Zdravilo Qsiva se uporablja poleg diete z zmanjšanim vnosom kalorij in telesne aktivnosti za pomoč

odraslim bolnikom pri uravnavanju telesne mase z izhodiščnim indeksom telesne mase (ITM)

• ≥ 30 kg/m² (debelost), ali

• ≥ 27 kg/m² (prekomerna telesna masa) s spremljajočimi zdravstvenimi težavami, povezanimi s

  telesno maso, kot so hipertenzija, sladkorna bolezen tipa 2 in dislipidemija.

Zdravljenje z zdravilom Qsiva mora začeti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem

debelosti.

Odmerjanje

Priporočeni vzdrževalni odmerek zdravila Qsiva je 7,5 mg/46 mg, ki se jemlje enkrat na dan zjutraj.

Zdravljenje je potrebno začeti s postopnim večanjem odmerka, pri čemer se začne z odmerkom

3,75 mg/23 mg, ki se ga jemlje 14 dni, nato mu sledi odmerek 7,5 mg/46 mg enkrat na dan. Bolnike, ki se prve 3 mesece zdravijo z dnevnim odmerkom zdravila Qsiva 7,5 mg/46 mg in ne izgubijo vsaj 5 % izhodiščne telesne mase, je treba obravnavati kot neodzivne in morajo prenehati z uporabo zdravila Qsiva.

Če se bolnik odzove (tj. ≥ 5 % zmanjšanje telesne mase po 3 mesecih zdravljenja) in dobro prenaša zdravljenje, vendar je ITM po 3 mesecih še vedno 30 kg/m² ali več, se lahko razmisli o povečanju odmerka zdravila Qsiva iz 7,5 mg/46 mg dnevno na odmerek zdravila Qsiva 11,25 mg/69 mg dnevno za 14 dni, ki mu sledi odmerjanje zdravila Qsiva 15 mg/92 mg dnevno. Pri nenadni prekinitvi zdravljenja z najvišjim odmerkom zdravila Qsiva obstaja tveganje za nastanek konvulzij. Zato je treba v primeru ukinitve zdravila Qsiva 15 mg/92 mg to storiti postopoma z jemanjem odmerka vsak drugi dan vsaj 1 teden pred popolno prekinitvijo zdravljenja.

Skupna pogostost neželenih učinkov je bila večja v skupini z zdravilom Qsiva 15 mg/92 mg v primerjavi s skupinami z nižjimi odmerki (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Qsiva 15 mg/92 mg je treba skrbno oceniti koristi in tveganja.

Pravilna prehrana, vadba in hidracija so pomembni sestavni deli programa hujšanja. Priporočljivo je, da zdravstveni delavci pregledajo bolnikove prehranjevalnem navade in mu priporočijo določene spremembe, s katerimi bi zmanjšali dnevni vnos kalorij za približno 500 kcal. Za zagotavljanje ustreznega prehranskega ravnovesja je treba razmisliti o vsakodnevnem dodajanju multivitaminskega dopolnila. Bolniki se morajo pred začetkom katerega koli programa vadbe posvetovati z zdravniki.

Če bolnik jutranji odmerek zdravila Qsiva izpusti, ga lahko še vedno vzame do sredine dneva, sicer pa mora počakati do naslednjega jutra in vzeti naslednji dnevni odmerek kot običajno. Dvojnega odmerka se ne sme vzeti, da bi se nadomestil pozabljeni odmerek. Če je zdravljenje izpuščeno več kot 7 dni, je treba razmisliti o ponovnem začetku zdravljenja z majhnim odmerkom.

Ženske v rodni dobi

Zdravljenje z zdravilom Qsiva mora začeti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem

uravnavanja telesne mase.

Pri ženskah v rodni dobi je treba razmisliti o alternativnem zdravljenju. Potrebo po zdravljenju z zdravilom Qsiva pri tej populaciji je treba ponovno oceniti vsaj enkrat letno (glejte poglavja 4.6).

Ledvična okvara

Pri bolnikih z blago (očistek kreatinina ≥ 60 - < 90 ml/min), zmerno (očistek kreatinina ≥ 30 -

< 60 ml/min) ali hudo (očistek kreatinin 15 - < 30 ml/min) ledvično okvaro (glejte poglavje 5.2) je izpostavljenost zdravilu Qsiva večja, zato je treba zdravljenje ustrezno načrtovati (glejte preglednico 1).

Preglednica 1 Priporočila za odmerjanje pri bolnikih z ledvično okvaro

Ne glede na stopnjo ledvične okvare je treba zdravljenje prekiniti pri bolnikih, ki v treh mesecih po začetnem zdravljenju ne izgubijo vsaj 5 % začetne telesne mase.

Zaradi pomanjkanja podatkov zdravljenje z zdravilom Qsiva ni priporočljivo pri bolnikih z zadnjim stadijem ledvične bolezni (očistek kreatinina < 15 ml/min) ali na hemodializi (glejte poglavji 5.2).

Jetrna okvara

Izpostavljenost zdravilu Qsiva je povečana pri bolnikih z blago (Child-Pughova ocena 5 - 6) do zmerno (Child-Pughova ocena 7 - 9) jetrno okvaro, zato je treba zdravljenje ustrezno načrtovati:

• Blaga jetrna okvara: previdnostni ukrepi glede odmerjanja niso potrebni.

• Zmerna jetrna okvara: odmerek 7,5 mg/46 mg enkrat na dan ne sme biti presežen.

• Huda jetrna okvara (Child-Pughova ocena ≥ 10): zaradi pomanjkanja podatkov zdravljenje z zdravilom Qsiva ni priporočljivo (glejte poglavji 5.2).

Ne glede na stopnjo jetrne okvare je treba zdravljenje prekiniti pri bolnikih, ki v treh mesecih po

začetku zdravljenja ne izgubijo vsaj 5 % telesne mase.

Starejši bolniki

Pri dajanju zdravila Qsiva starejšim bolnikom, starim ≤ 70 let, ni potrebna prilagoditev odmerka.

Zdravila Qsiva niso preučevali pri bolnikih, starejših od 70 let, zato ga je treba pri teh bolnikih

uporabljati previdno.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Qsiva pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili

ugotovljeni. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Qsiva se lahko jemlje zjutraj s hrano ali brez. Trdo kapsulo s prirejenim sproščanjem je treba pogoltniti celo, da se zagotovi vnos celotnega odmerka.

Preobčutljivost na učinkovini, na kateri koli drug simpatikomimetični amin ali katero koli pomožno

snov, navedeno v poglavju 6.1.

Zdravilo Qsiva je kontraindicirano:

• v nosečnosti (glejte poglavji 4.6);

• pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zelo zanesljive kontracepcije (glejte poglavja 4.6).

  Zdravilo Qsiva je kontraindicirano pri bolnikih, ki se zdravijo ali so se zdravili v zadnjih 14 dneh z zaviralci monoaminooksidaz (MAO), kot so iproniazid, izoniazid, fenelzin ali tranilcipromin, ki se uporabljajo za zdravljenje depresije (glejte poglavje 4.5).

  Zdravilo Qsiva se ne sme uporabljati z drugimi zdravili za hujšanje.

Zdravo Qsiva se ne sme uporabljati namesto drugih zdravil, ki vsebujejo fentermin ali topiramat. Program preprečevanja nosečnosti

Topiramat lahko v nosečnosti povzroči večje prirojene okvare in zavre rast ploda.

Nekateri podatki kažejo na povečano tveganje za nevrorazvojne motnje pri otrocih, izpostavljenih topiramatu v maternici, medtem ko drugi podatki ne kažejo na tako povečano tveganje (glejte poglavje 4.6).

Ženske v rodni dobi

Pred začetkom zdravljenja s topiramatom/fenterminom pri ženskah v rodni dobi je treba opraviti test nosečnosti.

Bolnica mora biti v celoti seznanjena in razumeti tveganja, povezana z uporabo topiramata/fentermina med nosečnostjo (glejte poglavji 4.6). Vključno s tem, da se mora, če načrtuje nosečnost, posvetovati s specialistom, da bi prekinila zdravljenje s topiramatom/fenterminom in se pogovorila, ali je potrebno uvesti alternativno zdravljenje pred ukinitvijo kontracepcije ter da se nemudoma posvetuje s specialistom v primeru, če zanosi ali misli, da bi lahko bila noseča.

Izobraževalno gradivo o teh ukrepih je na voljo zdravstvenim delavcem in bolnicam. Vodnik za bolnike morajo dobiti vse ženske v rodni dobi, ki uporabljajo topiramat/fentermin. Kartica za bolnice je priložena pakiranju zdravila Qsiva.

Motnje razpoloženja/depresija

Pri zdravilu Qsiva so opazili z odmerkom povezano povečanje pojavnosti motenj razpoloženja in depresije. Vse bolnike je treba opozoriti, da zdravilo Qsiva vsebuje topiramat, in jim svetovati, da morajo biti pozorni na pojav ali poslabšanje simptomov depresije, na kakršne koli neobičajne spremembe razpoloženja ali vedenja ter da se morajo ob teh znakih takoj posvetovati z zdravnikom. Pri bolnikih z anamnezo ali prisotno motnjo razpoloženja ali depresijo je treba skrbno oceniti, ali je zdravljenje z zdravilom Qsiva upravičeno. Če se zdravljenje uvede, je treba te bolnike aktivno spremljati, da se zagotovi, da ne pride do nove motnje razpoloženja ali depresije ali njunega poslabšanja. Zdravljenje z zdravilom Qsiva ni priporočljivo pri bolnikih s ponavljajočo se hudo depresijo, bipolarno motnjo ali psihozo v anamnezi ali pri bolnikih s trenutno prisotno hudo ali zmerno depresijo.

Samomor/samomorilne misli

Pri bolnikih, ki so jemali zdravila za zdravljenje epilepsije, kot je topiramat, za različne indikacije so poročali o samomorilnih mislih in vedenju. Mehanizem tega tveganja ni znan, razpoložljivi podatki pa ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri topiramatu.

V kliničnih študijah je bila pogostost samomorilnih misli nizka in podobna pri zdravilu Qsiva in pri placebu. Poročila o samomorilnih mislih in redka poročila o samomorilnem poskusu pri zdravljenju z zdravilom Qsiva so bila prejeta po začetku trženja.

Bolnike, ki jemljejo zdravilo Qsiva, je treba spremljati glede znakov samomorilnih misli in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, da ob pojavu znakov samomorilnih misli ali vedenja poiščejo zdravniško pomoč.

Povečanje srčnega utripa

V kliničnih študijah so pri zdravilu Qsiva v primerjavi s placebom opazili povečanje srčnega utripa v mirovanju glede na izhodiščno vrednost. V 8-tedenski študiji ambulantnega spremljanja krvnega tlaka (ABPM – ambulatory blood pressure monitoring) so v primerjavi s placebom pri zdravilu

Qsiva 15 mg/92 mg opazili povprečno povečanje 24-urnega povprečnega srčnega utripa za 3,6 utripa na minuto. Redno merjenje srčnega utripa v mirovanju je priporočljivo za vse bolnike pred začetkom zdravljenja in med jemanjem zdravila Qsiva. Bolniki morajo med zdravljenjem z zdravilom Qsiva obvestiti zdravstvene delavce o palpitacijah ali občutkih hitrega bitja srca med mirovanjem. Pri vseh bolnikih, pri katerih se med jemanjem zdravila Qsiva pojavi trajno povečanje srčnega utripa v mirovanju (npr. večje ali enako absolutnemu pragu 90 utripov na minuto pri dveh zaporednih meritvah), je treba zmanjšati odmerek ali prekiniti jemanje zdravila Qsiva.

Bolniki s srčno-žilnimi boleznimi

Zdravila Qsiva niso preučevali pri bolnikih z nedavnim miokardnim infarktom (< 6 mesecev) ali pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem (razred II-IV po NYHA - New York Heart Association).

Uporaba zdravila Qsiva ni priporočljiva pri bolnikih z nedavnim miokardnim infarktom (< 6 mesecev) ali pri drugih bolnikih z visokim kardiovaskularnim tveganjem, vključno z bolniki z napredovalo kardiovaskularno boleznijo (npr. nedavna (v 3 mesecih) možganska kap, maligna aritmija, srčno popuščanje (razred II-IV po NYHA)).

Nefrolitiaza

Topiramat je pri uporabi za druge indikacije povezan s povečanim tveganjem za nastanek ledvičnih kamnov in s tem povezanimi znaki in simptomi, kot so ledvična kolika, ledvična bolečina ali bolečina v ledvenem delu, zlasti pri osebah s predispozicijo za nefrolitiazo. O nefrolitiazi so poročali tudi pri zdravljenju z zdravilom Qsiva.

Dejavniki tveganja za nastanek nefrolitiaze so predhodna tvorba kamnov, družinska anamneza nefrolitiaze in hiperkalciurija. Hitra izguba telesne mase lahko pospeši ali poslabša nastanek žolčnih kamnov. Metabolična acidoza lahko povzroči hiperkalciurijo, ki lahko prispeva k nastanku kalcija in nefrolitiazi. Poleg tega so lahko bolniki, ki jemljejo druga zdravila povezana z nefrolitiazo, kot so zaviralci karboanhidraze, izpostavljeni večjemu tveganju. Ustrezna hidracija bi lahko zmanjšala tveganje za nastanek nefrolitiaze in je zelo pomembna pri uporabi zdravil, ki vsebujejo topiramat, kot je zdravilo Qsiva.

Akutna kratkovidnost in sekundarni glavkom zaprtega zakotja

Pri bolnikih, ki so prejemali topiramat, so poročali o sindromu akutne kratkovidnosti, povezane s sekundarnim glavkomom zaprtega zakotja. Simptomi vključujejo akutni pojav zmanjšane ostrine vida in/ali bolečine v očesu. V kliničnih študijah pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Qsiva, so poročali o glavkomu. Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Qsiva, so po začetku trženja poročali o glavkomu zaprtega zakotja.

Če se pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Qsiva, pojavi akutna kratkovidnost s sekundarnim glavkomom zaprtega zakotja, je treba zdravljenje takoj prekiniti in sprejeti ustrezne ukrepe za zmanjšanje očesnega tlaka. Prenehanje zdravljenja z zdravilom Qsiva bi moralo povzročiti zmanjšanje znotrajočesnega tlaka.

Metabolična acidoza

Z uporabo topiramata je bila povezana hiperkloremična metabolična acidoza brez anionske vrzeli (tj. znižanje serumskega hidrogenkarbonata pod normalno referenčno vrednostjo ob odsotnosti respiratorne alkaloze). To zmanjšanje serumskega hidrogenkarbonata je posledica inhibitornega učinka topiramata na ledvično karboanhidrazo.

Nizka raven serumskega hidrogenkarbonata je lahko zaskrbljujoča pri debelih sladkornih bolnikih, ki se zdravijo z metforminom in pri katerih že obstaja tveganje za nastanek laktacidoze. Priporočil za prilagoditev odmerka zdravila Qsiva ali metformina ni, vendar je treba bolnikom, ki jemljejo metformin, redno meriti raven hidrogenkarbonata v serumu.

Na splošno se pri zdravljenju z zdravilom Qsiva, odvisno od prisotnih osnovnih bolezni, priporoča redno merjenje ravni hidrogenkarbonata v serumu. Zdravilo Qsiva je treba previdno uporabljati pri bolnikih s stanji ali zdravljenjem, ki predstavljajo dejavnik tveganja za pojav metabolične acidoze. Če se presnovna acidoza pojavi in vztraja, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z zdravilom Qsiva.

Kognitivni neželeni dogodki

Pri zdravljenju z zdravilom Qsiva so poročali o kognitivnih neželenih dogodkih (glejte poglavje 4.8). Da bi zmanjšali kognitivne neželene dogodke, kot so težave s pozornostjo, spominom in jezikom/iskanjem besed zaradi topiramata, se hitro povečanje odmerka ali veliki začetni odmerki zdravila Qsiva ne priporočajo.

Spremembe zaradi izgube telesne mase

Zaradi zmanjšanega vnosa hrane, ki je posledica jemanja zdravila Qsiva, bo morda potrebna sprememba odmerka zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni, zlasti inzulina ali sulfonilsečnin, da se zmanjša tveganje hipoglikemije.

Bolniki, ki se zdravijo zaradi hipertenzije, bodo morda morali spremeniti odmerek antihipertenzivnega zdravila, saj lahko na podlagi podatkov iz kliničnih študij hujšanje z zdravilom Qsiva zmanjša krvni tlak. Izguba telesne mase lahko sproži ali pospeši nastajanje žolčnih kamnov.

Hipokaliemija

Pri zdravilu Qsiva so poročali o hipokaliemiji. Sočasna uporaba zdravila Qsiva z diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem, lahko okrepi delovanje teh diuretikov, ki povzročajo izgubo kalija. Pri predpisovanju zdravila Qsiva ob uporabi zdravil, ki ne varčujejo s kalijem, je treba bolnike spremljati zaradi hipokaliemije.

Možnost zlorabe

Fentermin je blago poživilo in lahko povzroči zlorabo zdravila in pojav odvisnosti.

Jetrna okvara

Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ni kliničnih izkušenj. Zdravljenju debelosti pri teh bolnikih se je treba izogibati (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Učinkovini zdravila Qsiva, fentermin in topiramat, se izločata predvsem z izločanjem skozi ledvice, zato je izpostavljenost povečana pri bolnikih z okvaro ledvic (glejte poglavji 5.2).

Zvišanje serumskega kreatinina

Zdravilo Qsiva lahko povzroči povečanje serumskega kreatinina, ki odraža zmanjšanje delovanja ledvic (hitrost glomerulne filtracije). Pred začetkom uporabe zdravila Qsiva in pred povečanjem odmerka zdravila Qsiva je priporočljivo izmeriti serumski kreatinin (glejte poglavje 4.8). Če se med jemanjem zdravila Qsiva pojavijo stalna povečanja serumskega kreatinina, je treba zmanjšati odmerek ali pa prekiniti zdravljenje z zdravilom Qsiva.

Bolniki s hipertiroidizmom

Pri bolnikih s hipertiroidizmom uporaba zdravila Qsiva ni priporočljiva.

Konvulzije ob nenadni prekinitvi najvišjega odmerka zdravila Qsiva

Ob nenadni prekinitvi jemanja najvišjega odmerka zdravila Qsiva obstaja tveganje za nastanek konvulzij. Če se zdravilo Qsiva 15 mg/92 mg preneha uporabljati, je treba to storiti postopoma, kot je opisano v poglavju 4.2.

Saharoza

Trde kapsule s prirejenim sproščanjem Qsiva vsebujejo saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem encima saharaze oziroma kompleksa saharaza-izomaltaza ne smejo jemati tega zdravila.

Qsiva 7,5 mg/46 mg, 11,25 mg/69 mg in 15 mg/92 mg trde kapsule s prirejenim sproščanjem

Barvili tartrazin in sončno rumeno FCF

Ti barvili prisotni v trdih kapsulah s prirejenim sproščanjem, lahko povzročita alergijske reakcije.

Metabolične interakcije

Topiramat in vitro v odvisnosti od odmerka inducira CYP3A4, kar bi lahko privedlo do manjše izpostavljenosti substratom CYP3A4 in njihovega manjšega učinka ob sočasni uporabi zdravila Qsiva. Pri sočasni uporabi občutljivega substrata CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus in takrolimus) z zdravilom Qsiva se priporoča spremljanje učinka.

Topiramat je in vitro zaviral CYP2C19. To lahko vpliva na druge snovi, ki se presnavljajo preko tega encima, kot so diazepam, imipramin, moklobemid, progvanil, omeprazol. Vendar tega niso preučevali in vivo.

Vpliv drugih zdravil na raven topiramata, učinkovine zdravila Qsiva, v plazmi

Zdravila za zdravljenje epilepsije:

Fenitoin in karbamazepin sta zmanjšala plazemsko koncentracijo topiramata, učinkovine zdravila Qsiva. Zaradi dodajanja ali ukinitve fenitoina ali karbamazepina pri zdravljenju z zdravilom Qsiva bo morda treba prilagoditi odmerek zdravila Qsiva. To je treba storiti s postopnim odmerjanjem do kliničnega učinka.

Hidroklorotiazid:

Pokazalo se je, da sočasno jemanje samo hidroklorotiazida skupaj s topiramatom, učinkovino zdravila

Qsiva, poveča Cmax in AUC topiramata za 27 % in 29 %.

Šentjanževka (Hypericum perforatum):

Pri sočasni uporabi zdravila Qsiva in šentjanževke lahko pride do zmanjšanja plazemskih koncentracij topiramata, kar lahko povzroči izgubo učinkovitosti. Kliničnih študij, ki bi ovrednotile to morebitno medsebojno delovanje, niso izvedli.

Vpliv zdravila Qsiva na raven drugih zdravil v plazmi

Sistemski hormonski kontraceptivi:

Sočasno ponavljajoče odmerjanje zdravila Qsiva 15 mg/92 mg enkrat na dan z enkratnim odmerkom peroralnega kontraceptiva, ki je vseboval 35 µg etinilestradiola (estrogenska komponenta) in 1 mg noretisterona (progestinska komponenta), je pri debelih, sicer zdravih prostovoljkah zmanjšalo izpostavljenost etinilestradiolu za 16 % in povečalo izpostavljenost noretisteronu za 22 %.

Pri bolnicah, ki jemljejo sistemske hormonske kontraceptive in zdravilo Qsiva, je treba upoštevati možnost zmanjšane kontracepcijske učinkovitosti in povečane prehodne krvavitve. Bolnicam je treba naročiti, da poročajo o vsaki spremembi vzorca krvavitve. Kontracepcijska učinkovitost se lahko zmanjša tudi v odsotnosti prehodnih krvavitev. Ženskam, ki uporabljajo sistemske hormonske kontraceptive, je treba svetovati, naj dodatno uporabljajo tudi pregradno metodo.

Zdravila za zdravljenje epilepsije:

Dodajanje topiramata zdravilom za zdravljenje epilepsije (karbamazepinu, valprojski kislini, fenobarbitalu, primidonu ali lamotriginu) ni imelo klinično pomembnega vpliva na njihove plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja. Pri nekaterih bolnikih lahko zdravljenje z zdravilom Qsiva in fenitoinom povzroči povečanje plazemskih koncentracij fenitoina. To je verjetno posledica zaviranja CYP2C19 s topiramatom. Zato je priporočljivo, da se pri vseh bolnikih, ki jemljejo fenitoin, spremlja raven fenitoina.

Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni:

Metformin

Po sočasnem ponavljajočem odmerjanju zdravil Qsiva (15 mg/92 mg enkrat na dan) in metformina (500 mg dvakrat na dan) sta se pri zdravih debelih bolnikih C^max in AUC^0-τ povečala za približno 16 % oziroma 23 %. Bolnike, ki prejemajo metformin, je treba ustrezno spremljati. Priporočil za prilagoditev odmerka metformina ali zdravila Qsiva ni.

Nizka koncentracija hidrogenkarbonata v serumu zaradi prekomernega izločanja hidrogenkarbonata, povezanega z dajanjem topiramata, je lahko zaskrbljujoča pri debelih bolnikih s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo z metforminom in pri katerih že obstaja tveganje za nastanek laktacidoze. Priporočil za prilagoditev odmerka zdravila Qsiva ali metformina ni, vendar je treba bolnikom, ki jemljejo metformin, redno meriti raven hidrogenkarbonata v serumu.

Pioglitazon

Pri sočasni uporabi pioglitazona in topiramata v kliničnem preskušanju so opazili zmanjšanje izpostavljenosti pioglitazonu in njegovim aktivnim presnovkom. Klinični pomen teh opažanj ni znan, vendar je treba pri dodajanju zdravila Qsiva zdravljenju s pioglitazonom ali dodajanju pioglitazona zdravljenju z zdravilom Qsiva nameniti skrbno pozornost rutinskemu spremljanju bolnikov za ustrezen nadzor stanja njihove sladkorne bolezni.

Sitagliptin

Farmakokinetika sitagliptina se pri zdravih debelih bolnikih po sočasni uporabi zdravila Qsiva (15

mg/92 mg) s sitagliptinom (100 mg) ni spremenila.

Glibenklamid

V študiji o medsebojnem delovanju zdravil, izvedeni pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, je bila ocenjena farmakokinetika glibenklamida (5 mg/dan) v stanju dinamičnega ravnovesja samostojno in sočasno s topiramatom (150 mg/dan). AUC24 glibenklamida se je med jemanjem topiramata zmanjšala za 25 %. Sistemska izpostavljenost aktivnim presnovkom, 4-trans-hidroksi-gliburidu (M1) in 3 cis-hidroksi-gliburidu (M2), se je prav tako zmanjšala za 13 % oz. 15 %. Sočasno dajanje glibenklamida ni vplivalo na farmakokinetiko topiramata v stanju dinamičnega ravnovesja. Pri dodajanju zdravila Qsiva zdravljenju z glibenklamidom ali dodajanju glibenklamida zdravljenju z zdravilom Qsiva je treba nameniti skrbno pozornost rutinskemu spremljanju bolnikov za ustrezen nadzor stanja sladkorne bolezni.

Digoksin

V študiji z enkratnim odmerkom se je površina serumskega digoksina pod krivuljo plazemske koncentracije (AUC) zaradi sočasnega jemanja topiramata zmanjšala za 12 %. Klinični pomen tega opažanja ni znan. Pri dodajanju ali ukinjanju zdravila Qsiva pri bolnikih, ki se zdravijo z digoksinom, je treba nameniti pozornost rutinskemu spremljanju serumskega digoksina.

Litij

Pri zdravih prostovoljcih so opazili zmanjšanje (18 % AUC) sistemske izpostavljenosti litiju med sočasnim jemanjem s topiramatom 200 mg/dan. Pri sočasnem jemanju s topiramatom je treba spremljati raven litija.

Risperidon

Študije o medsebojnem delovanju zdravil, ki so bile izvedene v pogojih enkratnega odmerjanja pri zdravih prostovoljcih in večkratnega odmerjanja pri bolnikih s psihičnimi motnjami, so pokazale podobne rezultate. Pri sočasnem dajanju s topiramatom v naraščajočih odmerkih 100 in 200 mg/dan se izpostavljenost risperidonu (dajanemu v odmerkih od 1 do 6 mg/dan) med zdravljenjem s samim risperidonom in kombiniranim zdravljenjem s topiramatom ni bistveno spremenila. Prav tako ni bilo pomembnih sprememb v sistemski izpostavljenosti topiramatu.

Druge oblike interakcij

Zaviralci monoaminooksidaz (MAO)

Zdravilo Qsiva je kontraindicirano pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci monoaminooksidaz (MAO) ali v 14 dneh po prenehanju zdravljenja z MAO (glejte poglavje 4.3).

Zaviralci osrednjega živčnega sistema

Sočasnega jemanja zdravila Qsiva in alkohola ali drugih zdravil, ki delujejo zaviralno na osrednji živčni sistem, v kliničnih študijah niso ocenjevali. Priporočljivo je, da se zdravila Qsiva ne uporablja sočasno z alkoholom ali drugimi zdravili, ki zavirajo delovanje osrednjega živčnega sistema.

Zaviralci karboanhidraze

Sočasna uporaba topiramata, učinkovine zdravila Qsiva, s katerim koli drugim zaviralcem karboanhidraze (npr. zonisamidom, acetazolamidom ali diklorfenamidom) lahko poveča resnost metabolične acidoze in poveča tveganje za nastanek ledvičnih kamnov (glejte poglavje 4.4).

Diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem

Sočasna uporaba zdravila Qsiva z diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem, lahko okrepi učinek teh diuretikov na izgubo kalija. Pri predpisovanju zdravila Qsiva ob uporabi zdravil, ki ne varčujejo s kalijem, je treba bolnike spremljati zaradi hipokaliemije (glejte poglavje 4.4).

Valprojska kislina

Sočasno jemanje topiramata, učinkovine zdravila Qsiva, in valprojske kisline je bilo povezano s hiperamoniemijo z encefalopatijo ali brez nje pri bolnikih, ki so sicer prenašali eno od teh zdravil v monoterapiji. V večini primerov so simptomi in znaki izzveneli s prenehanjem jemanja enega od zdravil. Ta neželeni učinek ni posledica farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

O hipotermiji, ki je opredeljena kot nenameren padec temperature telesnega jedra na < 35 °C, so poročali ob sočasni uporabi topiramata in valprojske kisline, tako v povezavi s hiperamoniemijo kot tudi brez nje. Ta neželeni učinek se pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo topiramat in valproat, lahko pojavi po začetku zdravljenja s topiramatom ali po povečanju dnevnega odmerka topiramata.

Nosečnost

Zdravilo Qsiva je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavji 4.4).

Topiramat je znan kot teratogen pri živalih (glejte poglavje 5.3) in ljudeh. Pri ljudeh topiramat prehaja

skozi placento, podobne koncentracije pa so bile ugotovljene tudi v popkovnici in materini krvi.

Klinični podatki iz registrov o nosečnosti kažejo, da imajo dojenčki, ki so bili v maternici izpostavljeni

monoterapiji s topiramatom:

Večje prirojene malformacije in zmanjšanje rasti ploda

• Povečano tveganje za prirojene malformacije (zlasti razcep ustnice/neba, hipospadijo in anomalije različnih telesnih sistemov) po izpostavljenosti v prvem trimesečju. Podatki severnoameriškega registra nosečnosti z zdravili za zdravljenje epilepsije so za monoterapijo s topiramatom pokazali približno 3-krat večjo pojavnost večjih prirojenih malformacij (4,3 %) v primerjavi z referenčno skupino, ki ni jemala zdravil za zdravljenje epilepsije (1,4 %). Podatki iz opazovalne populacijske registrske študije iz nordijskih držav so pokazali 2- do 3-krat večjo pojavnost večjih prirojenih malformacij (do 9,5 %) v primerjavi z referenčno skupino, ki ni jemala zdravil za zdravljenje epilepsije (3,0 %). Pri ženskah, ki se zdravijo s topiramatom in so imele otroka s prirojeno malformacijo, se zdi, da obstaja večje tveganje za malformacije v naslednjih nosečnostih, kadar so izpostavljene topiramatu.

• Večja pojavnost nizke porodne mase (< 2500 g) v primerjavi z referenčno skupino.

• Povečana prevalenca otrok, ki so majhni glede na gestacijsko starost (SGA - small for gestational age; opredeljena kot porodna masa pod 10. percentilom, korigirana glede na gestacijsko starost, stratificirano po spolu). V severnoameriškem registru nosečnosti z zdravili za zdravljenje epilepsije je bilo tveganje za SGA pri otrocih žensk, ki prejemajo topiramat, 18 % v primerjavi s 5 % pri otrocih žensk brez epilepsije, ki ne prejemajo zdravil za zdravljenje epilepsije. Dolgoročnih posledic ugotovitev SGA ni bilo mogoče določiti.

Nevrorazvojne motnje

- Podatki iz dveh opazovalnih študij registra prebivalstva, ki sta bili izvedeni na večinoma istem naboru podatkov iz nordijskih držav, kažejo, da je lahko pojavnost motenj avtističnega spektra, intelektualne oviranosti ali motnje pozornosti s hiperaktivnostjo (ADHD) 2- do 3-krat večja pri skoraj 300 otrocih mater z epilepsijo, ki so bili v maternici izpostavljeni topiramatu, v primerjavi z otroki mater z epilepsijo, ki niso bili izpostavljeni zdravilom za zdravljenje epilepsije. Tretja opazovalna kohortna študija iz ZDA ni pokazala povečane kumulativne incidence teh posledic do 8. leta starosti pri približno 1000 otrocih mater z epilepsijo, ki so bili izpostavljeni topiramatu v maternici, v primerjavi z otroki mater z epilepsijo, ki niso bili izpostavljeni zdravilom za zdravljenje epilepsije.

Ženske v rodni dobi

Zdravilo Qsiva je kontraindicirano pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo visoko zanesljive kontracepcije. Med zdravljenjem in vsaj 4 tedne po prenehanju zdravljenja z zdravilom Qsiva je treba uporabljati vsaj eno zelo zanesljivo metodo kontracepcije (kot je intrauterini vložek) ali dve dopolnilni obliki kontracepcije, vključno s pregradno metodo (glejte poglavja 4.5).

Pri ženskah v rodni dobi je treba razmisliti o alternativnem zdravljenju.

Pred začetkom zdravljenja s topiramatom/fenterminom pri ženskah v rodni dobi je treba opraviti test nosečnosti.

Bolnica mora biti v celoti seznanjena in razumeti tveganja, povezana z uporabo zdravila Qsiva med nosečnostjo. Vključno s tem, da se mora posvetovali s specialistom, če načrtuje nosečnost in da se nemudoma posvetuje s specialistom, če zanosi ali misli, da bi lahko bila noseča in jemlje zdravilo Qsiva.

Dojenje

Študije na živalih so pokazale izločanje topiramata v mleko. Izločanje topiramata v materino mleko v nadzorovanih študijah ni bilo ocenjeno. Omejena opazovanja pri bolnikih kažejo na obsežno izločanje topiramata v materino mleko. Učinki, ki so jih opazili pri dojenih novorojenčkih/dojenčkih zdravljenih mater, vključujejo drisko, zaspanost, razdražljivost in nezadostno pridobivanje telesne mase.

Ni znano, ali se fentermin izloča v materino mleko.

Zdravila Qsiva se ne sme uporabljati med dojenjem. Plodnost

Vpliv topiramata na plodnost pri ljudeh ni bil ugotovljen.

Objavljenih informacij o morebitnih škodljivih učinkih fentermina na plodnost ni.

Zdravilo Qsiva ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pojavijo se lahko kognitivni učinki, predvsem pomanjkanje pozornosti. Pri zdravljenju s topiramatom so poročali o zaspanosti, omotici, motnjah vida in/ali zamegljenem vidu.

Posebnih študij o vplivu na sposobnost vožnje in uporabo strojev ni bilo izvedenih. Pri vožnji ali upravljanju strojev je potrebna previdnost, dokler se ne ugotovijo učinki zdravila Qsiva na posameznika.

V najpomembnejši enoletni kohorti je bila varnost zdravila Qsiva ocenjena na podlagi podatkovne zbirke kliničnih preskušanj, sestavljene iz 3879 bolnikov (2318 zdravljenih z zdravilom Qsiva, 1561 s placebom), ki so eno leto sodelovali v programu kliničnih preskušanj zdravila Qsiva kot zdravila za zmanjšanje telesne mase pri odraslih bolnikih s prekomerno telesno maso in debelih bolnikih.

Dvoletna kohorta je bila sestavljena iz ene študije in je vključevala 675 oseb, od katerih se jih je 448

zdravilo z zdravilom Qsiva.

Najpogosteje poročani neželeni učinki zdravljenja z zdravilom Qsiva v enoletni kohorti so bili suha usta (15 %), parestezija (15 %) in zaprtje (10 % bolnikov).

V naslednji preglednici so navedeni neželeni učinki, opaženi pri zdravilu Qsiva med kliničnimi preskušanji, ki so se v enoletnih kliničnih preskušanjih pogosteje pojavljali pri bolnikih, zdravljenimi z zdravilom Qsiva, kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Znotraj vsake skupine pogostosti so neželeni učinki predstavljeni po vrstnem redu upadanja pogostosti poročanja. Pogostnost je navedena na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) , občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Neželeni učinki, o katerih so poročali med spremljanjem zdravila po začetku trženja, so vključeni z neznano pogostnostjo.

Preglednica 2 Neželeni učinki zdravila Qsiva, katerih pogostnost je v kliničnih preskušanjih višja kot pri zdravljenju s placebom*

* Neželeni učinki niso bili vključeni, če je bil pri zdravljenju z zdravilom Qsiva prijavljen le en dogodek. Neželeni učinki so bili v preglednico vključeni tudi, če pojavnost pri zdravljenju z zdravilom Qsiva ni bila večja kot pri zdravljenju s placebom, vendar so bila zabeležena več kot 3 poročila po začetku trženja. O neželenih učinkih, označenih z »neznana«, so poročali samo po začetku trženja.

Opis izbranih neželenih učinkov/neželenih dogodkov:

Parestezija

V kliničnih študijah (enoletna kohorta) se je pojavnost neželenih učinkov parestezije pri zdravljenju z zdravilom Qsiva v primerjavi s placebom povečala v odvisnosti od odmerka: 3,3 %, 11,8 % oz. 17,3 % za 3,75/23 mg, 7,5/46 mg oz. 15/92 mg zdravila Qsiva proti 1,2 % za placebo. Za simptome je bilo značilno mravljinčenje v rokah in stopalih. O resnih neželenih učinkih parestezije niso poročali, simptomi pa so bili pri večini bolnikov (80-86 %) blagi. Simptomi parestezije so vztrajali približno 3 mesece in so spontano izzveneli pri približno 75-80 % bolnikov ob nadaljnjem zdravljenju.

Psihiatrične motnje

V kliničnih študijah (enoletna kohorta) se je pri zdravljenju z zdravilom Qsiva, povečalo tveganje za pojav neželenih dogodkov, ki kažejo na psihiatrične motnje v odvisnosti od odmerka (15,8 %, 14,5 % oz. 20,6 % pri 3,75/23 mg, 7,5/46 mg oz. 15/92 mg zdravila Qsiva), v primerjavi s placebom (10,3 %). Psihiatrične motnje so bile večinoma povezane z motnjami spanja, depresijo ali anksioznostjo. Večina (94 %) neželenih učinkov je bila blage do zmerne intenzivnosti. O resnih dogodkih niso poročali.

O neželenih dogodkih, ki kažejo na depresijo, je poročalo 5,0 %, 3,8 % oz. 7,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Qsiva 3,75/23 mg, 7,5/46 mg oz. 15/92 mg, v primerjavi s 3,4 % v skupini s placebom. O tesnobi in z njo povezanih dogodkih so poročali pri 4,6 %, 4,8 % oz. 7,9 % bolnikov, zdravljenih z zdravili Qsiva 3,75/23 mg, 7,5/46 mg oziroma 15/92 mg, v primerjavi z 2,6 % v skupini s placebom. Poleg tega so v skupini, ki je prejemala zdravilo Qsiva, in v skupini, ki je prejemala placebo, poročali o po enem primeru samomorilnih misli z zmerno intenziteto.

Kognitivne motnje

V kliničnih študijah (enoletna kohorta) se je pojavnost neželenih učinkov, ki kažejo na kognitivne motnje, povečala v skupinah, ki so prejemale zdravilo Qsiva 3,75/23 mg za 2,1 %, zdravilo Qsiva 7,5/46 mg za 5,0 % in zdravilo Qsiva 15/92 mg za 7,6 % v primerjavi s placebom (1,5 %). Kognitivne motnje so bile predvsem motnje pozornosti in motnje spomina. Večina (97 %) kognitivnih motenj je bila blage do zmerne intenzitete. O resnih dogodkih niso poročali.

Srčne bolezni

V kliničnih študijah (enoletna kohorta) so poročali o neželenih dogodkih, ki kažejo na srčne bolezni, s pogostnostjo 1,7 %, 3,8 % oz. 3,5 % za zdravilo Qsiva 3,75/23 mg, 7,5/46 mg oz. 15/92 mg v primerjavi z 1,8 % za placebo. Neželeni učinki na srcu so bili večinoma povezani s srčno aritmijo. O neželenih dogodkih, ki kažejo na srčno aritmijo (večinoma palpitacije, povečan srčni utrip, tahikardija), so poročali pri 1,3 %, 4,2 % oz. 4,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravili Qsiva 3,75/23 mg, 7,5/46 mg oz. 15/92 mg, v primerjavi z 1,8 % v skupini s placebom. O resnih dogodkih aritmije so poročali pri 0,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Qsiva, v primerjavi z 0,3 % v skupini s placebom. Vsi neželeni učinki so bili blage ali zmerne intenzitete.

Serumski kreatinin

Zdravilo Qsiva lahko povzroči povečanje serumskega kreatinina, ki odraža zmanjšanje delovanja ledvic (hitrost glomerulne filtracije; GRF – glomerular filtration rate). Učinek zdravila Qsiva 15/92 mg na GFR je bil ocenjen v študiji OB-404, 4-tedenski študiji pri zdravih odraslih s prekomerno telesno maso in debelostjo. Zdravljenje z zdravilom Qsiva 15/92 mg je bilo povezano z zmanjšanjem GFR, merjeno z ioheksalnim očistkom (iGFR), -14,9 ml/min/1,73 m² (-15,8 %) v primerjavi z

1,08 ml/min/1.73 m² (1,2 %) v skupini s placebom ob koncu zdravljenja. Ob koncu študije (4 tedni po prekinitvi zdravljenja) je bila povprečna sprememba iGFR glede na izhodiščno

vrednost -3,8 ml/min/1,73 m² (-4,0 %) pri zdravilu Qsiva v primerjavi z 2,34 ml/min/1,73 m² (2,6 %) pri placebu.

V preskušanjih 3. faze so po 4 do 8 tednih zdravljenja opazili največje povečanje serumskega kreatinina, za približno 15 %. V povprečju se je serumski kreatinin nato postopoma zmanjševal, vendar je ostal povečan glede na izhodiščne vrednosti kreatinina. V tej populaciji se je povprečna ocenjena GFR po enačbi MDRD po 4 tednih zdravljenja zmanjšala za približno enak odstotek. V povprečju se je e-GFR pozneje postopoma povečala, vendar je ostala pod izhodiščnimi vrednostmi (-5,4 ml/min/1,73 m²). V enoletnih nadzorovanih študijah zdravila Qsiva je bila pogostost povečanja serumskega kreatinina za več ali enako 0,3 mg/dl kadar koli med zdravljenjem 7,2 % za zdravilo Qsiva 7,5/46 mg in 8,4 % za zdravilo Qsiva 15/92 mg, v primerjavi s placebom 2,0 %. Do povečanja serumskega kreatinina za ≥ 50 % glede na izhodiščno vrednost je prišlo v 2,0 % pri zdravilu Qsiva 7,5/46 mg in 2,8 % pri zdravilu Qsiva 15/92 mg, v primerjavi z 0,6 % pri placebu. V povprečju se je serumski kreatinin sčasoma postopoma zmanjšal, vendar je ostal povečan glede na izhodiščne vrednosti kreatinina.

Vpliv kroničnega zdravljenja na delovanje ledvic ni znan. Zato se priporoča merjenje serumskega kreatinina pred začetkom zdravljenja z zdravilom Qsiva in med zdravljenjem z zdravilom Qsiva.

V kliničnih študijah (enoletna kohorta) so pri 0,1 % bolnikov v skupinah z zdravilom Qsiva poročali o neželenih učinkih, kot so zmanjšanje ledvičnega očistka kreatinina, povečanje razmerja med albuminom in kreatininom v urinu ali povečanje kreatinina v krvi. Le pri 1 bolniku, ki je prejemal placebo (0,1 %), so poročali o povečanem razmerju med albuminom in kreatininom v urinu.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Qsiva je zdravljenje večinoma simptomatsko. Uporabi se

lahko zdravljenje z aktivnim ogljem.

Fentermin

Izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem odobrenega samostojnega zdravila fentermin lahko vključujejo znake, kot so nemir, tremor, hiperrefleksija, hitro dihanje, zmedenost, agresivnost, halucinacije, panična stanja. Centralni stimulaciji običajno sledita utrujenost in depresija.

Kardiovaskularni učinki vključujejo aritmijo, hipertenzijo ali hipotenzijo in kolaps krvnega obtoka. Gastrointestinalni simptomi vključujejo navzeo, bruhanje, drisko in trebušne krče. Zastrupitev s smrtnim odmerkom se običajno konča s krči in komo.

Zdravljenje akutne zastrupitve s fenterminom je večinoma simptomatsko. Za ublažitev prekomerne stimulacije centralnega živčnega sistema se lahko uporabi barbiturat. Zakisanje urina poveča izločanje fentermina. Intravenska aplikacija fentolamina je bila svetovana pri morebitni akutni hudi hipertenziji, če pride do zapletov pri prevelikem odmerjanju s fenterminom.

Topiramat

Preveliko odmerjanje topiramata je povzročilo hudo metabolično acidozo. Drugi znaki in simptomi vključujejo konvulzije, zaspanost, motnje govora, zamegljen vid, diplopijo, motnje mišljenja, letargijo, nenormalno koordinacijo, stupor, hipotenzijo, abdominalne bolečine, agitacijo, omotico in depresijo. Klinične posledice v večini primerov niso bile hude, vendar so poročali o smrtnih primerih po prevelikem odmerjanju z več zdravili, ki so vključevala gramske količine topiramata. Bolnik, ki je zaužil odmerek med 96 in 110 g topiramata, je bil sprejet v bolnišnico s komo, ki je trajala 20 do 24 ur, po 3 do 4 dneh pa je popolnoma okreval.

Topiramat se in vitro adsorbira na aktivno oglje. Hemodializa je učinkovito sredstvo za odstranjevanje

topiramata iz telesa.

Tekom spremljanja zdravila po začetku trženja so poročali o enem primeru prevelikega odmerjanja.