Letrozol Kabi 2,5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Letrozol 2,5 mg
-
Adjuvantno zdravljenje žensk v pomenopavzi z zgodnjim invazivnim rakom dojke, pozitivnim na hormonske receptorje.
-
Podaljšano adjuvantno zdravljenje hormonsko odvisnega invazivnega raka dojke pri ženskah v pomenopavzi, ki so predhodno 5 let prejemale standardno adjuvantno zdravljenje s tamoksifenom.
-
Zdravljenje prve izbire pri ženskah v pomenopavzi s hormonsko odvisnim napredovalim rakom dojke.
-
Napredovali rak dojke pri ženskah z naravno ali umetno izzvanim pomenopavznim statusom po recidivu ali napredovanju bolezni, ki so bile predhodno zdravljene z antiestrogeni.
-
Neoadjuvantno zdravljenje žensk v pomenopavzi, ki imajo HER-2 negativen rak dojke, pozitiven na hormonske receptorje, in pri katerih zdravljenje s kemoterapijo ni primerno, takojšen kirurški poseg pa ni indiciran.
Pri bolnicah z rakom dojke, negativnim na hormonske receptorje, učinkovitost ni bila dokazana.
Odmerjanje
Odrasle in starejše bolnice
Priporočeni odmerek zdravila Letrozol Kabi je 2,5 mg enkrat na dan. Starejšim bolnicam odmerka ni treba prilagajati.
Pri bolnicah z napredovalim ali metastatskim rakom dojke je zdravljenje z zdravilom Letrozol Kabi smiselno nadaljevati, dokler ne gre za očitno napredovanje tumorja.
V okviru adjuvantnega in podaljšanega adjuvantnega zdravljenja je z uporabo zdravila Letrozol Kabi smiselno nadaljevati 5 let oziroma dokler ne pride do recidiva tumorja, vendar ne več kot 5 let.
V okviru adjuvantnega zdravljenja je mogoče razmišljati tudi o sekvenčnem razporedu zdravljenja (2 leti z letrozolom in nato 3 leta s tamoksifenom) (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
V okviru neoadjuvantnega zdravljenja je mogoče zdravljenje z zdravilom Letrozol Kabi nadaljevati 4 do 8 mesecev, da bi s tem dosegli kar največje zmanjšanje tumorja. Če odziv ni zadosten, je treba zdravljenje z zdravilom Letrozol Kabi prekiniti in se z bolnico dogovoriti za kirurški poseg in/ali za druge možnosti zdravljenja.
Pediatrična populacija
Pri otrocih in mladostnikih uporaba zdravila Letrozol Kabi ni priporočena. Varnost in učinkovitost zdravila Letrozol Kabi pri otrocih in mladostnikih, starih do 17 let, nista bili dokazani. Podatki, ki so na voljo, so omejeni in priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Okvara ledvic
Pri bolnicah s poslabšanim delovanjem ledvic z očistkom kreatinina ≥10ml/min prilagajanje odmerkov zdravila Letrozol Kabi ni potrebno. Za primere s poslabšanim delovanjem ledvic, pri katerih je očistek kreatinina manjši od 10 ml/min, ni na voljo dovolj podatkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnicah z blago do zmerno poslabšanim delovanjem jeter (Child-Pugh A ali B) prilagajanje odmerkov zdravila Letrozol Kabi ni potrebno. Za bolnice s hudo okvaro jeter ni na voljo dovolj podatkov. Bolnice s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) potrebujejo skrben zdravniški nadzor (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Način uporabe
Zdravilo Letrozol Kabi se jemlje peroralno, s hrano ali brez nje.
Izpuščeni odmerek naj bolnica vzame takoj, ko se spomni nanj. V primeru, da je že skoraj čas za naslednji odmerek (2 ali 3 ure do odmerka), naj bolnica izpuščeni odmerek preskoči in nadaljuje z jemanjem zdravila po običajnem razporedu. Bolnica naj nikoli ne vzame dvojnega odmerka, saj so pri odmerjanju, ki presega priporočeni dnevni odmerek 2,5 mg, opažali več kot sorazmerno povečanje sistemske izpostavljenosti zdravilu (glejte poglavje 5.2).
Menopavzni status
Pri bolnicah z nejasnim menopavznim statusom je treba pred začetkom zdravljenja z letrozolom izmeriti koncentracije luteinizirajočega hormona (LH), folikel stimulirajočega hormona (FSH) in/ali estradiola. Letrozol smejo prejemati samo ženske s postmenopavznim endokrinim statusom.
Okvara ledvic
Letrozol ni raziskan pri zadostnem številu bolnic z očistkom kreatinina manj kot 10 ml/min. Pri takšnih bolnicah je treba pred uporabo letrozola natančno pretehtati možne koristi in tveganja.
Okvara jeter
Pri bolnicah s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) je bila sistemska izpostavljenost zdravilu približno dvakrat večja, končni razpolovni čas pa je bil približno dvakrat daljši kot pri zdravih prostovoljkah. Pri takšnih bolnicah je zato potreben skrben zdravniški nadzor (glejte poglavje 5.2).
Učinki na kosti
Letrozol močno znižuje koncentracijo estrogenov. Ženskam z anamnezo osteoporoze in/ali zlomov kosti ali s povečanim tveganjem za osteoporozo je treba pred začetkom adjuvantnega ali podaljšanega adjuvantnega zdravljenja izmeriti mineralno gostoto kosti in jo nato spremljati v času jemanja letrozola in po zaključku zdravljenja z njim. Po potrebi je treba pri bolnici uvesti zdravljenje osteoporoze ali preventivne ukrepe proti osteoporozi in stanje skrbno spremljati. Glede na varnostni profil pri posamezni bolnici je mogoče v okviru adjuvantnega zdravljenja razmišljati tudi o sekvenčnem razporedu zdravljenja (2 leti letrozol, nato 3 leta tamoksifen) (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1).
Druga opozorila
Sočasni uporabi letrozola s tamoksifenom, z drugimi antiestrogeni ali z zdravili, ki vsebujejo estrogen, se je treba izogibati, saj navedena zdravila lahko zmanjšajo farmakološko delovanje letrozola (glejte poglavje 4.5).
Tablete zdravila Letrozol Kabi vsebujejo laktozo, zato njihova uporaba ni priporočena za bolnike z redko dedno intoleranco za galaktozo, s hudo obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali z malabsorpcijo glukoze/galaktoze.
Metabolizem letrozola se deloma odvija s pomočjo encimov CYP2A6 in CYP3A4. Cimetidin, ki je šibek in nespecifičen zaviralec encima CYP450, ni vplival na koncentracijo letrozola v plazmi. Vpliv močnih zaviralcev encima CYP450 ni znan.
Doslej ni kliničnih izkušenj z uporabo letrozola v kombinaciji z estrogeni ali z drugimi zdravili za zdravljenje raka, razen s tamoksifenom. Tamoksifen, drugi antiestrogeni ali zdravila, ki vsebujejo estrogene, lahko zmanjšajo farmakološko delovanje letrozola. Poleg tega so dokazali, da sočasna uporaba tamoksifena in letrozola bistveno zniža koncentracijo letrozola v plazmi. Sočasni uporabi letrozola s tamoksifenom, z drugimi antiestrogeni ali z estrogeni se je treba izogibati.
Letrozol in vitro zavira izoencima citokroma P450, in sicer izoencim 2A6 in zmerno tudi izoencim 2C19, vendar klinični pomen tega pojava ni znan. Zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi letrozola in zdravil, ki se izločajo večinoma s pomočjo navedenih dveh izoencimov in imajo nizek terapevtski indeks (na primer fenitoina in klopidrogela).
Ženske s perimenopavznim statusom ali v rodni dobi
Zdravilo Letrozol Kabi smejo uporabljati samo ženske z jasno ugotovljenim postmenopavznim statusom (glejte poglavje 4.4). Obstajajo poročila o ženskah, pri katerih se je v času zdravljenja z letrozolom ponovno vzpostavilo delovanje jajčnikov kljub jasnemu postmenopavznemu statusu na začetku zdravljenja, zato se mora zdravnik z bolnico pogovoriti o ustrezni kontracepciji, kadar je to potrebno.
Nosečnost
Na podlagi izkušenj pri ljudeh, ki vključujejo tudi posamezne primere prirojenih okvar (zraščene male sramne ustnice, neopredeljene genitalije glede spola), lahko letrozol povzroča kongenitalne malformacije, če ga jemljejo nosečnice. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Letrozol Kabi je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavji 4.3 in 5.3).
Dojenje
Ni znano, ali se letrozol in njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Zdravilo Letrozol Kabi je kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3). Plodnost
Letrozol farmakološko deluje tako, da z zaviranjem aromataze zmanjšuje nastajanje estrogenov. Pri ženskah pred menopavzo zaviranje sinteze estrogenov povzroči povratno zvišanje koncentracije gonadotropinov (LH, FSH). Zvišana koncentracija FSH pa nato spet stimulira rast foliklov in lahko sproži ovulacijo.
Zdravilo Letrozol Kabi ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Ker so pri uporabi letrozola opažali utrujenost in omotičnost, občasno pa so poročali tudi o zaspanosti, je pri vožnji in upravljanju strojev priporočena previdnost.
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
Pogostnosti neželenih učinkov letrozola večinoma temeljijo na podatkih pridobljenih iz kliničnih preskušanj.
Do neželenih učinkov je prišlo pri približno eni tretjini bolnic, ki so prejemale letrozol za zdravljenje metastatskega raka, in pri približno 80 % bolnic v okviru adjuvantnega in podaljšanega adjuvantnega zdravljenja. Do večine neželenih učinkov je prišlo v prvih nekaj tednih zdravljenja.
Neželeni učinki, o katerih so v kliničnih študijah najbolj pogosto poročali, so bili vročinski oblivi, hiperholesterolemija, artralgija, utrujenost, povečano znojenje in slabost (navzea).
Drugi pomembni neželeni učinki, do katerih lahko pride pri uporabi letrozola, so: skeletni dogodki, kot so osteoporoza in/ali zlomi kosti ter kardiovaskularni dogodki (vključno s cerebrovaskularnimi in trombemboličnimi dogodki). Kategorije pogostnosti za te neželene učinke so navedene v
preglednici 1.
Tabelaričen prikaz neželenih učinkov
Pogostnosti neželenih učinkov letrozola večinoma temeljijo na podatkih pridobljenih iz kliničnih preskušanj.
O neželenih učinkih zdravila, ki so našteti v preglednici 1, so poročali v kliničnih študijah in na podlagi izkušenj z letrozolom po njegovem prihodu na trg.
Preglednica 1
Neželeni učinki so razvrščeni po oznakah pogostnosti, najpogostejši najprej, upoštevaje naslednji dogovor: zelo pogosti ≥ 10 %, pogosti ≥ 1 % do < 10 %, občasni ≥ 0,1 % do 1 %, redki ≥ 0,1 % do
< 0,1 %, zelo redki < 0,01 %, neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Občasni: | okužba sečil |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |
| Občasni: | tumorska bolečina1 |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Občasni: | levkopenija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Neznana: | anafilaktična reakcija |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Zelo pogosti: | hiperholesterolemija |
| Pogosti: | zmanjšanje apetita, povečan apetit |
| Psihiatrične motnje | |
| Pogosti: | depresija |
| Občasni: | anksioznost (vključno z živčnostjo), razdražljivost |
| Bolezni živčevja | |
| Pogosti: | glavobol, omotica |
| Občasni: | zaspanost, nespečnost, motnje spomina, disestezija (vključno s parestezijami in hipestezijo), disgevzija, cerebrovaskularni zaplet, sindrom karpalnega kanala |
| Očesne bolezni | |
| Občasni: | katarakta, draženje oči, zamegljen vid |
| Srčne bolezni | |
| Pogosti: | palpitacije1 |
| Občasni: | tahikardija, ishemični srčni dogodki (vključno z razvojem nove ali s poslabšanjem obstoječe angine pektoris, z angino pektoris, pri kateri je potreben kirurški poseg, z miokardnim infarktom in z ishemijo miokarda) |
| Žilne bolezni | |
| Zelo pogosti: | vročinski oblivi |
| Pogosti: | hipertenzija |
| Občasni: | tromboflebitis (vključno s površinskim in globokim tromboflebitisom) |
| Redki: | pljučna embolija, arterijska tromboza, cerebralni infarkt |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Občasni: | dispneja, kašelj |
| Bolezni prebavil | |
| Pogosti: | slabost (navzea), dispepsija1, zaprtje, bolečine v trebuhu, driska, bruhanje |
| Občasni: | suha usta, stomatitis1 |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Občasni: | zvišanje jetrnih encimov, hiperbilirubinemija, zlatenica |
| Neznana: | hepatitis |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo pogosti: | hiperhidroza |
| Pogosti | alopecija, izpuščaj (vključno z eritematoznim, makulopapularnim, psoriaziformnim in vezikularnim izpuščajem), suha koža |
| Občasni: | srbenje, urtikarija |
| Neznana: | angioedem, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Zelo pogosti: | artralgija |
| Pogosti: | mialgija, bolečine v kosteh1, osteoporoza, zlomi kosti, artritis |
| Neznana: | sprožilni prst |
| Bolezni sečil | |
| Občasni: | polakisurija |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| Pogosti: | vaginalne krvavitve |
| Občasni: | izcedek iz nožnice, vulvovaginalna suhost, bolečine v dojkah |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti: | utrujenost (vključno z astenijo in splošnim slabim počutjem) |
| Pogosti: | periferni edemi, bolečina v prsnem košu |
| Občasni: | generalizirani edemi, suhost sluznic, žeja, povišana telesna temperatura |
| Preiskave | |
| Pogosti: | povečanje telesne mase |
| Občasni: | znižanje telesne mase |
1 Neželeni učinki, o katerih so poročali samo v okviru zdravljenja metastatskega raka.
O nekaterih neželenih učinkih so v okviru adjuvantnega zdravljenja poročali z bistveno drugačno pogostnostjo. V naslednjih preglednicah so navedeni podatki o pomembnih razlikah pri zdravljenju z letrozolom v primerjavi z monoterapijo s tamoksifenom ter s sekvenčnim zdravljenjem z letrozolom in tamoksifenom.
Preglednica 2
Adjuvantno zdravljenje z monoterapijo z letrozolom v primerjavi z monoterapijo s tamoksifenom – neželeni dogodki, katerih pogostnost se pomembno razlikuje
| letrozol, pogostnost | tamoksifen, pogostnost | |||
| N=2448 | N=2447 | |||
| med zdravljenjem (mediana 5 let) | kadar koli po randomizaciji (mediana 8 let) | med zdravljenjem (mediana 5 let) | kadar koli po randomizaciji (mediana 8 let) | |
| zlom kosti | 10,2 % | 14,7 % | 7,2 % | 11,4 % |
| osteoporoza | 5,1 % | 5,1 % | 2,7 % | 2,7 % |
| tromboembolični dogodki | 2,1 % | 3,2 % | 3,6 % | 4,6 % |
| miokardni infarkt | 1,0 % | 1,7 % | 0,5 % | 1,1 % |
| hiperplazija endometrija/rak endometrija | 0,2 % | 0,4 % | 2,3 % | 2,9 % |
| Opomba: »med zdravljenjem« vključuje obdobje do 30 dni po zadnjem odmerku. »kadar koli« vključuje obdobje spremljanja po zaključku ali prekinitvi študijskega zdravljenja.Razlike temeljijo na razmerju tveganj in 95 % intervalu zaupanja. | ||||
Preglednica 3
Sekvenčno zdravljenje v primerjavi z monoterapijo z letrozolom – neželeni dogodki, katerih pogostnost se pomembno razlikuje
| letrozol monoterapija | letrozol>tamoksifen | tamoksifen>letrozol | |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5 let | 2 leti > 3 leta | 2 leti > 3 leta | |
| zlomi kosti | 10,0 % | 7,7 %* | 9,7 % |
| proliferativne spremembe endometrija | 0,7 % | 3,4 %** | 1,7 %** |
| hiperholesterolemija | 52,5 % | 44,2 %* | 40,8 %* |
| vročinski oblivi | 37,6 % | 41,7 %** | 43,9 %** |
| vaginalne krvavitve | 6,3 % | 9,6 %** | 12,7 %** |
| * Bistveno manj pogosto kot pri monoterapiji z letrozolom.** Bistveno bolj pogosto kot pri monoterapiji z letrozolom.Opomba: obdobje poročanja vključuje obdobje zdravljenja in 30 dni po zaključku zdravljenja. | |||
Opis izbranih neželenih učinkov
Srčni neželeni dogodki
V okviru adjuvantnega zdravljenja so poleg podatkov, ki so prikazani v preglednici 2, poročali še o naslednjih neželenih dogodkih letrozola oziroma tamoksifena (v obdobju medianega trajanja zdravljenja 60 mesecev in dodatnih 30 dni): angina pektoris, pri kateri je potreben kirurški poseg (1,0 % v primerjavi z 1,0 %), srčno popuščanje (1,1 % v primerjavi z 0,6 %), hipertenzija (5,6 % v
primerjavi s 5,7 %), cerebrovaskularni zaplet/tranzitorna ishemična ataka (2,1 % v primerjavi z 1,9 %).
V okviru podaljšanega adjuvantnega zdravljenja z letrozolom (z mediano vrednostjo trajanja zdravljenja 5 let) oziroma s placebom (z mediano vrednostjo trajanja zdravljenja 3 leta) so poročali o naslednjih dogodkih: angina pektoris, pri kateri je potreben kirurški poseg (0,8 % v primerjavi z
0,6 %), razvoj nove ali poslabšanje obstoječe angine pektoris (1,4 % v primerjavi z 1,0 %), miokardni
infarkt (1,0 % v primerjavi z 0,7 %), trombembolični dogodek* (0,9 % v primerjavi z 0,3 %), možganska kap/tranzitorna ishemična ataka* (1,5 % v primerjavi z 0,8 %).
Pri dogodkih, označenih z *, je bila razlika med zdravljenima skupinama statistično značilna.
Skeletni neželeni učinki
Za podatke o varnosti zdravila glede skeleta v okviru adjuvantnega zdravljenja glejte preglednico 2.
V okviru podaljšanega adjuvantnega zdravljenja je prišlo do zlomov kosti ali do osteoporoze pri bistveno več bolnicah, ki so jemale letrozol (zlomi kosti pri 10,4 % in osteoporoza pri 12,2 %), v primerjavi z bolnicami iz skupine s placebom (5,8 % oziroma 6,4 %). Mediana vrednost trajanja zdravljenja je bila pri letrozolu 5 let v primerjavi s 3 leti pri placebu.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.
Farmakološke lastnosti - Letrozol 2,5 mg
Farmakoterapevtska skupina
Endokrino zdravljenje. Hormonski antagonisti in sorodne učinkovine: zaviralci aromataze. Oznaka ATC: L02BG04
Farmakodinamični učinki
Odprava estrogenske stimulacije rasti je pogoj za odziv tumorja, kadar je rast tumorskega tkiva odvisna od prisotnosti estrogenov in se uporablja endokrinološko zdravljenje. Pri ženskah v pomenopavzi estrogeni nastajajo predvsem zaradi delovanja encima aromataze, ki pretvarja adrenalne androgene (predvsem androstendion in testosteron) v estron in estradiol. Supresijo biosinteze estrogenov v perifernih tkivih in rakavem tkivu je tako mogoče doseči s specifičnim zavrtjem encima aromataze.
Letrozol je nesteroiden zaviralec aromataze. Encim aromatazo zavira s kompetitivno vezavo na hem v aromatazi citokroma P450; to zmanjša biosintezo estrogenov v vseh tkivih, v katerih je prisotna.
Pri zdravih ženskah v pomenopavzi enkratni odmerki 0,1 mg, 0,5 mg in 2,5 mg letrozola znižajo estron v serumu za 75 % - 78 % in estradiol za 78 % v primerjavi z izhodiščem. Največja supresija je dosežena v 48 do 78 urah.
Pri bolnicah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke dnevni odmerki od 0,1 mg do 5 mg znižajo koncentracijo estradiola, estrona in estronsulfata v plazmi za 75 % do 95 % v primerjavi z izhodiščem pri vseh zdravljenih bolnicah. Z odmerki 0,5 mg in večjimi so bile številne vrednosti estrona in estronsulfata v laboratorijskih preizkusih pod mejo zaznave, kar kaže, da je s takšnimi odmerki
dosežena večja supresija estrogenov. Supresija estrogenov se je pri vseh bolnicah ohranila med celotnim zdravljenjem.
Letrozol zavira delovanje aromataze zelo specifično. Okvarjene adrenalne steroidogeneze niso opažali. Pri ženskah v pomenopavzi, zdravljenimi z dnevnim odmerkom letrozola od 0,1 mg do 5 mg, niso ugotovili klinično pomembnih sprememb plazemske koncentracije kortizola, aldosterona,
11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona, ACTH ali plazemske aktivnosti renina. Stimulacijski test ACTH po 6 in 12 tednih zdravljenja z dnevnimi odmerki 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg in 5 mg ni pokazal zmanjšanega nastajanja aldosterona ali kortizola. Zato dodajanje glukokortikoidov in mineralokortikoidov ni potrebno.
Pri zdravih ženskah v pomenopavzi, ki so dobile enkratne odmerke letrozola 0,1 mg, 0,5 mg in 2,5 mg, niso ugotovili spremenjene koncentracije androgenov (androstendiona in testosterona) v plazmi; prav tako niso odkrili spremenjene koncentracije androstendiona v plazmi pri bolnicah v pomenopavzi, ki so dobivale dnevne odmerke od 0,1 mg do 5 mg. To kaže, da blokada biosinteze estrogenov ne povzroči kopičenja androgenskih prekurzorjev. Letrozol pri bolnicah ne vpliva na koncentracijo LH in FSH v plazmi, prav tako ne vpliva na delovanje ščitnice, ocenjeno z meritvijo TSH in T4 ter s testom privzema T3.
Adjuvantno zdravljenje
Študija BIG 1-98
Študija BIG 1-98 je bila multicentrična, dvojno slepa študija, v kateri so več kot 8.000 žensk v pomenopavzi z zgodnjim rakom dojke, pozitivnim na hormonske receptorje, randomizirali tako, da so prejemale eno od naslednjih shem zdravljenja:
-
5 let tamoksifen,
-
5 let letrozol,
-
2 leti tamoksifen, nato 3 leta letrozol,
-
2 leti letrozol, nato 3 leta tamoksifen.
Primarni cilj opazovanja je bilo preživetje brez ponovitve bolezni (disease free survival - DFS), sekundarni cilji opazovanja pa so bili: čas do pojava oddaljenih metastaz (time to distant metastasis - TDM), preživetje brez oddaljene ponovitve bolezni (distant disease free survival - DDFS), celokupno preživetje (overall survival - OS), preživetje brez generalizacije bolezni (systemic disease-free survival
- SDFS), invazivni rak kontralateralne dojke in čas do ponovitve raka dojke.
Rezultati glede učinkovitosti po medianem trajanju spremljanja 26 in 60 mesecev
Podatki v preglednici 4 kažejo rezultate primarne osrednje analize (primary core analysis – PCA) na osnovi podatkov iz skupin bolnic, ki so prejemale monoterapijo (skupin A in B), in skupin bolnic, ki so prejemale eno zdravilo za drugim (skupin C in D) po medianem trajanju zdravljenja 24 mesecev in medianem trajanju spremljanja bolnic 26 mesecev oziroma po medianem trajanju zdravljenja
32 mesecev in medianem trajanju spremljanja bolnic 60 mesecev.
Delež bolnic s 5-letnim preživetjem brez ponovitve bolezni je bil v skupini z letrozolom 84 %, v skupini s tamoksifenom pa 81,4 %.
Preglednica 4
Primarna osrednja analiza: preživetje brez ponovitve bolezni in celokupno preživetje po medianem trajanju spremljanja 26 mesecev oziroma 60 mesecev (populacija z namenom zdravljenja – intention to treat (ITT))
| Primarna osnovna analiza | ||||||
| mediano trajanje spremljanja 26 mesecev | mediano trajanje spremljanja 60 mesecev | |||||
| letrozol N=4003 | tamoksifen N=4007 | HR1 (95%IZ) P | letrozol N=4003 | tamoksifen N=4007 | HR1 (95%IZ) P | |
| preživetje brez | 351 | 428 | 0,81 | 585 | 664 | 0,86 |
| ponovitve bolezni | (0,70, 0,93) | (0,77, 0,96) | ||||
| (primarni cilj | 0,003 | 0,008 | ||||
| opazovanja) – dogodki | ||||||
| (opredeljeni v | ||||||
| protokolu2) | ||||||
| celokupno preživetje | 166 | 192 | 0,86 | 330 | 374 | 0,87 |
| (sekundarni cilj | (0,70, 1,06) | (0,75, 1,01) | ||||
| opazovanja) število | ||||||
| umrlih | ||||||
HR = razmerje ogroženosti, hazard ratio; IZ = interval zaupanja, confidence interval
1 Test log rank, s stratifikacijo na izbor pri randomizaciji in uporabo kemoterapije (možnosti da/ne). 2 Dogodki za določanje preživetja brez ponovitve bolezni: lokalen recidiv, oddaljene metastaze, invazivni rak kontralateralne dojke, pojav drugega primarnega raka (izven področja dojk), smrt iz kateregakoli vzroka brez predhodnega dogodka, ki bi bil povezan z rakom.
Rezultati po medianem trajanju spremljanja 96 mesecev (samo za skupine z monoterapijo)
V preglednici 5 so prikazani dolgoročni rezultati učinkovitosti monoterapije z letrozolom v primerjavi z monoterapijo s tamoksifenom (po medianem trajanju adjuvantnega zdravljenja 5 let) na osnovi analize podatkov bolnic iz skupin z monoterapijo (monotherapy arms analysis – MAA).
Preglednica 5
Analiza podatkov bolnic iz skupin z monoterapijo: preživetje brez ponovitve bolezni in celokupno preživetje po medianem trajanju spremljanja 96 mesecev (populacija ITT)
| letrozol N = 2463 | tamoksifen N=2459 | HR1 (95 % IZ) | vrednost P | |
| Dogodki za preživetje brez ponovne bolezni (primarni cilj)2 | 626 | 698 | 087(0,78, 0,97) | 0,01 |
| Čas do pojava oddaljenih metastaz (skundarni cilj) | 301 | 342 | 0,86(0,74, 1,01) | 0,06 |
| Celokupno preživetje (sekundarni cilj) - umrli | 393 | 436 | 0,89(0,77, 1,02) | 0,08 |
| Analiza cenzuriranih podatkov preživelih brez ponovitve bolezni3 | 626 | 649 | 0,83(0,74, 0,92) | |
| Analiza cenzuriranih podatkov celokupnega preživetja3 | 393 | 419 | 0,81(0,70, 0,93) |
1 Test log rank, s stratifikacijo na izbor pri randomizaciji in uporabo kemoterapije (možnosti da/ne).
2 Dogodki za določanje preživetja brez ponovitve bolezni: lokalen recidiv, oddaljene metastaze, invazivni rak kontralateralne dojke, pojav drugega primarnega raka (izven področja dojk), smrt iz kateregakoli vzroka brez predhodnega dogodka, ki bi bil povezan z rakom.
3 Podatki v skupini s tamoksifenom so cenzurirani na dan selektivnega prehoda na letrozol.
Analiza sekvenčnega zdravljenja (sequential treatmens analysis -STA)
Analiza sekvenčnega zdravljenja se nanaša na drugo glavno vprašanje v študiji BIG 1-98, in sicer ali je
sekvenčno zdravljenje s tamoksifenom in letrozolom boljše od monoterapije. Podatki o preživetju brez ponovitve bolezni, celokupnem preživetju, preživetju brez generalizacije bolezni in preživetju brez oddaljene ponovitve bolezni se med skupinama z zamenjavo zdravil in skupinama z monoterapijo niso značilno razlikovali (preglednica 6).
Preglednica 6
Analiza sekvenčnega zdravljenja: podatki o preživetju brez ponovitve bolezni pri uporabi letrozola kot prvega hormonskega zdravila (populacija s sekvenčno zamenjavo zdravil)
| N | število dogodkov1 | razmerje ogroženosti2 | (97,5 %interval zaupanja) | Coxov model vrednost P | |
| letrozol→tamoksifen | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84, 1,26) | 0,72 |
| letrozol | 1464 | 249 |
1 Po opredelitvi v protokolu, vključno z drugim primarnim rakom izven področja dojk, po zamenjavi
zdravila/po več kot 2 letih.
2 Prilagojeno po uporabi kemoterapije.
Pri parni primerjavi podatkov o preživetju brez ponovitve bolezni, celokupnem preživetju, preživetju brez generalizacije bolezni in preživetju brez oddaljene ponovitve bolezni se ti med bolnicami, ki so bile randomizirane v skupini z zamenjavo zdravil, niso značilno razlikovali (preglednica 7).
Preglednica 7
Analiza sekvenčnega zdravljenja pri bolnicah, ki so bile randomizirane v tovrstne skupine (skupine STA-R): preživetje brez ponovitve bolezni (populacija ITT STA-R)
| letrozol→ | tamoksifen | letrozol |
| število bolnic 1540 | 1546 | |
| število bolnic z dogodki za določanje preživetja brez 330ponovitve bolezni (po opredelitvi v protokolu) | 319 | |
| razmerje ogroženosti1 (99 % IZ) | 1,04 (0,85, 1,27) | |
| letrozol→tam | oksifen tamoksifen2 | |
| število bolnic 1540 | 1548 | |
| število bolnic z dogodki za določanje preživetja brez 330ponovitve bolezni (po opredelitvi v protokolu) | 353 | |
| razmerje ogroženosti1 (99 % IZ) | 0,92 (0,75, 1,12) | |
1 Prilagojeno na uporabo kemoterapije (možnosti da/ne).
2 624 (40 %) bolnic iz skupine s tamoksifenom je selektivno prešlo na uporabo letrozola, ko so leta 2005 razkrili slepo zdravljenje.
Študija D2407
Študija D2407 je odprta, randomizirana, multicentrična študija varnosti zdravila po njegovi odobritvi, namenjena primerjavi vpliva adjuvantnega zdravljenja z letrozolom in tamoksifenom na mineralno gostoto kosti in na profil lipidov v serumu. Skupno so 262 bolnic randomizirali tako, da so bodisi 5 let prejemale letrozol ali pa 2 leti tamoksifen in nato 3 leta letrozol.
Po 24 mesecih je prišlo do statistično značilne razlike pri primarnem cilju opazovanja; mineralna gostota ledvenega dela hrbtenice (L2-L4) se je mediano zmanjšala za 4,1 % pri letrozolu v primerjavi z medianim povečanjem za 0,3 % pri tamoksifenu.
Pri nobeni bolnici z normalno mineralno gostoto kosti ob izhodišču po 2 letih ni prišlo do osteoporoze, do osteoporoze (po oceni centralnega pregledovalca) v času zdravljenja pa je prišlo samo pri 1 bolnici, ki je imela ob izhodišču osteopenijo (vrednost T -1,9).
Rezultati pri celokupni mineralni gostoti kolka so bili podobni kot pri mineralni gostoti ledvenega dela hrbtenice, le manj izraziti.
Pogostnost zlomov se med obema načinom zdravljenja ni značilno razlikovala - v skupini z letrozolom je bila pogostnost 15 %, v skupini s tamoksifenom pa 17 %.
V skupini s tamoksifenom se je mediana koncentracija celokupnega holesterola po 6 mesecih znižala za 16 % v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. To znižanje se je do 24 mesecev ohranilo tudi pri naslednjih obiskih. V skupini z letrozolom je bila koncentracija celokupnega holesterola sorazmerno stabilna skozi čas, tako da je bila razlika med obema skupinama bolnic ob vsakem času opazovanja statistično značilna v korist tamoksifena.
Podaljšano adjuvantno zdravljenje (št udija MA-17)
V multicentrični, dvojno slepi, randomizirani, s placebom kontrolirani študiji (MA-17), ki je zajela več kot 5.100 bolnic v pomenopavzi s primarnim rakom dojke s pozitivnim ali neznanim receptorskim statusom po zaključenem adjuvantnem zdravljenju s tamoksifenom (4,5 do 6 let) randomizirali bodisi
v skupino z letrozolom ali v skupino s placebom za 5 let.
Primarni cilj opazovanja je bilo preživetje brez ponovitve bolezni, ki je bilo opredeljeno kot interval med randomizacijo in prvim pojavom lokalnega recidiva bolezni, oddaljenih metastaz ali raka na kontralateralni dojki.
Prva načrtovana vmesna analiza po medianem trajanju spremljanja približno 28 mesecev (25 % bolnic so spremljali najmanj 38 mesecev) je pokazala, da je letrozol v primerjavi s placebom značilno zmanjšalo tveganje recidiva raka dojke za 42 % (razmerje ogroženosti 0,58; 95 % IZ 0,45, 0,76; P=0,00003). Korist v prid letrozolu so opazili ne glede na status bezgavk. Pri celokupnem preživetju ni prišlo do značilne razlike: v skupini z letrozolom je umrlo 51 bolnic, v skupini s placebom pa 62; razmerje ogroženosti 0,82; 95 % IZ 0,56, 1,19.
Kasneje, po prvi vmesni analizi, so razkrili do tedaj slepo zdravljenje in nadaljevali z odprto študijo ter bolnicam iz skupine s placebom dovolili prehod na uporabo letrozola za največ 5 let. Več kot 60 % bolnic, ki so bile primerne za zamenjavo zdravila (če v času razkritja niso imele ponovitve bolezni), se je odločilo za prehod na letrozol. V končno analizo je bilo vključenih 1.551 žensk, ki so z uporabe placeba prešle na uporabo letrozola po mediano 31 mesecih (od 12 do 106 mesecev) od zaključenega adjuvantnega zdravljenja s tamoksifenom. Z letrozolom so se po zamenjavi zdravila mediano zdravile 40 mesecev.
Rezultati končne analize po medianem trajanju spremljanja 62 mesecev so potrdili značilno zmanjšanje tveganja za ponovitev raka dojke pri uporabi letrozola.
Preglednica 8
Preživetje brez ponovitve bolezni in celokupno preživetje (modificirana populacija ITT)
| mediano trajanje spremljanja 28 mesecev | mediano trajanje spremljanja 62 mesecev | |||||
| letrozol N=2582 | placebo N=2586 | HR (95 % IZ)2vrednost P | letrozol N=2582 | placebo N=2586 | HR (95 % IZ)2vrednost P | |
| Preživetje brez ponovitve bolezni3 | ||||||
| dogodki | 92 | 155 | 0,58 | 209 | 286 | 0,75 |
| (3,6 %) | (6,0 %) | (0,45, 0,76) | (8,1 %) | (11,1 %) | (0,63, 0,89) | |
| 0,00003 | ||||||
| 4-letno preživetje brez ponovitve bolezni | 94,4 % | 89,8 % | 94,4 % | 91,4 % | ||
| Preživetje brez ponovitve bolezni3, z upoštevanjem smrti iz katerega koli razloga | ||||||
| dogodki | 122 | 193 | 0,62 | 344 | 402 | 0,89 |
| (4,7 %) | (7,5 %) | (0,49, 0,78) | (13,3%) | (15,5 %) | (0,77, 1,03) | |
| 5-letno preživetje brez | 90,5 % | 80,8 % | 88,8 % | 86,7 % | ||
| ponovitve bolezni | ||||||
| oddaljene metastaze, dogodki | 57(2,2 %) | 93(3,6 %) | 0,61(0,44, 0,84) | 142(5,5 %) | 169(6,5 %) | 0,88(070, 1,10) |
| Celokupno preživetje | ||||||
| umrli | 51(2,0 %) | 62(2,4 %) | 0,82(0,56, 1,19) | 236(9,1 %) | 232(9,0 %) | 1,13(0,95, 1,36) |
| umrli4 | - - | - - | - - | 2365(9,1 %) | 1706(6,6 %) | 0,78(0,64, 0,96) |
HR = razmerje ogroženosti, hazard ratio; IZ = interval zaupanja, confidence interval
1 Ko so leta 2003 razkrili slepo zdravljenje, je 1.551 bolnic, ki so bile randomizirane v skupino s placebom, (60 % tistih, ki so bile primerne za zamenjavo zdravila, kar pomeni, da niso imele ponovitve bolezni), prešlo na zdravljenje z letrozolom po mediano 31 mesecih po randomizaciji. Prikazni so rezultati analize, v kateri niso upoštevali te selektivne zamenjave zdravil.
2 S stratifikacijo na receptorski status, status bezgavk in predhodno adjuvantno kemoterapijo.
3 Dogodki za določanje preživetja brez ponovitve bolezni po protokolu: lokalni recidiv, oddaljene metastaze ali pojav raka na kontralateralni dojki.
4 Raziskovalna analiza s cenzuriranjem časa spremljanja bolnic iz skupine s placebom na datum zamenjave zdravila (če je do nje prišlo).
5 Mediano trajanje spremljanja 62 mesecev.
6 Mediano trajanje spremljanja do zamenjave zdravila (če je do nje prišlo) 37 mesecev.
V podštudiji dogodkov na kosteh v okviru študije MA-17 so bolnicam sočasno dajali še kalcij in vitamin D. Pri tem je pri uporabi letrozola prišlo do večjega zmanjšanja mineralne gostote kosti od izhodiščne vrednosti kot pri uporabi placeba. Do edine statistično značilne razlike je prišlo po 2 letih, in sicer pri celokupni mineralni gostoti kolka (pri uporabi letrozola je prišlo do medianega zmanjšanja za 3,8 % v primerjavi z medianim zmanjšanjem za 2,0 % pri uporabi placeba).
V podštudiji lipidov v okviru študije MA-17 ni prišlo do nobene značilne razlike med letrozolom in placebom kar zadeva koncentracijo celotnega holesterola ali koncentracije lipidnih frakcij.
V podštudiji kakovosti življenja ni prišlo do nobene značilne razlike med obema načinoma zdravljenja niti pri skupni oceni telesne komponente niti pri skupni oceni duševne komponente ali pri kateri od ocen po področjih na lestvici SF-36. Pri vprašalniku o kakovosti življenja, ki je specifičen za obdobje po menopavzi (Menopause-specific quality life questionnaire, MENQOL) se je pokazalo, da so bistveno več žensk iz skupine z letrozolom (večinoma v prvem letu zdravljenja) zelo motili simptomi, ki jih povzroča estrogenska deprivacija – vročinski oblivi in suhost nožnice. Simptomi, ki so motili večino bolnic v obeh zdravljenih skupinah, so bili bolečine v mišicah, in sicer s statistično značilno razliko v prid placebu.
Neoadjuvantno zdravljenje
Dvojno slepo preskušanje (P024) so izvajali pri 337 bolnicah v pomenopavzi z rakom dojke, ki so jih naključno razporedili bodisi v skupino, v kateri so bolnice 4 mesece prejemale letrozol v odmerku 2,5 mg, ali pa v skupino, v kateri so 4 mesece prejemale tamoksifen. Ob izhodišču so imele vse bolnice tumorski stadij T2-T4c, N0-2, M0, ER in/ali PgR pozitiven receptorski status, nobena od bolnic pa ni bila primerna za konzervirajoče kirurško zdravljenje dojke. Na podlagi klinične ocene je pri 55 % bolnic iz skupine z letrozolom prišlo do objektivnega odziva na zdravilo v primerjavi s 36 % bolnic iz skupine s tamoksifenom (P<0.001). Tak rezultat so skladno potrdili tudi pri preiskavi z ultrazvokom (pri 35 % bolnic iz skupine z letrozolom in pri 25 % bolnic s tamoksifenom, P=0,04) ter pri mamografiji (pri 34 % bolnic iz skupine z letrozolom in pri 16 % bolnic s tamoksifenom, P<0,001). Pri skupno 45 % bolnic iz skupine z letrozolom so lahko izvedli konzervirajoče zdravljenje dojke v primerjavi s 35 % bolnic iz skupine s tamoksifenom (P=0,02). V obdobju 4 mesecev predoperativnega zdravljenja so pri kliničnem pregledu ugotovili napredovanje bolezni pri 12 % bolnic, ki so prejemale letrozol in pri 17 % bolnic, ki so prejemale tamoksifen.
Zdravljenje prve izbire
V kontroliranem, dvojno slepem preskušanju so primerjali 2,5 mg letrozola in 20 mg tamoksifena kot zdravljenje prve izbire žensk v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke. Pri 907 ženskah je bil letrozol boljši od tamoksifena, kar zadeva čas do napredovanja (primarni cilj) in celotni objektivni odziv, čas do neuspeha zdravljenja in klinično korist.
Rezultati so povzeti v preglednici 9.
Preglednica 9
Rezultati po medianem trajanju spremljanja 32 mesecev
| spremenljivka | statistična mera | letrozol N = 453 | tamoksifen N = 454 |
| čas do napredovanja | mediana(95 % IZ za mediano)razmerje ogroženosti (HR)(95 % IZ za HR) | 9,4 meseca(8,9, 11,6meseca) 0,72(0,62, 0,83)P < 0,0001 | 6,0 mesecev(5,4, 6,3 meseca) |
| delež bolnic z objektivnim odzivom | popolni odziv + delni odziv(95 % IZ za delež) razmerje obetov(95 % IZ za razmerje obetov) | 145 (32 %)(28, 36 %)1,78(1,32, 2,40)P = 0,0002 | 95 (21 %)(17, 25 %) |
V skupini z letrozolom je bil čas do napredovanja značilno daljši, delež bolnic z odzivom pa značilno večji ne glede na to, ali je bolnica prejemala adjuvantno antiestrogensko zdravljenje ali ne. V skupini z letrozolom je bil čas do napredovanja bolezni statistično značilno daljši ne glede na dominantno mesto zasevanja. Pri bolnicah z zasevki v mehkih tkivih je bil mediani čas do napredovanja bolezni 12,1 meseca pri uporabi letrozola, 6,4 meseca pri uporabi tamoksifena, pri bolnicah z visceralnimi zasevki pa je bil mediani čas do napredovanja bolezni 8,3 meseca pri uporabi letrozola, 4,6 meseca pa pri uporabi tamoksifena.
Zasnova študije je dovoljevala, da so bolnice po napredovanju bolezni lahko zamenjale zdravilo ali prekinile sodelovanje v študiji. Približno 50 % bolnic je prešlo na uporabo drugega zdravila, prehod iz ene zdravljene skupine v drugo pa je bil do konca 36. meseca praktično zaključen. Mediani čas do zamenjave zdravila je bil 17 mesecev za prehod z uporabe letrozola na uporabo tamoksifena oziroma 13 mesecev za prehod z uporabe tamoksifena na uporabo letrozola.
Pri bolnicah, ki so prejemale letrozol kot zdravilo prvega izbora za zdravljenje napredovalega raka dojke, je mediano celokupno preživetje trajalo 34 mesecev v primerjavi s 30 meseci pri bolnicah, ki so začele zdravljenje s tamoksifenom (vrednost P za test logrank ni značilna, P=0,53). Dejstvo, da uporaba letrozola ni pomenila prednosti za celokupno preživetje, je mogoče razložiti z navzkrižno zasnovo študije.
Zdravljenje druge izbire
Dve dobro kontrolirani klinični preskušanji sta primerjali dva odmerka letrozola (0,5 mg in 2,5 mg), in sicer prva z megestrolacetatom in druga z aminoglutetimidom; preskušanji sta zajeli ženske v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke, predhodno zdravljene z antiestrogeni.
Čas do napredovanja se med letrozolom v odmerku 2,5 mg in megestrolacetatom ni značilno razlikoval (P = 0,07). Statistično značilne razlike v korist 2,5 mg letrozola so bile v primerjavi z megestrolacetatom opazne v celotnem deležu objektivnega odziva tumorja (24 % v primerjavi s 16 %, P = 0,04) in v času do neuspeha zdravljenja (P = 0,04). Celokupno preživetje se med obema krakoma ni značilno razlikovalo (P = 0,2).
V drugi študiji se delež odziva med letrozolom v odmerku 2,5 mg in aminoglutetimidom ni značilno razlikoval (P = 0,06). Letrozol 2,5 mg je bil statistično boljši od aminoglutetimida glede časa do napredovanja (P = 0,008), časa do neuspeha zdravljenja (P = 0,003) in celokupnega preživetja
(P = 0,002).
Rak dojke pri moških
Uporabe letrozola pri moških z rakom dojke niso proučevali.
Absorpcija
Letrozol se hitro in popolnoma absorbira iz prebavil (povprečna absolutna biološka uporabnost: 99,9 %). Hrana rahlo zmanjša hitrost absorpcije (mediana tmax je 1 uro na tešče in 2 uri na poln želodec, povprečna Cmax pa 129 ± 20,3 nmol/l na tešče in 98,7 ± 18,6 nmol/l na poln želodec), toda obseg absorpcije (AUC) se ne spremeni. Majhna sprememba hitrosti absorpcije ne velja za klinično pomembno, zato je letrozol mogoče jemati ne glede na obroke.
Porazdelitev
Vezava letrozola na beljakovine v plazmi je približno 60 %, predvsem na albumin (55 %). Koncentracija letrozola v eritrocitih je približno 80 % koncentracije v plazmi. Po uporabi 2,5 mg s 14C označenega letrozola je približno 82 % radioaktivnosti v plazmi predstavljala nespremenjena spojina. Sistemska izpostavljenost presnovkom je torej majhna. Letrozol se hitro in obsežno porazdeli v tkiva. Njegov navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 1,87 ± 0,47 l/kg.
Biotransformacija
Presnovni očistek v farmakološko neaktivni karbinolni presnovek je glavna pot odstranjevanja letrozola (CLm = 2,1 l/h), a je razmeroma počasen v primerjavi z jetrnim pretokom krvi (približno 90 l/h). Ugotovljeno je, da lahko izoencima 3A4 in 2A6 citokroma P450 letrozol pretvorita v ta
presnovek. Nastajanje manj pomembnih, neidentificiranih presnovkov ter neposredno izločanje skozi ledvice in v blatu igrajo le majhno vlogo pri celotnem odstranjevanju letrozola. V 2 tednih po uporabi 2,5 mg s 14C označenega letrozola pri zdravih prostovoljkah v pomenopavzi se je 88,2 ± 7,6 % radioaktivnosti pojavilo v urinu in 3,8 ± 0,9 % v blatu. Vsaj 75 % radioaktivnosti, ki se je pojavila v urinu v 216 urah (84,7 ± 7,8 % odmerka), so pripisali glukuronidu karbinolnega presnovka, približno 9
% dvema neidentificiranima presnovkoma in 6 % nespremenjenemu letrozolu.
Izločanje
Navidezni končni eliminacijski razpolovni čas v plazmi je približno 2 do 4 dni. Pri vsakodnevni uporabi 2,5 mg je koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena v 2 do 6 tednih.
Koncentracija v plazmi je v stanju dinamičnega ravnovesja približno 7-krat večja od koncentracije, izmerjene po enkratnem odmerku 2,5 mg, ter 1,5- do 2-krat večja kot vrednosti v stanju dinamičnega ravnovesja, napovedane na podlagi koncentracij, izmerjenih po enkratnem odmerku. To kaže na rahlo nelinearnost farmakokinetike letrozola med dnevno uporabo 2,5 mg. Ker se koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja ne spreminja skozi čas, je mogoče sklepati, da ne prihaja do stalnega kopičenja letrozola.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetične lastnosti letrozola so bile sorazmerne odmerku po prejemu enkratnih peroralnih odmerkov do 10 mg (razpon odmerkov od 0,01 do 30 mg) in po vsakodnevnih odmerkih do 1,0 mg (razpon odmerkov od 0,1 do 5 mg). Po enkratnem peroralnem odmerku 30 mg je prišlo do povečanja vrednosti AUC, ki je večje od sorazmernega in je verjetno posledica zasičenja presnovnega procesa izločanja. Stabilne vrednosti so se pri vseh raziskovanih režimih odmerjanja (od 0,1 do 5,0 mg na dan) vzpostavile po 1 do 2 mesecih.
Posebne skupine
Starejše osebe
Starost ne vpliva na farmakokinetiko letrozola.
Okvara ledvic
V študiji, ki je zajela 19 prostovoljk z različnimi stopnjami delovanja ledvic (24-urni očistek kreatinina 9-116 ml/min), po enkratnem odmerku 2,5 mg niso opažali nobenega vpliva na farmakokinetiko letrozola.
Poleg zgoraj navedene študije so za oceno vpliva okvare ledvic na letrozol izvedli še kovariatno analizo podatkov iz dveh ključnih študij (študije AR/BC2 in študije AR/BC3). Izračunan očistek kreatinina (CLcr) [v študiji AR/BC2 v razponu od 19 do 187 ml/min; v študiji AR/BC3 v razponu od 10 do 180 ml/min] ni pokazal statistično značilne povezanosti z najnižjimi koncentracijami letrozola v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmin). Razen tega tudi podatki iz študij AR/BC2 in AR/BC3 pri bolnicah z metastatskim rakom dojke in uporabo letrozola kot zdravila drugega izbora ne kažejo na neugodno delovanje letrozola na očistek kreatinina oziroma na okvaro ledvične funkcije.
Iz navedenih razlogov pri bolnicah z okvaro ledvic (z očistkom kreatinina ≥10 ml/min) prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnicah s hudo okvaro ledvic (z očistkom kreatinina <10 ml/min) je na voljo le malo podatkov.
Okvara jeter
V podobni študiji, v katero so bile vključene osebe z različno stopnjo delovanja jeter, so bile povprečne vrednosti AUC pri prostovoljkah z zmerno okvaro jeter (stopnja B po Child-Pughu) za 37 % večje kot pri zdravih osebah, vendar še vedno znotraj območja, ugotovljenega pri osebah brez okvarjenega delovanja jeter. V študiji, ki je primerjala farmakokinetiko letrozola po enkratnem peroralnem odmerku pri osmih moških s cirozo jeter in hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) in zdravih
prostovoljkah (N = 8), se je AUC povečala za 95 % in t1/2 za 187 %. Zato je treba letrozol pri bolnicah s hudo okvaro jeter uporabljati previdno in prej pretehtati razmerje med tveganji in koristmi za posamezno bolnico.
Farmacevtski podatki - Letrozol 2,5 mg
Jedro tablete
laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza koruzni škrob
hipromeloza (Methocel E-15 LV) (E464) brezvodni koloidni silicijev dioksid natrijev karboksimetilškrob (vrsta A) magnezijev stearat
Obloga tablete
Opadry rumeno vsebuje:
hipromelozo (Methocel E-15 LV) (E464) titanov dioksid (E171)
rumeni železov oksid (E172) makrogol 400
Pakiranje v pretisnih omotih iz prozornega tripleksnega PVC/PE/PVDC filma in aluminijaste pretisne folije za toplotno lepljenje.
Velikosti pakiranj: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 90 in 100 filmsko obloženih tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
