Zdravljenje hiperholesterolemije

Odrasli, mladostniki in otroci, stari 6 let ali več, s primarno hiperholesterolemijo (tip IIa, vključno s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo) ali mešano dislipidemijo (tip IIb), kot dodatek dieti, kadar odziv nanjo in na druge nefarmakološke načine zdravljenja (npr. telesna vadba, zmanjšanje telesne mase) ni bil zadovoljiv.

Odrasli, mladostniki in otroci, stari 6 let ali več, s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, kot dodatek dieti in drugim ukrepom za zniževanje ravni lipidov (npr. afereza LDL) ali kadar ti načini zdravljenja niso primerni.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

Preprečevanje večjih srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih, za katere je bilo ocenjeno, da imajo veliko tveganje za pojav prvega srčno-žilnega dogodka (glejte poglavje 5.1), kot dodatek ukrepom za odpravljanje drugih dejavnikov tveganja.

Pred začetkom zdravljenja je potrebno bolniku predpisati standardno dieto za zniževanje ravni holesterola, ki jo mora nadaljevati tudi med zdravljenjem. Odmerjanje je individualno, v skladu s ciljem zdravljenja in bolnikovim odzivom na zdravilo ter veljavnimi smernicami.

Bolnik lahko zdravilo Coupet zaužije kadarkoli, bodisi s hrano bodisi brez nje.

Zdravljenje hiperholesterolemije

Priporočeni začetni odmerek je 5 ali 10 mg peroralno enkrat na dan, tako pri bolnikih, ki se še niso zdravili s statini, kot tudi pri tistih bolnikih, ki so se pred tem zdravili z drugim zaviralcem reduktaze HMG-CoA. Pri izbiri začetnega odmerka je potrebno upoštevati vrednosti holesterola posameznega bolnika in njegovo stopnjo srčno-žilne ogroženosti v prihodnosti ter morebitno tveganje za pojav neželenih učinkov (glejte spodaj). Odmerek se lahko po štirih tednih zdravljenja po potrebi poveča na naslednjo stopnjo (glejte poglavje 5.1).

Glede na povečano število poročil o neželenih učinkih pri uporabi 40 mg odmerkov v primerjavi z manjšimi odmerki (glejte poglavje 4.4).

Pri uvedbi zdravljenja s 40 mg odmerkom je priporočljiv nadzor zdravnika specialista.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

V študiji, v kateri so preučevali zmanjšanje tveganja za srčno-žilne dogodke, je bil uporabljen dnevni odmerek 20 mg (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Uporabo pri pediatričnih bolnikih mora izvajati zdravnik specialist.

Otroci in mladostniki, stari od 6 do 17 let (s stopnjo po Tannerju < II-V) Heterozigotna družinska hiperholesterolemija

Pri otrocih in mladostnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajni začetni odmerek 5 mg na dan.

• Pri otrocih starih od 6 do 9 let s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajni razpon odmerka od 5 do 10 mg peroralno enkrat na dan. Varnost in učinkovitost odmerkov večjih od 10 mg pri tej populaciji nista bili proučevani.

• Pri otrocih starih od 10 do 17 let s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajen razpon odmerka od 5 do 20 mg peroralno enkrat na dan. Varnost in učinkovitost odmerkov večjih od 20 mg pri tej populaciji nista bili proučevani.

  Titracijo odmerka je treba izvesti v skladu z odzivom posameznega bolnika na zdravljenje in glede na to, kako pediatrični bolnik zdravilo prenaša, v skladu s priporočili za pediatrično uporabo (glejte poglavje 4.4). Otrokom in mladostnikom je treba pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom predpisati običajno dieto za zniževanje holesterola in z njo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

  Homozigotna družinska hiperholesterolemija

  Pri otrocih, starih od 6 do 17 let, s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je priporočeni največji odmerek 20 mg enkrat na dan.

  Priporočeni začetni odmerek je od 5 do 10 mg enkrat na dan, odvisno od starosti, telesne mase in predhodne uporabe statinov. Prilagajanje do največjega odmerka 20 mg enkrat na dan je treba pri pediatričnih bolnikih izvesti v skladu z odzivom in prenašanjem posameznika, tako kot svetujejo priporočila za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom je treba otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za znižanje holesterola, ki jo morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

  Izkušenj z drugimi odmerki razen z odmerkom 20 mg je v tej skupini bolnikov malo. 40 miligramske tablete niso primerne za uporabo pri pediatričnih bolnikih.

  Otroci, mlajši od 6 let

  Varnosti in učinkovitosti uporabe pri otrocih, mlajših od 6 let, niso proučevali. Uporaba zdravila Coupet pri otrocih mlajših od 6 let ni priporočljiva.

  Starejši

  Pri bolnikih starih več kot 70 let (glejte poglavje 4.4) je priporočeni začetni odmerek 5 mg. Druge prilagoditve odmerka v zvezi s starostjo niso potrebne.

  Ledvična okvara

  Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min) je priporočeni začetni odmerek 5 mg. Odmerek 40 mg je pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic kontraindiciran. Uporaba zdravila Coupet pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je kontraindicirana pri vseh odmerkih (glejte poglavji 5.2).

  Jetrna okvara

  Sistemska izpostavljenost rosuvastatinu se pri bolnikih, ocenjenih s 7 ali manj točkami po Child-Pughovi lestvici, ni povečala. Povečala se je pri bolnikih, ki so bili po Child-Pughovi lestvici ocenjeni z 8 in 9 točkami (glejte poglavje 4.3).

  Rasa

  Sistemska izpostavljenost je bila pri osebah azijskega porekla povečana (glejte poglavja 5.2). Priporočeni začetni odmerek za bolnike azijskega porekla je 5 mg. Uporaba 40 mg odmerkov je pri teh bolnikih kontraindicirana.

  Genetski polimorfizmi

  Znano je, da lahko specifične vrste genetskih polimorfizmov povečajo izpostavljenost rosuvastatinu (glejte poglavje 5.2). Za bolnike, za katere je znano, da imajo takšne specifične vrste polimorfizmov, je priporočljiv nižji dnevni odmerek zdravila Coupet.

  Bolniki s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo

  Priporočeni začetni odmerek za bolnike s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo je 5 mg (glejte poglavje 4.4).

  Odmerek 40 mg je pri nekaterih od teh bolnikov kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

  Sočasno zdravljenje

  Rosuvastatin je substrat različnih prenašalnih beljakovin (npr. OATP1B1 in BCRP). Tveganje za miopatijo (vključno z rabdomiolizo) je povečano, če se rosuvastatin uporablja sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo plazemsko koncentracijo rosuvastatina zaradi interakcij s temi prenašalnimi beljakovinami (npr. ciklosporin in določeni zaviralci proteaz, vključno s kombinacijami ritonavirja z atazanavirjem, lopinavirjem in/ali tipranavirjem, glejte poglavji 4.5).

Zdravilo Coupet je kontraindicirano:

• pri bolnikih, ki so preobčutljivi na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• pri bolnikih z aktivno jetrno boleznijo, vključno z nepojasnjenim dolgotrajnim povečanjem vrednosti serumskih transaminaz in kakršnim koli povečanjem vrednosti serumskih transaminaz, ki presega trikratno zgornjo mejo normalne vrednosti (ULN- Upper Limit of Normal),

• pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min),

• pri bolnikih z miopatijo,

• pri bolnikih, ki sočasno prejemajo kombinacijo sofosbuvirja/velpatasvirja/voksilaprevirja (glejte poglavje 4.5),

• pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s ciklosporinom,

• med nosečnostjo in dojenjem ter pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcijske metode.

  Uporaba 40 mg odmerkov je kontraindicirana pri bolnikih, pri katerih je prisoten kateri od predispozicijskih dejavnikov za miopatijo/rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• zmerna okvara ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min),

• hipotiroidizem,

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih bolezni,

• predhoden pojav toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA ali fibratov,

• zloraba alkohola,

• stanja, kjer se lahko pojavijo povečane plazemske koncentracije zdravila,

• bolniki azijskega porekla,

• sočasna uporaba fibratov. (Glejte poglavja 5.2.)

Vpliv na ledvice

Proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna, se je pojavila pri bolnikih, ki so dobivali velike odmerke rosuvastatina, zlasti 40 mg; pri večini bolnikov je bila prehodna ali intermitentna. Proteinurija ni napovedovala akutne ali napredujoče ledvične bolezni (glejte poglavje 4.8). Število poročil o resnih neželenih učinkih na ledvice v obdobju po prihodu zdravila na trg je večje pri uporabi 40 mg odmerkov. Med rutinskim spremljanjem bolnikov, ki jemljejo 40 mg odmerek zdravila, je smiselno tudi ocenjevanje delovanja ledvic.

Vpliv na skeletno mišičje

Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, so opazili učinke na skeletne mišice, npr. mialgijo, miopatijo in v redkih primerih tudi rabdomiolizo. Učinke so opažali pri vseh odmerkih, predvsem pa pri odmerkih > 20 mg. Pri uporabi ezetimiba v kombinaciji z zaviralci reduktaze HMG-CoA so poročali o zelo redkih primerih rabdomiolize. Farmakodinamične interakcije ni mogoče izključiti (glejte poglavje 4.5), zato je pri sočasni uporabi potrebna previdnost.

Kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA je število poročil o pojavu rabdomiolize v povezavi z rosuvastatinom v obdobju po prihodu zdravila na trg, večje pri uporabi 40 mg odmerkov.

Merjenje kreatin-kinaze

Kreatin-kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni vadbi ali kadar obstaja drug možen vzrok povečanja vrednosti CK, ki lahko vpliva na izvid. Če je izhodiščna vrednost CK bistveno povečana (> 5x ULN), je treba test za potrditev izvida ponoviti čez pet do sedem dni. Če je tudi tedaj izhodiščna vrednost CK > 5x ULN, se zdravljenja ne sme začeti.

Pred zdravljenjem

Tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba tudi zdravilo Coupet predpisati zelo previdno bolnikom s predispozicijskimi dejavniki za pojav miopatije/rabdomiolize. Taki dejavniki so:

• okvara ledvic,

• hipotiroidizem,

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih motenj,

• toksično delovanje drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA ali fibrata na mišice v preteklosti,

• zloraba alkohola,

• starost več kot 70 let,

• stanja, ko se plazemske vrednosti lahko povečajo (glejte poglavja 5.2),

• sočasna uporaba fibratov.

Pri teh bolnikih je treba pretehtati razmerje med tveganjem, ki ga prinaša zdravljenje in pričakovano koristjo zdravljenja, bolnika pa je priporočljivo klinično spremljati. Če so izhodiščne vrednosti CK bistveno povečane (> 5x ULN), se zdravljenja ne sme začeti.

Med zdravljenjem

Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru pojava nepojasnjenih bolečin, oslabelosti ali krčev v mišicah, še posebej če je to povezano tudi s splošnim slabim počutjem ali povišano telesno temperaturo, nemudoma obvestijo zdravnika. V teh primerih je treba bolnikom izmeriti vrednost CK. Zdravljenje je treba ukiniti, če je njena vrednost bistveno povečana (> 5x ULN) ali če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevno nelagodje (četudi je vrednost CK

≤ 5x ULN). Če simptomi izzvenijo in se vrednost CK normalizira, je treba razmisliti o ponovni uvedbi zdravila Coupet ali drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA; v tem primeru je treba uvesti najmanjši odmerek in bolnika skrbno spremljati. Rutinsko spremljanje vrednosti CK pri asimptomatskih bolnikih ni smiselno. Zelo redko so poročali o primerih imunsko posredovane nekrotizirajoče miopatije (IMNM – immune-mediated necrotising myopathy) med zdravljenjem ali po zdravljenju s statini, vključno z rosuvastatinom. Klinični značilnosti IMNM sta šibkost proksimalnih mišic in zvišanje vrednosti serumske kreatin-kinaze, ki trajata kljub prenehanju zdravljenja s statinom.

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja

simptomov je treba uporabo zdravila Coupet prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

V kliničnih preskušanjih, v katerih je majhno število bolnikov sočasno z rosuvastatinom prejemalo še druga zdravila, niso dokazali povečanega vpliva na skeletne mišice. Povečala pa se je incidenca miozitisa in miopatije pri bolnikih, ki so sočasno jemali druge zaviralce reduktaze HMG-CoA in derivate fibrične kisline, vključno z gemfibrozilom, ciklosporinom, nikotinsko kislino, azolnimi antimikotiki, zaviralci proteaze in makrolidnimi antibiotiki.

Gemfibrozil poveča tveganje za miopatijo ob sočasni uporabi nekaterih zaviralcev reduktaze HMG-CoA. Zaradi tega kombinirano zdravljenje z zdravilom Coupet in gemfibrozilom ni priporočeno. Skrbno je treba pretehtati korist nadaljnjih sprememb ravni lipidov pri kombinirani uporabi zdravila Coupet in fibratov ali niacina v primerjavi z morebitnim tveganjem. Uporaba 40 mg odmerka je pri sočasni uporabi s fibrati kontraindicirana (glejte poglavji 4.8).

Rosuvastatina se ne sme uporabljati sočasno s sistemskimi formulacijami fusidne kisline ali sedem dni po prenehanju zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba jemanje statina za celoten čas zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statina, so poročali o rabdomiolizi (vključno z nekaj smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je potrebno svetovati, naj se nemudoma posvetujejo z zdravnikom, če opazijo simptome mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti mišic.

Zdravljenje s statini se lahko nadaljuje sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih primerih, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, na primer za zdravljenje hujših okužb, se potreba po sočasnem zdravljenju z rosuvastatinom in fusidno kislino ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Zdravila Coupet ne smejo jemati bolniki z resnim akutnim obolenjem, ki kaže na miopatijo ali predstavlja predispozicijo za razvoj ledvične odpovedi zaradi rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, obsežen kirurški poseg, poškodba, hude presnovne, endokrine in elektrolitske motnje ali nenadzorovani krči).

Hudi kožni neželeni učinki

Med uporabo rosuvastatina so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih, vključno s Stevens - Johnsonovim sindromom (SJS) in reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS), ki so lahko življenjsko nevarni ali smrtni (glejte poglavje 4.8). V času predpisovanja zdravila je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi hudih kožnih reakcij in jih skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na takšno reakcijo, je treba zdravilo Coupet nemudoma prenehati uporabljati in razmisliti o drugačnem zdravljenju.

Če se bolniku med uporabo zdravila Coupet pojavi resna kožna reakcija, na primer SJS ali DRESS, se takšen bolnik nikoli več ne sme zdraviti z rosuvastatinom.

Vpliv na jetra

Tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba tudi zdravilo Coupet uporabljati zelo previdno pri bolnikih, ki uživajo večje količine alkohola in/ali imajo jetrno bolezen v anamnezi.

Priporočeno je, da se pred začetkom zdravljenja in tri mesece po njegovem začetku opravijo testi za ugotavljanje delovanja jeter. Zdravljenje z zdravilom Coupet je treba ustaviti ali pa njegov odmerek zmanjšati, če vrednosti serumskih transaminaz presegajo trikratno zgornjo mejo normalne vrednosti. Število poročil o resnih neželenih učinkih na jetra (ki se nanašajo predvsem na zvišane jetrne transaminaze) v obdobju po prihodu zdravila na trg je večje pri uporabi 40 mg odmerkov.

Pri bolnikih s sekundarno hiperholesterolemijo, ki je posledica hipotiroidizma ali nefrotskega sindroma, je treba pred začetkom uporabe zdravila Coupet najprej zdraviti osnovno bolezen.

Rasa

V farmakokinetičnih študijah so ugotovili, da je izpostavljenost oseb azijskega porekla večja od izpostavljenosti belcev (glejte poglavja 5.2).

Zaviralci proteaze

Pri osebah, ki so rosuvastatin prejemale sočasno z različnimi zaviralci proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so opažali večjo sistemsko izpostavljenost rosuvastatinu. Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki prejemajo zaviralce proteaz, je treba upoštevati tako koristi znižanja lipidov z zdravilom Coupet, kot možnost povečanja koncentracije rosuvastatina v plazmi na začetku zdravljenja z zdravilom Coupet in med povečevanjem njegovega odmerka pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci proteaz. Sočasna uporaba z določenimi zaviralci proteaz brez prilagoditve odmerka zdravila Coupet ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5).

Intersticijska pljučna bolezen

Pri zdravljenju z nekaterimi statini so, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju, izjemoma poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni (glejte poglavje 4.8). Značilni simptomi lahko vključujejo težko dihanje, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravja (utrujenost, izguba telesne mase in povišana telesna temperatura). Ob sumu na pojav intersticijske pljučne bolezni je treba zdravljenje s statinom prekiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo na to, da statini kot skupina zdravil povečajo koncentracijo glukoze v krvi in pri nekaterih bolnikih, z visokim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni v prihodnosti, lahko povzročijo stopnjo hiperglikemije, ki zahteva formalno zdravljenje sladkorne bolezni. Vendar to tveganje ne sme biti razlog za prenehanje zdravljenja s statini, saj ga odtehta zmanjšanje tveganja za žilna obolenja pri uporabi statinov. Pri bolnikih s povečanim tveganjem (koncentracija glukoze na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povišani trigliceridi, hipertenzija) je potrebno klinično in biokemično spremljanje v skladu z nacionalnimi smernicami.

V klinični študiji JUPITER so pri bolnikih, pri katerih je bila koncentracija glukoze na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l, poročali o skupni pogostnosti sladkorne bolezni 2,8 % pri bolnikih, ki so prejemali rosuvastatin, in 2,3 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

Pediatrična populacija

Ovrednotenje linearne rasti (višine), telesne mase, ITM (indeksa telesne mase) in sekundarnih znakov spolne zrelosti po Tannerjevi lestvici pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 17 let, ki jemljejo rosuvastatin, je omejeno na obdobje dveh let. Po dveh letih zdravljenja z

rosuvastatinom v raziskavi niso opazili učinkov na rast, telesno maso, ITM ali spolno dozorevanje (glejte poglavje 5.1).

V kliničnem preskušanju pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali rosuvastatin 52 tednov, so po telesni vadbi ali povečani telesni dejavnosti pogosteje opazili zvišanje CK >10 x ULN in mišične simptome kot v kliničnih preskušanjih pri odraslih (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo Coupet vsebuje laktozo in natrij

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Vpliv sočasno uporabljenih zdravil na rosuvastatin

Zaviralci prenašalnih beljakovin: Rosuvastatin je substrat določenih prenašalnih beljakovin, med drugim jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1 in iztočnega prenašalca BCRP. Sočasna uporaba rosuvastatina z zdravili, ki zavirajo katero od teh prenašalnih beljakovin, lahko poveča plazemsko koncentracijo rosuvastatina in poveča tveganje za miopatijo (glejte poglavja 1).

Ciklosporin: Med sočasnim zdravljenjem z rosuvastatinom in ciklosporinom je bila vrednost AUC rosuvastatina povprečno sedemkrat večja kot pri zdravih prostovoljcih (glejte Preglednico 1). Zdravilo Coupet je kontraindicirano pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba ne vpliva na plazemske koncentracije ciklosporina.

Zaviralci proteaze: Čeprav natančen mehanizem interakcije ni znan, lahko sočasna uporaba zaviralca proteaze močno poveča izpostavljenost rosuvastatinu (glejte Preglednico 1). Na primer v farmakokinetični študiji je bila sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in kombinacije dveh zaviralcev proteaze (300 mg atazanavirja/100 mg ritonavirja) pri zdravih prostovoljcih povezana s približno tri-kratnim zvišanjem AUC rosuvastatina oziroma sedem-kratnim zvišanjem Cmax rosuvastatina. Sočasna uporaba zdravila Coupet in nekaterih kombinacij zaviralcev proteaze lahko pride v poštev po skrbnem pretehtanju prilagoditve odmerka zdravila Coupet, ki mora temeljiti na pričakovanem povečanju izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte poglavja 1).

Gemfibrozil in druga zdravila, ki znižujejo koncentracijo lipidov: Med sočasno uporabo rosuvastatina in gemfibrozila sta bili Cmax in AUC rosuvastatina dvakrat večji (glejte poglavje 4.4).

Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati farmakokinetično pomembnih interakcij s fenofibratom, lahko pa se pojavijo farmakodinamične interakcije. Pri sočasni uporabi zaviralcev reduktaze HMG-CoA in gemfibrozila, fenofibrata, drugih fibratov in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki znižujejo koncentracijo lipidov (> ali enaka 1 g/dan), se poveča tveganje za pojav miopatije, najverjetneje zato, ker ta zdravila lahko tudi sama povzročajo miopatijo. Uporaba 40 mg

odmerka je pri sočasni uporabi fibratov kontraindicirana (glejte poglavji 4.4.). Tudi ti bolniki morajo začeti zdravljenje s 5 mg odmerki.

Ezetimib: Sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in 10 mg ezetimiba je povzročila 1,2-kratno povečanje AUC rosuvastatina pri osebah s hiperholesterolemijo (Preglednica 1). Vendar ne moremo izključiti farmakodinamične interakcije, v smislu neželenih učinkov, med zdravilom Coupet in ezetimibom (glejte poglavje 4.4).

Antacid: Med sočasno uporabo rosuvastatina in suspenzije antacida, ki vsebuje aluminijev ter magnezijev hidroksid, se plazemska koncentracija rosuvastatina zmanjša za približno 50 %.

Učinek je bil blažji, kadar so bolniki antacid vzeli dve uri po zaužitju rosuvastatina. Klinični pomen te interakcije ni bil raziskan.

Eritromicin: Zaradi sočasne uporabe rosuvastatina in eritromicina se AUC rosuvastatina zmanjša za 20 %, Cmax pa za 30 %. Interakcija je lahko posledica povečanja črevesne motilitete, ki jo povzroča eritromicin.

Encimi citokroma P450: Rezultati, dobljeni v študijah in vitro in in vivo, kažejo, da rosuvastatin ni niti zaviralec niti induktor izoencimov citokroma P450. Poleg tega je rosuvastatin slab substrat za te izoencime. Zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z zdravili, katerih presnova poteka preko citokroma P450. Ni opaženih klinično pomembnih interakcij med rosuvastatinom in flukonazolom (zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4) ali ketokonazolom (zaviralcem CYP2A6 in CYP3A4).

Tikagrelor: Tikagrelor lahko vpliva na izločanje rosuvastatina skozi ledvice, s čimer poveča tveganje za kopičenje rosuvastatina. Čeprav mehanizem izločanja ni poznan, je v nekaterih primerih sočasna uporaba tikagrelorja in rosuvastatina povzročila zmanjšanje delovanja ledvic, zvišanje ravni CPK (kreatin fosfokinaza; CPK = creatine phosphokinase) in rabdomiolizo. Med sočasno uporabo tikagrelorja in rosuvastatina je priporočljivo spremljati delovanje ledvic in raven CPK.

Medsebojno delovanje, ki zahteva prilagoditev odmerka rosuvastatina (glejte tudi Preglednico 1): Ko je treba zdravilo Coupet uporabljati skupaj z drugimi zdravili, za katera je znano, da povečajo izpostavljenost rosuvastatinu, je treba odmerek zdravila Coupet prilagoditi. Zdravljenje z zdravilom Coupet je treba uvesti v odmerku 5 mg enkrat na dan, če je pričakovano povečanje izpostavljenosti (AUC) približno 2-kratno ali večje. Največji dnevni odmerek zdravila Coupet je treba prilagoditi tako, da pričakovana izpostavljenost rosuvastatinu ne bo presegla izpostavljenosti pri uporabi zdravila Coupet v dnevnem odmerku 40 mg brez sočasne uporabe drugih zdravil, ki medsebojno delujejo z rosuvastatinom, na primer: 20 mg odmerek zdravila Coupet pri sočasni uporabi z gemfibrozilom (1,9-kratno povečanje) in 10 mg odmerek zdravila Coupet s kombinacijo atazanavir/ritonavir (3,1-kratno povečanje).

Če zdravilo poveča vrednost AUC rosuvastatina za manj kot 2-krat, začetnega odmerka ni treba zmanjšati, v primeru povečanja odmerka zdravila Coupet na več kot 20 mg pa je potrebna previdnost.

Naslednja zdravila/kombinacije zdravil v primeru sočasne uporabe niso klinično pomembno vplivala/vplivale na razmerje vrednosti AUC rosuvastatina:

aleglitazar 0,3 mg, odmerjanje 7 dni; fenofibrat 67 mg, odmerjanje 7 dni 3x/dan; flukonazol 200 mg, odmerjanje 11 dni 1x/dan; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, odmerjanje 8 dni 2x/dan; ketokonazol, odmerjanje 200 mg 7 dni 2x/dan; rifampin, odmerjanje 450 mg 7 dni 1x/dan; silimarin, odmerjanje 140 mg 5 dni 3x/dan.

Vpliv rosuvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Antagonisti vitamina K: Pri bolnikih, ki dobivajo antagoniste vitamina K (npr. varfarin ali druge kumarinske antikoagulante), se lahko na začetku zdravljenja z zdravilom Coupet ali pri povečevanju njegovega odmerka – enako kot pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-

CoA – poveča INR (International Normalised Ratio). Če zdravljenje z zdravilom Coupet prekinemo ali če zmanjšamo njegov odmerek, pa se INR lahko zmanjša. V takih primerih je zaželeno spremljanje INR.

Peroralni kontraceptivi/nadomestno hormonsko zdravljenje (NHZ): Pri sočasni uporabi rosuvastatina in peroralnih kontraceptivov se je AUC etinilestradiola povečala za 26 %, norgestrela pa za 34 %. Povečanje teh plazemskih vrednosti je treba upoštevati pri določanju odmerkov peroralnih kontraceptivov. Farmakokinetičnih podatkov o ženskah, ki sočasno uporabljajo rosuvastatin in NHZ ni, zato možnosti podobnega učinka ni mogoče izključiti.

Kljub temu pa je bila njuna kombinacija v kliničnih preskušanjih zelo pogosta, preiskovanke pa so jo dobro prenašale.

Druga zdravila:

Digoksin: Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati klinično pomembnih interakcij z digoksinom.

Fusidna kislina: Študij medsebojnega delovanja z rosuvastatinom in fusidno kislino niso izvedli. Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje za miopatijo vključno z rabdomiolizo. Mehanizem te interakcije (bodisi farmakokinetični, farmakodinamični ali oba) še ni poznan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o pojavu rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri).

Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, se mora prekiniti jemanje rosuvastatina za celoten čas zdravljenja s fusidno kislino. Glejte tudi poglavje 4.4.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih. Obseg medsebojnih delovanj pri pediatrični populaciji ni znan.

Uporaba zdravila Coupet je med nosečnostjo in dojenjem kontraindicirana. Ženske v rodnem obdobju morajo uporabljati primerno kontracepcijsko zaščito. Nosečnost

Ker so holesterol in drugi produkti, ki nastanejo pri njegovi biosintezi, nujno potrebni za razvoj ploda, morebitna nevarnost zaviranja reduktaze HMG-CoA pretehta prednosti zdravljenja med nosečnostjo. Iz raziskav pri živalih so na voljo omejeni podatki o škodljivem vplivu na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Če bolnica med zdravljenjem s tem zdravilom zanosi, ga mora takoj prenehati uporabljati.

Dojenje

Omejeni podatki iz objavljenih poročil kažejo, da je rosuvastatin prisoten v materinem mleku. Rosuvastatin se pri podganah izloča v mleko. Zaradi mehanizma delovanja zdravila Coupet, obstaja potencialno tveganje za neželene učinke pri dojenčku. Zdravilo Coupet je med dojenjem kontraindicirano.

Plodnost

Pri uporabi rosuvastatina ni znanih učinkov na plodnost.

Študije o vplivu zdravila Coupet na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Na podlagi njegovih farmakodinamičnih lastnosti pa je malo verjetno, da bi vplival na to sposobnost. Med vožnjo motornih vozil ali delom s stroji se je treba zavedati, da se lahko med zdravljenjem pojavi omotica.

Neželeni učinki, ki se pojavijo med zdravljenjem z rosuvastatinom, so na splošno blagi in prehodni. V nadzorovanih kliničnih raziskavah je zaradi pojava neželenih učinkov prekinilo zdravljenje manj kot 4 % bolnikov, ki so se zdravili z rosuvastatinom.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Naslednja preglednica prikazuje profil neželenih učinkov rosuvastatina na podlagi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj iz obdobja po prihodu zdravila na trg. Spodaj navedeni neželeni učinki so razvrščeni glede na pogostnost pojavljanja in organske sisteme.

Neželeni učinki so razvrščeni po naslednjih kategorijah pogostnosti: zelo pogosti (≥1/10),

pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000),

neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Preglednica 2: Neželeni učinki na podlagi podatkov iz kliničnih študij in izkušenj iz obdobja po prihodu zdravila na trg

Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA, je incidenca neželenih učinkov povezana z velikostjo odmerka.

Vpliv na ledvice: Pri bolnikih, ki so prejemali rosuvastatin, se je pojavila proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna. Sprememba beljakovin v seču z 0 ali v sledeh na stopnjo ++ ali več se je pojavila pri <1 % bolnikov po določenem času med zdravljenjem z 10 mg in 20 mg odmerki, in pri približno 3 % bolnikov, ki so jemali 40 mg. Manjše zvečanje z 0 ali v sledeh na + se je pojavilo pri tistih, ki so jemali 20 mg odmerke. V večini primerov se je proteinurija med kontinuiranim zdravljenjem zmanjšala ali normalizirala spontano. Pri pregledu podatkov iz kliničnih preskušanj in izkušenj iz obdobja trženja zdravila do danes niso ugotovili vzročne povezave med proteinurijo in akutno ali napredujočo ledvično boleznijo.

Hematurija je bila opažena pri bolnikih, zdravljenih z rosuvastatinom, medtem ko podatki iz kliničnih preskušanj kažejo na majhno pogostnost.

Vpliv na skeletno mišičje: Pri jemanju rosuvastatina so pri vseh odmerkih, predvsem pa pri odmerkih > 20 mg, pri bolnikih opazili učinke na skeletne mišice, npr. mialgijo, miopatijo (vključno z miozitisom) in v redkih primerih tudi rabdomiolizo, z akutno ledvično odpovedjo ali brez nje.

Vrednost CK se je v povezavi z velikostjo odmerka zvečala pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin. V večini primerov je bilo zvečanje blago, asimptomatsko in prehodno. Če je vrednost CK zvečana (> 5x ULN), je treba z zdravljenjem prenehati (glejte poglavje 4.4).

Vpliv na jetra: Kot pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA, se je tudi pri majhnem številu bolnikov, ki so jemali rosuvastatin, vrednost transaminaz zvečala v povezavi z velikostjo odmerka. V večini primerov je bilo zvečanje blago, asimptomatsko in prehodno.

Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

• spolna disfunkcija;

• izjemni primeri intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4).

O rabdomiolizi, hudih ledvičnih neželenih dogodkih in hudih jetrnih neželenih dogodkih (predvsem o zvišanih jetrnih transaminazah) so pogosteje poročali pri odmerku 40 mg.

Pediatrična populacija

V 52 tednov trajajočem kliničnem preskušanju pri otrocih in mladostnikih so, v primerjavi z odraslimi, pogosteje opažali zvišanje vrednosti kreatin kinaze >10x ULN in mišične simptome po obremenitvi ali povečani telesni dejavnosti (glejte poglavje 4.4). V drugih pogledih je bil varnostni profil rosuvastatina pri otrocih in mladostnikih podoben kot pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javno agencijo Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Specifičnega zdravljenja v primeru prevelikega odmerjanja ni. Zdravljenje je simptomatsko; po potrebi je treba uvesti podporne ukrepe. Spremljati je treba delovanje jeter in vrednosti CK. Hemodializa verjetno ne bo učinkovita.