Zinbryta 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Zinbryta 150 mg
Zdravilo Zinbryta je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivnimi oblikami multiple skleroze (RMS), ki so imeli nezadosten odziv na vsaj dve terapiji z zdravilom, ki spreminja potek bolezen (DMT – disease modifying therapy) in pri katerih je zdravljenje s katerim koli drugim DMT kontraindicirano ali kako drugače neprimerno (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenje naj se začne pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem multiple skleroze. Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Zinbryta je 150 mg, injiciranih subkutano enkrat na mesec.
Pri izpuščenem odmerku, kjer še nista pretekla 2 tedna, je treba bolniku naročiti, naj si izpuščeni odmerek injicira nemudoma, nato pa nadaljuje s prvotnim mesečnim urnikom odmerjanja.
Če sta od izpuščenega odmerka pretekla več kot 2 tedna, naj bolnik izpuščeni odmerek preskoči, počaka na naslednji načrtovani odmerek, nato pa nadaljuje s prvotnim mesečnim urnikom odmerjanja.
Za nadomestitev izpuščenega odmerka naj se aplicira le en odmerek.
Posebne populacije
Starejša populacija
Izpostavljenost bolnikov, starih več kot 55 let, v kliničnih študijah z daklizumabom beta je bila omejena. Ni bilo ugotovljeno, ali se ti bolniki odzivajo drugače kot mlajši bolniki.
Ledvična okvara
Daklizumaba beta niso preučevali pri bolnikih z okvaro ledvic. Ker ledvično izločanje ni glavna pot izločanja, odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Jetrna okvara
Daklizumaba beta niso preučevali pri bolnikih z okvaro jeter. Zdravilo Zinbryta je kontraindicirano pri bolnikih z obstoječo okvaro jeter (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Zinbryta pri otrocih in mladostnikih, starih do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Zinbryta se uporablja subkutano.
Priporoča se, da se bolnika nauči pravilne tehnike za samoinjiciranje subkutane injekcije z uporabo napolnjene injekcijske brizge/napolnjenega injekcijskega peresnika. Običajna mesta za subkutano injiciranje vključujejo stegno, trebuh in hrbtni del nadlakti.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Zdravilo Zinbryta je na voljo s pritrjeno injekcijsko iglo. Napolnjena injekcijska brizga/napolnjen injekcijski peresnik vsebuje le en odmerek in jo/ga je treba po uporabi zavreči.
Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila
Zdravilo Zinbryta naj se po odstranitvi iz hladilnika in pred injiciranjem ogreje na sobno temperaturo (20 °C do 30 °C) (približno 30 minut). Za ogrevanje zdravila Zinbryta ni dovoljeno uporabljati zunanjih virov toplote, na primer tople vode.
Tega zdravila se ne sme uporabiti, če:
-
je injekcijska brizga/injekcijski peresnik počena/počen ali zlomljena/zlomljen.
-
je raztopina motna ali v njej opazite plavajoče delce.
-
raztopina ni brezbarvna do rumenkasta, temveč drugačne barve.
-
je injekcijski peresnik padel na tla ali je vidno poškodovan.
Zdravilo Zinbryta je kontraindicirano pri bolnikih s hudo preobčutljivostjo v anamnezi (npr. anafilaksija ali anafilaktične reakcije) za vse oblike daklizumaba ali katero koli pomožno snov v zdravilu Zinbryta, navedeno v poglavju 6.1.
Predhodna bolezen jeter ali okvara jeter (glejte poglavje 4.4).
Poškodbe jeter
Zaradi tveganja poškodb jeter je uporaba zdravila Zinbryta omejena (glejte poglavje 4.1).
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zinbryta, je prišlo do resnih poškodb jeter, vključno z zvišanjem serumskih transaminaz in smrtnimi primeri avtoimunskega hepatitisa in fulminantne odpovedi jeter
(glejte poglavje 4.8). Primeri so se pojavili kmalu po uvedbi zdravljenja, pri bolnikih, ki so prejeli več ciklov zdravljenja, in več mesecev po ukinitvi zdravila.
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Zinbryta je treba preveriti ravni serumskih transaminaz (ALT in AST) ter celotnega bilirubina, bolnike pa je treba presejati glede hepatitisa B (HBV) in C (HCV).
Uvedba zdravljenja ni priporočljiva pri bolnikih z ALT ali AST, ki je ≥ 2-krat višja od zgornje meje normalnih vrednosti (ULN - upper limit of normal), in je kontraindicirana pri bolnikih z obstoječo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih, ki imajo pozitiven test na okužbo s HBV ali HCV, je priporočljiv posvet z zdravnikom, izkušenim v zdravljenju HBV ali HBC. Uvedba zdravljenja ni priporočljiva pri bolnikih, ki imajo poleg multiple skleroze tudi anamnezo drugih sočasnih avtoimunskih bolezni.
Bolnikove ravni serumskih transaminaz in celotnega bilirubina je treba spremljati vsaj mesečno in kolikor mogoče neposredno pred vsakim dajanjem zdravila in še pogosteje, če je klinično indicirano, ves čas zdravljenja in še do 6 mesecev po zadnjem odmerku zdravila Zinbryta. Prekinitev zdravljenja je priporočljiva pri bolnikih, ki dosežejo ALT ali AST, ki je >3-krat višja od ULN, ne glede na ravni bilirubina.
Bolnike je treba obvestiti o tveganju okvare jeter in potrebi po rednem spremljanju in jih opozoriti na znake ali simptome, ki kažejo na moteno delovanje jeter. Če se pri bolniku razvijejo klinični znaki ali simptomi, ki kažejo na motnje delovanja jeter (npr. nepojasnjena navzea, bruhanje, bolečina v trebuhu, utrujenost, anoreksija ali zlatenica in/ali temen urin), se priporoča takojšnje merjenje serumskih transaminaz; zdravljenje z zdravilom Zinbryta pa prekinite, kot je ustrezno, in nemudoma napotite bolnika k hepatologu.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Če ni bil dosežen zadosten odziv ali če bolnik ne izpolnjuje zahtev glede načrtovanega spremljanja jetrnih testov, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.
Pri dajanju zdravil z znanim hepatotoksičnim potencialom, vključno z zdravili, ki so na voljo brez recepta, in pripravki rastlinskega izvora, sočasno z zdravilom Zinbryta je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).
Glejte spodnje poglavje "Vodnik za usposabljanje" za podrobnosti o Vodniku za zdravnike pri obvladovanju tveganj za jetra in Opozorilni kartici za bolnika, ki se pri uporabi tega zdravila priporočata.
Vodnik za usposabljanje
Vsi zdravniki, ki nameravajo predpisovati zdravilo Zinbryta, se morajo seznaniti z Vodnikom za zdravnike pri obvladovanju tveganj za jetra za to zdravilo.
Zdravnik se mora o tveganju za poškodbe jeter pogovoriti z bolniki in jim priskrbeti Opozorilno kartico za bolnike.
Opozorilna kartica bolnike obvešča o tveganju za resne poškodbe jeter in o možnih simptomih, z namenom, da spoznajo situacije, v katerih se morajo pravočasno obrniti na zdravstvenega delavca. Na opozorilni kartici je poleg tega pojasnjena potreba po spremljanju delovanja jeter, bolnike pa izobražuje tudi o pomembnosti udeleževanja mesečnih krvnih preiskav.
Kožne reakcije
Pri zdravilu Zinbryta so poročali o kožnih reakcijah, nekaterih resnih (npr. eksfoliativni izpuščaj ali dermatitis, toksični kožni izpuščaj). Kožne reakcije so običajno izzvenele s standardno oskrbo, vključno z zdravljenjem z lokalnimi ali sistemskimi steroidi. Če se pri bolniku razvije difuzni ali močni vnetni izpuščaj, je morda potrebna napotitev k dermatologu in prekinitev uporabe zdravila Zinbryta (glejte poglavje 4.8).
Depresija
Bolnikom s preteklo ali obstoječo depresivno motnjo je treba zdravilo Zinbryta dajati previdno. Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Zinbryta, je treba opozoriti, da morajo takoj poročati o vseh novih ali poslabšanih simptomih depresije in/ali samomorilnih mislih zdravniku, ki je zdravilo predpisal. Če se pri bolniku razvijejo huda depresija in/ali samomorilne misli, je treba razmisliti o prekinitvi uporabe zdravila Zinbryta (glejte poglavje 4.8).
Okužbe
Pri zdravilu Zinbryta so poročali o okužbah, nekaterih resnih (npr. pljučnica in bronhitis). Če se razvije resna okužba, je morda treba z zdravljenjem z zdravilom Zinbryta počakati, da okužba izzveni.
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zinbryta, so poročali o primerih okužb s tuberkulozo. Pri bolnikih, ki so že imeli tuberkulozo ali ki živijo na endemičnih področjih te bolezni, so pred začetkom zdravljenja potrebne preiskave za aktivno tuberkulozo, bolnike pa je treba med zdravljenjem spremljati.
Pri bolnikih s hudo aktivno okužbo je treba razmisliti o preložitvi uvedbe zdravljenja z zdravilom Zinbryta (glejte poglavje 4.8).
Zdravila Zinbryta niso preučevali pri bolnikih s sindromi imunske pomanjkljivosti. Avtoimunska hemolitična anemija
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zinbryta, so poročali o avtoimunski hemolitični anemiji, ki je
izzvenela s standardnim zdravljenjem in ukinitvijo zdravila Zinbryta.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Če se pri bolniku razvijejo znaki ali simptomi avtoimunske hemolitične anemije (npr. bledica, utrujenost, temen urin, zlatenica, kratka sapa), razmislite o napotitvi k specialistu in ukinitvi zdravila Zinbryta (glejte poglavje 4.8).
Bolezni prebavil
Pri zdravilu Zinbryta so poročali o kolitisu. Po prekinitvi uporabe zdravila Zinbryta in s standardnim zdravljenjem se je kolitis popravil. Pri bolnikih, pri katerih se razvijejo simptomi kolitisa (npr. bolečina v trebuhu, zvišana telesna temperatura, dolgotrajna driska), se svetuje napotitev k specialistu (glejte poglavje 4.8).
Limfopenija
Limfopenija, ki so jo opazili med kliničnimi študijami z zdravilom Zinbryta je bila običajno blaga do zmerna (≥ 500/mm3). Med kliničnimi študijami z zdravilom Zinbryta niso opazili trajne hude limfopenije (< 500/mm3), vendar se zaradi previdnosti vsake 3 mesece priporoča pregled celotne krvne slike.
Tveganje za progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML), povezano z zdravljenjem z zdravilom Zinbryta, ni bilo ugotovljeno.
Obravnava pomožnih snovi
To zdravilo vsebuje 0,14 mmol natrija na odmerek. V bistvu je »brez natrija« in se sme uporabljati pri bolnikih, ki so na dieti z omejenim vnosom natrija.
Ne pričakuje se, da bi se zdravilo Zinbryta presnavljalo z jetrnimi encimi ali z ledvičnim izločanjem. Podatkov o sočasni uporabi zdravila Zinbryta s simptomatskimi terapijami za multiplo sklerozo je malo.
Poškodbe jeter
Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Zinbryta skupaj z drugimi hepatotoksičnimi zdravili, so nastopili primeri poškodb jeter, čeprav je vloga teh zdravil negotova. Pri dajanju zdravil z znanim
hepatotoksičnim potencialom, vključno z zdravili, ki so na voljo brez recepta, in pripravki rastlinskega izvora, sočasno z zdravilom Zinbryta je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Imunizacija
Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi med zdravljenjem z zdravilom Zinbryta niso preučevali. Cepljenje z živimi cepivi se med zdravljenjem in še do 4 mesece po prekinitvi zdravljenja odsvetuje.
V klinični študiji so bolniki (n = 90), ki so se dolgotrajno zdravili z zdravilom Zinbryta, razvili ustrezne imunske odzive na inaktivirano trivalentno sezonsko cepivo proti gripi. Velikost imunskega odziva na sezonsko cepivo proti gripi in delež bolnikov s serokonverzijo in serozaščito je bil skladen s tistim pri populaciji zdravih prostovoljcev. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Zinbryta, lahko prejmejo neživa cepiva.
Nosečnost
Podatki o uporabi zdravila Zinbryta pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Zinbryta se lahko uporablja med nosečnostjo le, ko prednosti upravičijo možno tveganje za plod.
Dojenje
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Razpoložljivi toksikološki podatki pri doječih opicah cynomolgus kažejo na izločanje daklizumaba beta v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3). Ni znano, ali se zdravilo Zinbryta izloča v materino mleko. Čeprav se humani IgG izloča v materino mleko, objavljeni podatki kažejo, da protitelesa v materinem mleku ne vstopajo v obtok pri novorojencu in dojenčku v znatnih količinah. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Če mater želi dojiti med zdravljenjem z zdravilom Zinbryta, je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
V študijah na živalih niso opazili vpliva na plodnost pri samcih ali samicah, ocenjeno z indeksom plodnosti (glejte poglavje 5.3). Ni podatkov o vplivu zdravila Zinbryta na plodnost pri ljudeh.
Zdravilo Zinbryta nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V s placebo nadzorovani študiji (študija SELECT) je 417 bolnikov do 1 leto prejemalo zdravilo Zinbryta (150 mg, n = 208; 300 mg, n = 209; vsake 4 tedne). V študiji, nadzorovani z učinkovino (študija DECIDE), je vsaj 2 leti in največ 3 leta 919 bolnikov prejemalo zdravilo Zinbryta (150 mg, vsake 4 tedne), 922 bolnikov pa je prejemalo interferon beta-1a intramuskularno (30 mikrogramov na teden).
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, da so pri bolnikih povzročili prekinitev zdravljenja z zdravilom Zinbryta, so bile jetrne reakcije, vključno s povečanjem serumskih transaminaz (5 %), in kožne reakcije (4 %) (glejte poglavje 4.4).
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi zdravila Zinbryta, so bili izpuščaj, povišanje alanin-aminotransferaze (ALT), depresija, nazofaringitis, okužba zgornjih dihal, gripa, orofaringealna bolečina in limfadenopatija.
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželeni učinki so navedeni z izrazi, ki jih priporoča MedDRA, in glede na organske sisteme po MedDRA po pogostnosti in incidenci. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti. Incidenca neželenih učinkov je izražena po naslednjih kategorijah:
-
zelo pogosti (≥1/10)
• pogosti (≥1/100 do <1/10)
• občasni (≥1/1.000 do <1/100)
• redki (≥1/10.000 do <1/1.000)
• zelo redki (<1/10.000)
-
neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali za zdravilo Zinbryta 150 mg
| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužbe zgornjih dihal† | zelo pogosti |
| nazofaringitis† | zelo pogosti | |
| pljučnica | pogosti | |
| okužba dihal | pogosti | |
| bronhitis | pogosti | |
| virusna okužba | pogosti | |
| gripa† | pogosti | |
| laringitis | pogosti | |
| tonzilitis† | pogosti | |
| faringitis | pogosti | |
| folikulitis | pogosti | |
| rinitis* | pogosti | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | limfadenopatija† | pogosti |
| limfadenitis | pogosti | |
| anemija* | pogosti | |
| avtoimunska hemolitična anemija | občasni | |
| Bolezni imunskega sistema | sarkoidoza | občasni |
| Psihiatrične motnje | depresija* | pogosti |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | orofaringealna bolečina† | pogosti |
| Bolezni prebavil | driska | pogosti |
| kolitis | pogosti | |
| Bolezni kože in podkožja | dermatitis | pogosti |
| alergijski dermatitis | pogosti | |
| ekcem† | pogosti | |
| psoriaza | pogosti | |
| seboroični dermatitis† | pogosti | |
| eksfoliacija kože | pogosti | |
| izpuščaj*† | pogosti | |
| makulopapularni izpuščaj | pogosti | |
| akne† | pogosti | |
| eritem | pogosti | |
| pruritus | pogosti |
| suha koža | pogosti | |
| eksfoliativni izpuščaj | občasni | |
| toksični kožni izpuščaj | občasni | |
| numularni ekcem | občasni | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija* | pogosti |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišane transaminaze | zelo pogosti |
| avtoimunski hepatitis | občasni | |
| fulminantni hepatitis | neznana pogostnost | |
| Preiskave | nenormalne vrednosti testov delovanja jeter | zelo pogosti |
| zmanjšanje števila limfocitov | pogosti |
*Opaženo z incidenco, ki je ≥ 2 % večja kot pri placebu
†Opaženo z incidenco, ki je ≥ 2 % večja kot pri interferonu beta-1a (intramuskularno)
Opis izbranih neželenih učinkov
Poškodba jeter
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zinbryta, je prišlo do resnih poškodb jeter, vključno s smrtnimi primeri avtoimunskega hepatitisa in fulminantne odpovedi jeter. Pri 1,7 % bolnikov v kliničnih preskušanjih so opazili resne reakcije, vključno z avtoimunskim hepatitisom, hepatitisom in zlatenico.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
V kliničnih študijah so se kadar koli med zdravljenjem in še do 6 mesecev po zadnjem odmerku zdravila Zinbryta pojavila povišanja serumskih transaminaz. Pri večini bolnikov so bila povišanja blaga, pod ali do 3 x ULN, in so spontano izzvenela. V kliničnih preskušanjih so pogosteje poročali o povečani incidenci povišanja vrednosti ALT ali AST pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zinbryta, v primerjavi s placebom ali interferonom beta-1a (intramuskularno). Incidenca prekinitev zdravljenja zaradi jetrnih boleznih, povezanih z zdravilom, je bila pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zinbryta, 5 %, pri bolnikih, zdravljenih z interferonom beta-1a (intramuskularno), pa 4 %.
Preglednica 2. Kumulativne incidence največjih zvišanj ALT ali AST (na podlagi laboratorijskih podatkov), ki so jih ugotovili v kliničnih preskušanjih.
| Daklizumab 150 mg (N=1943) | Interferon beta-1a (N=922) | Placebo (N=204) | |
| Celotna izpostavljenost (osebe-leta) | 7011 | 1884 | 210 |
| ≥ 3 x ULN | 13,6 % | 8,5 % | 3,4 % |
| > 5 x ULN | 9,0 % | 3,4 % | 0,5 % |
| > 10 x ULN | 4,3 % | 1,3 % | 0,0 % |
| > 20 x ULN | 1,4 % | 0,4 % | 0,0 % |
| AST ali ALT ≥ 3 x ULN IN celotni bilirubin ≥ x 2 ULN | 0,77 % | 0,1 % | 0,5 % |
Kožne reakcije
V kliničnih študijah je zdravilo Zinbryta povečalo incidenco kožnih reakcij [18 % v primerjavi s 13 % (placebo); 37 % v primerjavi s 19 % (interferon beta-1a (intramuskularno))] in resnih kožnih reakcij [< 1 % v primerjavi z 0 % (placebo); 2 % v primerjavi z < 1 % (interferon beta-1a
(intramuskularno)] v primerjavi s placebom in interferonom beta-1a (intramuskularno).
Najpogostejše kožne reakcije so bile izpuščaj, dermatitis in ekcem. Večina bolnikov je imela blage do zmerne kožne reakcije. Zaradi zdravila Zinbryta je zdravljenje prekinilo 4 % bolnikov.
Depresija
V kliničnih študijah je zdravilo Zinbryta povečalo incidenco depresije [5 % v primerjavi z 1 % (placebo); 8 % v primerjavi s 6 % (interferon beta-1a (intramuskularno))]; incidenca resnih reakcij depresije z zdravilom Zinbryta je bila < 1 %.
Okužbe
V kliničnih študijah je zdravilo Zinbryta povečalo incidenco okužb [50 % v primerjavi s 44 % (placebo); 65 % v primerjavi s 57 % (interferon beta-1a (intramuskularno))] in resnih okužb [3 % v primerjavi z 0 % (placebo); 4 % v primerjavi z 2 % (interferon beta-1a (intramuskularno))] v primerjavi s placebom in interferonom beta-1a (intramuskularno). Najpogostejše vrste okužb so bile okužbe zgornjih dihal in virusne okužbe. Mediana trajanja je bila med skupinami zdravljenja podobna. Stopnja okužb in resnih okužb se sčasoma ni povečala. Večina bolnikov z okužbami je nadaljevala zdravljenje z zdravilom Zinbryta. Do prekinitve zdravljenja z zdravilom Zinbryta zaradi okužb je prišlo pri < 1 %.
Avtoimunska hemolitična anemija
O avtoimunski hemolitični anemiji so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih v kliničnih študijah zdravili z zdravilom Zinbryta.
Bolezni prebavil
V kliničnih študijah so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zinbryta, poročali o povečani incidenci resnega kolitisa (< 1 %).
Limfadenopatija
V kliničnih študijah je zdravilo Zinbryta povečalo incidenco limfadenopatije, pri čemer se je začela pojavljati ves čas obdobja zdravljenja. Zaradi limfadenopatije je zdravljenje prekinilo < 1 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Zinbryta. Večina bolnikov z limfadenopatijo je zdravljenje z zdravilom Zinbryta nadaljevala in pri večini primerov je ta izzvenela v 3 mesecih.
Imunogenost
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
V študiji DECIDE (glejte poglavje 5.1) so pri bolnikih testirali prisotnost protiteles proti zdravilu (daklizumab beta) v 4. tednu, nato pa približno vsake 3 mesece. Protitelesa proti zdravilu zaradi zdravljenja so opazili pri 19 % (175/913) in nevtralizirajoča protitelesa zaradi zdravljenja pri 8 % (71/913) bolnikov v študiji. Pri večini so bili odzivi s protitelesi proti zdravilu zaradi zdravljenja prehodni (12 % [110/913]), pri preostali manjšini (7 % [65/913]) pa so bili obstojni. Med bolniki, ki jih je bilo možno oceniti, je bil pri večini odziv z nevtralizirajočimi protitelesi zaradi zdravljenja prehoden (6 % [56 od 913]), 2 % bolnikov (15 od 913) pa sta imela obstojen odziv. Odzivi s protitelesi proti zdravilu in nevtralizirajočimi protitelesi zaradi zdravljenja so se pretežno pojavili v prvem letu zdravljenja, njihova pogostnost pa se je z nadaljevanjem zdravljenja z zdravilom Zinbryta zmanjševala.
Pri bolnikih z nevtralizirajočimi protitelesi se je očistek daklizumaba beta povprečno povečal za 19 % (glejte poglavje 5.2). Med razvojem protiteles proti zdravilu ali nevtralizirajočih protiteles in kliničnim odzivom, neželenimi učinki ali farmakodinamičnim profilom daklizumaba beta ni bilo očitne korelacije.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Poročane izkušnje s prevelikim odmerjanjem so omejene. Varnosti odmerkov, večjih od 300 mg, apliciranih subkutano, in 400 mg, apliciranih intravensko, niso ovrednotili. Odmerke do te ravni so bolniki dobro prenašali brez dokazov akutne toksičnosti. Pričakuje se, da bodo možni neželeni učinki nad to ravnijo v skladu z varnostnim profilom za daklizumab beta pri bolnikih z multiplo sklerozo.
Ukrepi
V primeru prevelikega odmerka bo morda treba bolnike zdravniško oskrbeti in jim nuditi ustrezno podporno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Zinbryta 150 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC01
Mehanizem delovanja
Daklizumab beta je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, ki se veže na CD25 (IL-2Rα) in prepreči vezavo IL-2 na CD25. Daklizumab beta modulira sporočanje IL-2 z zaviranjem od CD25 odvisnega sporočanja receptorjev IL-2 z visoko afiniteto, kar povzroči višje ravni razpoložljivega IL-2 za sporočanje prek receptorjev IL-2 z zmerno afiniteto. Ključni učinek te modulacije poti IL-2, ki je morda povezan s terapevtskimi učinki daklizumaba beta pri multipli sklerozi, vključuje selektivni antagonizem odzivov aktiviranih celic T in ekspanzijo imunoregulacijskih naravnih celic ubijalk CD56bright, za katere se je pokazalo, da selektivno zmanjšujejo aktivirane celice T. Ti imunomodulirajoči učinki daklizumaba beta skupaj naj bi zmanjševali patologijo osrednjega živčnega sistema pri multipli sklerozi in s tem zmanjševali pojavnost recidivov in napredovanje bolezni.
Farmakodinamični učinki
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
V kliničnih študijah so bili farmakodinamični učinki zdravila Zinbryta 150 mg, apliciranega subkutano vsake 4 tedne, skladni z modulacijo sporočanja IL-2, kar je bilo dokazano s hitrim in trajnim nasičenjem ciljnih receptorjev CD25 na cirkulirajočih celicah T in trajnem, približno 2-kratnem povišanjem serumske koncentracije IL-2. Poleg tega so v 2 tednih po prvem odmerku opazili povečanje ravni naravnih celic ubijalk CD56bright in zmanjšanje ravni regulatornih celic T (opredeljenih kot celice T CD4+CD127lowFoxP3+), s trajnim 5-kratnim povečanjem ravni naravnih celic ubijalk CD56bright nad izhodišče in približno 60% zmanjšanjem ravni regulatornih celic T v fazi zdravljenja; ravni so se na izhodiščne vrnile približno 20 do 24 tednov po zadnjem odmerku. Med zdravljenjem z zdravilom Zinbryta je ostalo povprečno število celic glavnih imunskih podskupin (celice T, B in naravne celice ubijalke) znotraj normalnih razponov; skupno število limfocitov, celic T in B se je povprečno zmanjšalo za ≤ 10 % od izhodišča v prvem letu zdravljenja. Skupno število limfocitov se je vrnilo na izhodiščne ravni približno 8 do 12 tednov po zadnjem odmerku zdravila Zinbryta (150 mg). Skupno število limfocitov < 0,8 x 109 celic/l ([terminološko poenoteni kriteriji za neželene učinke (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events)] 2. stopnje; vsaj ena meritev) se je pojavilo pri 4 % bolnikov, zdravljenih s placebom, in 5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Zinbryta v študiji SELECT, in pri 9 % bolnikov, zdravljenih z interferonom beta-1a (intramuskularno), in pri
8 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Zinbryta v študiji DECIDE. Skupno število naravnih celic ubijalk se je povečalo za približno 1,5-krat kot posledica spremembe pri naravnih celicah ubijalkah CD56bright.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost zdravila Zinbryta je bila dokazana v dveh študijah (SELECT in DECIDE) pri bolnikih z recidivno multiplo sklerozo. Študija SELECT je bila dvojno slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana študija, v kateri so bolniki 52 tednov prejemali zdravilo Zinbryta 150 mg (n = 208) ali 300 mg (n = 209) oziroma placebo (n = 204) vsake 4 tedne. Študija DECIDE je bila dvojno slepa, randomizirana študija z vzporednimi skupinami, nadzorovana z učinkovino, z zdravilom Zinbryta 150 mg vsake 4 tedne (n = 919) v primerjavi z interferonom beta-1a (intramuskularno)
30 mikrogramov na teden (n = 922), ki je trajala vsaj 2 leti do največ 3 leta (96 do 144 tednov). Zasnova študije in izhodiščne značilnosti so predstavljeni v preglednici 3.
Preglednica 3: Zasnova študije in izhodiščne značilnosti za študijo SELECT in študijo DECIDE
| Ime študije | SELECT | DECIDE |
| Zasnova študije | ||
| Zdravljenje | 52 tednov | 96 do 144 tednov |
| Zgodovina bolezni | Bolniki z recidivno multiplo sklerozo, z vsaj1 recidivom (kliničnim in/ali na MR slikanju) v letu pred randomizacijo, ki so imeli seštevek EDSS med 0 in 5,0. Za študijo DECIDE sta bila potrebna vsaj 2 recidiva (med katerim je bil en klinični recidiv) v predhodnih 3 letih. | |
| Izhodiščne značilnosti | ||
| Povprečna starost (leta) | 35,7 | 36,3 |
| Povprečno trajanje bolezni (leta) | 4,1 | 4,2 |
| Povprečno število recidivov v 12 mesecih pred študijo | 1,4 | 1,6 |
| Mediana seštevka EDSS | 2,5 | 2,0 |
| Odstotek z EDSS ≥ 3,5 | 36 % | 30 % |
| Odstotek z lezijami, vidnimi z gadolinijem, ≥ 1 (povprečje) | 44 % (1,8) | 46 % (2,1) |
| Odstotek ≥ 2 recidivov v letu pred študijo | 31 % | 46 % |
| Odstotek pred uporabo DMT (%) | 20 % | 41 % |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Rezultati za študijo SELECT so prikazani v preglednici 4. Zdravljenje z zdravilom Zinbryta 150 mg vsake 4 tedne v primerjavi s placebom je značilno zmanjšalo letno stopnjo recidivov (ARR - annualised relapse rate) in tveganje za recidiv v primerjavi s placebom. Poleg tega je bil pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zinbryta, statistično značilen učinek na 24-tedensko potrjeno napredovanje bolezni z razmerjem ogroženosti 0,24 [95 % IZ: 0,09, 0,63]. Odmerek 300 mg v primerjavi z odmerkom 150 mg ni prinesel dodatnih prednosti.
Preglednica 4: Klinični rezultati in rezultati MR slikanja v študiji SELECT (pri 52 tednih)
| Placebo | Zinbryta 150 mg | Vrednost p | |
| Klinični opazovani dogodki | |||
| Število bolnikov | 196 | 201 | |
| Letna stopnja recidivov Razmerje pogostnosti [95 % IZ] | 0,458 | 0,2110,461[0,318, 0,668] | p<0,0001 |
| Odstotek bolnikov brez recidivaRazmerje ogroženosti* [95 % IZ] | 64 % | 81 %0,45[0,30, 0,67] | p<0,0001 |
| Odstotek s 24-tedenskim potrjenim napredovanjem bolezniRazmerje ogroženosti [95 % IZ] | 11 % | 2,6 %0,24[0,09, 0,63] | p=0,0037 |
| Odstotek z 12-tedenskim potrjenim napredovanjem bolezniRazmerje ogroženosti [95 % IZ] | 13 % | 6 %0,43[0,21, 0,88] | p=0,0211 |
| Povprečno zmanjšanje fizičnega seštevka MSIS-29 | poslabšanje za 3,0 točke | izboljšanje za 1,0 točko | p=0,0008 |
| Opazovani dogodki na MR slikanju# | |||
| Povprečno število novih ali na novo povečanih hiperintenzivnih lezij T2Povprečno razmerje lezij [95 % IZ] | 8,13 | 2,40,30[0,22, 0,40] | p<0,0001 |
| Povprečno število novih lezij T1, vidnih z gadolinijem, med 8. in24. tednom (pri mesečnih slikanjih z MR)Povprečno razmerje lezij [95 % IZ] | 4,79 | 1,460,31[0,20, 0,48] | p<0,0001 |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
*Razmerje ogroženosti za tveganje za recidiv
#Pri analizah MR slikanja so uporabili ovrednotene nabore podatkov za vsak opazovani dogodek; T1, vidno z gadolinijem: intenzivna populacija z MR slikanjem
Preglednica 5 in sliki 1–2 prikazujeta rezultate študije DECIDE. Zdravilo Zinbryta je značilno zmanjšalo ARR in tveganje za recidiv v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z interferonom beta-1a (intramuskularno). Poleg tega je bil pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zinbryta, statistično značilen učinek na 24-tedensko potrjeno napredovanje bolezni z razmerjem ogroženosti 0,73 [95 % IZ: 0,55, 0,98]. V 96. tednu je zdravilo Zinbryta pokazalo statistično značilno zmanjšanje števila novih in na novo povečanih hiperintenzivnih lezij T2, števila novih lezij T1, vidnih z gadolinijem, in povprečnega števila novih hipointenzivnih lezij T1. Poleg tega je zdravilo Zinbryta zmanjšalo klinično pomembno poslabšanje fizičnega vpliva multiple skleroze, o katerem poročajo bolniki, (poslabšanja za ≥ 7,5 točk od izhodišča do 96. tedna v fizičnem seštevku MSIS-29) v primerjavi z interferonom beta-1a (intramuskularno).
Preglednica 5: Klinični rezultati in rezultati MR slikanja v študiji DECIDE (96 do 144 tednov)
(Vrednosti se nanašajo na rezultate pri 96 tednih, razen kjer je navedeno drugače.)
| Interferon beta-1a(intramuskularno) 30 mikrogramov | Zdravilo Zinbryta 150 mg | Vrednost p | |
| Klinični opazovani dogodki | |||
| Število bolnikov | 922 | 919 | |
| Letna stopnja recidivov*Razmerje pogostnosti * [95 % IZ] | 0,393 | 0,2160,550[0,469, 0,645] | p<0,0001 |
| Odstotek bolnikov brez recidivaRazmerje ogroženosti# * [95 % IZ] | 59 % | 73%0,59[0,50, 0,69] | p<0,0001 |
| Odstotek s 24-tedenskim potrjenim napredovanjem bolezniRazmerje ogroženosti* [95 % IZ] | 12 % | 9 %0,73[0,55, 0,98] | p=0,03 |
| Odstotek s 12-tedenskim potrjenim napredovanjem bolezniRazmerje ogroženosti* [95 % IZ] | 14 % | 12 %0,840,66, 1,07] | p=0,16 |
| Odstotek bolnikov s klinično pomembnim poslabšanjem s fizičnim seštevkom MSIS-29 (≥ 7,5 točk)Razmerje obetov [95 % IZ] | 23 % | 19%0,76[0,60, 0,95] | p=0,018 |
| Opazovani dogodki na MR slikanju† | |||
| Povprečno število novih ali na novo povečanih hiperintenzivnih lezij T2Povprečno razmerje lezij [95 % IZ] | 9,44 | 4,310,46[0,39, 0,53] | p<0.0001 |
| Povprečno število novih lezij T1, vidnih z gadolinijemRazmerje obetov [95 % IZ] | 1,0 | 0,40,25[0,20, 0,32] | p<0,0001 |
| Povprečno število novih hipointenzivnih lezij T1Povprečno razmerje lezij [95 % IZ] | 4,43 | 2,130,48[0,42, 0,55] | p<0,0001 |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
* Pogostnost in zmanjšanje tveganja/opazovani dogodki se izračunajo na obdobje do 144 tednov.
# Razmerje ogroženosti za tveganje za recidiv.
† Pri analizah MR slikanja so uporabili ovrednotene nabore podatkov za vsak opazovani dogodek MR slikanja.
Analiza podskupin študij SELECT in DECIDE je pokazala dosleden učinek zdravila Zinbryta v primerjavi s placebom in interferonom beta-1a (intramuskularno) za podskupine, opredeljene z demografskimi značilnostmi in značilnostmi multiple skleroze. V analizi podskupin študije DECIDE so opazili statistično značilno zmanjšanje v primerjavi z interferonom beta-1a (intramuskularno) pri ARR in številu novih ali na novo povečanih hiperintenzivnih lezij T2 za podskupine (spol, starost, predhodna zdravljenja multiple skleroze z DMT in ravni aktivnosti bolezni).
Čeprav je bil učinek na napredovanje bolezni povečini opažen pri bolnikih z izhodiščnim EDSS < 3,5, so bili dokazi o učinkovitosti opazni tudi pri bolnikih z recidivno sekundarno progresivno multiplo sklerozo (SPMS), kot to opredeljuje izhodiščni EDSS ≥ 3,5 in vsaj eden od treh: 24-tedensko potrjeno poslabšanje EDSS ali ≥ 20 % upad pri časovno omejeni hoji na 25 čevljev (=7,62 m) (T25FW – Timed 25 Foot Walk) ali ≥ 20 % upad pri Peg testu z 9 luknjami (9-HPT – 9-Hole Peg Test).
Učinkovitost pri bolnikih z zelo aktivno boleznijo Zelo aktivna bolezen je bila opredeljena kot sledi:
-
bolniki z 2 ali več recidivi v 1 letu in z 1 ali več lezij, vidno z gadolinijem, pri MR slikanju možganov ali
-
bolniki, ki se niso odzvali na poln in ustrezen (vsaj enoletni) predhodni cikel zdravljenja z
DMT, ki so imeli vsaj 1 recidiv v prejšnjem letu med zdravljenjem, in vsaj 9 hiperintenzivnih lezij T2 na MR slikanju glave ali vsaj 1 lezijo, vidno z gadolinijem, ali ki so imeli nespremenjeno ali povečano stopnjo recidivov v prejšnjem letu v primerjavi s prejšnjima
2 letoma.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Podatki kliničnih preskušanj za študijo DECIDE so dokazali skladne učinke zdravljenja v podskupini z zelo aktivno boleznijo. V primerjavi z interferonom beta-1a intramuskularno (n = 440), je zdravilo Zinbryta (n = 404) vodilo do zmanjšanja ARR (razmerje pogostnosti 0,52 [95 % IZ: 0,42, 0,64], p<0,0001), števila novih ali na novo povečanih hiperintenzivnih lezij T2 (povprečno razmerje lezij 0,46 [95 % IZ: 0,37, 0,57], p<0,0001), in 24-tedensko potrjenega napredovanja bolezni (razmerje
ogroženosti 0,60 [95 % IZ: 0,40, 0,89], p=0,012).
Slika 1: Odstotek bolnikov brez recidiva (študija DECIDE)
OOddstsottoetkekboblnoilknoikvobvrebzrreezcirdeicviadiva
(72,9%)
(67,3%)
(58,5%)
(50,8%)
IIFFNN bbeettaa--11aa
IzhodiIšzčheodišče
IFN beta-1a IFN beta-1a
Čas v študiji (tedni) Čas v študiji (tedni)
ŠŠtetveviliolobboolnlnikikoovvs stvtevgeagnajnejmem
Slika 2: Delež bolnikov s 24-tedensko potrjeno boleznijo (študija DECIDE)
Delež bolnikov s 24-tedenskim potrjenim napredovanjem prizadetosti
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
(18,3%)
(12,1%)
(9,2%)
IFN beta-1a (12,7%)
Izhodišče Čas v študiji (tedni)
Povprečno število bolnikov s tveganjem
IFN beta-1a
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Zinbryta za eno ali več podskupin pediatrične populacije z multiplo sklerozo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika daklizumaba beta je dobro opisana v dvoprostornem modelu z absorpcijo in izločanjem prvega reda.
Absorpcija
Po subkutanem dajanju daklizumaba beta je bil razpon mediane časa za doseganje največje koncentracije v serumu (tmax) od 5 do 7 dni. Absolutna biološka uporabnost daklizumaba beta 150 mg, apliciranega subkutano, je bila približno 90 % na podlagi medštudijske analize populacijske farmakokinetike subkutanega in intravenskega odmerjanja.
Porazdelitev
Po subkutani uporabi daklizumaba beta 150 mg vsake 4 tedne je bilo stanje dinamičnega ravnovesja koncentracij daklizumaba beta v serumu doseženo do 4. odmerka; daklizumab beta se je akumuliral do ravni, ki je bila približno 2,5-kratnik v primerjavi z enkratnim odmerkom. V stanju dinamičnega ravnovesja so bile vrednosti povprečne največje koncentracije v serumu (cmax), najmanjše koncentracije v serumu (cmin) in površina pod časovno krivuljo koncentracije v serumu v intervalu odmerjanja (AUCtau) daklizumaba beta približno 30 mikrogramov/ml, 15 mikrogramov/ml in
640 dan*mikrogramov/ml, s približno 40-odstotno variabilnostjo med bolniki (% CV).
Na podlagi medštudijske analize populacijske farmakokinetike je volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja daklizumaba beta 6,34 l pri bolniku s telesno maso 68 kg (približno mediana ocenjenih bolnikov). Ta majhen volumen porazdelitve kaže, da je daklizumab beta primarno omejen na ožilje in intersticijski prostor.
Biotransformacija
Natančne poti presnavljanja daklizumaba beta niso opisali. Kot monoklonsko protitelo IgG1 se pričakuje, da se daklizumab beta katabolično presnovi na peptide in aminokisline na enak način kot endogeni IgG. Ne pričakuje se, da bi se daklizumab beta presnavljal z jetrnimi encimi, kot so izoencimi CYP (glejte poglavje 4.5).
Izločanje
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Kot monoklonsko protitelo IgG1 se ne pričakuje, da bi se daklizumab beta izločal skozi ledvice.
Na podlagi medštudijske analize populacijske farmakokinetike je očistek daklizumaba beta 0,212 l/dan z vrednostjo končnega razpolovnega časa približno 21 dni. Očistek daklizumaba beta pri bolnikih, pri katerih se razvijejo nevtralizirajoča protitelesa, je bil povprečno 19 % večji (glejte poglavje 4.8 Imunogenost).
Linearnost/nelinearnost
V skladu z rezultati posamičnih študij je medštudijska analiza populacijske farmakokinetike pokazala, da je izpostavljenost daklizumabu beta več kot sorazmerna z odmerkom pri subkutanem odmerku
50 mg do 100 mg, in da je sorazmerna z odmerkom v razponu subkutanega odmerka 100 mg do 300 mg.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Znotraj preučevanih režimov subkutanega odmerjanja daklizumaba beta 150 mg in 300 mg vsake
4 tedne pri bolnikih z multiplo sklerozo ni bilo jasnega razmerja med izpostavljenostjo daklizumabu beta in opazovanimi dogodki klinične učinkovitosti (ARR, lezije T2 in lezije, vidne z gadolinijem), ali izbranimi opazovanimi dogodki varnosti (resne okužbe, zmerni ali resni kožni neželeni učinki in vrednosti AST/ALT > 5-kratna ULN).
Posebne populacije
Ledvična ali jetrna okvara
Študij za ovrednotenje farmakokinetike daklizumaba beta pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro niso izvedli. Ne pričakuje se, da bi se daklizumab beta izločal skozi ledvice ali presnavljal z jetrnimi encimi (glejte poglavje 4.2).
Telesna masa
Na podlagi medštudijske analize populacijske farmakokinetike je bila telesna masa vzrok za manj kot 40 % variabilnost med bolniki pri očistku daklizumaba beta. Pomembnih razlik v klinični
učinkovitosti ali varnosti med podskupinami bolnikov z multiplo sklerozo glede na kvartile telesne mase v študiji DECIDE niso opazili.
Starost in spol
Na podlagi medštudijske analize populacijske farmakokinetike na farmakokinetiko daklizumaba beta nista vplivala starost (razpon: 18 do 66 let; n = 1670) ali spol (n = 567 moških in 1103 žensk).
Rasa
Razlik v farmakokinetiki med zdravimi japonskimi in belskimi prostovoljci niso opazili.
Farmacevtski podatki - Zinbryta 150 mg
natrijev sukcinat sukcinska kislina natrijev klorid polisorbat 80 voda za injekcije
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
3 leta
Zdravilo Zinbryta lahko 30 dni shranjujete pri sobni temperaturi (do 30 °C) v originalni ovojnini. Zdravila Zinbryta ne dajajte nazaj v hladilnik, ko se ogreje na sobno temperaturo.
Če je bilo zdravilo Zinbryta zunaj hladilnika skupaj več kot 30 dni ali če niste prepričani, kako dolgo je zdravilo Zinbryta stalo pri sobni temperaturi, ga zavrzite.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za dodatne informacije o shranjevanju pri sobni temperaturi glejte poglavje 6.3.
Napolnjena injekcijska brizga iz stekla (tip I) z gumijastim zamaškom in termoplastičnim togim varovalom za iglo, ki vsebuje 1 ml raztopine. Na injekcijsko brizgo je pritrjena 0,5-palčna igla velikosti 29 G.
Velikosti pakiranja:
-
Pakiranje z eno 150-mg napolnjeno injekcijsko brizgo.
-
3-mesečno skupno pakiranje, ki vsebuje tri 150-mg napolnjene injekcijske brizge (3 škatle, ki vsebujejo vsak po eno 1 injekcijsko brizgo).
Napolnjena injekcijska brizga zdravila Zinbryta je vgrajena v napolnjen injekcijski peresnik z vzmetjo, ki se imenuje napolnjen injekcijski peresnik Zinbryta. Injekcijska brizga v napolnjenem injekcijskem peresniku je iz stekla (tip I) z zamaškom iz gume in termoplastičnim togim varovalom za iglo, ki vsebuje 1 ml raztopine. Na injekcijsko brizgo je pritrjena 0,5-palčna igla velikosti 29 G.
Velikosti pakiranja:
-
Pakiranje z enim 150-mg napolnjenim injekcijskim peresnikom.
-
3-mesečno skupno pakiranje, ki vsebuje tri 150-mg napolnjene injekcijske peresnike (3 škatle, ki vsebujejo vsak po en 1 napolnjen injekcijski peresnik).
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.