Palonosetron Fresenius Kabi 250 mikrogramov raztopina za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: antiemetiki in zdravila proti slabosti, antagonisti serotoninskih 5-HT3 receptorjev. Oznaka ATC: A04AA05.

Palonosetron je selektiven antagonist serotoninskih 5-HT3 receptorjev z veliko afiniteto.

V dveh randomiziranih, dvojno slepih študijah v katerih je sodelovalo 1132 bolnikov, ki so prejemali

zmerno emetogeno kemoterapijo, ki je vključevala cisplatin ≤ 50 mg/m², karboplatin, ciklofosfamid

≤ 1500 mg/m² in doksorubicin > 25 mg/m², so primerjali odmerka palonosetrona 250 mikrogramov in 750 mikrogramov v primerjavi z ondansetronom 32 mg (razpolovni čas 4 ure) ali dolasetronom

100 mg (razpolovni čas 7,3 ure), danih intravensko prvi dan kemoterapije, brez deksametazona. V randomizirani, dvojno slepi študiji, v kateri je sodelovalo 667 bolnikov, ki so prejemali visoko emetogeno kemoterapijo, ki je vključevala cisplatin ≥ 60 mg/m², ciklofosfamid > 1500 mg/m² in

dakarbazin, so primerjali odmerka 250 mikrogramov in 750 mikrogramov palonosetrona v primerjavi z ondansetronom 32 mg, danim intravensko prvi dan kemoterapije. 67 % bolnikov je prejemalo deksametazon profilaktično pred kemoterapijo.

Osrednje študije niso bile zasnovane tako, da ocenjujejo učinkovitost palonosetrona pri odloženem

nastopu navzeje in bruhanja. Antiemetično učinkovitost so opazovali od 0-24 ur, 24-120 ur in

0-120 ur. Rezultati študij pri zmerno in visoko emetogenih kemoterapijah so povzeti v naslednjih tabelah.

Palonosetron je bil v akutni fazi bruhanja enako učinkovit, tako pri zmerno kot visoko emetogeni

kemoterapiji, kot primerjana zdravila.

Čeprav v nadzorovanih kliničnih študijah niso dokazali primerjalne učinkovitosti palonosetrona v multiplih ciklih, je 875 bolnikov, vključenih v tretje faze 3 preskušanj, nadaljevalo v odprti študiji varnosti in so prejemali palonosetron 750 mikrogramov še v 9 dodatnih ciklih kemoterapije. Celotna varnost je bila obdržana tekom vseh ciklov.

Preglednica 1: Odstotek bolnikov^a, ki se odzivajo na zdravljenje, glede na vrsto zdravljenja in stopnjo zdravljenja v študiji zmerno emetogene kemoterapije v primerjavi z ondansetronom

a Skupina z namenom zdravljenja.

b Študija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-manjvrednost. Spodnja meja višja od – 15 % dokazuje ne-manjvrednost palonosetrona proti primerjalnemu zdravilu.

c Hi kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05.

Preglednica 2: Odstotek bolnikov^a, ki se odzivajo na zdravljenje, glede na vrsto zdravljenja in stopnjo zdravljenja v študiji zmerno emetogene kemoterapije v primerjavi z dolasetronom

a Skupina z namenom zdravljenja.

b Študija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-manjvrednost. Spodnja meja višja od – 15 % dokazuje ne-manjvrednost palonosetrona proti primerjalnemu zdravilu.

c Hi kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05.

Preglednica 3: Odstotek bolnikov^a, ki se odzivajo na zdravljenje, glede na vrsto zdravljenja in stopnjo zdravljenja v študiji visoko emetogene kemoterapije v primerjavi z ondansetronom

a Skupina z namenom zdravljenja.

b Študija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-manjvrednost. Spodnja meja višja od – 15 % dokazuje ne-manjvrednost palonosetrona proti primerjalnemu zdravilu.

c Hi kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05.

Učinki palonosetrona na krvni tlak, srčno frekvenco in parametre EKG, vključno z intervalom QTc, so bili primerljivi z učinki ondansetrona in dolasetrona v kliničnih študijah CINV. V nekliničnih študijah ima palonosetron sposobnost blokiranja ionskih kanalčkov, ki so vpleteni v ventrikularno depolarizacijo in repolarizacijo, in podaljšanja trajanja akcijskega potenciala.

Učinek palonosetrona na interval QTc so ocenili v dvojno slepem, randomiziranem, paralelnem, s placebom in pozitivno (moksifloksacin) kontroliranem preskušanju na odraslih moških in ženskah. Namen je bil oceniti učinke i.v. danega palonosetrona v enkratnih odmerkih po 0,25, 0,75 ali 2,25 mg na EKG pri 221 zdravih osebah. Študija ni pokazala nikakršnega učinka na trajanje intervala QT/QTc ali na kakšen drug EKG interval v odmerkih do 2,25 mg. Pokazale se niso nikakršne klinično pomembne spremembe srčne frekvence, atrioventrikularnega (AV) prevajanja in repolarizacije srca.

Pediatrična populacija

Preprečevanje s kemoterapijo povzročene navzeje in bruhanja (CINV - Chemotherapy Induced Nausea

and Vomiting):

Varnost in učinkovitost palonosetrona i.v. pri enkratnem odmerku 3 µg/kg in 10 µg/kg so raziskovali v

prvi klinični študiji z 72 bolniki v naslednjih starostnih skupinah: > 28 dni do 23 mesecev

(12 bolnikov), 2 do 11 let (31 bolnikov) in 12 do 17 let (29 bolnikov), ki so prejemali zelo ali zmerno emetogeno kemoterapijo. Pri nobeni stopnji odmerka ni bilo varnostnih pomislekov. Primarna spremenljivka učinkovitosti je bilo razmerje bolnikov s popolnim odzivom (opredeljen kot brez bruhanja in dodatnega zdravila) v prvih 24 urah po uvedbi kemoterapije. Učinkovitost po dajanju palonosetrona 10 µg/kg je bila 54,1 % in učinkovitost palonosetrona 3 µg/kg je bila 37,1 %.

Učinkovitost palonosetrona za preprečevanje navzeje in bruhanja, ki ju povzroča kemoterapija, pri pediatričnih bolnikih z rakom, so pokazali v drugem ključnem preskušanju ne-manjvrednosti, v katerem so primerjali enkratno intravensko infuzijo palonosetrona z i.v. shemo odmerjanja ondansetrona. Vsega skupaj 493 pediatričnih bolnikov, starih od 64 dni do 16,9 let, ki so prejemali zmerno (69,2 %) ali visoko emetogeno kemoterapijo (30,8 %), so zdravili s palonosteronom 10 µg/kg (največji odmerek 0,75 mg), palonosetronom 20 µg/kg (največji odmerek 1,5 mg) ali ondansetronom (3 x 0,15 mg/kg , največji celotni odmerek 32 mg) 30 minut pred začetkom emetogene kemoterapije med ciklom 1. Večina bolnikov (78,5 %) v vseh zdravljenih skupinah je prej že prejemala kemoterapijo. Emetogene kemoterapije, ki so jih uporabljali, so vključevale doksorubicin, ciklofosfamid (< 1500 mg/m²), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin in davnorubicin.

Dodatne kortikosteroide, vključno z deksametazonom, so dajali skupaj s kemoterapijo pri 55 % bolnikov. Primarni kriterij učinkovitosti je bil popoln odziv v akutni fazi prvega cikla kemoterapije, ki so ga definirali kot brez bruhanja, brez siljenja na bruhanje in brez rešilnega zdravila v prvih 24 urah po začetku kemoterapije. Učinkovitost je temeljila na prikazu ne-manjvrednosti intravenskega palonosterona v primerjavi z intravenskim ondansetronom. Kriteriji ne-manjvrednosti so bili izpolnjeni, če je bila spodnja meja 97,5-odstotnega intervala za razliko med pogostnostjo popolnega odziva pri intravenskem palonosetronu in pri intravenskem ondansetronu večja kot - 15 %. V skupinah s palonosetronom 10 µg/kg, 20 µg/kg in ondansetronom je bil delež bolnikov s CR0-24h 54,2 %, 59,4 % in 58,6 %. Ker je bil 97,5-odstotni interval zaupanja (stratifikacija prilagojena Mantel-Haenszelovemu testu) razlike v CR0-24h med palonosetronom 20 µg/kg in ondansetronom [-11,7 %, 12,4 %], je bil palonosetron v odmerku 20 µg/kg ne-manjvreden ondansetronu.

Medtem ko je ta študija pokazala, da je pri pediatričnih bolnikih za preprečevanje navzeje in bruhanja, ki ju povzroča kemoterapija, potreben večji odmerek palonosetrona kot pri odraslih, se varnostni profil sklada z uveljavljenim profilom pri odraslih (glejte poglavje 4.8).

Farmakokinetične informacije so navedene v poglavju 5.2.

Preprečevanje pooperativne navzeje in bruhanja (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV): Opravili so dve pediatrični preskušanji. Varnost in učinkovitost palonosetrona i.v. pri enkratnem odmerku 1 µg/kg in 3 µg/kg so primerjali v prvi klinični študiji s 150 bolniki v naslednjih starostnih skupinah: > 28 dni do 23 mesecev (7 bolnikov), 2 do 11 let (96 bolnikov) in 12 do 16 let (47 bolnikov) z elektivno operacijo. V nobeni skupini zdravljenja ni bilo varnostnih pomislekov. Razmerje bolnikov brez bruhanja v 0-72 urah po operaciji je bilo podobno pri uporabi palonosetrona 1 µg/kg (88 %) in

3 µg/kg (84 %).

Drugo pediatrično preskušanje je bila multicentrična, dvojno slepa, dvojno zakrita randomizirana študija ne-manjvrednosti s paralelnimi skupinami, aktivnimi kontrolami in enkratnim odmerkom, v kateri so primerjali i.v. palonosetron (1 µg/kg, največji odmerek 0,075 mg) z i.v. ondansetronom. Sodelovalo je vsega skupaj 670 pediatričnih kirurških bolnikov, starih od 30 dni do 16,9 leta. Primarni kriterij učinkovitosti, popolni odziv (CR: brez bruhanja, brez siljenja na bruhanje in brez rešilnega zdravila) med prvimi 24 urami po operaciji je doseglo 78,2 % bolnikov v skupini s palonosetronom in 82,7 % v skupini z ondansetronom. Ob vnaprej določeni meji ne-manjvrednosti, ki je bila - 10 %, je bil Mantel-Haenszlov statistični ne-manjvrednostni interval zaupanja s prilagojeno stratifikacijo za razliko v primarnem kriteriju, popolnem odzivu (CR), [-10,5, 1,7 %], kar pomeni, da ne-manjvrednost ni bila dokazana. V nobeni od zdravljenih skupin se ni pojavilo nobeno novo skrb vzbujajoče vprašanje glede varnosti.

Za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2.

Absorpcija

Po intravenski aplikaciji sledi prvotnemu padcu plazemske koncentracije postopno izločanje iz telesa s srednjim končnim razpolovnim časom izločanja približno 40 ur. Srednja najvišja plazemska koncentracija (Cmax) in površina pod krivuljo (AUC0-∞) sta običajno v območju odmerka 0,3-90 µg/kg pri zdravih osebah in bolnikih z rakom večinoma proporcionalna odmerku.

Po intravenskem dajanju palonosetrona v odmerku 0,25 mg enkrat vsak drugi dan je po 3 odmerkih pri 11 bolnikih z rakom mod koncentracija v plazmi od 1. do 5. dne povprečno (± SD) zrasla za

42 ± 34 %. Po intravenskem dajanju palonosetrona 12 zdravim osebam v odmerku 0,25 mg enkrat na dan, 3 dni, je koncentracija palonosetrona v plazmi od 1. do 3. dne povprečno (± SD) zrasla za

110 ± 45 %.

Farmakokinetične simulacije kažejo, da je bila celotna izpostavljenost (AUC0-∞) po 0,25 mg intravenskega palonosetrona, danega enkrat na dan 3 zaporedne dni, podobna kot po enkratnem intravenskem odmerku 0,75 mg, čeprav je bila Cmax enkratnega odmerka 0,75 mg višja.

Porazdelitev

Palonosetron se v priporočenem odmerku v telesu v veliki meri porazdeli, z volumnom porazdelitve

približno 6,9 do 7,9 l/kg. Približno 62 % palonosetrona je vezanega na plazemske proteine.

Biotransformacija

Palonosetron se iz telesa izloča po dveh poteh. Približno 40 % se ga izloči preko ledvic, 50 % pa se ga ^{presnovi v dva primarna presnovka, ki imata manj kot 1 % aktivnosti antagonista receptorja 5-HT}3 palonosetrona. Študije presnove in vitro so pokazale, da so v presnovo palonosetrona vključeni CYP2D6 in v manjši meri CYP3A4 in CYP1A2 izoencima. Vendar pa klinični farmakokinetični parametri niso pomembno različni med tistimi, ki bolj in manj učinkovito presnavljajo CYP2D6 substrate. Palonosetron pri klinično pomembnih koncentracijah ne zavira ali inducira citokrom P450 izoencimov.

Izločanje

Po enkratnem intravenskem odmerku 10 mikrogramov/kg [¹⁴C]-palonosetrona, se 80 % odmerka v 144 urah izloči v urin, kjer je 40 % danega odmerka palonosetrona nespremenjena učinkovina. Po enkratnem intravenskem bolusu danem zdravim preiskovancem je telesni očistek palonosetrona 173 ± 73 ml/min in ledvični očistek 53 ± 29 ml/min. Zaradi nizkega očistka in velikega volumna porazdelitve je končni razpolovni čas izločanja v plazmi približno 40 ur. Deset odstotkov bolnikov ima srednji končni razpolovni čas izločanja višji od 100 ur.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starostniki

Starost ne vpliva na farmakokinetiko palonosetrona. Za starejše bolnike ni potrebno prilagajati

odmerka.

Spol

Spol bolnika ne vpliva na farmakokinetiko palonosetrona. Odmerjanja glede na spol bolnika ni potrebno prilagajati.

Pediatrična populacija

Farmakokinetične podatke o enkratnem odmerku i.v. danega palonosetrona so pridobili iz podskupine pediatričnih bolnikov z rakom (n=280), ki je prejela 10 µg/kg ali 20 µg/kg. Ko so odmerek povečali z 10 µg/kg na 20 µg/kg, so opazili odmerku sorazmerno povečanje povprečne AUC. Po intravenski infuziji palonosetrona v enkratnem odmerku 20 µg/kg so bile najvišje koncentracije v plazmi (CT) na koncu 15 minutne infuzije v vseh starostnih skupinah zelo variabilne, so se pa nagibale k temu, da bi bile manjše pri bolnikih, mlajših od 6 let, kot pri starejših pediatričnih bolnikih. Srednji razpolovni čas v vseh starostnih skupinah skupaj je bil 29,5 ure, v posameznih starostnih skupinah pa je bil po dajanju 20 µg/kg v mejah od okrog 20 do 30 ur.

Celotni telesni očistek (l/h/kg) pri bolnikih, starih 12 do 17 let, je bil podoben kot pri zdravih odraslih. V volumnu porazdelitve, izraženem v l/kg, ni očitnih razlik.

Preglednica 4. Farmakokinetični parametri pri pediatričnih bolnikih z rakom po 15-minutni intravenski infuziji palonosetrona s hitrostjo 20 µg/kg in pri odraslih bolnikih z rakom, ki so prejeli odmerka 3 in 10 µg/kg palonosetrona v obliki intravenskega bolusa.

^a FK parametri so izraženi kot geometrična sredina (CV), razen T½, ki so mediane vrednosti.

b FK parametri so izraženi kot aritmetična sredina (SD).

c Očistek in volumen porazdelitve pri pediatričnih bolnikih sta bila izračunana za skupino, združeno iz skupin z odmerkoma 10 µg/kg in 20 µg/kg, popravljeni za telesno maso. Pri odraslih sta različni velikosti odmerkov navedeni v glavi stolpcev.

d Vss je naveden za pediatrične bolnike z rakom, Vz pa je naveden za odrasle bolnike z rakom.

Okvara ledvic

Blaga do zmerna okvara ledvic bistveno ne vpliva na farmakokinetične parametre palonosetrona. Huda okvara ledvic zmanjša ledvični očistek, vendar je celotni telesni očistek pri teh bolnikih podoben zdravim preiskovancem. Pri bolnikih z ledvično insuficienco ni potrebno prilagajati odmerka. Za bolnike na hemodializi ni farmakokinetičnih podatkov.

Okvara jeter

Okvara jeter v primerjavi z zdravimi preiskovanci ne vpliva pomembno na celotni telesni očistek palonosetrona. Čeprav sta končni razpolovni čas izločanja in povprečna sistemska izpostavljenost bila povečana pri bolnikih s hudo okvaro jeter, odmerka ni potrebno zmanjšati.

manitol (E421) dinatrijev edetat natrijev citrat (E331) citronska kislina (E330)

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) voda za injekcije

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

3 leta

Po odprtju viale zdravilo uporabite takoj in vso neuporabljeno raztopino zavrzite.

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Steklena viala iz stekla tipa I zaprta z zamaškom iz halobutilne gume in zapečatena z aluminijasto-

plastičnim pokrovčkom, ki se odtrga. Pakiranje: 1 ali 10 steklenih vial.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Samo za enkratno uporabo, vso neuporabljeno raztopino zavrzite.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.