Esmya 5 mg tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Esmya 5 mg
Ulipristalacetat je indiciran za intermitentno zdravljenje zmernih do hudih simptomov materničnih leiomiomov pri odraslih ženskah, ki še niso v menopavzi, kadar embolizacija materničnih fibroidov in/ali kirurško zdravljenje nista primerna ali pa nista uspela.
Zdravljenje z zdravilom Esmya morajo uvesti in nadzorovati zdravniki, z izkušnjami pri
diagnosticiranju in zdravljenju materničnih leiomiomov.
Odmerjanje
Bolnica jemlje eno 5-miligramsko tableto enkrat dnevno v ciklih zdravljenja, ki trajajo do 3 mesece. Tablete se lahko jemljejo s hrano ali brez nje.
Cikli se smejo začeti samo ob nastopu menstruacije:
-
prvi cikel zdravljenja se mora začeti v prvem tednu menstruacije.
-
ponovna zdravljenja se lahko začnejo šele v prvem tednu druge menstruacije po zaključenem
prejšnjem ciklu zdravljenja.
Lečeči zdravnik mora bolnici pojasniti, zakaj potrebuje obdobja brez zdravljenja.
Pri ponavljajočem se intermitentnem zdravljenju so preučili do 4 intermitentne cikle zdravljenja.
Če bolnica pozabi vzeti odmerek, mora vzeti ulipristalacetat čim prej. Če je odmerek zamudila za več kot 12 ur, ne sme vzeti izpuščenega odmerka, ampak mora preprosto nadaljevati običajni razpored odmerjanja.
Posebne populacije Ledvična okvara
Pri bolnicah z blago ali zmerno ledvično okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna. Specifičnih študij niso opravili, zato uporaba ulipristalacetata pri bolnicah s hudo ledvično okvaro ni priporočljiva, razen če bolnico pozorno spremljate (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Ulipristalacetat ni primeren za uporabo pri pediatrični populaciji. Varnost in učinkovitost
ulipristalacetata so ugotovili samo pri ženskah, starih 18 let ali več.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Način uporabe
Peroralna uporaba. Tablete je treba pogoltniti z vodo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Nosečnost in dojenje.
Krvavitve iz spolovil z neznano etiologijo ali krvavitve, katerih vzrok niso maternični leiomiomi. Rak maternice, materničnega vratu, jajčnikov ali dojke.
Osnovna bolezen jeter.
Ulipristalacetat se sme predpisati samo po skrbni diagnozi. Pred zdravljenjem je treba izključiti nosečnost. Če pred začetkom novega cikla zdravljenja obstaja sum na nosečnost, je treba opraviti test za ugotavljanje nosečnosti.
Kontracepcija
Sočasna uporaba tablet, ki vsebujejo samo progestagen, materničnega vložka, ki sprošča progestagen ali kombiniranih peroralnih kontracepcijskih tablet ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5). Pri večini žensk, ki jemljejo terapevtske odmerke ulipristalacetata, ovulacija izostaja, kljub temu pa je med zdravljenjem priporočljivo uporabljati nehormonsko kontracepcijsko metodo.
Spremembe na endometriju
Ulipristalacetat ima specifično farmakodinamično delovanje na endometrij.
Pri bolnicah, ki prejemajo ulipristalacetat, se lahko pojavijo histološke spremembe endometrija. Po koncu zdravljenja so te spremembe reverzibilne.
Te histološke spremembe se imenujejo »spremembe endometrija, povezane z modulatorji progesteronskih receptorjev« (PAEC - Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes) in jih ne smemo zamenjati za hiperplazijo endometrija (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Poleg tega se lahko med zdravljenjem pojavi reverzibilna odebelitev endometrija.
V primeru ponavljajočega se intermitentnega zdravljenja se priporoča redno spremljanje stanja endometrija. To vključuje letni pregled z ultrazvokom po ponovnem pojavu menstruacije v obdobju brez zdravljenja.
Če opazimo odebelitev endometrija, ki ne izgine po ponovnem pojavu menstruacije v obdobju brez zdravljenja ali v več kot treh mesecih po koncu ciklov zdravljenja, in/ali če se vzorec krvavitev spremeni (glejte poglavje »Vzorec krvavitev« spodaj), bo to morda treba raziskati, med drugim z biopsijo endometrija, za izključitev morebitnih drugih obstoječih bolezni, tudi malignih sprememb endometrija.
V primeru hiperplazije endometrija (brez atipičnosti) se priporoča spremljanje skladno z običajno klinično prakso (npr. kontrolni pregled čez 3 mesece). V primeru atipične hiperplazije je treba uvesti preiskave in zdravljenje kot pri običajni klinični praksi.
Cikli zdravljenja ne smejo trajati več kot 3 mesece, saj je tveganje za neželeni vpliv na endometrij pri nadaljevanju zdravljenja brez prekinitev neznano.
Vzorec krvavitev
Bolnice je treba obvestiti, da ulipristalacetat v prvih 10 dneh zdravljenja ponavadi povzroči bistveno zmanjšanje menstrualnih krvavitev ali amenorejo. Če čezmerne krvavitve ne prenehajo, morajo bolnice obvestiti svojega zdravnika. Menstruacije se praviloma ponovno pojavijo v 4 tednih po koncu vsakega cikla zdravljenja. Ugotovili so, da po ponavljajočih se ciklih zdravljenja postanejo menstruacije manj obilne.
Če se med ponavljajočim se intermitentnim zdravljenjem po začetnem zmanjšanju krvavitev ali
amenoreji pojavi trajno spremenjen ali nepričakovan vzorec krvavitev, kot so vmesne krvavitve, bo
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
morda potreben pregled endometrija, vključno z biopsijo, za izključitev drugih bolezni, tudi malignih sprememb endometrija.
Pri ponavljajočem se intermitentnem zdravljenju so preučili do 4 intermitentne cikle zdravljenja.
Ledvična okvara
Ni pričakovati, da bi ledvična okvara bistveno spremenila izločanje ulipristalacetata. Specifičnih študij niso opravili, zato uporaba ulipristalacetata pri bolnicah s hudo ledvično okvaro ni priporočljiva, razen če bolnico pozorno spremljate (glejte poglavje 4.2).
Jetrna okvara
V obdobju trženja so poročali o primerih okvare in odpovedi jeter, ki so v nekaterih primerih zahtevale transplantacijo jeter (glejte poglavje 4.3). Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti preiskave delovanja jeter. Zdravljenje se ne sme uvesti, če vrednost transaminaz (alanin transaminaze (ALT) ali aspartat aminotransferaze (AST) preseže 2 x ZMN (same ali v kombinaciji z bilirubinom
> 2 x ZMN).
Med zdravljenjem je v prvih dveh ciklih zdravljenja treba najmanj enkrat mesečno opraviti preiskave delovanja jeter. Pri nadaljnjih ciklih zdravljenja je treba preiskave delovanja jeter opraviti pred vsakim novim ciklom zdravljenja in kadar za to obstajajo klinične indikacije.
Če bolnica kaže znake ali simptome, ki nakazujejo okvaro jeter (utrujenost, astenija, navzea, bruhanje, bolečina v desnem hipohondriju, anoreksija, zlatenica), je treba zdravljenje prekiniti, bolnico pa nemudoma pregledati in opraviti preiskave delovanja jeter.
Bolnice, pri katerih se med zdravljenjem pojavijo koncetracije transaminaz (ALT ali AST) > 3-krat višje od zgornje meje normalnih vrednosti, morajo prenehati z zdravljenjem in jih je treba pozorno spremljati.
Poleg tega je treba opraviti preiskave jeter od 2 do 4 tedne po prenehanju zdravljenja.
Uporaba drugih zdravil
Sočasna uporaba zmernih (npr. eritromicin, sok grenivke, verapamil) ali močnih (npr. ketokonazol, ritonavir, nefazodon, itrakonazol, telitromicin, klaritromicin) zaviralcev CYP3A4 in ulipristalacetata ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba ulipristalacetata in močnih induktorjev CYP3A4 (npr. rifampicina, rifabutina, karbamazepina, okskarbazepina, fenitoina, fosfenitoina, fenobarbitala, primidona, šentjanževke, efavirenza, nevirapina, dolgotrajna uporaba ritonavirja) ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Bolnice z astmo
Za ženske s hudo obliko astme, ki je neustrezno nadzorovana s peroralnimi glukokortikoidi, uporaba
zdravila ni priporočljiva.
Možnost vpliva drugih zdravil na ulipristalacetat:
Hormonska kontracepcijska sredstva
Ulipristalacetat ima steroidno zgradbo in deluje kot selektivni modulator progesteronskih receptorjev z večinoma zaviralnim učinkom nanje. Verjetno je, da bodo ta hormonska kontracepcijska sredstva in progestageni prek kompetitivnega delovanja na receptor za progesteron zmanjšali učinkovitost ulipristalacetata. Zato sočasna uporaba zdravil, ki vsebujejo progestagen, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 4.6).
Zaviralci CYP3A4
Po uporabi zmernega zaviralca CYP3A4, eritromicinpropionata (500 mg dvakrat dnevno, 9 dni) pri zdravih prostovoljkah, se je vrednost Cmax ulipristalacetata povečala 1,2-krat, vrednost AUC pa 2,9-
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
krat; vrednost AUC aktivnega presnovka ulipristalacetata se je povečala 1,5-krat, vrednost Cmax aktivnega presnovka pa se je zmanjšala (0,52-krat).
Po dajanju močnega zaviralca CYP3A4, ketokonazola (400 mg enkrat dnevno v obdobju 7 dni) zdravim prostovoljkam, se je Cmax ulipristalacetata povečala za 2-krat, AUC pa za 5,9-krat ; AUC aktivnega metabolita ulipristalacetata se je povečala za 2,4-krat, medtem ko se je Cmax aktivnega metabolite zmanjšala (0,53-kratna sprememba).
Pri bolnicah, ki sočasno prejemajo ulipristalacetat in blage zaviralce CYP3A4, odmerka ni treba prilagajati. Sočasna uporaba zmernih ali močnih zaviralcev CYP3A4 in ulipristalacetata ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Induktorji CYP3A4
Uporaba močnega induktorja CYP3A4, rifampicina (300 mg dvakrat dnevno 9 dni), je pri zdravih prostovoljkah znatno zmanjšala Cmax in AUC ulipristalacetata ter njegovega aktivnega presnovka za 90 % ali več in 2,2-kratno zmanjšala razpolovni čas ulipristalacetata, kar je enako približno 10- kratnemu zmanjšanju izpostavljenosti ulipristalacetatu. Sočasna uporaba ulipristalacetata in močnih induktorjev CYP3A4 (npr. rifampicina, rifabutina, karbamazepina, okskarbazepina, fenitoina, fosfenitoina, fenobarbitala, primidona, šentjanževke, efavirenza, nevirapina, dolgotrajna uporaba ritonavirja) ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Zdravila, ki vplivajo na pH v želodcu
Uporaba ulipristalacetata (10-miligramske tablete) skupaj z zaviralcem protonske črpalke, esomeprazolom (20 mg dnevno 6 dni), je povzročila približno 65 % manjšo povprečno vrednost Cmax, poznejši čas tmax (z mediane 0,75 ure na 1,0 ure) in 13 % večjo povprečno vrednost AUC. Ni pričakovati, da bi bil učinek zdravil, ki povečajo pH v želodcu, klinično pomemben za dnevno uporabo tablet ulipristalacetata.
Možnost vpliva ulipristalacetata na druga zdravila:
Hormonska kontracepcijska sredstva
Ulipristalacetat lahko vpliva na delovanje hormonskih kontracepcijskih sredstev (ki vsebujejo samo progestagen, vložkov, ki sproščajo progestagen ali kombiniranih peroralnih kontracepcijskih tablet) in progestagena, ki se uporablja zaradi drugih razlogov. Zato sočasna uporaba zdravil, ki vsebujejo progestagen, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 4.6). Zdravil, ki vsebujejo progestagen, bolnice ne smejo jemati 12 dni po prenehanju zdravljenja z ulipristalacetatom.
Substrati P-gp
Podatki in vitro kažejo, da ulipristalacetat pri klinično pomembnih koncentracijah lahko zavira P-gp v steni prebavil med absorpcijo. Sočasne uporabe ulipristalacetata in substrata P–gp niso raziskali, tako da interakcije ni mogoče izključiti. In vivo rezultati kažejo, da ulipristalacetat (uporaba v obliki ene 10 mg tablete) 1,5 ure pred uporabo substrata P–gp feksofenadina (60 mg) nima klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko feksofenadina. Zaradi tega se pri sočasni uporabi ulipristalacetata in substratov P–gp (dabigatran eteksilat, digoksin, feksofenadin) priporoča vsaj 1,5 urni razmik.
Kontracepcija pri ženskah
Verjetno je, da bo ulipristalacetat imel škodljivi učinek na tablete, ki vsebujejo samo progestagen, maternične vložke, ki sproščajo progestagen ali kombinirane peroralne kontracepcijske tablete, zato sočasna uporaba ni priporočljiva. Pri večini žensk, ki jemljejo terapevtske odmerke ulipristalacetata, ovulacija izostaja, kljub temu pa je med zdravljenjem priporočljivo uporabljati nehormonsko kontracepcijsko metodo (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Nosečnost
Ulipristalacetat je med nosečnostjo kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Podatkov o uporabi ulipristalacetata pri nosečnicah ni, ali pa so omejeni.
Čeprav niso opazili nobenega teratogenega potenciala, študije na živalih niso zadostne za oceno vpliva na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Toksikološki podatki, ki so na voljo, so pokazali, da se ulipristalacetat izloča v mleko (podrobnosti so v poglavju 5.3). Ulipristalacetat se izloča v mleko pri človeku. Tveganje za novorojenčke/dojenčke ni bilo raziskano. In ga ni mogoče izključiti. Ulipristalacetat je med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavji 4.3 in 5.2).
Plodnost
Pri večini žensk, ki jemljejo terapevtske odmerke ulipristalacetata, se pojavi anovulacija, vendar stopnje plodnosti pri jemanju večkratnih odmerkov ulipristalacetata niso raziskovali.
Ulipristalacetat ima lahko manjši vpliv na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev, saj so pri zaužitju ulipristalacetata opazili blago omotico.
Povzetek varnostnega profila
Varnost ulipristalacetata so ocenili pri 1053 ženskah z materničnimi leiomiomi, ki so jih v študijah
III. faze zdravili s 5 mg ali 10 mg ulipristalacetata. Najpogostejša ugotovitev v kliničnih preskušanjih je bila amenoreja (79,2 %), ki so jo obravnavali kot želeni rezultat pri bolnicah (glejte poglavje 4.4). Najpogostejši neželeni učinek je bil vročinski obliv. Neželeni učinki so bili večinoma blagi do zmerni (95,0 %), niso povzročili prekinitve jemanja zdravila (98,0 %) in so izginili spontano.
Pri 551 ženskah od 1053 z materničnimi leiomiomi, ki so se zdravile s 5 ali 10 mg ulipristalacetata, so ocenili varnost ponavljajočih se intermitentnih ciklov zdravljenja (vsakega omejenega na 3 mesece) v dveh študijah III. faze (vključenih je bilo 446 žensk, ki so prejele 4 intermitentne cikle zdravljenja; 53 od njih je prejelo osem intermitentnih ciklov zdravljenja) in ugotovili podoben varnostni profil kot pri enem ciklu zdravljenja.
Preglednica z neželenimi učinki
Na podlagi združenih podatkov štirih študij III. faze pri bolnicah z materničnimi leiomiomi, ki so jih zdravili 3 mesece, so poročali o naslednjih neželenih učinkih. Spodaj navedeni neželeni učinki so razvrščeni glede na pogostnost in organske sisteme. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnost je opredeljena kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in
neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Organski sistem | Neželeni učinki v 1. ciklu zdravljenja | ||||
| Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Pogostnost neznana | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost na zdravilo* | ||||
| Psihiatrične motnje | tesnobačustvene motnje | ||||
| Bolezni živčevja | glavobol* | omotica | |||
| Ušesne bolezni,vključno z motnjamilabirinta | vertigo | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | epistaksa | ||||
| Bolezni prebavil | bolečina v trebuhunavzea | suha usta obstipacija | dispepsija flatulenca | ||
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | odpoved jeter* | ||||
| Bolezni kože in podkožja | akne | alopecija** suha kožahiperhidroza | angioedem | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečina v mišicahin skeletu | bolečine v hrbtu | |||
| Bolezni sečil | urinarnainkontinenca | ||||
| Motnje reprodukcije in dojk | amenoreja odebelitev endometrija* | vročinski oblivi* bolečine v medenici ciste na jajčnikih* občutljive dojke/bolečina v dojkah | krvavitve v maternici* metroragija izloček iz spolovil neprijeten občutek v dojkah | počena cista na jajčnikih* otekanje dojk | |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | utrujenost | edem astenija | |||
| Preiskave | povečanje telesnemase | povišan holesterol v krvipovišani trigliceridiv krvi | |||
* glejte poglavje »Opis izbranih neželenih učinkov«
** Dobesedni izraz blaga izguba las se je razvrstil kot izraz »alopecija«.
Pri primerjavi ponavljajočih se ciklov zdravljenja so bili neželeni učinki na splošno manj pogosti pri nadaljnjih ciklih zdravljenja kot med prvim in vsak neželeni učinek je bil manj pogost ali je ostal v isti skupini pogostnosti (razen dispepsije, ki je bila na podlagi pojavnosti pri eni bolnici opredeljena kot občasna v 3. ciklu zdravljenja).
Opis izbranih neželenih učinkov
Odpoved jeter
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
V obdobju trženja so poročali o primerih odpovedi jeter. V majhnem številu teh primerov je bila potrebna presaditev jeter. Pogostost pojavljanja odpovedi jeter in dejavniki tveganja za bolnice niso znani.
Odebelitev endometrija
Pri 10–15 % bolnic, ki so prejemale ulipristalacetat, so do konca prvega 3-mesečnega cikla zdravljenja opazili odebelitev endometrija (> 16 mm ob ultrazvoku ali MRI na koncu zdravljenja). V naslednjih ciklih zdravljenja so odebelitev endometrija opazili manj pogosto (do konca drugega cikla zdravljenja pri 4,9 % bolnic in do konca četrtega cikla zdravljenja pri 3,5 % bolnic). Odebelitev endometrija se normalizira po koncu zdravljenja in ponovni vzpostavitvi menstruacije.
Poleg tega so reverzibilne spremembe endometrija razvrščene kot spremembe PAEC in se razlikujejo od hiperplazije endometrija. Če se vzorci histerektomije ali biopsije endometrija pošljejo na histološke preiskave, je treba patologa obvestiti, da bolnica jemlje ulipristalacetat (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Vročinski oblivi
O vročinskih oblivih so poročali pri 8,1 % bolnic, vendar pa je bil ta delež med preskušanji različen. V nadzorovani študiji s primerjalno zdravilno učinkovino je bil delež v skupini z ulipristalacetatom 24 % (10,5 %zmernih ali hudih), v skupini bolnic, ki so jih zdravili z levprorelinom pa 60,4 % (39,6 % zmernih ali hudih). V s placebom nadzorovani študiji je bil delež vročinskih oblivov v skupini z ulipristalacetatom 1,0 %, v skupini s placebom pa 0 %. V prvem 3-mesečnem ciklu zdravljenja v dveh dolgotrajnih kliničnih preskušanjih III. faze je bila pogostnost oblivov pri uporabi ulipristalacetata
5,3 % oz. 5,8 %.
Preobčutljivost na zdravilo
V preskušanjih III. faze so pri 0,4 % bolnikov poročali o simptomih preobčutljivosti na zdravilo, kot so generalizirani edem, pruritus, izpuščaj, otekel obraz ali urtikarija.
Glavobol
O blagem ali zmernem glavobolu so poročali pri 5,8 % bolnic.
Cista jajčnikov
Med zdravljenjem in po njem so pri 1,0 % bolnic opazili funkcionalne ciste jajčnikov, od katerih jih je
večina izginila v nekaj tednih.
Maternična krvavitev
Bolnice z močnimi menstruacijami zaradi materničnih leiomiomov so izpostavljene tveganju čezmerne krvavitve, pri kateri je lahko potrebna kirurška intervencija. O nekaj primerih so poročali med zdravljenjem z ulipristalacetatom ali 2–3 mesece po koncu zdravljenja z ulipristalacetatom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Esmya 5 mg
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Farmakoterapevtska skupina: spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil, modulatorji progesteronskih receptorjev. Oznaka ATC: G03XB02.
Ulipristalacetat je peroralno delujoči, sintetični selektivni modulator progesteronskih receptorjev, za
katerega je značilen za tkivo značilni, delni progesteronski antagonistični učinek.
Mehanizem delovanja
Ulipristalacetat ima neposreden učinek na endometrij.
Ulipristalacetat deluje neposredno na leiomiome, saj z zaviranjem proliferacije celic in indukcijo apoptoze zmanjša njihovo velikost.
Farmakodinamični učinki
Endometrij
Če se jemanje odmerka 5 mg dnevno začne med menstruacijskim ciklom, se bo pri večini bolnic (vključno z bolnicami z miomom) prva menstruacija normalno končala, vendar do konca zdravljenja ne bodo imele več mesečne krvavitve. Ko se zdravljenje z ulipristalacetatom konča, se menstruacijski cikel navadno ponovno začne v 4 tednih.
Neposredno delovanje na endometrij povzroči za razred značilne spremembe histologije, ki se imenujejo spremembe PAEC. Pri histološkem pregledu se običajno kaže neaktivni epitelij, ki se slabo razmnožuje in je povezan z asimetrijo med stromalno in epitelijsko rastjo, kar povzroča močno cistično razširjene žleze in dodatne estrogenske (mitotske) in progestinske (sekrecijske) epitelijske učinke. Tak vzorec so opazili pri približno 60 % bolnic, ki so 3 mesece prejemale ulipristalacetat. Po koncu zdravljenja so bile te spremembe reverzibilne. Teh sprememb se ne sme zamenjati s hiperplazijo endometrija.
Pri približno 5 % bolnic v rodni dobi, ki imajo močno menstruacijsko krvavitev, je debelina endometrija večja od 16 mm. Pri približno 10–15 % bolnic, ki se zdravijo z ulipristalacetatom, se lahko v prvem 3-mesečnem ciklu zdravljenja endometrij odebeli (> 16 mm). Ob ponavljajočih se ciklih zdravljenja so redkeje opazili odebelitev endometrija (pri 4,9 % bolnic po drugem ciklu zdravljenja in pri 3,5 % bolnic po četrtem ciklu zdravljenja). Ta odebelitev izgine po koncu zdravljenja, ko nastopi menstruacijska krvavitev. Če odebelitev endometrija vztraja tudi po ponovnem pojavu menstruacije v obdobjih brez zdravljenja ali več kot 3 mesece po koncu ciklov zdravljenja, bo to morda potrebno raziskati skladno z običajno klinično prakso, da se izključijo druge obstoječe bolezni.
Hipofiza
Odmerek ulipristalacetata 5 mg dnevno zavira ovulacijo pri večini bolnic, kar se kaže z vzdrževanjem
ravni progesterona pri približno 0,3 ng/ml.
Odmerek ulipristalacetata 5 mg dnevno delno zmanjša ravni FSH, ravni estradiola v serumu pa se pri večini bolnic vzdržujejo v srednjefolikularnem razponu in so podobne ravnem pri bolnicah, ki so prejemale placebo.
Ulipristalacetat ne vpliva na ravni TSH, ACTH ali prolaktina v serumu.
Klinična učinkovitost in varnost
Uporaba pred kirurškim posegom:
Učinkovitost fiksnih odmerkov ulipristalacetata 5 mg in 10 mg enkrat dnevno so ocenjevali v dveh randomiziranih, dvojno slepih, 13-tedenskih študijah III. faze, v katerih so sodelovale bolnice z zelo močno menstruacijsko krvavitvijo, povezano z materničnimi leiomiomi. Prva študija je bila dvojno slepa in nadzorovana s placebom. Bolnice, vključene v to študijo, so morale biti ob vključevanju v študijo anemične (Hb < 10,2 g/dl), vse bolnice pa so morale poleg preiskovanega zdravila peroralno prejemati tudi železo, 80 mg Fe++. Druga študija je vključevala primerjalno zdravilno učinkovino,
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
levprorelin, 3,75 mg enkrat na mesec v obliki intramuskularnega injiciranja. V drugi študiji so za skrivanje skupin uporabili metodo dvojnega placeba. V obeh študijah se je izguba krvi med menstruacijo ocenjevala s Slikovno lestvico za ocenjevanje krvavitve (Pictorial Bleeding Assessment Chart – PBAC) Čezmerna izguba menstruacijske krvi je opredeljena kot vrednost PBAC > 100 v prvih 8 dneh menstruacije.
V prvi študiji so opazili statistično pomembno razliko v zmanjšanju izgube menstruacijske krvi v korist bolnic, ki so jih zdravili z ulipristalacetatom, v primerjavi s placebom (glejte spodnjo preglednico 1), kar je povzročilo hitrejšo in učinkovitejšo korekcijo anemije kot monoterapija z železom. Bolnice, ki so prejemale ulipristalacetat, so imele prav tako večje zmanjšanje miomov, ki so ga ocenili z MRI.
V drugi študiji je bilo zmanjšanje izgube menstrualne krvi pri bolnicah, ki so prejemale ulipristalacetat in agonist gonadoliberina (levprorelinom), primerljivo. Večina bolnic, ki so jih zdravili z ulipristalacetatom, je prenehala krvaveti v prvem tednu zdravljenja (amenoreja).
Velikost treh največjih miomov so z ultrazvokom ocenjevali na koncu zdravljenja (13. teden) in še
25 tednov po koncu zdravljenja pri bolnicah, pri katerih niso izvedli histerektomije ali miomektomije. Zmanjšanje velikosti miomov se je med sledenjem navadno ohranilo pri bolnicah, ki so izvirno prejemale ulipristalacetat, pri bolnicah, ki so prejemale levprorelin, pa je prišlo do nekaj ponovnih rašč.
Preglednica 1: Rezultati ocenjevanja primarne in izbrane sekundarne učinkovitosti v študijah III. faze
| Parameter | Prva študija | Druga študija | ||||
| PlaceboN=48 | Ulipristal acetat5 mg/dan N=95 | Ulipristal acetat10 mg/dan N=94 | Levprorelin 3,75 mg/mesec N=93 | Ulipristal acetat5 mg/dan N=93 | Ulipristal acetat10 mg/dan N=95 | |
| Menstruacijska krvavitev | ||||||
| Mediana PBAC obizhodišču | 376 | 386 | 330 | 297 | 286 | 271 |
| Medianaspremembe v 13. tednu | -59 | -329 | -326 | -274 | -268 | -268 |
| Bolnice zamenorejo v13. tednu | 3(6,3 %) | 69(73,4 %)1 | 76(81,7 %)2 | 74(80,4 %) | 70(75,3 %) | 85(89,5 %) |
| Bolnice, pri | ||||||
| katerih je | ||||||
| menstruacijska krvavitev postalanormalna | 9(18,8 %) | 86(91,5 %)1 | 86(92,5 %)1 | 82(89,1 %) | 84(90,3 %) | 93(97,9 %) |
| (PBAC < 75) v | ||||||
| 13. tednu | ||||||
| Mediana spremembe prostornine miomov od izhodišča do13. tedna | +3,0 % | -21,2 %3 | -12,3 %4 | -53,5 % | -35,6 % | -42,1 % |
a V prvi študiji so spremembo skupne prostornine miomov od izhodišča merili z MRI. V drugi študiji so spremembo prostornine treh največjih miomov merili z ultrazvokom. Okrepljene vrednosti in osenčena polja pomenijo, da je bila pri primerjavi med ulipristalacetatom in kontrolo pomembna razlika, ki je bila vedno v korist ulipristalacetata.
Vrednosti p: 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Ponavljajoča se intermitentna uporaba:
Učinkovitost ponavljajočih se ciklov zdravljenja s stalnimi odmerki ulipristalacetata 5 mg ali 10 mg enkrat dnevno so ocenili v dveh študijah III. faze z največ štirimi 3-mesečnimi cikli intermitentnega zdravljenja pri bolnicah z močnimi menstrualnimi krvavitvami, povezanimi z leiomiomi. Študija 3 je bila odprta študija, v kateri so ocenili 10 mg odmerek ulipristalacetata; vsakemu 3-mesečnemu ciklu zdravljenja je sledilo 10 dni dvojno slepega zdravljenja s progestinom ali placebom. Študija 4 je bila randomizirana, dvojno slepa klinična študija za oceno ulipristalacetata v odmerku 5 ali 10 mg.
Študiji 3 in 4 sta dokazali učinkovitost pri nadzoru simptomov leiomiomov (npr. krvavitve iz maternice) ter zmanjšanju velikosti leiomiomov po 2 in 4 ciklih zdravljenja.
V študiji 3 so dokazali učinkovitost zdravljenja po več kot 18 mesecih ponavljajočega se intermitentnega zdravljenja (4 cikli po 10 mg enkrat dnevno). Ob koncu 4. cikla zdravljenja je imelo amenorejo 89,7 % bolnic.
V študiji 4 je skupno 61,9 % in 72,7 % bolnic imelo amenorejo ob koncu skupnega prvega in drugega cikla zdravljenja (s 5 mg oziroma 10 mg odmerkom, p = 0,032). Amenorejo je imelo skupno 48,7 % in 60,5 % bolnic ob koncu vseh štirih ciklov zdravljenja (5 mg oziroma 10 mg odmerek, p = 0,027). Ob koncu četrtega cikla zdravljenja so ocenili, da je imelo amenorejo 158 (69,6 %) bolnic, ki so dobivale odmerek 5 mg, in 164 (74,5 %) bolnic, ki so dobivale odmerek 10 mg (p = 0,290).
Preglednica 2: Rezultati ocenjevanja primarne in izbrane sekundarne učinkovitosti v dolgotrajnih študijah III. faze
| Parameter | Po 2. ciklu zdravljenja(dvakratno 3-mesečno zdravljenje) | Po 4. ciklu zdravljenja(štirikratno 3-mesečno zdravljenje) | ||||
| Študija3a | Študija 4 | Študija 3 | Študija 4 | |||
| Bolnice, ki sozačele 2. ali 4.cikel zdravljenja | 10 mg/ dan N=132 | 5 mg/ dan N=213 | 10 mg/ dan N=207 | 10 mg/ dan N=107 | 5 mg/ dan N=178 | 10 mg/ dan N=176 |
| Bolnice zamenorejob,c | N=131 | N=205 | N=197 | N=107 | N=227 | N=220 |
| 116(88,5 %) | 152(74,1 %) | 162(82,2 %) | 96(89,7 %) | 158(69,6 %) | 164(74,5 %) | |
| Bolnice znadzorovano krvavitvijob,c,d | / | N=199 | N=191 | / | N=202 | N=192 |
| 175(87,9 %) | 168(88,0 %) | 148(73,3 %) | 144(75,0 %) | |||
| Mediana sprememba prostornine leiomiomov glede naizhodišče | -63,2 % | -54,1 % | -58,0 % | -72,1 % | -71,8 % | -72,7 % |
a Ocena 2. cikla zdravljenja ustreza 2. ciklu zdravljenja in eni menstruacijski krvavitvi.
b Bolnice z manjkajočimi vrednostmi so bile izključene iz analize.
c N in % vključujeta bolnice, ki so se prenehale zdraviti.
d Nadzorovana krvavitev je bila opredeljena kot odsotnost epizod močnih krvavitev in največ 8 dni krvavitve (ne vključuje
dni pojavljanja madežev) v zadnjih 2 mesecih cikla zdravljenja.
V vseh študijah III. faze, vključno s študijami ponavljajočega se intermitentnega zdravljenja, so med 789 bolnicami, pri katerih so opravili ustrezno biopsijo (0,89 %), opazili skupno 7 primerov hiperplazije. Pri veliki večini se je po ponovnem nastopu menstruacije v času brez zdravljenja endometrij spontano povrnil v normalno stanje. Na podlagi podatkov pri 340 ženskah, ki so prejele do
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
4 cikle 5 ali 10 mg ulipristalacetata, in omejenih podatkov pri 43 ženskah, ki so prejele do 8 ciklov 10 mg ulipristalacetata, se incidenca hiperplazije ob ponavljajočih se ciklih zdravljenja ni povečala. Opažena pogostost je bila skladna s kontrolnimi skupinami in prevalenco, o kateri poročajo v literaturi, pri simptomatskih ženskah pred menopavzo v tej starostni skupini (povprečno 40 let).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Esmya za vse skupine pediatrične populacije pri zdravljenju materničnih leiomiomov (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po peroralni uporabi enkratnega 5- ali 10-miligramskega odmerka se ulipristalacetat hitro absorbira, pri čemer je vrednost Cmax 23,5 ± 14,2 ng/ml, približno 1 uro po zaužitju pa 50,0 ± 34,4 ng/ml, in AUC0-∞ 61,3 ± 31,7 ng.h/ml oziroma 134,0 ± 83,8 ng.h/ml. Ulipristalacetat se hitro pretvori v farmakološko aktivni presnovek z vrednostjo Cmax 9,0 ± 4,4 ng/ml in 20,6 ± 10,9 ng/ml približno eno uro po zaužitju ter AUC0-∞ 26,0 ± 12,0 ng.h/ml oziroma 63,6 ± 30,1 ng.h/ml.
Uporaba ulipristalacetata (30-miligramske tablete) skupaj z zajtrkom z veliko maščobami je povzročila približno 45 % manjšo povprečno vrednost Cmax, poznejši čas tmax ( z mediane 0,75 ure na 3 ure) in 25 % večjo povprečno vrednost AUC0-∞ v primerjavi z uporabo na tešče. Pri aktivnem mono- N-demetiliranem presnovku so dobili približno enake rezultate. Ni pričakovati, da bi bil kinetični učinek hrane klinično pomemben za dnevno uporabo tablet ulipristalacetata.
Porazdelitev
Ulipristalacetat se v veliki meri veže (> 98 %) na beljakovine v plazmi, vključno z albuminom,
glikoproteinom kisline alfa-l, lipoproteinom velike gostote in lipoproteinom majhne gostote.
Ulipristalacetat in njegov aktivni mono-N-demetilirani presnovek se izločata v materinem mleku s povprečnim razmerjem AUCt mleko/plazma, ki znaša 0,74 ±0,32 za ulipristalacetat.
Biotransformacija/Izločanje
Ulipristalacetat se hitro pretvori v mono-N-demetilirane, potem pa še v di-N-demetilirane presnovke. Podatki in vitro kažejo, da to večinoma poteka prek izoforme 3A4 citokroma P450 (CYP3A4). Glavna pot izločanja je z blatom, manj kot 10 % pa se izloči z urinom. Ocenili so, da je končna razpolovna doba ulipristalacetata v plazmi po enkratnem odmerku 5 mg ali 10 mg približno 38 ur, povprečni peroralni očistek (CL/F) pa približno 100 l/h.
Podatki in vitro kažejo, da ulipristalacetat in njegovi aktivni presnovki pri klinično pomembnih koncentracijah ne zavirajo encimov CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4 ali inducirajo CYP1A2. Zato ni verjetno, da bo uporaba ulipristalacetata spremenila očistek zdravil, ki jih presnavljajo ti encimi.
Podatki in vitro kažejo, da ulipristalacetat in njegov aktivni presnovek nista substrata P-gp (ABCB1) Posebne skupine bolnikov
Pri ženskah z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter niso opravili nobenih farmakokinetičnih študij z
ulipristalacetatom. Zaradi presnavljanja prek CYP pričakujejo, da bo jetrna okvara spremenila izločanje ulipristalacetata, kar bo povzročilo povečano izpostavljenost. Zdravilo Esmya je kontraindicirano pri bolnicah z jetrno boleznijo (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Farmacevtski podatki - Esmya 5 mg
mikrokristalna celuloza manitol
premreženi natrijev karmelozat smukec
magnezijev stearat
Pretisne omote shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Pretisni omot iz Al/PVC/PE/PVDC ali Al/PVC/PVDC. Pakiranje z 28, 30 in 84 tabletami.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.