Zoledronska kislina Actavis 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Zoledronska 4 mg/5 ml
-
Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološki zlomi, spinalna kompresija, obsevanje ali operacija kosti ali tumorsko povzročena hiperkalciemija) pri odraslih bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti.
-
Zdravljenje odraslih bolnikov s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH).
Zdravilo Zoledronska kislina Actavis smejo predpisovati in dajati bolnikom samo zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z uporabo intravenskih difosfonatov. Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Zoledronska kislina Actavis, je treba izročiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.
Odmerjanje
Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti
Odrasli in starejši bolniki
Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi
malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti, je 4 mg zoledronske kisline vsake 3 do 4 tedne. Bolniki morajo dobivati tudi peroralni dodatek 500 mg kalcija in 400 IE vitamina D na dan.
Pri odločitvi za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z metastazami v kosteh je
treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2-3 mesecih.
Zdravljenje TIH
Odrasli in starejši bolniki
Priporočeni odmerek za hiperkalciemijo (za albumin korigirani serumski kalcij ≥ 12,0 mg/dl ali 3,0 mmol/l) je enkratni odmerek 4 mg zoledronske kisline.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Okvara ledvic TIH:
Pri bolnikih s TIH in hudo okvaro ledvic pride zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Actavis v poštev šele po oceni tveganj in koristi zdravljenja. V klinične študije niso vključevali bolnikov s serumskim kreatininom > 400 mikromolov/l ali > 4,5 mg/dl. Bolnikom s TIH in serumskim kreatininom < 400 mikromolov/l ali < 4,5 mg/dl odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.4).
Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti:
Ob uvedbi zdravila Zoledronska kislina Actavis pri bolnikih z multiplim mielomom ali metastatskimi kostnimi lezijami zaradi parenhimskih tumorjev je treba določiti serumski kreatinin in očistek kreatinina (CLcr). CLcr se izračuna iz vrednosti serumskega kreatinina po Cockcroft-Gaultovi formuli. Zdravilo Zoledronska kislina Actavis ni priporočljivo za bolnike, ki imajo že pred uvedbo zdravljenja hudo okvaro ledvic, ki je za to populacijo bolnikov opredeljena kot CLcr < 30 ml/min. V klinične študije niso vključevali bolnikov s serumskim kreatininom > 265 mikromolov/l ali
> 3,0 mg/dl.
Za bolnike z metastazami v kosteh, ki imajo pred začetkom zdravljenja blago do zmerno okvaro ledvic, ki je za to populacijo bolnikov opredeljena kot CLcr 30–60 ml/min, so priporočljivi naslednji odmerki zdravila Zoledronska kislina Actavis (glejte tudi poglavje 4.4):
Izhodiščni očistek kreatinina (ml/min) Priporočeni odmerek zdravila
Zoledronska kislina Actavis*
> 60 4,0 mg zoledronske kisline
50-60 3,5 mg* zoledronske kisline
40-49 3,3 mg* zoledronske kisline
30-39 3,0 mg* zoledronske kisline
* Odmerki so izračunani ob predpostavki, da je ciljna AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Pričakovati je mogoče, da ti manjši odmerki pri bolnikih z okvaro ledvic dosežejo enake AUC, kot so pri bolnikih z očistkom kreatinina 75 ml/min.
Po uvedbi zdravljenja je treba serumski kreatinin izmeriti pred vsakim odmerkom zdravila Zoledronska kislina Actavis in zdravljenje prekiniti, če se delovanje ledvic poslabša. V kliničnih preskušanjih je bilo poslabšanje opredeljeno takole:
-
Pri bolnikih z normalnim izhodiščnim serumskim kreatininom (< 1,4 mg/dl ali
< 124 mikromolov/l), zvišanje za 0,5 mg/dl ali 44 mikromolov/l;
-
Pri bolnikih s patološkim izhodiščnim kreatininom (> 1,4 mg/dl ali > 124 mikromolov/l),
zvišanje za 1,0 mg/dl ali 88 mikromolov/l.
V kliničnih študijah so zdravljenje z zoledronsko kislino nadaljevali šele, ko se je koncentracija kreatinina vrnila na raven znotraj 10% od izhodiščne vrednosti (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Actavis je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zoledronske kisline pri otrocih, starih 1 do 17 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe Intravenska uporaba.
Zdravilo Zoledronska kislina Actavis 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje, dodatno redčeno v 100 ml (glejte poglavje 6.6), je treba dati v enkratni intravenski infuziji, ki traja najmanj 15 minut.
Za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic so priporočljivi nižji odmerki zoledronske kisline (glejte poglavje "Odmerjanje" zgoraj in poglavje 4.4).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Navodila za pripravo zmanjšanih odmerkov zdravila Zoledronska kislina Actavis Izvlecite ustrezno količino potrebnega koncentrata:
-
4,4 ml za odmerek 3,5 mg
-
4,1 ml za odmerek 3,3 mg
-
3,8 ml za odmerek 3,0 mg
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6. Odvzeto količino koncentrata je treba dodatno redčiti v 100 ml sterilne 0,9% m/v raztopine natrijevega klorida ali 5% m/v raztopine glukoze. Odmerek je treba dati v enkratni intravenski infuziji v času, ki ne sme biti krajši od 15 minut.
Zdravila Zoledronska kislina Actavis se ne sme mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, na primer z raztopino Ringerjevega laktata, in jo je treba dajati kot samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.
Bolniki morajo biti pred dajanjem zdravila Zoledronska kislina Actavis in po njem dobro hidrirani.
-
Preobčutljivost na učinkovino, na druge difosfonate ali katero koli pomožno snov, navedeno v
poglavju 6.1
-
Dojenje (glejte poglavje 4.6)
Splošno
Pred uporabo zdravila Zoledronska kislina Actavis je treba bolnike pregledati in tako preveriti, da so ustrezno hidrirani.
Bolniki s tveganjem za srčno popuščanje ne smejo biti prekomerno hidrirani.
Po začetku zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Actavis je treba natančno kontrolirati standardne presnovne parametre, povezane s hiperkalciemijo, npr. serumsko koncentracijo kalcija, fosfata in magnezija. Če se pojavi hipokalciemija, hipofosfatemija ali hipomagneziemija, je lahko potrebno kratkotrajno zdravljenje z dodajanjem. Bolniki z nezdravljeno hiperkalciemijo imajo na splošno določeno mero okvare ledvic, zato jim je treba natančno kontrolirati delovanje ledvic.
Za zdravljenje indikacij pri osteoporozi in za zdravljenje Pagetove bolezni kosti so na voljo druga zdravila, ki kot učinkovino vsebujejo zoledronsko kislino. Bolniki, ki dobivajo zdravilo Zoledronska kislina Actavis, sočasno ne smejo dobivati takšnih zdravil ali kakšnega drugega difosfonata, kajti učinki kombinacije teh učinkovin niso znani.
Insuficienca ledvic
Bolnike s TIH in z znaki poslabšanja delovanja ledvic je treba ustrezno oceniti in presoditi, ali možna korist zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Actavis odtehta možna tveganja.
Pri odločitvi za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z metastazami v kosteh je
treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2-3 mesecih.
Zoledronska kislina, uporabljena, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2, je bila povezana s poročili o motenem delovanju ledvic. Med dejavniki, ki lahko povečajo možnost za poslabšanje delovanja ledvic, so dehidracija, že obstoječa ledvična okvara, več ciklov zdravljenja z zoledronsko kislino ali drugimi difosfonati, pa tudi uporaba drugih nefrotoksičnih zdravil. Čeprav se tveganje zmanjša, če traja dajanje 4 mg odmerka zoledronske kisline 15 minut, se delovanje ledvic kljub temu lahko poslabša. Poročali so o poslabšanju delovanja ledvic, napredovanju v ledvično odpoved in dializi po začetnem odmerku ali po enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline. Med kronično uporabo
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
zoledronske kisline v priporočenih odmerkih za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov se lahko zviša kreatinin v serumu, vendar se to zgodi redkeje.
Bolnikom je treba pred vsakim odmerkom zdravila Zoledronska kislina Actavis določiti koncentracijo serumskega kreatinina. Po uvedbi zdravljenja pri bolnikih z metastazami v kosteh in blago do zmerno okvaro ledvic so priporočljivi nižji odmerki zoledronske kisline. Bolnikom, ki se jim med zdravljenjem poslabša delovanje ledvic, je treba zdravilo Zoledronska kislina Actavis ukiniti.
Zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Actavis se sme znova začeti šele, ko se serumski kreatinin vrne na vrednost, ki je znotraj 10% od izhodiščne vrednosti Zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Actavis je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.
Glede na možni vpliv zoledronske kisline na delovanje ledvic ter na pomanjkanje kliničnih podatkov o varnosti pri bolnikih s hudo izhodiščno okvaro ledvic (v kliničnih preskušanjih opredeljeno kot serumski kreatinin ≥ 400 mikromolov/l ali ≥ 4,5 mg/dl pri bolnikih s TIH oziroma kot serumski kreatinin ≥ 265 mikromolov/l ali ≥ 3,0 mg/dl pri bolnikih z rakom in metastazami v kosteh) in glede na omejene farmakokinetične podatke pri bolnikih s hudo izhodiščno okvaro ledvic (očistek kreatinina
< 30 ml/min), uporaba zdravila Zoledronska kislina Actavis pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni
priporočljiva.
Insuficienca jeter
Za bolnike s hudo insuficienco jeter je kliničnih podatkov malo, zato za to populacijo bolnikov ni mogoče dati specifičnih priporočil.
Osteonekroza
Osteonekroza čeljustnic
O osteonekrozi čeljustnic (ONČ) so občasno poročali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zoledronska kislina Actavis v kliničnih preskušanjih. Izkušnje po začetku trženja zdravila in literatura kažejo na večjo pogostnost poročil o osteonekrozi čeljustnic glede na tip tumorja (napredovali rak dojk, diseminirani plazmocitom). Študija je pokazala, da je bila osteonekroza čeljustnic pogostejša pri bolnikih s plazmocitomom v primerjavi z bolniki z drugimi raki (glejte poglavje 5.1).
Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih je treba začetek zdravljenja oziroma nov ciklus zdravljenja odložiti, razen v primeru nujnih stanj. Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z difosfonati priporočeno opraviti zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri vsakem posameznem bolniku.
Pri oceni tveganja za razvoj osteonekroze čeljustnic pri posamezniku je treba upoštevati naslednje
dejavnike tveganja:
-
Potentnost difosfonatov (večje tveganje pri visoko potentnih učinkovinah), pot uporabe (večje
tveganje pri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek difosfonata.
-
sočasna prisotnost raka ali drugih bolezni (na primer anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje;
-
sočasno zdravljenje: kemoterapija, zaviralci angiogeneze (glejte poglavje 4.5), zdravljenje z obsevanjem vratu in glave, kortikosteroidi.
-
Zobozdravstvene bolezni v anamnezi, slaba ustna higiena, peridontalne bolezni, invazivni zobozdravstveni postopki (na primer ekstrakcija zoba) in slabo prileganje protez.
Vsem bolnikom je treba naročiti, naj v času zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Actavis skrbijo za dobro ustno higieno in redno hodijo na preglede k zobozdravniku, v primeru simptomov v ustni votlini, kot so majavost zob, bolečine, otekline ali neceljenje ran ali vnetje, pa naj takoj obvestijo zdravnika.
Med zdravljenjem je potrebna previdnost pri izvajanju invazivnih zobozdravstvenih posegov, povsem pa se jim je treba izogibati v času blizu termina odmerjanja zoledronske kisline. Kirurški posegi v ustni votlini lahko poslabšajo stanje bolnikov, ki se jim med zdravljenjem z difosfonatom pojavi osteonekroza čeljustnic. O tem, ali prekinitev zdravljenja z difosfonatom zmanjša tveganje za osteonekrozo čeljustnic pri bolnikih, ki potrebujejo zobozdravstvene posege, ni podatkov.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, morata načrt zdravljenja v tesnem sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteonekroze čeljustnic. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zoledronsko kislino, dokler se stanje ne razreši in dokler se ne zmanjša vpliv vpletenih dejavnikov tveganja, če je to mogoče doseči.
Osteonekroza na drugih anatomskih lokacijah
Pri zdravljenju z bisfosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala, večinoma pri dolgoročnem zdravljenju. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba in poškodba. Možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je treba upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo bisfosfonate in pri katerih se pojavljajo simptomi bolezni ušesa, vključno s kroničnimi vnetji ušesa.
Poročali so tudi o posameznih primerih osteonekroze na drugih lokacijah, vključno s kolkom in stegnenico. O teh primerih so poročali predvsem pri odraslih bolnikih z rakom, ki so se zdravili z zoledronsko kislino.
Mišično-skeletne bolečine
Med postmarketinško uporabo so bile pri bolnikih, ki so dobivali zoledronsko kislino, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2, opisane hude bolečine v kosteh, sklepih in/ali mišicah, ki so bolnike v nekaterih primerih povsem onesposobile. Vendar so bili takšni primeri redki. Simptomi so se pojavili v času od enega dneva do več mesecev po začetku zdravljenja. Pri večini bolnikov so simptomi po prenehanju zdravljenja minili. Pri nekaterih od teh bolnikov so se simptomi ponovili ob ponovni uporabi zoledronske kisline ali drugega difosfonata.
Atipični zlomi stegnenice
Med zdravljenjem z difosfonati so bili opisani atipični subtrohanterni in diafizni zlomi stegnenice, predvsem pri bolnikih, ki so prejemali dolgotrajno zdravljenje za osteoporozo. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavijo kjerkoli na stegnenici, od tik pod malim trohantrom do tik nad suprakondilarno razširitvijo. Ti zlomi se pojavijo po minimalni travmi ali povsem brez nje. Nekateri bolniki imajo bolečine v stegnu ali dimljah, pogosto hkrati z znaki stresnega zloma na slikah, že več tednov ali mesecev pred nastankom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski. Zato je treba bolnikom, ki prejemajo difosfonate in imajo zlom debla stegnenice, pregledati tudi drugo stegnenico. Opisano je tudi slabo celjenje teh zlomov. Pri bolnikih s sumom na atipičen zlom stegnenice je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja z difosfonatom dokler ni opravljena ocena bolnikovega stanja; pri tem je treba upoštevati individualno oceno koristi in tveganja.
Med zdravljenjem z difosfonatom je treba bolnikom naročiti, naj povedo za vsako bolečino v stegnu, kolku ali dimljah, bolnike, ki imajo takšne simptome, pa je treba oceniti glede nepopolnega zloma stegnenice.
Hipokalciemija
Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zoledronsko kislino, so poročali o hipokalciemiji. Poročali so o razvoju aritmij in nevroloških neželenih dogodkov (vključno s konvulzijami, hipestezijo in tetanijo), do katerih je prišlo zaradi hude hipokalciemije. Poročali so tudi o primerih hude hipokalciemije, zaradi katere je bilo treba bolnika hospitalizirati. Hipokalciemija je v nekaterih primerih lahko življenjsko ogrožajoča (glejte poglavje 4.8).
Pri dajanju zdravila Zoledronska kislina Actavis skupaj z zdravili, za katera je znano, da povzročajo hipokalciemijo, je potrebna previdnost, saj lahko delujejo sinergistično in povzročijo hudo hipokalciemijo (glejte poglavje 4.5). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Actavis je treba izmeriti vrednost kalcija v serumu in odpraviti morebitno hipokalciemijo. Bolniki morajo prejemati zadostno količino kalcija in vitamina D.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pomožna(e) snov(i)
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
V kliničnih študijah so zoledronsko kislino, uporabljeno, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2, dajali sočasno s pogosto uporabljanimi zdravili proti raku, diuretiki, antibiotiki in analgetiki, ne da bi prišlo do klinično očitnega medsebojnega delovanja. Zoledronska kislina ne kaže znatne vezave na plazemske beljakovine in in vitro ne zavira človeških encimov P450 (glejte poglavje 5.2), a formalnih kliničnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Kadar difosfonate dajemo sočasno z aminoglikozidi, kalcitoninom ali diuretiki Henlejeve zanke, je priporočljiva previdnost, ker utegnejo imeti navedene učinkovine aditiven učinek, kar bi imelo za posledico nižje koncentracije serumskega kalcija za dalj časa, kot je potrebno (glejte poglavje 4.4).
Previdnost je potrebna, če je zdravilo Zoledronska kislina Actavis uporabljeno skupaj z drugimi potencialno nefrotoksičnimi zdravili. Pozornost je treba nameniti možnemu pojavu hipomagneziemije med zdravljenjem.
Pri bolnikih z multiplim mielomom se utegne lahko tveganje za moteno delovanje ledvic poveča, če je
zdravilo Zoledronska kislina Actavis uporabljeno v kombinaciji s talidomidom.
Pri uporabi zdravila Zoledronska kislina Actavis skupaj z antiangiogenimi zdravili je potrebna previdnost, saj so pri bolnikih, ki so sočasno prejemali navedena zdravila, opažali povečano pogostnost osteonekroze čeljustnic.
Nosečnost
O uporabi zoledronske kisline pri nosečnicah ni dovolj podatkov. Reprodukcijske študije z zoledronsko kislino na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano. Zdravila Zoledronska kislina Actavis se ne sme uporabljati med nosečnostjo. Ženskam v rodni dobi je treba naročiti, naj pazijo, da ne bodo zanosile.
Dojenje
Ni znano, ali se zoledronska kislina izloča v materino mleko. Zdravilo Zoledronska kislina Actavis je
pri doječih ženskah kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Možne neželene učinke zoledronske kisline na plodnost staršev in prve generacije F1 potomcev so ocenjevali na podganah. Prišlo je do poudarjenega farmakološkega delovanja, domnevno zaradi zaviranja presnove kalcija v kosteh; to je povzročilo peripartalno hipokalciemijo, kar je učinek difosfonatov kot skupine, distocijo in predčasno prekinitev študije. Na podlagi teh rezultatov ni mogoče določiti dejanskega vpliva zoledronske kisline na plodnost pri človeku.
Neželeni učinki, npr. omotica in zaspanost, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zato je med uporabo zdravila Zoledronska kislina Actavis potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
V prvih treh dneh po uporabi zoledronske kisline tako, kot je opisano v poglavjih 4.1 in 4.2, je bila pogosto opisana reakcija akutne faze. Med njenimi simptomi so bolečine v kosteh, zvišana telesna
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
temperatura, utrujenost, artralgija, mialgija, mrzlica in artritis z otekanjem sklepov. Ti simptomi po
navadi izzvenijo v nekaj dneh (glejte opis izbranih neželenih učinkov).
Pomembna ugotovljena tveganja med uporabo zoledronske kisline pri odobrenih indikacijah so: okvara delovanja ledvic, osteonekroza čeljustnic, reakcija akutne faze, hipokalciemija, atrijska fibrilacija, anafilaksija, intersticijska bolezen pljuč. Pogostnosti vsakega od teh ugotovljenih tveganj prikazuje Preglednica 1.
Tabelirani seznam neželenih učinkov
Naslednji neželeni učinki, navedeni v Preglednici 1, so zbrani iz kliničnih študij in iz postmarketinških poročil po pretežno kroničnemu zdravljenju s 4 mg zoledronske kisline:
Preglednica 1
Neželeni učinki so razvrščeni po oznakah pogostnosti, najpogostejši najprej, upoštevaje naslednji
dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki
(≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov,
ki so na voljo).
| Bolezni krvi in limfatičnega sistemaPogosti:Občasni:Redki: | AnemijaTrombocitopenija, levkopenija Pancitopenija | |
| Bolezni imunskega sistemaObčasni:Redki: | Preobčutljivostna reakcijaAngionevrotični edem | |
| Psihiatrične motnjeObčasni:Redki: | Anksioznost, motnja spanja Zmedenost | |
| Bolezni živčevja | Pogosti:Občasni:Zelo redki: | GlavobolOmotica, parestezije,disgevzija, hipestezija, hiperestezija, tremor, zaspanost Konvulzije, hipestezija in tetanija (zaradihipokalciemije) |
| Očesne bolezni | Pogosti: Občasni: Redki:Zelo redki: | KonjunktivitisZamegljen vid, skleritis in vnetje očnice UveitisEpiskleritis |
| Srčne bolezni | Občasni:Redki: | Hipertenzija, hipotenzija, atrijska fibrilacija, hipotenzija, ki povzroči sinkopo ali kolaps obtočilBradikardija, aritmija (zaradi hipokalciemije) |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostoraObčasni: Dispneja, kašelj, bronhokonstrikcijaRedki: Intersticijska bolezen pljuč | ||
| Bolezni prebavil | Pogosti:Občasni: | Navzea, bruhanje, zmanjšan apetitDriska, zaprtost, bolečine v trebuhu, dispepsija,stomatitis, suha usta. |
| Bolezni kože in podkožjaObčasni: | Srbenje, izpuščaj (vključno z eritematoznim inmakularnim izpuščajem), močnejše znojenje | |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkivaPogosti: Kostne bolečine, mialgija, artralgija,generalizirana bolečinaObčasni: Mišični spazmi, osteonekroza čeljustnicZelo redki: Osteonekroza zunanjega slušnega kanala (neželeni učinek skupine bisfosfonatov) in osteonekroza na drugih anatomskih lokacijahvključno s stegnenico in kolkom |
| Bolezni sečilPogosti: Okvara ledvicObčasni: Akutna odpoved ledvic, hematurija, proteinurijaRedki: Pridobljen Fanconijev sindrom |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacijePogosti: Zvišana telesna temperatura, gripozni sindrom (vključno z utrujenostjo, mrzlico, splošnim slabim počutjem in zardevanjem)Občasni: Astenija, periferni edemi, reakcije na mestu injiciranja (vključno z bolečino, draženjem, oteklostjo, zatrdlino), bolečina v prsih, povečanje telesne mase, anafilaktična reakcija/šok, urtikarijaRedki: Artritis in otekanje sklepov kot simptom akutne faze reakcije |
| PreiskaveZelo pogosti: HipofosfatemijaPogosti: Zvišanje kreatinina in sečnine v krvi,hipokalciemijaObčasni: Hipomagneziemija, hipokaliemijaRedki: Hiperkaliemija, hipernatremija |
Opis izbranih neželenih učinkov
Okvara delovanja ledvic
Zoledronska kislina, uporabljena, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2, je bila povezana z motenim delovanjem ledvic. V skupni analizi podatkov o varnosti zoledronske kisline iz registracijskih preskušanj pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti, so bile pogostnosti neželenih dogodkov, ki so vključevali okvaro ledvic in pri katerih je obstajal sum, da so povezani z zoledronsko kislino, (torej neželenih učinkov), naslednje: multipli mielom (3,2%), rak prostate (3,1%), rak dojke (4,3%), tumor na pljučih in drugi čvrsti tumorji (3,2%). Med dejavniki, ki lahko povečajo možnost poslabšanja delovanja ledvic, so dehidracija, predhodna okvara ledvic, večkratni ciklusi zdravljenja z zoledronsko kislino ali drugimi difosfonati, pa tudi sočasna uporaba nefrotoksičnih zdravil in čas infundiranja, krajši od priporočenega. Poslabšanje delovanja ledvic, napredovanje v ledvično odpoved in dializo so bili zabeleženi pri bolnikih po začetnem ali enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline (glejte
poglavje 4.4).
Osteonekroza čeljustnic
O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kakršno je zoledronska kislina (glejte poglavje 4.4). Številni od teh bolnikov so prejemali tudi kemoterapijo in kortikosteroide in imeli znake lokalne okužbe, vključno z osteomielitisom.Večina poročil se nanaša na bolnike z rakom po ekstrakciji zoba ali kakšnem drugem dentalnem kirurškem posegu.
Atrijska fibrilacija
V 3-letnem randomiziranem dvojno slepem kontroliranem preskušanju so ocenjevali učinkovitost in varnost 5 mg zoledronske kisline enkrat na leto v primerjavi s placebom pri zdravljenju postmenopavzalne osteoporoze (PMO). V tem preskušanju je bila skupna incidenca atrijske fibrilacije 2,5% (pri 96 od 3.862 bolnic) med prejemnicami zoledronske kisline in 1,9% (pri 75 od 3.852 bolnic)
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
med prejemnicami placeba. Delež atrijske fibrilacije, ki so jo opredelili kot resen neželen dogodek, je bil pri prejemnicah 5 mg zoledronske kisline 1,3% (pri 51 od 3.862 bolnic) in pri prejemnicah placeba 0,6% (pri 22 od 3.852 bolnic). Neravnovesja, opaženega v tem preskušanju, niso opažali v drugih preskušanjih z zoledronsko kislino, vključno s preskušanji 4 mg zoledronske kisline vsake 3-4 tedne pri onkoloških bolnikih. Mehanizem večje incidence atrijske fibrilacije v tem enem kliničnem preskušanju ni znan.
Reakcija akutne faze
Ta neželeni učinek zdravila obsega sklop simptomov, med katerimi so zvišana telesna temperatura, mialgija, glavobol, bolečine v okončinah, navzea, bruhanje, driska, artralgija in artritis z otekanjem sklepov. Ti simptomi se pojavijo ≤ 3 dni po infundiranju zoledronske kisline (uporabljene, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2); reakcijo imenujejo tudi "gripozni" simptomi ali "poodmerni" simptomi.
Atipični zlomi stegnenice
Med postmarketinško uporabo so bili opisani naslednji (po pogostnosti redki) učinki:
atipični subtrohanterni zlomi stegnenice in zlomi diafize stegnenice (neželen učinek difosfonatov kot
skupine).
Neželeni učinki zaradi hipokalciemije
Hipokalciemija predstavlja pomembno tveganje, ki ga opažajo pri uporabi zoledronske kisline za odobrene indikacije. Po pregledu podatkov kliničnih preskušanj in primerov, ki so jih opažali po prihodu zdravila na trg, je na voljo dovolj dokazov, ki povezujejo zdravljenje z zoledronsko kislino, opisane primere hipokalciemije in posledičen razvoj aritmije. Poleg tega obstajajo dokazi o povezanosti hipokalciemije in posledičnih nevroloških dogodkov, o katerih so poročali v teh primerih in so vključevali konvulzije, hipestezijo in tetanijo (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Kliničnih izkušenj z akutnim prevelikim odmerjanjem zoledronske kisline je malo. Opisana je uporaba odmerkov do 48 mg zoledronske kisline po pomoti. Bolnike, ki so dobili večje odmerke od priporočenih (glejte poglavje 4.2), je treba natančno kontrolirati, ker so pri takšnih bolnikih opažali okvaro delovanja ledvic (vključno z ledvično odpovedjo) in nepravilnosti elektrolitov v serumu (vključno s kalcijem, fosforjem in magnezijem). V primeru hipokalciemije je treba dati infuzijo kalcijevega glukonata, če je to klinično indicirano.
Farmakološke lastnosti - Zoledronska 4 mg/5 ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati, oznaka ATC:
M05BA08
Zoledronska kislina spada v skupino difosfonatov in deluje predvsem na kost. Zavira osteoklastno resorpcijo kosti.
Selektivno delovanje difosfonatov na kost temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti, vendar natančen molekulski mehanizem zavrtja aktivnosti osteoklastov še ni jasen. V dolgoročnih študijah na živalih zoledronska kislina zavira resorpcijo kosti, ne da bi neugodno vplivala na nastajanje, mineralizacijo ali mehanske lastnosti kosti.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Poleg tega, da močno zavira resorpcijo kosti, ima zoledronska kislina tudi več protitumorskih lastnosti; te bi lahko pripomogle k njeni celotni učinkovitosti pri zdravljenju metastatske bolezni kosti. V predkliničnih študijah so ugotovili naslednje lastnosti:
-
In vivo: Zavrtje osteoklastne resorpcije kosti, ki spremeni mikrookolje kostnega mozga, tako da postane manj primerno za rast tumorskih celic, antiangiogeno in protibolečinsko aktivnost.
-
In vitro: Zavrtje proliferacije osteoblastov, neposredno citostatično in proapoptotično delovanje na tumorske celice, sinergističen citostatični učinek z drugimi zdravili proti raku, anti-adhezijsko in anti-invazivno delovanje.
Rezultati kliničnih preskušanj v preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z
napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti
V prvi randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji so 4 mg zoledronske kisline primerjali s placebom za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (SRE) pri bolnikih z rakom prostate. Zoledronska kislina v odmerku 4 mg je značilno zmanjšala delež bolnikov, ki se jim je pojavil vsaj en z okostjem povezan dogodek (SRE), podaljšala je mediani čas do prvega SRE za > 5 mesecev in zmanjšala letno incidenco dogodkov na bolnika – stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza multiplih dogodkov je pokazala za 36% manjše tveganje za pojav SRE med prejemniki 4 mg zoledronske kisline v primerjavi s placebom. Prejemniki 4 mg zoledronske kisline so navajali manjši porast bolečin kot prejemniki placeba in razlika je bila značilna 3., 9., 21. in 24. mesec. Patološke zlome je imelo manj prejemnikov 4 mg zoledronske kisline. Učinki zdravljenja so bili manj izraziti pri bolnikih z blastnimi lezijami. Rezultate učinkovitosti prikazuje Preglednica 2.
V drugi študiji, ki je zajela bolnike z drugimi čvrstimi tumorji (razen raka dojke ali prostate) je 4 mg zoledronske kisline značilno zmanjšalo delež bolnikov z enim SRE, podaljšalo mediani čas do prvega SRE za > 2 meseca in zmanjšalo stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza multiplih dogodkov je pokazala za 30,7% manjše tveganje za pojav SRE med prejemniki 4 mg zoledronske kisline kot med prejemniki placeba. Rezultate učinkovitosti prikazuje Preglednica 3.
Preglednica 2: Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom prostate, ki prejemajo hormonsko zdravljenje)
| Katerikoli SRE (+TIH) | Zlomi* | Radioterapijakosti | ||||
| Zoledronska kislina4 mg | Placebo | Zoledronska kislina4 mg | Placebo | Zoledronska kislina4 mg | Placebo | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Delež bolnikov sSRE (%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| Vrednost p | 0,028 | 0,052 | 0,119 | |||
| Mediani čas do SRE(dnevi) | 488 | 321 | ND | ND | ND | 640 |
| Vrednost p | 0,009 | 0,020 | 0,055 | |||
| Stopnja obolevnostiskeleta | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| Vrednost p | 0,005 | 0,023 | 0,060 | |||
| Zmanjšanje tveganja za pojav multiplih dogodkov** (%) | 36 | - | NP | NP | NP | NP |
| Vrednost p | 0,002 | NP | NP | |||
* Vključuje vretenčne in nevretenčne zlome
** Upošteva vse skeletne dogodke, njihovo celotno število in čas do vsakega dogodka med preskušanjem.
ND Ni dosežen
NP Ne pride v poštev
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti (drugi parenhimski tumorji razen raka dojke ali prostate)
| Katerikoli SRE (+TIH) | Zlomi* | Radioterapijakosti | ||||
| Zoledronska kislina4 mg | Placebo | Zoledronska kislina4 mg | Placebo | Zoledronska kislina4 mg | Placebo | |
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| Delež bolnikov sSRE (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| Vrednost p | 0,039 | 0,064 | 0,173 | |||
| Mediani čas do SRE(dnevi) | 236 | 155 | ND | ND | 424 | 307 |
| Vrednost p | 0,009 | 0,020 | 0,079 | |||
| Stopnja obolevnostiskeleta | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| Vrednost p | 0,012 | 0,066 | 0,099 | |||
| Zmanjšanje tveganja za pojav multiplih dogodkov** (%) | 30,7 | - | NP | NP | NP | NP |
| Vrednost p | 0,003 | NP | NP | |||
* Vključuje vretenčne in nevretenčne zlome
** Upošteva vse skeletne dogodke, njihovo celotno število in čas do vsakega dogodka med preskušanjem.
ND Ni dosežen
NP Ne pride v poštev
V tretjem randomiziranem, dvojno slepem preskušanju III. faze so pri bolnicah/bolnikih z multiplim mielomom ali rakom dojke, ki so imeli vsaj eno kostno lezijo, primerjali 4 mg zoledronske kisline in 90 mg pamidronata na 3 do 4 tedne. Rezultati so pokazali, da je 4 mg zoledronske kisline preprečilo SRE podobno učinkovito kot 90 mg pamidronata. Analiza multiplih dogodkov je pokazala značilno, 16% zmanjšanje tveganja pri prejemnikih zoledronske kisline v primerjavi s prejemniki pamidronata. Rezultate učinkovitosti prikazuje Preglednica 4.
Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti (pri raku dojke in multiplem mielomu)
| Katerikoli SRE (+TIH) | Zlomi* | Radioterapijakosti | ||||
| Zoledronska kislina4 mg | Pam 90 mg | Zoledronska kislina4 mg | Pam 90 mg | Zoledronska kislina4 mg | Pam 90 mg | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Delež bolnikov sSRE (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| Vrednost p | 0,198 | 0,653 | 0,037 | |||
| Mediani čas doSRE (dnevi) | 376 | 356 | ND | 714 | ND | ND |
| Vrednost p | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
| Stopnja obolevnostiskeleta | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| Vrednost p | 0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Katerikoli SRE (+TIH) | Zlomi* | Radioterapija kosti | ||||
| Zoledronska kislina4 mg | Pam 90 mg | Zoledronska kislina4 mg | Pam 90 mg | Zoledronska kislina4 mg | Pam 90 mg | |
| Zmanjšanje tveganja za pojav multiplih dogodkov** (%) | 16 | - | NP | NP | NP | NP |
| Vrednost p | 0,030 | NP | NP | |||
* Vključuje vretenčne in nevretenčne zlome
** Upošteva vse skeletne dogodke, njihovo celotno število in čas do vsakega dogodka med preskušanjem.
ND Ni dosežen
NP Ne pride v poštev
Zoledronsko kislino v odmerku 4 mg so proučevali tudi v dvojno slepem, randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju pri 228 bolnicah z dokazanimi kostnimi metastazami raka dojke, da bi ocenili učinek 4 mg zoledronske kisline na pogostnost SRE, izračunano kot količnik celotnega števila SRE (brez hiperkalciemije in korigiranega na predhodne zlome) in celotnega obdobja tveganja.
Bolnice so eno leto na štiri tedne dobivale bodisi 4 mg zoledronske kisline bodisi placebo. Bolnice so bile enakomerno razdeljene v skupino, ki je prejemala zoledronsko kislino, in skupino, ki je prejemala placebo.
Pogostnost SRE (dogodki/človek-leto) je bila 0,628 z zoledronsko kislino in 1,096 s placebom. Delež bolnic z vsaj enim SRE (razen hiperkalciemije) je bil v skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, 29,8%, v skupini s placebom pa 49,6% (p=0,003). Mediani čas do pojava prvega SRE v skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, do konca študije ni bil dosežen in je bil značilno daljši kot s placebom (p=0,007). Analiza multiplih dogodkov je pokazala, da je 4 mg zoledronske kisline v primerjavi s placebom zmanjšalo tveganje za SRE za 41% (razmerje tveganj=0,59, p=0,019).
V skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, so v primerjavi s placebom ugotovili statistično značilno izboljšanje ocene bolečin (z uporabo lestvice BPI – Brief Pain Inventory) po 4 tednih in na vseh nadaljnjih časovnih točkah med študijo (Slika 1). Z zoledronsko kislino so bile ocene bolečin ves čas pod izhodiščno vrednostjo, zmanjšanje bolečin je spremljal trend zmanjševanja na lestvici uporabe analgetikov.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Povprečna sprememba BPI od izhodiščaSlika 1: Povprečna sprememba ocene BPI od izhodišča. Označene so statistično značilne razlike (*p < 0,05) za primerjavo med zdravljenjema (4 mg zoledronske kisline v prim. s placebom)
Placebo Zoledronska kislina
Čas v študiji (tedni)Študija CZOL446EUS122/SWOG
Primarni cilj te opazovalne študije je bil ocena kumulativne incidence osteonekroze čeljustnic po
3 letih pri bolnikih z rakom in kostnimi zasevki, ki prejemajo zoledronsko kislino. Zdravljenje z zaviranjem osteoklastov, druga protitumorska zdravljenja in zobozdravstvena oskrba so potekali, kot je bilo klinično indicirano, z namenom čim bolje ponazoriti študijsko oskrbo in oskrbo v skupnosti. Začetni osnovni zobozdravstveni pregled je bil priporočen, ni pa bil obvezen.
Med 3491 za oceno primernimi bolniki, je bila v 87 primerih potrjena diagnoza osteonekroze čeljustnic. Celokupna ocenjena kumulativna incidenca potrjenih primerov osteonekroze čeljustnic po 3 letih je bila 2,8 % (95 % IZ: 2,3-3,5 %). Po 1 letu je bil delež 0,8 %, po 2 letih pa 2,0 %. Delež potrjene osteonekroze čeljustnic po 3 letih je bil najvišji pri bolnikih s plazmocitomom (4,3 %) in najnižji pri bolnikih z rakom dojk (2,4 %). Primeri potrjene osteonekroze čeljustnic so bili statistično značilno pogostejši pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom (p=0,03) v primerjavi s skupino bolnikov z ostalimi raki.
Rezultati kliničnih preskušanj v zdravljenju TIH
Klinične študije hiperkalciemije, povzročene s tumorjem (TIH), so pokazale, da je za učinek zoledronske kisline značilno znižanje serumskega kalcija in zmanjšanje izločanja kalcija z urinom. V študijah I. faze za ugotavljanje odmerka pri bolnikih z blago do zmerno hiperkalciemijo, povzročeno s tumorjem (TIH), so bili testirani učinkoviti odmerki v razponu približno 1,2-2,5 mg.
Za primerjavo učinkov 4 mg zoledronske kisline in 90 mg pamidronata so v vnaprej načrtovani analizi združili rezultate dveh ključnih multicentričnih študij pri bolnikih s TIH. Korigirani serumski kalcij se je hitreje normaliziral 4. dan z 8 mg zoledronske kisline in 7. dan s 4 mg in 8 mg zoledronske kisline. Ugotovili so naslednje deleže odziva:
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 5: Delež bolnikov s popolnim odzivom po dnevih v združenih raziskavah TIH
| Dan 4 | Dan 7 | Dan 10 | |
| Zoledronska kislina 4 mg(N=86) | 45,3% (p=0,104) | 82,6% (p=0,005)* | 88,4% (p=0,002)* |
| Zoledronska kislina 8 mg(N=90) | 55,6% (p=0,021)* | 83,3% (p=0,010)* | 86,7% (p=0,015)* |
| Pamidronat 90 mg (N=99) | 33,3% | 63,6% | 69,7% |
| *Vrednosti p v primerjavi s pamidronatom. | |||
Mediani čas do normokalciemije je bil 4 dni. Mediani časa do ponovitve (ponovno zvišanje za albumin korigiranega serumskega kalcija ≥ 2,9 mmol/l) je bil pri prejemnikih zoledronske kisline od 30 do 40 dni in pri prejemnikih 90 mg pamidronata 17 dni (vrednosti p 0,001 za 4 mg in 0,007 za 8 mg zoledronske kisline). Med obema odmerkoma zoledronske kisline ni bilo statistično značilnih razlik.
V kliničnih preskušanjih so 69 bolnikov s ponovitvijo ali odpornostjo proti uvodnemu zdravljenju (4 ali 8 mg zoledronske kisline ali 90 mg pamidronata) ponovno zdravili z 8 mg zoledronske kisline. Delež odziva pri teh bolnikih je bil okrog 52%. Ker so bili ti bolniki ponovno zdravljeni samo z odmerkom 8 mg, ni na voljo podatkov, ki bi omogočali primerjavo z odmerkom 4 mg zoledronske kisline.
V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) so bile splošne varnostne značilnosti med vsem tremi terapevtskimi skupinami (4 in 8 mg zoledronske kisline oz. 90 mg pamidronata) podobne po vrsti in izrazitosti.
Pediatrična populacija
Rezultati kliničnih preskušanj zdravljenja hude osteogenesis imperfecta pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 do 17 let
Učinke intravenske zoledronske kisline pri pediatričnih bolnikih s hudo osteogenesis imperfecta tipov I, III in IV (starih od 1 do 17 let), so primerjali z intravenskim pamidronatom v eni mednarodni, multicentrični, randomizirani, odprti študiji s 74 oziroma 76 bolniki v vsaki od zdravljenih skupin.
Obdobje zdravljenja v študiji je trajalo 12 mesecev; pred tem so bolniki opravili od 4- do 9-tedensko obdobje presejanja, med katerim so vsaj 2 tedna jemali vitamin D in dodatke elementarnega kalcija. V kliničnem programu so bolniki v starosti od 1 do < 3 leta prejemali 0,025 mg/kg zoledronske kisline (do največ 0,35 mg v enkratnem odmerku) na 3 mesece, bolniki v starosti od 3 do 17 let pa 0,05 mg/kg zoledronske kisline (do največ 0,83 mg v enkratnem odmerku) na 3 mesece. Pri otrocih, ki so končali enoletno zdravljenje z zoledronsko kislino ali pamidronatom v osnovni študiji, so opravili še podaljšanje študije. Namenjeno je bilo preučitvi dolgoročne splošne in ledvične varnosti med uporabo zoledronske kisline enkrat ali dvakrat na leto v 12-mesečnem podaljšanju.
Primarni opazovani dogodek študije je bila odstotna sprememba mineralne gostote kosti (MGK) v ledveni hrbtenici po 12 mesecih zdravljenja v primerjavi z izhodiščem. Ocenjeni učinki zdravljenja na MGK so bili podobni pri obeh učinkovinah, vendar načrt preskušanja ni bil dovolj robusten, da bi lahko potrdili neinferiornost zoledronske kisline. Še zlasti ni bilo jasnih dokazov o učinkovitost glede incidence zlomov ali bolečin. Zlome dolgih kosti spodnjih okončin so kot neželene učinke pri bolnikih s hudo osteogenesis imperfecta zabeležili pri približno 24% (stegnenica) oz. 14% (golenica) prejemnikov zoledronske kisline in pri približno 12% (stegnenica) in 5% (golenica) prejemnikov pamidronata, in sicer ne glede na vrsto bolezni in vzročnost, toda celotna incidenca zlomov je bila med prejemniki zoledronske kisline in prejemniki pamidronata podobna: 43% (32/74) v primerjavi z 41% (31/76). Interpretacijo tveganja za zlome otežuje dejstvo, da so pri bolnikih s hudo osteogenesis imperfecta pogosti kot del bolezenskega dogajanja.
Vrste neželenih učinkov v tej populaciji so bile podobne tistim pri odraslih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti (glejte poglavje 4.8). V Preglednici 6 so prikazani neželeni učinki, razvrščeni po pogostnosti. Uporabljena je naslednja običajna razvrstitev: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do < 1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 6: Neželeni učinki, ugotovljeni pri pediatričnih bolnikih s hudo osteogenesis imperfecta1
| Bolezni živčevjaPogosti: Glavobol |
| Srčne bolezniPogosti: Tahikardija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostoraPogosti: Nazofaringitis |
| Bolezni prebavilZelo pogosti: Bruhanje, navzeaPogosti: Bolečine v trebuhu |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkivaPogosti: Bolečine v okončinah, artralgija, mišično-skeletne bolečine |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacijeZelo pogosti: Pireksija, utrujenostPogosti: Reakcija akutne faze, bolečina |
| PreiskaveZelo pogosti: HipokalciemijaPogosti: Hipofosfatemija |
1Neželene učinke s pogostnostjo < 5% so ocenili z medicinskega vidika in pokazalo se je, da se ujemajo z že ugotovljenimi varnostnimi značilnostmi zoledronske kisline, uporabljene, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2 (glejte poglavje 4.8).
Pri pediatričnih bolnikih s hudo osteogenesis imperfecta je zoledronska kislina povezana z večjim tveganjem za reakcijo akutne faze, hipokalciemijo in nepojasnjeno tahikardijo kot uporaba pamidronata, vendar se je z nadaljnjimi infuzijami ta razlika zmanjševala.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje zoledronsko kislino, za vse podskupine pediatrične populacije glede zdravljenja tumorsko povzročene hiperkalciemije in preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Pri enkratnih in večkratnih 5- in 15-minutnih infundiranjih 2, 4, 8 in 16 mg zoledronske kisline pri 64 bolnikih z metastazami v kosteh so dobili spodnje farmakokinetične podatke, ki so bili neodvisni od odmerka.
Po začetku infundiranja zoledronske kisline se je njena koncentracija v plazmi zelo hitro zvišala, dosegla vrh ob koncu infundiranja, nato je sledilo hitro zmanjšanje na < 10% najvišje koncentracije po 4 urah in na < 1% najvišje koncentracije po 24 urah; sledilo je dolgotrajno obdobje zelo nizke koncentracije, ki pred drugo infuzijo zoledronske kisline 28. dan ni presegla 0,1% najvišje koncentracije.
Intravensko uporabljena zoledronska kislina se odstranjuje iz telesa v treh fazah: najprej se pojavi hitro dvofazno izginotje iz sistemskega obtoka z razpolovnima časoma t½α 0,24 ure in t½β 1,87 ure, ki mu sledi dolga eliminacijska faza s terminalnim eliminacijskim razpolovnim časom t½γ 146 ur. Po več odmerkih, danih vsakih 28 dni, se zoledronska kislina ni kopičila v plazmi. Zoledronska kislina se ne presnavlja in se izloča nespremenjena skozi ledvice. V prvih 24 urah se izloči v urinu 39 ± 16% danega odmerka, preostanek pa se predvsem veže v kostno tkivo.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Iz kostnega tkiva se zelo počasi sprošča nazaj v sistemski obtok in se iz telesa izloča skozi ledvice. Celotni telesni očistek je 5,04 ± 2,5 l/h, je neodvisen od odmerka in nanj ne vplivajo spol, starost, rasa in telesna masa. Podaljšanje časa infundiranja s 5 na 15 minut je povzročilo 30% znižanje koncentracije zoledronske kisline ob koncu infuzije, ni pa vplivalo na površino pod krivuljo plazemske koncentracije po času.
Interindividualna variabilnost farmakokinetičnih parametrov zoledronske kisline je velika, podobno
kot pri drugih difosfonatih.
Farmakokinetičnih podatkov o zoledronski kislini pri bolnikih s hiperkalciemijo ali z insuficienco jeter ni. Zoledronska kislina in vitro ne zavira človeških encimov P450, ne kaže biotransformacije, v študijah na živalih pa se je v blatu pojavilo < 3% uporabljenega; to kaže, da delovanje jeter v farmakokinetiki zoledronske kisline nima pomembne vloge.
Ledvični očistek zoledronske kisline je koreliral z očistkom kreatinina; ledvični očistek predstavlja 75± 33% očistka kreatinina, ki je bil pri 64 preučevanih bolnikih z rakom v povprečju 84 ± 29 ml/min (razpon: od 22 do 143 ml/min). Populacijska analiza je pokazala, da bi bil pri bolniku
z očistkom kreatinina 20 ml/min (huda okvara ledvic) ustrezni predvideni očistek 37% tistega pri bolniku z očistkom kreatinina 84 ml/min, pri bolniku z očistkom 50 ml/min (zmerna okvara) pa 72% tistega pri bolniku z očistkom 84 ml/min. Farmakokinetičnih podatkov o bolnikih s hudo insuficienco ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) je malo.
V študiji in vitro je imela zoledronska kislina nizko afiniteto za celične sestavine humane krvi, pri čemer je znašala povprečna vrednost razmerja med koncentracijo v krvi in koncentracijo v plazmi 0,59 v razponu koncentracij od 30 ng/ml do 5.000 ng/ml. Vezava na beljakovine v plazmi je majhna, tako da nevezana frakcija predstavlja od 60 % pri koncentraciji zoledronske kisline 2 ng/ml do 77 % pri koncentraciji 2.000 ng/ml.
Posebne populacije
Pediatrični bolniki
Omejeni farmakokinetični podatki pri otrocih s hudo osteogenesis imperfecta kažejo, da so farmakokinetične lastnosti zoledronske kisline pri otrocih v starosti od 3 do 17 let pri podobni ravni odmerjanja v mg/kg podobne kot pri odraslih. Starost, telesna masa, spol in očistek kreatinina ne vplivajo na sistemsko izpostavljenost zoledronski kislini.
Farmacevtski podatki - Zoledronska 4 mg/5 ml
Da bi se izognili potencialnim inkompatibilnostim, je treba zdravilo Zoledronska kislina Actavis
4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje redčiti z 0,9% m/v raztopino natrijevega klorida ali 5% m/v raztopino glukoze.
Tega zdravila se ne sme mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, npr. z raztopino Ringerjevega laktata, in ga je treba dajati kot samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.
3 leta.
Po redčenju: Kemična in fizikalna stabilnost sta med uporabo dokazani 24 ur pri temperaturi od
2°C - 8°C in pri temperaturi 25°C po redčenju s 100 ml 0,9% m/v raztopine natrijevega klorida ali 100 ml 5% m/v glukoze. Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino za infundiranje uporabiti takoj po redčenju. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur na temperaturi od 2°C - 8°C.
Če je raztopina shranjena v hladilniku, je treba pustiti, da pred infundiranjem doseže sobno
temperaturo.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja zdravila Zoledronska kislina Actavis po redčenju glejte poglavje 6.3.
5 ml koncentrata v plastični viali iz prozornega, brezbarvnega oleofinskega polimera, zaprti z zamaškom iz brombutilne gume, prekrite s fluoropolimerom, in aluminijsko zaporsko s plastičnim snemnim delom.
Pakiranja po 1, 4 ali 10 vial.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Pred dajanjem zdravila je treba 5 ml koncentrata iz ene viale ali potrebno izvlečeno količino koncentrata dodatno redčiti s 100 ml raztopine za infundiranje brez kalcija (0,9% m/v raztopine natrijevega klorida ali 5% m/v raztopine glukoze).
Dodatne informacije o ravnanju z zdravilom Zoledronska kislina Actavis, vključno z navodili za pripravo nižjih odmerkov, so navedene v poglavju 4.2.
Pri pripravi infuzije je treba upoštevati aseptične postopke. Samo za enkratno uporabo. Uporabiti se sme le bistro raztopino brez delcev in nespremenjene barve.
Neuporabljenega zdravila Zoledronska kislina Actavis se ne sme izliti v gospodinjske odplake. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.