile, v času zdravljenja z zdravilom Balversa in še 1 mesec po zaključku zdravljenja.

Dojenje

Podatki o prisotnosti erdafitiniba v materinem mleku ali o učinkih erdafitiniba na dojenega otroka ali na nastajanje mleka niso na voljo.

Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. V času zdravljenja z zdravilom Balversa in v prvem mesecu po prejemu zadnjega odmerka tega zdravila je treba z dojenjem prekiniti.

Plodnost

Podatki o vplivu erdafitiniba na plodnost pri človeku niso na voljo. Namenskih študij o vplivu erdafitiniba na plodnost pri živalih niso izvajali (glejte poglavje 5.3). Na podlagi predhodne ocene plodnosti v splošnih študijah na živalih (glejte poglavje 5.3) in farmakologije erdafitiniba ni mogoče izključiti možnosti zmanjšane plodnosti pri moških in ženskah.

Zdravilo Balversa ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri uporabi zaviralcev FGFR in zdravljenju z zdravilom Balversa so opazili pojavljanje očesnih bolezni, kot sta centralna serozna retinopatija ali keratitis. Če se pri bolnikih pojavijo z zdravljenjem povezani simptomi, ki vplivajo na vid, je priporočljivo, da ne vozijo in ne uporabljajo strojev, dokler se učinek ne umiri (glejte poglavje 4.4).

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki so bili hiperfosfatemija (78,5%), driska (55,5%), stomatitis (52,8%), suha usta (39,9%), zmanjšan apetit (31,7%), anemija (28,2%), suha koža (28,0%), centralna serozna

retinopatija (28,0%), obstipacija (27,3%), disgevzija (26,3%), sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (PPES) (25,5%), alopecija (23,2%), astenija (23,0%), zvišana koncentracija alanin aminotransferaze (21,7%), oniholiza (21,7%), utrujenost (20,3%), navzea (18,6%), izguba telesne mase (18,4%), zvišana koncentracija aspartat aminotransferaze (18,0%), suhost oči (16,7%), sprememba barve nohtov (15,9%), bruhanje (13,8%), zvišana koncentracija kreatinina v krvi (13,8%), hiponatriemija (13,4%), paronihija (12,5%), distrofija nohtov (11,9%), onihomadeza (11,5%), epistaksa (10,6%), bolezni nohtov (10,2%) in bolečine v trebuhu (10,0%).

Najpogostejši neželeni učinki stopnje 3 ali več so bili stomatitis (10,6%), hiponatriemija (8,8%), sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (7,9%), oniholiza (4,8%), driska (4,0%), hiperfosfatemija (2,9%), zmanjšan apetit (2,5%) in distrofija nohtov (2,5%). O povezanih neželenih dogodkih po začetku zdravljenja (TEAE - treatment-emergent adverse events) stopnje 3 ali 4 (47,6% v primerjavi s 43,5%) in o povezanih resnih neželenih dogodkih so poročali pogosteje pri bolnikih, ki so bili stari

65 let ali več, kot pri bolnikih, mlajših od 65 let (14,6% v primerjavi z 10,5%).

Do neželenih učinkov, zaradi katerih je bilo potrebno zmanjšati odmerek, je prišlo pri 59,7% bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih je bilo potrebno zmanjšati odmerek, so bili stomatitis

(15,4%), sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (9,6%), oniholiza (7,3%) in hiperfosfatemija

(5,2%).

Do neželenih učinkov, zaradi katerih je bilo potrebno prekiniti odmerjanje, je prišlo pri 19,4% bolnikov. Najpogostejša neželena učinka, zaradi katerih je bilo potrebno prekiniti odmerjanje, sta bila odstop pigmentnega epitelija mrežnice (1,7%) in stomatitis (1,5%).

Seznam neželenih učinkov

Varnostni profil temelji na združenih podatkih 479 bolnikov z lokalno napredovalim neoperabilnim ali metastatskim urotelijskim karcinomom, ki so prejemali zdravilo Balversa v okviru kliničnih študij.

Bolniki so prejemali zdravilo Balversa peroralno z začetnim odmerkom 8/9 mg enkrat na dan. Mediana trajanja zdravljenja je bila 4,8 meseca (od 0,1 do 43,4 meseca).

Neželeni učinki, ki so jih opažali v kliničnih študijah, so navedeni spodaj v preglednici 6 po kategoriji pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene, kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 6: Neželeni učinki v kliničnih študijah

1. Centralna serozna retinopatija vključuje odstop mrežnice, odstop steklovine, edem mrežnice, retinopatijo, horioretinopatijo, odstop pigmentnega epitelija mrežnice, odstop makularnega dela pigmentnega epitelija mrežnice, odstop rumene pege, serozni odstop mrežnice, prisotnost subretinalne tekočine, zadebelitev mrežnice, horioretinitis, serozno retinopatijo, makulopatijo, horoidalni izliv, zamegljen vid, okvaro vida in zmanjšano vidno ostrino.

2. Stomatitis vključuje razjede v ustni votlini.

Opis izbranih neželenih učinkov

Centralna serozna retinopatija (CSR)

O neželenih učinki CSR so poročali pri 31,5% bolnikov z mediano časa do prvega pojava za dogodek katerekoli stopnje 51 dni (glejte poglavje 4.4). Najpogosteje poročani neželeni dogodki so bili zamegljen vid, horioretinopatija, odstop pigmentnega epitelija mrežnice, zmanjšana vidna ostrina, okvara vida, odstop mrežnice, retinopatija in prisotnost subretinalne tekočine. O CSR stopnje 3 ali 4 so poročali pri 2,7% bolnikov. Dogodki centralne serozne retinopatije so večinoma nastopili v prvih

90 dneh zdravljenja. Ob presečnem datumu za zbiranje podatkov je c CSR izzvenela pri 43,0% bolnikov. Od bolnikov s CSR jih je 11,3% začasno prekinilo zdravljenje, 14,6% jih je zmanjšalo odmerek. 3,3% bolnikom so dokončno ukinili zdravljenje z zdravilom Balversa, in sicer zaradi odstopa pigmentnega epitelija mrežnice (1,7%), horioretinopatije (0,6%), zmanjšane ostrine vida (0,6%), makulopatije (0,4%), zamegljenega vida (0,2%), okvare vida (0,2%), odstopa mrežnice (0,2%) ali prisotnosti subretinalne tekočine (0,2%).

Druge očesne bolezni

O drugih očesnih boleznih (razen centralne serozne retinopatije) so poročali pri 36,3% bolnikov. Najpogosteje poročana neželena dogodka sta bila suhost oči (16,7%), konjunktivitis (9,8%) in povečano solzenje (9,2%). Od bolnikov z očesnimi dogodki jih je 4,8% zmanjšalo odmerek, 6,7% pa jih je začasno prekinilo zdravljenje. 1,3% bolnikov je prenehalo uporabljati erdafitinib zaradi očesnih bolezni. Mediana časa do prvega pojava očesne bolezni je bila 53 dni (glejte poglavje 4.4).

Bolezni nohtov

O boleznih nohtov so poročali pri 62,6% bolnikov. Najpogosteje poročani neželeni dogodki so vključevali oniholizo (21,7%), spremembo barve nohtov (15,9%), paronihijo (12,5%), distrofijo nohtov (11,9%) in onihomadezo (11,5%). Incidenca bolezni nohtov se je povečala po prvem mesecu izpostavljenosti zdravilu. Mediana časa do nastopa bolezni nohtov katerekoli stopnje je bila 63 dni.

Bolezni kože

O boleznih kože so poročali pri 54,5% bolnikov. Najpogosteje poročana neželena dogodka sta bila suha koža (28%) in sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (25,5%). Mediana časa do nastopa bolezni kože katerekoli stopnje je bila 47 dni.

Bolezni prebavil

O boleznih prebavil so poročali pri 83,9% bolnikov. Najpogosteje poročani neželeni dogodki so bili driska (55,5%), stomatitis (52,8%) in suha usta (39,9%). Mediana časa do nastopa bolezni prebavil katerekoli stopnje je bila 15 dni.

Hiperfosfatemija in mineralizacija mehkih tkiv

Erdafitinib lahko povzroči hiperfosfatemijo. Zvišanje koncentracije fosfatov je pričakovan in prehoden farmakodinamični učinek (glejte poglavje 5.1). O hiperfosfatemiji kot neželenem učinku so poročali pri 78,5% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Balversa. O hiperfosfatemiji so poročali v zgodnjem poteku zdravljenja z erdafitinibom, pri čemer je do dogodkov stopnje 1-2 večinoma prihajalo v prvih

3-4 mesecih in do dogodkov stopnje 3 v prvem mesecu. Mediana časa do nastopa hiperfosfatemije katerekoli stopnje je bila 16 dni. Kalcifikacijo žilja so opažali pri 0,2% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Balversa (glejte poglavje 4.2). Hiperkalciemijo in hiperparatiroidizem so opazili pri 6,1% oziroma 2,9% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Balversa (glejte preglednico 2 v poglavju 4.2).

Hipofosfatemija

Erdafitinib lahko povzroči hipofosfatemijo. Hipofosfatemija se je pojavila pri 5,6% bolnikov. Pri 1,0% bolnikov so bile reakcije hipofosfatemije stopnje 3-4. Mediana časa do nastopa stopnje 3 je bila

140 dni. Nobeden od dogodkov ni bil resen, zaradi njega ni bilo treba prekiniti zdravljenja ali zmanjšati odmerka. Do prekinitve odmerjanja je prišlo pri 0,2% bolnikov.

Nenormalni laboratorijski izvidi

Nenormalne laboratorijske izvide (razen hiperfosfatemije, ki je opisana posebej) je imelo 53,4% bolnikov. Najpogosteje poročani patološki laboratorijski izvidi so bili anemija (28,2% (135 bolnikov); mediana časa do nastopa je bila 44 dni; 38,5% (52/135) jih je izzvenelo), zvišana koncentracija alanin aminotransferaze (21,7% (104 bolniki); mediana časa do nastopa je bila 41 dni; 75% (78/104) jih je izzvenelo), zvišana koncentracija aspartat aminotransferaze (18% (86 bolnikov); mediana časa do nastopa je bila 37 dni; 73,3% (63/86) jih je izzvenelo), zvišana koncentracija kreatinina v krvi (14,2% (68 bolnikov); mediana časa do nastopa je bila 57 dni; 44,1% (30/68) jih je izzvenelo) in hiponatriemija (13,4% (64 bolnikov); mediana časa do nastopa je bila 55 dni; 51,6% (33/64) jih je izzvenelo).

Pediatrična populacija

Pri pediatričnih bolnikih (starih < 18 let), ki so prejemali erdafitinib v kliničnih preskušanjih zunaj odobrene indikacije in med neodobreno uporabo v obdobju trženja, so poročali o pospešitvi rasti in epifiziolizi glave stegnenice.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Specifičen antidot za preveliko odmerjanje zdravila Balversa ni znan. V primeru prevelikega odmerjanja je treba prekiniti odmerjanje zdravila Balversa in uvesti splošne podporne ukrepe, dokler klinični učinki toksičnosti ne oslabijo ali izzvenijo.