ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml koncentrat za disperzijo za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - ONIVYDE 4,3 mg/ml
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal je indicirano:
-
v kombinaciji z oksaliplatinom, 5-fluorouracilom (5-FU) in levkovorinom (LV) za prvo izbiro zdravljenja metastatskega adenokarcinoma trebušne slinavke pri odraslih bolnikih,
-
v kombinaciji s 5-FU in LV za zdravljenje metastatskega adenokarcinoma trebušne slinavke pri odraslih bolnikih, pri katerih je bolezen po zdravljenju na osnovi gemcitabina napredovala.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal smejo bolnikom predpisati in dajati samo zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje pri uporabi zdravil za zdravljenje raka.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal ni enakovredno neliposomskim formulacijam irinotekana, zato jih ne smemo zamenjevati.
Odmerjanje
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal se ne daje kot samostojno zdravilo. Z zdravljenjem je treba
nadaljevati, dokler bolezen ne napreduje ali bolnik zdravljenja z zdravilom ne prenaša več.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji z oksaliplatinom, 5-fluorouracilom in levkovorinom
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal, oksaliplatin, LV in 5-FU je treba dajati zaporedno. Priporočeni odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal je 50 mg/m2 v obliki 90-minutne intravenske infuzije, ki ji sledi 120-minutna intravenska infuzija oksaliplatina v odmerku 60 mg/m2, nato 30-minutna intravenska infuzija LV v odmerku 400 mg/m2 in zatem 46-urna intravenska infuzija 5-FU v odmerku 2400 mg/m2 vsaka 2 tedna.
Zdravljenje z oksaliplatinom je mogoče prekiniti, če ga bolnik ne prenaša dobro, medtem ko se
zdravljenje z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV lahko nadaljuje.
Priporočeni začetni odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal pri bolnikih z znano homozigotnostjo za alel UGT1A1*28 je nespremenjen in ostaja 50 mg/m2 intravensko 90 minut (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji s 5-fluorouracilom in levkovorinom
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal, levkovorin in 5-fluorouracil je treba dajati zaporedno.
Priporočeni odmerek in režim odmerjanja zdravila ONIVYDE pegylated liposomal je 70 mg/m2 intravensko 90 minut, čemur sledi LV 400 mg/m2 intravensko 30 minut in nato 5-FU 2400 mg/m2 intravensko 46 ur, vsaka 2 tedna.
Pri bolnikih z znano homozigotnostjo za alel UGT1A1*28 je treba razmisliti o manjšem začetnem odmerku zdravila ONIVYDE pegylated liposomal 50 mg/m2 (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Če zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal bolniki dobro prenašajo, lahko v naslednjih ciklih razmislimo o odmerku 70 mg/m2.
Premedikacija
Priporoča se, da bolniki prejmejo premedikacijo s standardnimi odmerki deksametazona (ali enakovrednega kortikosteroida), skupaj z antagonistom 5-HT3 (ali drugim antiemetikom), vsaj 30 minut pred infuzijo zdravila ONIVYDE pegylated liposomal.
Prilagajanje odmerka
Vse spremembe odmerka morajo temeljiti na najhujši predhodni toksičnosti. Odmerka LV ni treba
prilagajati.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji z oksaliplatinom, 5-fluorouracilom in levkovorinom:
Preglednica 1: Priporočeno spreminjanje odmerka za zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal + oksaliplatin/5-FU/LV| Stopnja toksičnosti(vrednost) po NCI CTCAE† | Prilagajanje odmerka zdravila ONIVYDE pegylatedliposomal/oksaliplatin/5-FU | |
| Hematološke toksičnosti | ||
| Nevtropenija | Nov cikel zdravljenja se ne sme začeti, dokler absolutno število nevtrofilcev ne doseže ≥ 2.000 celic/mm3 (2x109/L). | |
| 3. ali 4. stopnja | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal | |
| (< 1.000 celic/mm3) | Prvi pojav | zmanjšajte na 80 % začetnega odmerka. |
| ali nevtropenična | Odmerek oksaliplatina in 5-FU zmanjšajte za 20 %. | |
| vročina | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal | |
| Drugi pojav | zmanjšajte na 65 % začetnega odmerka.Odmerek oksaliplatina in 5-FU zmanjšajte za | |
| dodatnih 15 %. | ||
| Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal | ||
| Tretji pojav | zmanjšajte na 50 % začetnega odmerka.Odmerek oksaliplatina in 5-FU zmanjšajte za dodatnih | |
| 15 %. | ||
| Četrti pojav | Prekinite zdravljenje. | |
| Stopnja toksičnosti(vrednost) po NCI CTCAE† | Prilagajanje odmerka zdravila ONIVYDE pegylatedliposomal/oksaliplatin/5-FU | |
| Trombocitopenija Levkopenija | Nov cikel zdravljenja se ne sme začeti, dokler število trombocitov ne doseže ≥ 100.000 trombocitov/mm3 (100x109/L).Spreminjanje odmerka zaradi levkopenije in trombocitopenije temelji nadoločitvi toksičnosti po NCI CTCAE in je enako kot pri zgoraj navedenih priporočilih za nevtropenijo. | |
| Nehematološke toksičnosti* | ||
| Driska | Nov cikel zdravljenja se ne sme začeti, dokler se driska ne umiri do ≤ 1. stopnje (2–3 odvajanja/dan več kot pred zdravljenjem). | |
| 2. stopnje | Nov cikel zdravljenja se ne sme začeti, dokler se driska ne umiri do ≤ 1. stopnje (2–3 odvajanja/dan več kot pred zdravljenjem). | |
| 3. ali 4. stopnje | Prvi pojav | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal zmanjšajte na 80 % začetnega odmerka.Odmerek oksaliplatina in 5-FU zmanjšajte za 20 %. |
| Drugi pojav | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal zmanjšajte na 65 % začetnega odmerka.Odmerek oksaliplatina in 5-FU zmanjšajte za dodatnih 15 %. | |
| Tretji pojav | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomalzmanjšajte na 50 % začetnega odmerka.Odmerek oksaliplatina in 5-FU zmanjšajte za dodatnih 15 %. | |
| Četrti pojav | Prekinite zdravljenje. | |
| Vse druge toksičnosti* 3. ali 4. stopnje | Prvi pojav | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal zmanjšajte na 80 % začetnega odmerka.Odmerek oksaliplatina in 5-FU zmanjšajte za 20 %. |
| Drugi pojav | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal zmanjšajte na 65 % začetnega odmerka.Odmerek oksaliplatina in 5-FU zmanjšajte za dodatnih 15 %. | |
| Tretji pojav | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomalzmanjšajte na 50 % začetnega odmerka.Odmerek oksaliplatina in 5-FU zmanjšajte za dodatnih 15 %. | |
| Četrti pojav | Prekinite zdravljenje. | |
| ≥ 3. stopnja navzee in bruhanja | Odmerek zmanjšajte le, če se pojavi kljub optimalni antiemetični terapiji. | |
| Sindrom dlani instopal:3. ali 4. stopnje | Prvi pojav | Prekinite zdravljenje. |
| Nevrocerebralna toksičnost katerekoli stopnje ali kardiotoksičnost ≥ 2.stopnje | Prvi pojav | Prekinite zdravljenje. |
| Anafilaktična reakcija | Prvi pojav | Prekinite zdravljenje. |
| Intersticijska pljučnabolezen | Prvi pojav | Prekinite zdravljenje. |
| Stopnja toksičnosti(vrednost) po NCI CTCAE† | Prilagajanje odmerka zdravila ONIVYDE pegylatedliposomal/oksaliplatin/5-FU |
| * brez astenije in anoreksije† NCI CTCAE = Terminološko poenotena merila neželenih učinkov Nacionalnega onkološkegainštituta, trenutna različica (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) | |
Bolniki z znano homozigotnostjo za alel UGT1A1*28 naj začnejo zdravljenje z zdravilom ONIVYDE
pegylated liposomal z enakim odmerkom. Veljajo naj enake zahteve za zmanjšanje odmerka.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji s 5-fluorouracilom in levkovorinom
Pri bolnikih, ki se začnejo zdraviti z odmerkom 50 mg/m2 zdravila ONIVYDE pegylated liposomal in
pri katerih odmerka ne povečamo na 70 mg/m2, je prvo priporočeno zmanjšanje odmerka na
43 mg/m2, drugo zmanjšanje odmerka pa na 35 mg/m2. Bolniki, ki potrebujejo nadaljnje zmanjšanje odmerka, morajo zdravljenje prekiniti.
Pri bolnikih z znano homozigotnostjo za UGT1A1*28, pri katerih se v prvem ciklu zdravljenja (z zmanjšanim odmerkom 50 mg/m2) toksičnost zdravila ne pojavi, se odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal v naslednjih ciklih lahko poveča do skupnega odmerka 70 mg/m2 na podlagi tega, kako ga posamezen bolnik prenaša.
Preglednica 2: Priporočeno spreminjanje odmerka za zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV pri toksičnosti 3.–4. stopnje pri bolnikih, ki niso homozigoti za UGT1A1*28| Stopnja toksičnosti(vrednost) po NCI CTCAE 1 | Prilagajanje odmerka zdravila ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU (pri bolnikih, ki niso homozigoti za UGT1A1*28) | |
| Hematološke toksičnosti | ||
| Nevtropenija | Nov cikel zdravljenja se ne sme začeti, dokler absolutno število nevtrofilcevne doseže ≥ 1.500 celic/mm3. | |
| 3. ali 4. stopnja(< 1.000 celic/mm3) ali nevtropenična vročina | Prvi pojav | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal zmanjšajte na 50 mg/m2.Odmerek 5-FU zmanjšajte za 25 % (1.800 mg/m2). |
| Drugi pojav | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal zmanjšajte na 43 mg/m2.Odmerek 5-FU zmanjšajte za dodatnih 25 % (1.350 mg/m2). | |
| Tretji pojav | Prekinite zdravljenje. | |
| Trombocitopenija Levkopenija | Nov cikel zdravljenja se ne sme začeti, dokler število trombocitov ne doseže ≥ 100.000 trombocitov/mm3.Spreminjanje odmerka zaradi levkopenije in trombocitopenije temelji na določitvi toksičnosti po NCI CTCAE in je enako kot pri zgoraj navedenih priporočilih za nevtropenijo. | |
| Nehematološke toksičnosti2 | ||
| Driska | Nov cikel zdravljenja se ne sme začeti, dokler se driska ne umiri do ≤ 1. stopnje (2–3 odvajanja/dan več kot pred zdravljenjem). | |
| 2. stopnje | Nov cikel zdravljenja se ne sme začeti, dokler se driska ne umiri do ≤ 1. stopnje (2–3 odvajanja/dan več kot pred zdravljenjem). | |
| Stopnja toksičnosti(vrednost) po NCI CTCAE 1 | Prilagajanje odmerka zdravila ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU (pri bolnikih, ki niso homozigoti za UGT1A1*28) | |
| 3. ali 4. stopnje | Prvi pojav | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal zmanjšajte na 50 mg/m2.Odmerek 5-FU zmanjšajte za 25 % (1.800 mg/m2). |
| Drugi pojav | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal zmanjšajte na 43 mg/m2.Odmerek 5-FU zmanjšajte za dodatnih 25 % (1.350 mg/m2). | |
| Tretji pojav | Prekinite zdravljenje. | |
| Navzea/bruhanje | Nov cikel zdravljenja se ne sme začeti, dokler se navzea/bruhanje ne umiri do ≤ 1. stopnje ali do izhodiščne vrednosti. | |
| 3. ali 4. stopnje (kljub antiemetičnemu zdravljenju) | Prvi pojav | Optimizirajte antiemetično zdravljenje.Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal zmanjšajte na 50 mg/m2. |
| Drugi pojav | Optimizirajte antiemetično zdravljenje.Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal zmanjšajte na 43 mg/m2. | |
| Tretji pojav | Prekinite zdravljenje. | |
| Jetrna, ledvična, respiratorna ali druga2 toksičnost3. ali 4. stopnje | Nov cikel zdravljenja se ne sme začeti, dokler se neželeni učinek ne umirido ≤ 1. stopnje. | |
| Prvi pojav | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal zmanjšajte na 50 mg/m2.Odmerek 5-FU zmanjšajte za 25 % (1.800 mg/m2). | |
| Drugi pojav | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal zmanjšajte na 43 mg/m2.Odmerek 5-FU zmanjšajte za dodatnih 25 % (1.350 mg/m2). | |
| Tretji pojav | Prekinite zdravljenje. | |
| Anafilaktičnareakcija | Prvi pojav | Prekinite zdravljenje. |
| Interstcijskapljučna bolezen | Prvi pojav | Prekinite zdravljenje. |
1 NCI CTCAE = Terminološko poenotena merila neželenih učinkov Nacionalnega onkološkega inštituta, trenutna različica (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events current version)
2 Brez astenije in anoreksije; pri asteniji in anoreksiji 3. stopnje odmerka ni treba prilagoditi.
Preglednica 3: Priporočeno spreminjanje odmerka za zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV pri toksičnosti 3.–4. stopnje pri bolnikih, ki so homozigoti za UGT1A1*28
| Stopnja toksičnosti(vrednost)po NCI CTCAE1 | Prilagajanje odmerka zdravila ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU (pri bolnikih, ki so homozigoti za UGT1A1*28,brez predhodnega zvišanja3 na 70 mg/m2) | |
| Neželeni učinki23. ali 4. stopnje | Nov cikel zdravljenja se ne sme začeti, dokler se neželeni učinek ne umirido ≤ 1. stopnje. | |
| Prvi pojav | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomalzmanjšajte na 43 mg/m2.Sprememba odmerka 5-FU skladno s preglednico 1. | |
| Drugi pojav | Odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomalzmanjšajte na 35 mg/m2.Sprememba odmerka 5-FU skladno s preglednico 1. | |
| Tretji pojav | Prekinite zdravljenje. | |
| Anafilaktičnareakcija | Prvi pojav | Prekinite zdravljenje. |
| Intersticijskapljučna bolezen | Prvi pojav | Prekinite zdravljenje. |
1 NCI CTCAE = Terminološko poenotena merila neželenih učinkov Nacionalnega onkološkega
inštituta, trenutna različica
2 Brez astenije in anoreksije; pri asteniji in anoreksiji 3. stopnje odmerka ni treba prilagoditi.
3 Če se odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal poveča na 70 mg/m2 in če ga bolniki v naslednjih ciklih dobro prenašajo, naj se pri spremembi priporočenega odmerka upošteva Preglednica 2.
Posebne skupine bolnikov
Jetrna okvara
Z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal niso izvedli posebne študije pri jetrni okvari. Uporabi zdravila ONIVYDE pegylated liposomal se je treba izogibati pri bolnikih z vrednostjo
bilirubina > 2,0 mg/dl ali > 2,5-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN) aspartat- aminotransferaze (AST) in alanin-aminotransferaze (ALT) ali > 5-kratno ULN v primeru prisotnosti jetrnih metastaz (glejte poglavje 4.4).
Ledvična okvara
Z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal niso izvedli posebne študije pri ledvični okvari. Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Uporaba zdravila ONIVYDE pegylated liposomal pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (CLcr < 30 ml/min) ni priporočljiva.
Starejši bolniki
Devetinštirideset odstotkov (49,6 %) bolnikov v klinični študiji NAPOLI-3 in enainštirideset odstotkov (41 %) bolnikov v klinični študiji NAPOLI-1, zdravljenih z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal, je bilo starih ≥ 65 let. Prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila ONIVYDE pegylated liposomal pri otrocih in mladostnikih, starih
≤ 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal je namenjeno za intravensko uporabo. Koncentrat morate pred uporabo razredčiti in ga dati v obliki enkratne intravenske infuzije, ki traja 90 minut. Za več podrobnosti glejte poglavje 6.6.
Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal je citotoksično. Med ravnanjem z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal in njegovo uporabo priporočamo uporabo rokavic, zaščitnih očal in zaščitnih oblačil. Nosečnice z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal ne smejo delati.
Anamneza hude preobčutljivosti na irinotekan ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje (glejte poglavje 4.6).
Splošno
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal je liposomska formulacija irinotekana z drugačnimi farmakokinetičnimi lastnostmi, kot jih ima neliposomski irinotekan. Koncentracija in jakost odmerka sta v primerjavi z neliposomskimi irinotekani drugačni.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal ni enakovredno drugim neliposomskim formulacijam irinotekana, zato jih ne smemo zamenjevati.
Pri omejenem številu bolnikov, ki so bili predhodno izpostavljeni neliposomskemu irinotekanu, koristen vpliv zdravila ONIVYDE pegylated liposomal ni bil ugotovljen.
Mielosupresija/nevtropenija
Med zdravljenjem z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal se priporoča nadziranje celotne krvne
slike. Bolniki se morajo zavedati tveganja za nevtropenijo in pomena povišane telesne temperature. Febrilno nevtropenijo (telesna temperatura > 38 °C in število nevtrofilcev ≤ 1.000 celic/mm³) je treba nujno zdraviti v bolnišnici s širokospektralnimi intravenskimi antibiotiki. Pri bolnikih z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke, zdravljenih z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal, so opazili sepso z nevtropenično vročino in posledičnim septičnim šokom s smrtnim izidom.
Pri bolnikih, ki doživijo hude hematološke neželene učinke, se priporoča zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2). Bolnikov s hudo odpovedjo kostnega mozga ne smemo zdraviti z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal.
Anamneza predhodnega obsevanja trebuha poveča tveganje za hudo nevtropenijo in febrilno nevtropenijo po zdravljenju z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal. Pri bolnikih s predhodnim obsevanjem trebuha se priporoča skrbno spremljanje krvne slike, treba pa je razmisliti tudi o uporabi mieloidnega rastnega faktorja. Pri bolnikih, ki hkrati prejemajo zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal in so obsevani, je potrebna previdnost.
Bolniki s pomanjkljivo glukuronidacijo bilirubina, kot so bolniki z Gilbertovim sindromom, imajo med zdravljenjem z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal lahko večje tveganje za mielosupresijo.
Imunosupresivni učinki in cepiva
Dajanje živih ali atenuiranih cepiv bolnikom z oslabljenim imunskim sistemom zaradi kemoterapevtskih zdravil, vključno z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal, lahko povzroči resne ali smrtne okužbe, zato se je treba cepljenju z živimi cepivi izogibati. Mrtva ali inaktivirana cepiva se lahko dajejo, vendar je odziv na takšna cepiva lahko zmanjšan.
Interakcije z močnimi induktorji encima CYP3A4
Zdravila ONIVYDE pegylated liposomal ne smemo dajati skupaj z močnimi induktorji encima CYP3A4, kot so antikonvulzivi (fenitoin, fenobarbital ali karbamazepin), rifampicin, rifabutin in šentjanževka, razen če ni drugih terapevtskih možnosti. Ustrezen začetni odmerek za bolnike, ki jemljejo te antikonvulzive ali druge močne induktorje, ni bil določen. O menjavi z zdravili, ki ne inducirajo encima, je treba razmisliti vsaj 2 tedna pred začetkom zdravljenja z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal (glejte poglavje 4.5).
Interakcije z močnimi zaviralci encima CYP3A4 ali močnimi zaviralci encima UGT1A1
Zdravila ONIVYDE pegylated liposomal ne smemo dajati skupaj z močnimi zaviralci encima CYP3A4 (npr. grenivkinim sokom, klaritromicinom, indinavirjem, itrakonazolom, lopinavirjem, nefazodonom, nelfinavirjem, ritonavirjem, sakvinavirjem, telaprevirjem, vorikonazolom). Zdravljenje z močnimi zaviralci encima CYP3A4 je treba prekiniti vsaj 1 teden pred začetkom zdravljenja z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal.
Zdravila ONIVYDE pegylated liposomal ne smemo dajati z močnimi zaviralci encima UGT1A
(npr. atazanavirjem, gemfibrozilom, indinavirjem), razen če ni drugih terapevtskih možnosti.
Driska
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal lahko povzroči hudo in smrtno nevarno drisko. Zdravila ONIVYDE pegylated liposomal se ne sme dajati bolnikom s črevesno obstrukcijo in kronično vnetno črevesno boleznijo.
Driska se lahko pojavi zgodaj (v ≤ 24 urah po začetku zdravljenja z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal) ali pozno (> 24 ur) (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki doživijo zgodnji pojav driske ali holinergične simptome, je treba razmisliti o profilaktičnem ali terapevtskem zdravljenju z atropinom, razen če je kontraindicirano. Bolnike je treba opozoriti na tveganje za zapoznelo drisko, ki je izčrpavajoča in v redkih primerih tudi življenjsko nevarna, saj dolgotrajno mehko ali vodeno blato lahko privede do dehidracije, elektrolitskega neravnovesja, kolitisa, razjed v črevesju, okužbe ali sepse.
Ob prvem pojavu tekočega blata mora bolnik začeti piti večje količine pijač z elektroliti. Bolniki morajo imeti takoj na voljo loperamid (ali enakovredno zdravilo) za zdravljenje pozne driske.
Loperamid je treba uvesti ob prvem pojavu neoblikovanega ali mehkega blata ali takoj, ko odvajanje blata postane pogostejše kot običajno (največji odmerek je 16 mg/dan). Loperamid je treba dajati, dokler bolnik ni brez driske vsaj 12 ur. Da bi se izognili hudi driski, opustite vse izdelke, ki vsebujejo laktozo, ohranjajte hidracijo in uživajte dieto z nizko vsebnostjo maščob.
Če driska traja tudi, ko bolnik prejema loperamid več kot 24 ur, je treba razmisliti o dodatni peroralni antibiotični podpori (npr. fluorokinolonu, ki ga bolnik jemlje 7 dni). Loperamida zaradi tveganja za paralitični ileus ne smemo uporabljati več kot 48 ur zaporedoma. Če driska traja več kot 48 ur, zdravljenje z loperamidom prekinite, nadzirajte in nadomeščajte tekočinske elektrolite in nadaljujte z antibiotično podporo, dokler spremljevalni simptomi ne izginejo.
Nov cikel zdravljenja se ne sme pričeti, dokler se driska ne umiri do ≤ 1. stopnje (2–3 odvajanja/dan
več kot pred zdravljenjem).
Po driski 3. ali 4. stopnje je treba naslednji odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal zmanjšati (glejte poglavje 4.2).
Holinergične reakcije
Zgodnjo drisko lahko spremljajo holinergični simptomi, kot so rinitis, povečano slinjenje, zardevanje, diaforeza, bradikardija, mioza in hiperperistaltika. Pri bolnikih s holinergičnimi simptomi moramo uporabiti atropin.
Preobčutljivostne reakcije, vključno z akutnimi infuzijskimi reakcijami
Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal, so poročali o infuzijskih reakcijah, večinoma izpuščaju, urtikariji, periorbitalnem edemu ali pruritusu. Novi neželeni učinki (vsi
1. ali 2. stopnje) so se v splošnem pojavili zgodaj med zdravljenjem z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal, le 2 bolnika od 10 sta neželene učinke doživela po petem odmerku. Lahko se pojavijo preobčutljivostne reakcije, vključno z akutno infuzijsko reakcijo, anafilaktično/anafilaktoidno reakcijo in angioedemom. V primeru hudih preobčutljivostnih reakcij je treba zdravljenje z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Predhodna Whipplova operacija
Bolniki, ki so prestali Whipplovo operacijo, imajo po zdravljenju z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji s 5-FU in levkovorinom večje tveganje za resne okužbe. Bolnike je treba spremljati glede znakov okužbe.
Žilne bolezni
Zdravilo ONIVYDEpegylated liposomal je bilo povezano s trombemboličnimi dogodki, kot so pljučna embolija, venska tromboza in arterijska trombembolija. Treba je pridobiti podrobno zdravstveno anamnezo, da bi prepoznali bolnike z več dejavniki tveganja poleg osnovne neoplazme. Bolnike je treba obvestiti o znakih in simptomih trombembolije in jim svetovati, da se v primeru katerega od teh znakov ali simptomov takoj obrnejo na svojega zdravnika ali medicinsko sestro.
Pljučna toksičnost
Pri bolnikih, ki so prejemali neliposomski irinotekan, so se pojavili dogodki, podobni intersticijski pljučni bolezni (IPB), ki so vodili do smrtnih primerov. V klinični študiji NAPOLI-3 so o pnevmonitisu poročali pri 0,3 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji z oksaliplatinom in 5-FU/LV. Dejavniki tveganja vključujejo obstoječo pljučno bolezen, uporabo pnevmotoksičnih zdravil, kolonije stimulirajočih faktorjev in predhodno zdravljenje z obsevanjem. Pri bolnikih z dejavniki tveganja je treba pred zdravljenjem z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal in po njem skrbno nadzirati respiratorne simptome. Pri majhnem odstotku bolnikov, vključenih v klinično študijo z irinotekanom, so opazili retikulonodularni vzorec na rentgenskem posnetku pljuč. Dokler ni opravljena diagnostična ocena, je treba ob pojavu nove ali napredovale dispneje, kašlja in povišane telesne temperature zdravljenje z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal začasno prekiniti. Pri bolnikih s potrjeno diagnozo IPB moramo zdravljenje z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal dokončno prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Jetrna okvara
Bolniki s hiperbilirubinemijo so imeli povišane koncentracije skupnega SN-38 (glejte poglavje 5.2), zato je tveganje za nevtropenijo povečano. Pri bolnikih z vrednostjo skupnega bilirubina 1,0-2,0 mg/dl je treba redno nadzirati celotno krvno sliko. Previdnost je potrebna pri bolnikih z jetrno okvaro (bilirubin > 2-kratna zgornja meja normalnih vrednosti [ULN]; aminotransferaze > 5-kratna ULN).
Previdnost je potrebna, če zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal dajemo v kombinaciji z drugimi
hepatotoksičnimi zdravili, zlasti v primeru obstoječe okvare jeter.
Bolniki s premajhno telesno maso (indeks telesne mase < 18,5 kg/m2)
V klinični študiji NAPOLI-1 je 5 od 8 bolnikov s premajhno telesno maso doživelo neželeni učinek 3. ali 4. stopnje, večinoma mielosupresijo, medtem ko je bila pri 7 od 8 bolnikov potrebna sprememba odmerjanja, na primer odložitev odmerka, zmanjšanje odmerka ali prekinitev odmerjanja. Previdnost je potrebna pri uporabi zdravila ONIVYDE pegylated liposomal pri bolnikih z indeksom telesne
mase < 18,5 kg/m2.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje 33,1 mg natrija na vialo, kar je enako 1,65 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Podatki o medsebojnem delovanju zdravila ONIVYDE pegylated liposomal z drugimi zdravili izhajajo iz objavljene znanstvene literature za neliposomski irinotekan.
Interakcije, ki vplivajo na uporabo zdravila ONIVYDE pegylated liposomal
Močni induktorji encima CYP3A4
Bolniki, ki sočasno prejemajo neliposomski irinotekan in antikonvulzive, ki inducirajo encim CYP3A4, tj. fenitoin, fenobarbital ali karbamazepin, imajo bistveno zmanjšano izpostavljenost irinotekanu (zmanjšanje AUC s šentjanževko za 12 % in s fenitoinom, fenobarbitalom in karbamazepinom za 57–79 %) in SN-38 (zmanjšanje AUC s šentjanževko za 42 % in s fenitoinom, fenobarbitalom in karbamazepinom za 36–92 %). Zato sočasno dajanje zdravila ONIVYDE pegylated liposomal in induktorjev encima CYP3A4 lahko zmanjša sistemsko izpostavljenost zdravilu ONIVYDE pegylated liposomal.
Močni zaviralci encima CYP3A4 in zaviralci encima UGT1A1
Bolniki, ki sočasno prejemajo neliposomski irinotekan in ketokonazol, zaviralec encimov CYP3A4 in UGT1A1, imajo povečano izpostavljenost SN-38 za 109 %. Zato lahko sočasno dajanje zdravila ONIVYDE pegylated liposomal in drugih zaviralcev encima CYP3A4 (npr. grenivkinega soka, klaritromicina, indinavirja, itrakonazola, lopinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telaprevirja, vorikonazola) poveča sistemsko izpostavljenost zdravilu ONIVYDE pegylated liposomal. Na podlagi medsebojnega delovanja neliposomskega irinotekana in ketokonazola lahko tudi sočasno dajanje zdravila ONIVYDE pegylated liposomal in drugih zaviralcev
encima UGT1A1 (npr. atazanavira, gemfibrozila, indinavirja, regorafeniba) poveča sistemsko
izpostavljenost zdravilu ONIVYDE pegylated liposomal.
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize sočasno dajanje zdravil ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV ne spremeni farmakokinetike zdravila ONIVYDE pegylated liposomal.
Zdravila z delovanjem na novotvorbe (vključno s flucitozinom kot predzdravilom 5-fluorouracila) Neželeni učinki irinotekana, kot je mielosupresija, se lahko poslabšajo zaradi drugih zdravil z delovanjem na novotvorbe, ki imajo podoben profil neželenih učinkov.
Medsebojno delovanje med zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal in drugimi zdravili ni znano.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še 7 mesecev po zdravljenju z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal uporabljati učinkovito kontracepcijo. Moški morajo med zdravljenjem in 4 mesece po zdravljenju z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal uporabljati kondome.
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi zdravila ONIVYDE pegylated liposomal pri nosečnicah. Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal lahko škoduje plodu, če ga jemljejo nosečnice, saj je bila glavna sestavina irinotekan pri živalih dokazano embriotoksična in teratogena (glejte poglavje 5.3). Zato na podlagi rezultatov študij na živalih in mehanizma delovanja irinotekana zdravila ONIVYDE pegylated liposomal ne smemo uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Če zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal uporabljamo med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med zdravljenjem, jo je treba obvestiti o možni nevarnosti za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Zaradi možnosti resnih neželenih učinkov zdravila ONIVYDE pegylated liposomal pri dojenih otrocih je zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal med dojenjem kontraindicirano (glejte
poglavje 4.3). Bolnice lahko začnejo dojiti šele en mesec po zadnjem odmerku. Plodnost
Ni podatkov o vplivu zdravila ONIVYDE pegylated liposomal na plodnost pri človeku. Dokazali so, da neliposomski irinotekan po večkratnih dnevnih odmerkih irinotekana pri živalih povzroča atrofijo reproduktivnih organov samcev in samic (glejte poglavje 5.3). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal premislite o svetovanju bolnikom glede shranjevanja spolnih celic.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolniki morajo biti med zdravljenjem pri vožnji in upravljanju strojev previdni.
Povzetek varnostnega profila
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji z oksaliplatinom, 5-fluorouracilom in levkovorinom (NALIRIFOX):
O naslednjih neželenih učinkih, povezanih z dajanjem zdravila ONIVYDE pegylated liposomal, so poročali pri 370 bolnikih, zdravljenih s kombinacijo oksaliplatin/5-FU/LV, ki predhodno niso prejemali kemoterapije za zdravljenje metastatskega adenokarcinoma trebušne slinavke.
Najpogostejši neželeni učinki (pojavnost ≥20 %) so bili driska, navzea, bruhanje, zmanjšan apetit, utrujenost, astenija, nevtropenija, zmanjšano število nevtrofilcev in anemija. Najpogostejši hudi neželeni učinki (≥5 % 3. ali 4. stopnje) so bili driska, navzea, bruhanje, zmanjšan apetit, utrujenost, astenija, nevtropenija, zmanjšano število nevtrofilcev, anemija in hipokaliemija. Najpogostejši resni neželeni učinki (≥2 %) so bili driska, navzea, bruhanje in dehidracija. Neželeni učinki, ki so privedli do dokončne prekinitve zdravljenja z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal, so se pojavili pri 9,5
% bolnikov. Najpogostejši neželeni učinek, ki je privedel do dokončne prekinitve zdravljenja, je bila nevtropenija.
Zmanjšanje odmerka zdravila ONIVYDE pegylated liposomal zaradi neželenih dogodkov (ne glede na oceno vzročne povezanosti) je bilo potrebno pri 52,4 % bolnikov. Najpogostejši neželeni dogodki, zaradi katerih je bilo potrebno zmanjšanje odmerka (≥5 %), so bili driska, navzea, nevtropenija in zmanjšanje števila nevtrofilcev.
Prekinitev zdravljenja z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal zaradi neželenih dogodkov (ne glede na oceno vzročne povezanosti) je bilo potrebno pri 1,9 % bolnikov. Najpogostejši neželeni dogodki, zaradi katerih je bila potrebna začasna prekinitev zdravljenja, so bili preobčutljivost in z infuzijo povezane reakcije, ki so se pojavili pri 0,5 % bolnikov.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji s 5-fluorouracilom in levkovorinom:
O naslednjih neželenih učinkih, ki so povezani z dajanjem zdravila ONIVYDE pegylated liposomal, so poročali pri 264 bolnikih z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke, zdravljenih po napredovanju bolezni po zdravljenju na osnovi gemcitabina.
Najpogostejši neželeni učinki (pojavnost ≥ 20 %) zdravila ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV so bili: driska, navzea, bruhanje, zmanjšan apetit, nevtropenija, utrujenost, astenija, anemija, stomatitis in pireksija. Najpogostejši resni neželeni učinki (≥ 2 %) zdravljenja z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal so bili driska, bruhanje, febrilna nevtropenija, navzea, pireksija, sepsa, dehidracija, septični šok, pljučnica, akutna ledvična odpoved in trombocitopenija.
Delež neželenih učinkov, zaradi katerih je prišlo do dokončne prekinitve zdravljenja, je bil 11 % v veji z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV.
Najpogostejša neželena učinka, ki sta privedla do prekinitve zdravljenja, sta bila okužba in driska v
veji z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV.
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki, opisani v tem poglavju, izvirajo iz podatkov kliničnih študij in izkušenj iz obdobja trženja zdravila ONIVYDE pegylated liposomal. Neželeni učinki, ki se lahko pojavijo med zdravljenjem z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal, so povzeti spodaj in so navedeni po organskem sistemu in pogostnosti (preglednica 4). Znotraj vsake kategorije organskega sistema in pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Kategorije pogostnosti neželenih učinkov so naslednje: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)* in neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).
Preglednica 4: Neželeni učinki, o katerih so poročali med zdravljenjem z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal| Pogostnost glede na organskisistem* | V kombinaciji z oksaliplatinom/5-FU/LV (v klinični študiji NAPOLI-3) | V kombinaciji s 5-FU/LV (v klinični študiji NAPOLI-1 in na podlagi izkušenj iz obdobja trženja zdravila) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | ||
| Pogosti | sepsa, okužba urinarnega trakta, okužba s kandido, nazofaringitis | septični šok, sepsa, pljučnica, febrilna nevtropenija, gastroenteritis, oralna kadidoza |
| Občasni | divertikulitis, pljučnica, analni absces, febrilna okužba, gastroenteritis, okužba sluznice, oralna glivična okužba, okužba s Clostridium difficile, konjuktivitis, furunkel, herpes simpleks, laringitis, parodontitis, pustulozni izpuščaj, sinusitis, okužba zob,vulvovaginalna glivična okužba | biliarna sepsa |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | ||
| Občasni | peritumoralni edem | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||
| Zelo pogosti | anemija, nevtropenija, trombocitopenija | nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija |
| Pogosti | febrilna nevtropenija, levkopenija, limfopenija | limfopenija |
| Občasni | pancitopenija, hemolitična anemija | |
| Bolezni imunskega sistema | ||
| Občasni | preobčutljivost | preobčutljivost |
| Neznana pogostnost | anafilaktična/anafilaktoidna reakcija, angioedem | |
| Presnovne in prehranske motnje | ||
| Zelo pogosti | hipokaliemija, zmanjšan apetit | hipokaliemija, hipomagneziemija, dehidracija, zmanjšan apetit |
| Pogosti | dehidracija, hiponatriemija, hipofosfatemija, hipomagneziemija, hipoalbuminemija, hipokalciemija | hipoglikemija, hiponatriemija, hipofosfatemija |
| Občasni | elektrolitsko neravnovesje, hiperkalciemija, celična smrt, hipokloremija, protin, hiperglikemija, hiperkaliemija, pomanjkanje železa,podhranjenost | |
| Psihiatrične motnje | ||
| Pogosti | nespečnost | |
| Občasni | nespečnost, zmedenost, depresija,nevroza | |
| Bolezni živčevja | ||
| Zelo pogosti | periferna nevropatija, disgevzija, parestezija | omotica |
| Pogosti | tremor, nevrotoksičnost, disestezija, holinergični sindrom, glavobol, omotica | holinergični sindrom, disgevzija |
| Občasni | epileptični napadi, možganska krvavitev, možganska ishemija, ishemična možganska kap, anozmija, agevzija, motnje ravnotežja, hipersomnija, hipestezija, motnje v duševnem razvoju, letargija, motnje spomina, presinkopa, sinkopa, prehodniishemični napad | |
| Očesne bolezni | ||
| Pogosti | zamegljen vid | |
| Občasni | draženje oči, zmanjšana ostrinavida | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | ||
| Občasni | vrtoglavica | |
| Srčne bolezni | ||
| Pogosti | tahikardija | hipotenzija |
| Občasni | angina pektoris, akutni miokardni infarkt, palpitacije | |
| Žilne bolezni | ||
| Pogosti | hipotenzija, trombembolični dogodki | pljučna embolija, trombemboličnidogodki |
| Občasni | hipertenzija, periferna hladnost, hematom, flebitis | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||
| Pogosti | pljučna embolija, kolcanje,dispneja, epistaksa | dispneja, disfonija |
| Občasni | orofaringealna bolečina, kašelj, hiperoksija, vnetje nosu, atelektaza, disfonija, pnevmonitis | hipoksija, intersticijska pljučna bolezen (vključno s pnevmonitisom) |
| Bolezni prebavil | ||
| Zelo pogosti | driska, navzea, bruhanje, bolečine/nelagodje v trebuhu, stomatitis | driska, bruhanje, navzea, bolečinev trebuhu, stomatitis |
| Pogosti | kolitis, enterokolitis, zaprtje, suha usta, napenjanje, napihnjenost trebuha, dispepsija, gastroezofagealna refluksnabolezen, hemoroidi, disfagija | kolitis, hemoroidi |
| Občasni | gastrointestinalna toksičnost, obstrukcija dvanajstnika, analna inkontinenca, afta, oralna disestezija, bolečina v ustni votlini, motnje jezika, analna razpoka, angularni heilitis, dishezija, oralna parestezija, zobni karies, eruktacija, želodčne motnje, gastritis, motnje dlesni, boleče dlesni, hematohezija, hiperestezija zob, paralitični ileus, otekanje ustnic, razjede v ustih, spazem požiralnika, parodontalnabolezen, rektalna krvavitev | ezofagitis, proktitis |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||
| Pogosti | hiperbilirubinemija | hipoalbuminemija |
| Občasni | holangitis, toksični hepatitis, holestaza, hepatična citoliza | |
| Bolezni kože in podkožja | ||
| Zelo pogosti | alopecija | alopecija |
| Pogosti | suha koža, sindrom palmarno- plantarne eritrodizestezije, izpuščaj, hiperpigmentacija kože | pruritus |
| Občasni | pruritus, hiperhidroza, bulozni dermatitis, generalizirani eksfoliativni dermatitis, eritem, toksičnost za nohte, papule, petehije, luskavica, občutljiva koža, luščenje kože, kožna lezija,telangiektazija, urtikarija | urtikarija, izpuščaj, obarvanjenohtov |
| Neznana pogostnost | eritem | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||
| Pogosti | mišična šibkost, mialgija, mišični krči | |
| Občasni | artralgija, bolečine v hrbtu, bolečine v kosteh, bolečine vokončinah, poliartritis | |
| Bolezni sečil | ||
| Pogosti | akutna poškodba ledvic | akutna ledvična odpoved |
| Občasni | okvara ledvic, odpoved ledvic, disurija, proteinurija | |
| Motnje reprodukcije in dojk | ||
| Občasni | vulvovaginalna suhost | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||
| Zelo pogosti | astenija, vnetje sluznic | pireksija, periferni edem, vnetje sluznic, utrujenost, astenija |
| Pogosti | pireksija, edem, mrzlica | z infuzijo povezana reakcija, edem |
| Občasni | slabo počutje, splošno poslabšanje telesnega zdravja, vnetje, sindrom večorganske disfunkcije, gripi podobna bolezen, nesrčna bolečina v prsnem košu, aksilarna bolečina, bolečina v prsnem košu, hipotermija, bolečina, otekelobraz, temperaturna intoleranca, kseroza | |
| Preiskave | ||
| Zelo pogost | zmanjšana telesna masa | zmanjšana telesna masa |
| Pogosti | zvišana raven alanin aminotransferaze, zvišana raven aspartat-aminotransferaze, zvišana raven alkalne fosfataze v krvi, zvišana raven gama-glutamiltransferaze, zvišana raven kreatinina v krvi | zvišana raven bilirubina, zvišana raven alanin aminotransferaze, zvišana raven aspartat- aminotransferaze, zvišano mednarodno umerjeno razmerje |
| Občasni | zvišano mednarodno umerjeno razmerje, znižana raven celokupnih beljakovin, zmanjšan ledvični očistek kreatinina, podaljšan QT interval na elektrokardiogramu, povečanoštevilo monocitov, zvišana raven troponina I | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | ||
| Pogosti | z infuzijo povezana reakcija | |
* Redkih pojavnosti iz študije NAPOLI-1 zaradi majhne velikosti vzorca ni mogoče oceniti.
Opis izbranih neželenih učinkov
Mielosupresija
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji z oksaliplatinom, 5-fluorouracilom in levkovorinom:
Smrtni dogodki so bili povezani s febrilno nevtropenijo ali pancitopenijo, ki sta se pojavili pri 0,3 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo NALIRIFOX.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji s 5-fluorouracilom in levkovorinom: Mielosupresija (nevtropenija/levkopenija, trombocitopenija in anemija) je bila pogostejša v veji z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV v primerjavi s kontrolno vejo 5-FU/LV.
Nevtropenija/levkopenija
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji z oksaliplatinom, 5-fluorouracilom in levkovorinom:
Levkopenija 3. ali 4. stopnje se je pojavila pri 0,8 % bolnikov, ki so prejemali kombinacijo NALIRIFOX. V klinični študiji NAPOLI-3, v kateri so primerjali zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal in oksaliplatin/5-FU/LV (NALIRIFOX) z gemcitabinom in nab-paklitakselom (Gem + NabP), so podatki o varnosti pokazali večjo incidenco nevtropenije v veji z Gem + NabP. Nevtropenija 3. in 4. stopnje, zmanjšano število nevtrofilcev in febrilna nevtropenija so se pojavili pri 14, 1 %, 9,7 % oziroma 1,9 % bolnikih, zdravljenih s kombinacijo NALIRIFOX.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji s 5-fluorouracilom in levkovorinom: Nevtropenija/levkopenija je bila najopaznejša pomembna hematološka toksičnost. Nevtropenija 3. ali višje stopnje je bila pogostejša pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal
+5-FU/LV (27,4 %), v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s 5-FU/LV (1,5 %). Nevtropenična vročina/sepsa je bila pogostejša v veji s kombinacijo zdravila ONIVYDE pegylated liposomal
+5-FU/LV [pri 4 bolnikih (3,4 %)] v primerjavi s kontrolno vejo s 5-FU/LV [pri 1 bolniku (0,7 %)]. Mediana časa do najnižje vrednosti pri nevtropeniji ≥ 3. stopnje je 23 (razpon 8–104) dni po prvem odmerku zdravila ONIVYDE pegylated liposomal.
Trombocitopenija
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji z oksaliplatinom, 5-fluorouracilom in levkovorinom:
Trombocitopenija 3. ali 4. stopnje se je pojavila pri 0,5 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo NALIRIFOX.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji s 5-fluorouracilom in levkovorinom: Trombocitopenija 3. ali višje stopnje se je pojavila pri 2,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, in pri 0 % bolnikov, zdravljenih s 5-FU/LV.
Anemija
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji z oksaliplatinom, 5-fluorouracilom in levkovorinom:
Anemija 3. ali 4. stopnje se je pojavila pri 7,3 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo NALIRIFOX.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji s 5-fluorouracilom in levkovorinom: Anemija 3. ali višje stopnje se je pojavila pri 10,3 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, in pri 6,7 % bolnikov, zdravljenih s 5-FU/LV.
Akutna ledvična odpoved
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji z oksaliplatinom, 5-fluorouracilom in levkovorinom:
V klinični študiji NAPOLI-3 se je ledvična okvara 3. ali 4. stopnje pojavila pri 0,3 % bolnikov, ledvična odpoved 1. do 4. stopnje se je pojavila pri 0,5 % bolnikov, od tega se je pri 0,3 % bolnikov pojavila odpoved 3. ali 4. stopnje, akutna poškodba ledvic 1. do 4. stopnje se je pojavila pri 1,1 % bolnikov, od tega se je pri 0,8 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo NALIRIFOX, pojavila akutna poškodba 3. ali 4. stopnje. Zvišana raven kreatinina v krvi se je pojavila pri vseh stopnjah od 1. do 4. pri 1,4 % bolnikov, od tega je imelo 0,3 % bolnikov zvišano raven kreatinina 3. ali 4. stopnje, zmanjšan ledvični očistek kreatinina 1. ali 2. stopnje se je pojavil pri 0,3 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s kombinacijo NALIRIFOX. V veji s kombinacijo NALIRIFOX je bil en primer (0,3 %) ledvične odpovedi s smrtnim izidom.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji s 5-fluorouracilom in levkovorinom:
V klinični študiji NAPOLI-1 sta bili ugotovljeni ledvična okvara in akutna ledvična odpoved, večinoma pri bolnikih s pomanjkanjem volumna zaradi navzee/bruhanja in/ali driske. O akutni ledvični odpovedi so poročali pri 6 od 117 bolnikov (5,1 %) v veji z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV
Driska in povezani neželeni učinki
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji z oksaliplatinom, 5-fluorouracilom in levkovorinom:
V klinični študiji NAPOLI-3 so podatki o varnosti pokazali večjo incidenco driske v veji s kombinacijo NALIRIFOX za vse stopnje in za 3. ali 4. stopnjo. Driska 1. do 4. stopnje se je pojavila pri 64,3 % bolnikov, driska 3. ali 4. stopnje se je pojavila pri 19,5 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo NALIRIFOX. Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s kombinacijo NALIRIFOX, so poročali o pojavu manifestacij holinergičnih reakcij, kot so rinitis, rinoreja, hipersekrecija sline, zardevanje, vročinski oblivi in povečano solzenje.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji s 5-fluorouracilom in levkovorinom:
V klinični študiji NAPOLI-1 se je driska 3. ali 4. stopnje pojavila pri 12,8 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV. Pri bolnikih, pri katerih se je pojavila pozna driska, je bil mediani čas do začetka driske 8 dni od predhodnega odmerka zdravila ONIVYDE pegylated liposomal. Lahko se pojavi tudi zgodnja driska, praviloma v ≤ 24 urah po odmerku, ki je običajno prehodne narave. Zgodnjo drisko lahko spremljajo holinergični simptomi, ki lahko vključujejo rinitis, povečano slinjenje, zardevanje, diaforezo, bradikardijo, miozo in hiperperistaltiko, ki lahko povzroči trebušne krče. Zgodnja driska se je pojavila pri 29,9 % bolnikov, holinergične reakcije pa pri 3,4 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV.
Infuzijska reakcija
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji z oksaliplatinom, 5-fluorouracilom in levkovorinom:
V klinični študiji NAPOLI-3 se je z infuzijo povezana reakcija pojavila pri 1,4 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo NALIRIFOX. Vsi pojavi so bili blagi ali zmerni (1. ali 2. stopnje).
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji s 5-fluorouracilom in levkovorinom:
V klinični študiji NAPOLI-1 so o akutnih infuzijskih reakcijah poročali pri 6,8 % bolnikov v veji z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV.
Druge posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Skupno med bolniki, starimi ≥ 65 let, in bolniki, starimi < 65 let, niso poročali o večjih kliničnih
razlikah v varnosti.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji z oksaliplatinom, 5-fluorouracilom in levkovorinom:
V klinični študiji NAPOLI-3 je bila mediana starost 65 let (razpon od 20 do 85 let). 50,1 % bolnikov je bilo starih vsaj 65 let, 6,9 % bolnikov pa je bilo starih 75 let ali več. Varnostni podatki po starostnih skupinah so bili v skladu s podatki veje NALIRIFOX v celotni populaciji.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji s 5-fluorouracilom in levkovorinom:
V klinični študiji NAPOLI-1 so opazili večjo pogostnost prekinitev zdravljenja pri bolnikih, starih ≥ 65 let, in bolnikih, starih < 65 let, zdravljenih z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (14,8 % v primerjavi s 7,9 %), in v nekaterih primerih neželeni učinki niso izginili. Pri bolnikih, starih
< 65 let, so bili neželeni učinki zdravljenja 3. ali višje stopnje in resni neželeni učinki zdravljenja (84,1 % in 50,8 %) pogostejši kot pri bolnikih, starih ≥ 65 let (68,5 % in 44,4 %). Nasprotno so bolniki, stari > 75 let (n =12), pri zdravljenju z zdraviloma ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV v študiji adenokarcinoma trebušne slinavke pogosteje doživeli resne neželene učinke, odložitev odmerka, zmanjšanje odmerka in prekinitev zdravljenja v primerjavi z bolniki, starimi ≤ 75 let (n
=105).
Azijska populacija
V klinični študiji NAPOLI-1 imajo v primerjavi z bolniki kavkazijskega porekla bolniki azijskega porekla manjšo pojavnost driske [drisko ≥ 3. stopnje je imelo 14 (19,2 %) od 73 bolnikov kavkazijskega porekla in 1 od 33 (3,3 %) bolnikov azijskega porekla], vendar višjo pojavnost in resnost nevtropenije. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, je bila pojavnost nevtropenije ≥ 3. stopnje višja pri bolnikih azijskega porekla [18 od 33 (55 %)] kot pri kavkazijskih bolnikih [13 od 73 (18 %)]. O nevtropenični vročini/nevtropenični sepsi so poročali pri 6 % bolnikov azijskega porekla v primerjavi z 1 % kavkazijskih bolnikov. To je skladno s populacijsko farmakokinetično analizo, ki je pokazala, da imajo osebe azijskega porekla nižjo izpostavljenost irinotekanu in višjo izpostavljenost njegovemu aktivnemu presnovku SN-38 kot bolniki kavkazijskega porekla.
Bolniki z jetrno okvaro
V kliničnih študijah z neliposomskim irinotekanom, danim v obliki tedenskega odmerjanja, so imeli bolniki z zmerno zvišanimi ravnmi izhodiščnega skupnega bilirubina v serumu (1,0 do 2,0 mg/dl) pomembno večjo verjetnost, da v prvem ciklu doživijo nevtropenijo 3. ali 4. stopnje, kot bolniki z ravnmi bilirubina pod 1,0 mg/dl.
Bolniki z alelom UGT1A1
Posamezniki s homozigotnostjo 7/7 za alel UGT1A1*28 imajo povečano tveganje za nevtropenijo v primerjavi z neliposomskim irinotekanom. V klinični študiji NAPOLI-1 je bila pogostnost nevtropenije ≥ 3. stopnje pri teh bolnikih [2 od 7 (28,6 %)] podobna kot pri bolnikih, ki nimajo homozigotnosti za alel UGT1A1*28 in so prejeli začetni odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2 [30 od 110 (27,3 %)] (glejte poglavje 5.1). Ta ugotovitev v klinični študiji NAPOLI-3 ni bila ovrednotena.
Bolniki s premajhno telesno maso (indeks telesne mase < 18,5 kg/m2)
V klinični študiji NAPOLI-1 je 5 od 8 bolnikov s premajhno telesno maso doživelo neželeni učinek 3. ali 4. stopnje, večinoma mielosupresijo, pri 7 od 8 bolnikov pa je bila potrebna sprememba odmerjanja, na primer odložitev odmerka, zmanjšanje odmerka ali prekinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.4). Ta ugotovitev v klinični študiji NAPOLI-3 ni bila ovrednotena.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah so zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal dajali v odmerkih
do 210 mg/m2 bolnikom z različnimi vrstami raka. Neželeni učinki pri teh bolnikih so bili podobni kot tisti, o katerih so poročali pri priporočenem odmerku in režimu odmerjanja.
Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja z neliposomskim irinotekanom v odmerkih do približno dvakrat večjih od priporočenega terapevtskega odmerka za irinotekan, ki so lahko usodni.
Najpomembnejša neželena učinka, o katerih so poročali, sta bili huda nevtropenija in huda driska.
Za preveliko odmerjanje zdravila ONIVYDE pegylated liposomal ni znanega antidota. Treba je uvesti maksimalno podporno oskrbo, s katero preprečimo dehidracijo zaradi driske in zdravimo zaplete zaradi okužb.
Farmakološke lastnosti - ONIVYDE 4,3 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zaviralci topoizomeraze 1 (TOP1), oznaka ATC: L01CE02. Mehanizem delovanja
Učinkovina zdravila ONIVYDE pegylated liposomal je irinotekan (zaviralec topoizomeraze I), inkapsuliran v vezikel z lipidnim dvoslojem oziroma liposom.
Irinotekan je derivat kamptotecina. Kamptotecini delujejo kot specifični zaviralci encima
DNA-topoizomeraza I. Irinotekan in njegov aktivni presnovek SN-38 se reverzibilno vežeta na kompleks topoizomeraze I in DNA ter sprožita poškodbe v enoverižni DNA, kar zaustavi replikacijske vilice pri podvajanju DNA in povzroča citotoksičnost. Irinotekan se presnavlja s karboksilesterazo do SN-38. SN-38 je približno 1.000-krat močnejši kot irinotekan kot zaviralec topoizomeraze I, očiščene iz tumorskih celičnih linij človeka in glodavcev.
Farmakodinamični učinki
V živalskih modelih so dokazali, da zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal zviša plazemsko raven irinotekana in podaljša izpostavljenost aktivnemu presnovku SN-38 na mestu tumorja.
Klinična učinkovitost in varnost
NAPOLI-3
Varnost in učinkovitost zdravila ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji z oksaliplatinom, 5- fluorouracilom in levkovorinom (NALIRIFOX) so ocenili v randomizirani, multricentrični, odprti, aktivno nadzorovani klinični študiji (NAPOLI-3), v katero je bilo vključenih 770 bolnikov z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke, ki pred tem niso prejemali kemoterapije v metastatskem okolju. Randomizacija je bila izvedena glede na regijo, jetrne metastaze in stanje zmogljivosti po ECOG. Bolniki so bili randomizirani (1:1) in so prejeli eno od naslednjih vrst zdravljenja:
NALIRIFOX: zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v odmerku 50 mg/m2 v obliki 90-minutne intravenske infuzije, ki ji je sledila 120-minutna intravenska infuzija oksaliplatina v odmerku 60 mg/m2, nato je sledila 30-minutna intravenska infuzija levkovorina v odmerku 400 mg/m2 in temu še 46-urna intravenska infuzija 5-FU v odmerku 2400 mg/m2 vsaka dva tedna.
Gem + NabP: nab-paklitaksel v odmerku 125 mg/m2 v obliki intravenske 35-minutne infuzije, ki ji je sledila 30-minutna intravenska infuzija gemcitabina 1000 mg/m2 na 1., 8. in 15. dan vsakega 28- dnevnega cikla.
Bolniki s homozigotnostjo za alel UGT1A1*28 so začeli jemati enak odmerek zdravila ONIVYDE
pegylated liposomal (50 mg/m2) in so bili glede varnosti skrbno nadzorovani.
Zdravljenje se je nadaljevalo skladno s smernicami RECIST različica 1.1 do napredovanja bolezni oziroma do nesprejemljive toksičnosti. Raziskovalec je v skladu s smernicami RECIST različica 1.1 izvedel oceno stanja tumorja na začetku zdravljenja in nato vsakih 8 tednov.
Glavna merila ocene učinkovitosti so bili celokupno preživetje (OS, overall survival), preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, progression-free survival) in objektivni odziv na zdravljenje (ORR, objective response rate).
Izhodiščna demografija in značilnosti bolnikov so bile: mediana starost 65 let (razpon od 20 do 85 let); 50 % bolnikov, starih 65 let ali več, 56 % moških, 83 % belcev, 5 % Azijcev, 3 % črncev ali Afroameričanov, stanje zmogljivosti po ECOG 0 pri 43 %, ali 1 pri 57 %, jetrne metastaze pri 87 %.
Klinična študija NAPOLI-3 je pokazala statistično značilno izboljšanje OS in PFS za vejo s kombinacijo NALIRIFOX v primerjavi z vejo s kombinacijo Gem + NabP v skladu s prvotno definicijo skupin bolnikov v načrtu statistične analize. Mediana OS je bila v zadnji analizi 11,1 mesecev (95-odstotni interval zaupanja (IZ): 10,0, 12,1; razmerje tveganja 0,84 (95-odstotni IZ: 0,71, 0,99); p=0,04) za vejo s kombinacijo NALIRIFOX in 9,2 mesecev (95-odstotni IZ: 8,3, 10,6) za vejo s kombinacijo Gem + NabP. Posodobljena analiza je predstavljena v Preglednici 5 in na Sliki 1 (OS).
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti iz klinične študije NAPOLI-3| NALIRIFOX(n = 383) | Gem + NabP(n = 387) | |
| Posodobljeno celokupno preživetje, presečni datum = 3. oktober 2023 | ||
| Število smrti, n (%) | 328 (85,6) | 345 (89,1) |
| Mediana OS (meseci) | 11,1 | 9,2 |
| (95-odstotni IZ) | (10,0, 12,1) | (8,3, 10,6) |
| Razmerje tveganja (95-odstotni IZ)* | 0,85 (0,73, 0,99) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni, presečni datum = 23. julij 2022** | ||
| Število smrti, n (%) | 249 (65) | 259 (67) |
| Mediana OS (meseci) | 7,4 | 5,6 |
| (95-odstotni IZ) | (6,0, 7,7) | (5,3, 5,8) |
| Razmerje tveganja (95-odstotni IZ)* | 0,70 (0,59, 0,84) | |
| p vrednost† | 0,0001 | |
| Objektivni odziv na zdravljenje, presečni datum = 23. julij 2022 | ||
| ORR (95-odstotni IZ) | 41,8 (36,8, 46,9) | 36,2 (31,4, 41,2) |
| CR, n (%) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
| PR, n (%) | 159 (41,5) | 139 (35,9) |
NALIRIFOX = zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal + oksaliplatin/5-fluorouracil/levkovorin Gem + NabP = gemcitabin + nab-paklitaksel
* Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernega tveganja glede na izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG, regijo (Severna Amerika, Vzhodna Azija in ostali svet) in metastaze v jetrih.
** Bolniki so bili izključeni ob uvedbi naknadnega zdravljenja proti raku ali preklicu soglasja za študijo ali ob izgubi zaradi FU ali če sta bili izpuščeni 2 zaporedni oceni tumorja, čemur je sledilo napredovanje ali smrt.
| † Na podlagi stratificiranega log-rank testa. |
| Okrajšave: CR = popolni odziv (complete response), PR = delni odziv (partial response), IZ = interval zaupanja |
NAPOLI-1
Varnost in učinkovitost zdravila ONIVYDE pegylated liposomal so preučevali v večnacionalni, randomizirani, odprti, nadzorovani klinični študiji (NAPOLI–1), v kateri so preskušali dva režima zdravljenja za bolnike z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke, ki so imeli dokumentirano napredovalo bolezen po zdravljenju z gemcitabinom ali zdravljenju, ki je vključevalo gemcitabin.
Študija je bila zasnovana za ocenjevanje klinične učinkovitosti in varnosti zdravila ONIVYDE pegylated liposomal v monoterapiji ali zdravila ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV v primerjavi z aktivno kontrolno vejo 5-FU/LV.
Bolniki, randomizirani na zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, so na 2 tedna prejemali zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v odmerku 70 mg/m2 v obliki 90-minutne intravenske infuzije, ki ji je sledila 30-minutna intravenska infuzija LV v odmerku 400 mg/m2, temu pa 46-urna intravenska infuzija 5-FU v odmerku 2400 mg/m2. Bolniki s homozigotnostjo za alel UGT1A1*28 so prejeli manjši začetni odmerek zdravila ONIVYDE pegylated liposomal (glejte poglavje 4.2). Bolniki, randomizirani na 5-FU/LV, so prejemali levkovorin v odmerku 200 mg/m2 s 30-minutno intravensko infuzijo, ki ji je sledila 24-urna intravenska infuzija 5-FU v
odmerku 2.000 mg/m2, kar so prejemali 1., 8., 15. in 22. dan 6-tedenskega cikla. Bolniki, randomizirani na zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal v monoterapiji, so ga prejemali v obliki 90- minutne intravenske infuzije v odmerku 100 mg/m2 na 3 tedne.
Glavna merila primernosti bolnikov z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke za vključitev v klinično študijo NAPOLI-1 so bila stanje zmogljivosti po Karnofskyju (KPS) ≥ 70, normalna raven bilirubina, raven aminotransferaz ≤ 2,5-krat ULN ali ≤ 5-krat ULN za bolnike z jetrnimi metastazami in albumin ≥ 3,0 g/dl.
Skupaj je bilo randomiziranih 417 bolnikov, in sicer v vejo z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (n = 117), v vejo z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal v monoterapiji (n
= 151) in vejo s 5-FU/LV (n = 149). Demografski podatki bolnikov in značilnosti bolezni ob vključitvi so bili uravnoteženi med vejami študije.
V populaciji z namenom zdravljenja (celotni randomizirani populaciji) je bila mediana starost 63 let (razpon 31 – 87 let), 57 % je bilo moških ter 61 % oseb kavkazijskega porekla in 33 % oseb azijskega porekla. Povprečna izhodiščna raven albumina je bila 3,6 g/dl, izhodiščni rezultat KPS pa je bil
90 - 100 pri 55 % bolnikov. Značilnosti bolezni so zajemale 68 % bolnikov z jetrnimi metastazami in 31 % s pljučnimi metastazami; 12 % bolnikov se predhodno ni zdravilo zaradi metastaz, 56 % bolnikov se je predhodno zdravilo z eno linijo zdravljenja za metastaze, 32 % bolnikov se je predhodno zdravilo z dvema ali več linijami zdravljenja za metastaze.
Bolniki so prejemali zdravljenje do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti. Primarno merilo izida je bilo celokupno preživetje (OS, overall survival). Dodatna merila izida so vključevala preživetje brez napredovanja (PFS, progression-free survival) in objektivni odziv na zdravljenje (ORR, objective response rate). Rezultati so prikazani v preglednici 6. Celokupno preživetje je prikazano na sliki 2.
Preglednica 6: Rezultati učinkovitosti iz klinične študije NAPOLI-1| ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (n = 117) | 5-FU/LV (n = 119) | |
| Celokupno preživetje1 | ||
| Število smrti, n (%) | 75 (64) | 80 (67) |
| Mediana OS (meseci) | 6,1 | 4,2 |
| (95-odstotni interval zaupanja (IZ)) | (4,8, 8,9) | (3,3, 5,3) |
| Razmerje tveganja (95-odstotni IZ)3 | 0,67 (0,49-0,92) | |
| p-vrednost4 | 0,0122 | |
| Preživetje brez napredovanja1,2 | ||
| Smrt ali napredovanje, n (%) | 83 (71) | 92 (77) |
| Mediana PFS (meseci) | 3,1 | 1,5 |
| (95-odstotni IZ) | (2,7, 4,2) | (1,4, 1,8) |
| Razmerje tveganja (95-odstotni IZ)3 | 0,56 (0,41-0,75) | |
| p-vrednost4 | 0,0001 | |
| Objektivna stopnja odziva2 | ||
| n | 19 | 1 |
| ORR (%) | 16,2 | 0,8 |
| ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (n = 117) | 5-FU/LV (n = 119) | |
| 95-odstotni IZ stopnje5 | 9,6, 22,9 | 0,0, 2,5 |
| Razlika v stopnji (95-odstotni IZ)5 | 15,4 (8,5, 22,3) | |
| p-vrednost6 | < 0,0001 | |
1 Mediana je ocena srednjega časa preživetja po Kaplan-Meierju
2 Skladno s smernicami RECIST, v 1.1.
3 Analiza s Coxovim modelom
4 Nestratificiran test log-rank
5 Na osnovi normalne aproksimacije
6 Fisherjev eksaktni test
Okrajšave: 5-FU/LV = 5-fluorouracil/levkovorin; IZ = interval zaupanja
Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja za celokupno preživetje iz klinične študije NAPOLI-1Pri omejenem številu bolnikov, ki so bili predhodno izpostavljeni neliposomskemu irinotekanu, koristen vpliv zdravila ONIVYDE pegylated liposomal ni bil ugotovljen.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje raka trebušne slinavke (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Liposomska inkapsulacija irinotekana podaljša čas v obtoku in omeji porazdelitev v primerjavi z
neliposomskim irinotekanom.
Plazemsko farmakokinetiko skupnega irinotekana in skupnega SN-38 so z uporabo populacijske farmakokinetične analize ocenjevali pri 1058 bolnikih z rakom, ki so prejemali zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal samostojno ali kot del kombinirane kemoterapije v odmerkih med 35
in 155 mg/m2. Farmakokinetični parametri analitov skupnega irinotekana in SN-38 po dajanju zdravila ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2 kot samostojnega zdravila ali kot del kombinirane
kemoterapije in 50 mg/m2 kot del režima NALIRIFOX (zdravilo ONIVYDE pegylated
liposomal/oksaliplatin/5-FU/LV) so predstavljeni v preglednici 7.
Preglednica 7: Povzetek geometrijske sredine (geometrijski KV) skupnega irinotekana in skupnega SN-38| Začetni odmerek(mg/m2) | Opisna statistika | Skupni irinotekan | Skupni SN-38 | |||
| Cmax[µg/Ml] | AUCSS[dan∙µg/Ml] | t1/2 [dan] | Cmax[ng/Ml] | AUCSS[dan∙ng/Ml] | ||
| 50* | n | 360 | 360 | 360 | 360 | 360 |
| Geometrijska sredina | 25,1 | 37,8 | 1,93 | 2,09 | 12,1 | |
| GeometrijskiKV (%) | 18,5 | 73,6 | 14 | 42,1 | 46,6 | |
| 70** | n | 116 | 116 | 116 | 116 | 116 |
| Geometrijska sredina | 29,0 | 46,6 | 1,91 | 2,50 | 14,5 | |
| Geometrijski KV (%) | 17,6 | 60,3 | 8,4 | 57,3 | 45,0 | |
AUCSS: površina pod krivuljo plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja za obdobje dveh tednov
t1/2: končni razpolovni čas izločanja Cmax: najvišja plazemska koncentracija KV: koeficient variacije
* ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatin/5-FU/levkovorin (NAPOLI-3)
** ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/levkovorin (NAPOLI-1)
Porazdelitev
Neposredno merjenje liposomskega irinotekana kaže, da 95 % irinotekana v obtoku ostane inkapsuliranega v liposomu. Neliposomski irinotekan ima velik porazdelitveni volumen (138 l/m2). Porazdelitveni volumen zdravila ONIVYDE pegylated liposomal je 4 L (podatek pridobljen iz populacijske farmakokinetične analize), kar kaže, da je zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal večinoma omejeno na žilno tekočino.
Vezava zdravila ONIVYDE pegylated liposomal na plazemske beljakovine je zanemarljiva (< 0,44 % skupnega irinotekana v zdravilu ONIVYDE pegylated liposomal). Vezava neliposomskega irinotekana na plazemske beljakovine je zmerna (30–68-odstotna), SN-38 pa se močno veže na plazemske beljakovine (približno 95-odstotno).
Biotransformacija
Irinotekan, ki se sprosti iz liposomske inkapsulacije, ima podobno presnovno pot kot neliposomski irinotekan.
Presnovno pretvorbo irinotekana v aktivni presnovek SN-38 posredujejo karboksilesteraze. Študije in vitro kažejo, da irinotekan, SN-38 in drug presnovek aminopentan karboksilna kislina (APC) ne zavirajo izoencimov citokroma P-450. SN-38 se nato konjugira, večinoma z encimom
UDP-glukuronozil-transferazo 1A1 (UGT1A1), da nastane glukuronidni presnovek. Aktivnost UGT1A1 je manjša pri posameznikih z genetskimi polimorfizmi, ki povzročajo zmanjšano aktivnost encima, kot je polimorfizem UGT1A1*28. V populacijski farmakokinetični analizi ni bilo pomembne povezave med polimorfizmom UGT1A1*28 (homozigotnost 7/7 (8 %) v primerjavi z nehomozigotnostjo 7/7) in očistkom SN-38.
Izločanje
Odstranjevanje zdravila ONIVYDE pegylated liposomal in neliposomskega irinotekana pri človeku še
ni popolnoma pojasnjeno.
Izločanje neliposomskega irinotekana z urinom je med 11 in 20 %, SN-38 < 1 % in glukuronida
SN-38 3 %. Kumulativno izločanje irinotekana in njegovih presnovkov (SN-38 in glukuronida SN-38) z žolčem in urinom v 48 urah po dajanju neliposomskega irinotekana pri dveh bolnikih je bilo v razponu med približno 25 % (100 mg/m2) in 50 % (300 mg/m2).
Ledvična okvara
Posebne farmakokinetične študije pri bolnikih z ledvično okvaro niso izvedli. Očistek kreatinina ni bil ugotovljen kot pomembna sospremenljivka očistka SN-38.Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro
(CLcr < 30 ml/min) ni bilo dovolj podatkov, da bi lahko ocenili njen učinek na farmakokinetiko (glejte
poglavji 4.2 in 4.4). Jetrna okvara
Posebne farmakokinetične študije pri bolnikih z jetrno okvaro niso izvedli. V populacijski farmakokinetični analizi je bila zvišana raven bilirubina povezana z manjšim očistkom SN-38. Raven bilirubina 1,14 mg/dl (95. percentil celotne populacije) vodi do 32-odstotnega povečanja AUC pri SN- 38 v primerjavi s srednjo ravnjo bilirubina 0,44 mg/dl (54 od 1055 bolnikov, ocenjenih v modelu, je imelo raven bilirubina ≥1,14 mg/dl). Podatki za bolnike z ravnjo bilirubina >2,8 mg/dl niso na voljo. Vendar pa zvišane koncentracije ALT/AST niso vplivale na skupne koncentracije SN-38. Podatki za bolnike s skupnim bilirubinom, ki je več kot 2-krat višji od ULN, niso na voljo.
Druge posebne skupine bolnikov
Starost in spol
Populacijska farmakokinetična analiza pri bolnikih, starih med 20 in 87 let, od katerih jih je bilo 11 % v prejšnjih kliničnih študijah in 6,9 % v klinični študiji NAPOLI-3 starih ≥ 75 let, kaže, da starost nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost irinotekanu in SN-38.
Spol je bil s povečanjem AUC pri irinotekanu za 28 % in s klinično pomembnim povečanjem AUC pri SN-38 za 32 % pri ženskah ugotovljen za pomembno sospremenljivko v populacijski farmakokinetični analizi, če ni bil prilagojen na nobeno drugo sospremenljivko.
Etnična pripadnost
Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da je AUC pri irinotekanu za 32 % nižji pri preiskovancih azijskega porekla kot pri preiskovancih drugih etničnih pripadnosti, kar je klinično pomembno.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
NAPOLI-3:
V analizi izpostavljenosti in varnosti, ki je temeljila na podatkih 360 preiskovancev, ki so bili vključeni klinično študijo NAPOLI-3 in zdravljeni s 50 mg/m2 zdravila ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaciji s 5-FU, LV in oksaliplatinom, se je verjetnost za pojav driske 3. stopnje ali več ali nevtropenije 3. stopnje ali več povečala z naraščajočo izpostavljenostjo irinotekanu in SN-38. Razmerje med izpostavljenostjo in učinkovitostjo ni bilo klinično pomembno.
NAPOLI-1:
V združeni analizi 353 bolnikov je bila višja vrednost SN-38 Cmax v plazmi povezana z večjo verjetnostjo za pojav nevtropenije, višja vrednost skupnega irinotekana Cmax pa z večjo verjetnostjo za pojav driske.
V klinični študiji NAPOLI-1 sta bili večja plazemska izpostavljenost skupnemu irinotekanu in SN-38 pri bolnikih v veji zdravljenja z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV povezani z daljšima OS in PFS ter višjim ORR (objektivno stopnjo odziva).
Farmacevtski podatki - ONIVYDE 4,3 mg/ml
Lipidi za tvorbo liposomov
1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin (DSPC)
holesterol
N-(karbonil-metoksipolietilenglikol-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamin
(MPEG-2000-DSPE)
Druge pomožne snovi
saharozni oktasulfat
2- [ 4- (2-hidroksietil)piperazin-1-il] etansulfonska kislina (pufer HEPES) natrijev klorid
voda za injekcije
Zdravila ONIVYDE pegylated liposomal ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala 3 leta.
Po redčenju
Kemijska in fizikalna stabilnost razredčene disperzije za injiciranje pri temperaturi 15 °C–25 °C je
dokazana za 6 ur, v hladilniku (2 °C–8 ºC) pa za ne več kot 24 ur.
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas in
pogoje shranjevanja odgovoren uporabnik.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C).
Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Viala iz stekla vrste I z 10 ml koncentrata s sivim klorobutilnim zamaškom in aluminijastim
pokrovčkom z zaporko, ki se odtrga na poteg (flip-off). Eno pakiranje vsebuje eno vialo.
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal je citotoksično zdravilo, zato je pri ravnanju z njim potrebna previdnost. Med ravnanjem z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal in njegovim dajanjem priporočamo uporabo rokavic, zaščitnih očal in zaščitnih oblačil. Če disperzija pride v stik s kožo, jo takoj in temeljito izperite z milom in vodo. Če disperzija pride v stik s sluznicami, jih temeljito izperite z vodo. Nosečnice z zdravilom ONIVYDE pegylated liposomal zaradi njegove citotoksičnosti ne smejo delati.
Priprava disperzije in dajanje
Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal je na voljo kot sterilna liposomska disperzija v koncentraciji 4,3 mg/ml, ki jo morate pred uporabo razredčiti z uporabo igle velikosti 21G ali tanjšo. Zdravilo razredčite s 5-odstotno raztopino glukoze za injiciranje ali 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje in pripravite disperzijo z ustreznim odmerkom zdravila ONIVYDE pegylated liposomal, razredčenega do končnega volumna 500 ml. Razredčeno disperzijo premešajte z
nežnim obračanjem. Razredčena disperzija je bistra do belkasta do rahlo mlečna in brez vidnih delcev.
Pri zdravljenju prve izbire odraslih bolnikov z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke je treba zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal dajati pred oksaliplatinom, temu sledi LV, nato pa sledi 5-FU. Pri zdravljenju metastatskega adenokarcinoma trebušne slinavke pri odraslih bolnikih, pri katerih je bolezen po zdravljenju na osnovi gemcitabina napredovala, je treba zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal dajati pred LV, temu pa sledi 5-FU. Zdravila ONIVYDE pegylated liposomal ne smete dajati v obliki bolusne injekcije ali nerazredčene disperzije.
Med pripravo infuzije morate uporabljati aseptične tehnike. Zdravilo ONIVYDE pegylated liposomal je samo za enkratno uporabo.
Potrebna je previdnost, da ne pride do ekstravazacije, mesto infuzije pa je treba spremljati glede znakov vnetja. Če pride do ekstravazacije, se priporoča izpiranje mesta z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za injiciranje in/ali sterilno vodo ter ledeni obkladki.
Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.