Kaspofungin Viatris 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: antimikotiki za sistemsko zdravljenje, oznaka ATC: J02AX04 Mehanizem delovanja

Kaspofunginijev acetat je polsintetična lipopeptidna (ehinokandin) spojina, sintetizirana iz

fermentacijskega produkta Glarea-e lozoyensis. Kaspofunginijev acetat zavira sintezo beta (1,3)-D-glukana, ki je bistvena sestavina celične stene številnih filamentoznih gliv in kvasovk. Beta (1,3)-D-glukan ni prisoten v celicah sesalcev.

Fungicidno delovanje kaspofungina je bilo dokazano proti kvasovkam vrste Candida. Študije in vitro in in vivo so pokazale, da pri izpostavitvi vrste Aspergillus kaspofunginu pride do lize in odmrtja apikalnih vršičkov in mest vejanja hif, kjer se odvijata celična rast in delitev.

Farmakodinamični učinki

In vitro je kaspofungin učinkovit proti Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus (n = 75), Aspergillus flavus (n = 111), Aspergillus niger (n = 31), Aspergillus nidulans (n = 8), Aspergillus terreus (n = 52) in Aspergillus candidus (n = 3)). In vitro je kaspofungin učinkovit tudi proti Candida spp. (Candida albicans (n = 1.032), Candida dubliniensis (n = 100), Candida glabrata (n = 151), Candida guilliermondii (n = 67), Candida kefyr (n = 62), Candida krusei (n = 147), Candida lipolytica (n = 20), Candida lusitaniae (n = 80), Candida parapsilosis (n = 215), Candida rugosa (n = 1) in Candida tropicalis (n = 258), vključno z izolati s prenosnimi mutacijami, ki so odgovorne za odpornost proti številnim antibiotikom, in tistimi s pridobljeno ali intrinzično odpornostjo proti flukonazolu, amfotericinu B in 5-flucitozinu. Testiranje občutljivosti je bilo izvedeno po modifikaciji metode M38A2 (za Aspergillus spp.) kot tudi metode M27-A3 (za Candida spp.) Inštituta za klinične in laboratorijske standarde (CLSI - Clinical and Laboratory Standards Institute, prej znanega pod imenom Nacionalni odbor za klinične laboratorijske standarde [NCCLS - National Committee for Clinical Laboratory Standard –]).

Standardizirane tehnike za preizkušanje občutljivosti je za kvasovke določil EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; Evropski odbor za testiranje protimikrobne občutljivosti). Zaradi znatnih razlik v razponu minimalne inhibitorne koncentracije (MIC – minimal inhibitory concentration) za kaspofungin med različnimi laboratoriji mejne vrednosti po EUCAST za kaspofungin še niso bile določene. Namesto mejnih vrednosti je treba upoštevati, da so izolati vrste Candida, ki so občutljivi za anidulafungin kot tudi za mikafungin, občutljivi za kaspofungin. Podobno se izolate C. parapsilosis, intermediarne za anidulafungin in mikafungin, upošteva kot intermediarne za kaspofungin.

Mehanizem odpornosti

Pri manjšem številu bolnikov so med zdravljenjem odkrili izolate vrste Candida z zmanjšano občutljivostjo za kaspofungin (poročali so o MIC za kaspofungin > 2 mg/l (4-do 30-kratno povečanje MIC), pri čemer so uporabili standardizirane tehnike za testiranje MIC, odobrene s strani CLSI). Ugotovili

so, da odpornost omogočijo mutacije na genih FKS1 in/ali FKS2 (pri C. glabrata). Ti primeri so bili povezani s slabimi kliničnimi izidi.

Pri Aspergillus spp. so in vitro ugotovili razvoj odpornosti proti kaspofunginu. V maloštevilnih kliničnih izkušnjah so pri bolnikih z invazivno aspergilozo opazili rezistenco proti kaspofunginu. Mehanizma odpornosti še niso ugotovili. Pojavnost rezistence proti kaspofunginu pri različnih kliničnih izolatih vrste Aspergillus je redka. Pri Candidi so opazili rezistenco proti kaspofunginu, vendar se pojavnost rezistence lahko razlikuje glede na vrsto ali območje.

Klinična učinkovitost in varnost

Invazivna kandidiaza pri odraslih bolnikih: V prvotno študijo, ki je primerjala kaspofungin in amfotericin B pri zdravljenju invazivne kandidiaze, je bilo vključenih 239 bolnikov. 24 bolnikov je imelo nevtropenijo. Najpogostejši diagnozi sta bili okužba krvi (kandidemija) (77 %, n = 186) in kandidiazni peritonitis (8 %, n = 19); bolniki s kandidiaznim endokarditisom, osteomielitisom ali meningitisom so bili iz študije izključeni. Kaspofungin so po 70 mg začetnem odmerku uporabljali v odmerku 50 mg enkrat na dan. Amfotericin B so pri nenevtropeničnih bolnikih uporabljali v odmerku 0,6 mg/kg/dan do

0,7 mg/kg/dan, pri nevtropeničnih pa v odmerku 0,7 mg/kg/dan do 1,0 mg/kg/dan. Intravensko zdravljenje je v povprečju trajalo 11,9 dneva, z razponom od 1 do 28 dni. Za oceno ugodnega odziva sta bila potrebna tako izginotje simptomov kot mikrobiološko izginotje okužbe s Candido. V analizo primarne učinkovitosti (analiza MITT; MITT – modified intention-to-treat) odziva na koncu intravenskega raziskovanega zdravljenja je bilo vključenih 224 bolnikov; deleža ugodnega odziva pri zdravljenju invazivne kandidiaze s kaspofunginom (73 % [80/109]) in amfotericinom B (62 % [71/115]) sta bila podobna [% razlike 12,7 (95,6-odstotni IZ -0,7, 26,0)]. Med bolniki s kandidemijo sta bila deleža ugodnega odziva na koncu intravenskega raziskovanega zdravljenja v analizi primarne učinkovitosti (analiza MITT) pri kaspofunginu (72 % [66/92]) in amfotericinu B (63 % [59/94]) podobna [% razlike 10,0 (95,0-odstotni IZ -4,5, 24,5)]. Podatkov pri bolnikih z okužbami drugje kot v krvi je bilo manj. Delež ugodnega odziva pri nevtropeničnih bolnikih je bil med prejemniki kaspofungina 7/14 (50 %) in med prejemniki amfotericina B 4/10 (40 %). Ti maloštevilni podatki so podprti z rezultati študije empiričnega zdravljenja.

V drugi študiji so bolniki z invazivno kandidiazo prejemali kaspofungin v odmerku 50 mg/dan (po začetnem odmerku 70 mg na 1. dan) ali 150 mg/dan (glejte poglavje 4.8). V tej študiji so bolnikom dajali odmerek kaspofungina dve uri (namesto običajnega enournega dajanja). Iz študije so izključili bolnike s sumom na kandidiazni endokarditis, meningitis ali osteomielitis. Ker je bila to študija primarnega zdravljenja, so izključili tudi bolnike, ki se bili že prej neodzivni za antimikotike. Omejeno je bilo tudi število bolnikov z nevtropenijo, vključenih v študijo (8,0 %). Sekundarni končni cilj študije je bila učinkovitost. V analizo učinkovitosti so vključili bolnike, ki so ustrezali vključitvenim kriterijem in ki so prejeli enega ali več odmerkov kaspofungina tekom študije. Na koncu zdravljenja s kaspofunginom je bil delež celotnega ugodnega odziva podoben v obeh zdravljenih skupinah: v skupini, ki je prejemala odmerke 50 mg kaspofungina, je znašal 72 % (73/102), v skupini, ki je prejemala odmerke 150 mg kaspofungina, pa 78 % (74/95) (razlika 6,3 % [95-odstotni IZ - 5,9; 18,4]).

Invazivna aspergiloza pri odraslih bolnikih: 69 odraslih bolnikov (starih 18 - 80 let) z invazivno aspergilozo je sodelovalo v odprti, neprimerjalni študiji za oceno varnosti, prenašanja in učinkovitosti kaspofungina. Bolniki so morali biti nedovzetni za druge standardne antimikotike (napredovanje bolezni ali nespremenjeno stanje ob vsaj 7 dnevnem prejemanju drugih antimikotikov) (84 % vključenih bolnikov) ali jih niso prenašali (16 % vključenih bolnikov). Večina bolnikov je imela neko osnovno bolezen/stanje (maligno hematološko bolezen (n = 24), stanje po alogenski presaditvi kostnega mozga ali matičnih celic (n = 18), stanje po presaditvi organa (n = 8), solidni tumor (n = 3) ali drugo bolezen/stanje (n = 10)). Za diagnozo invazivne aspergiloze in odziv na zdravljenje so uporabili stroge definicije, oblikovane po merilih Mycoses Study Group Criteria (za ugoden odziv je bilo potrebno klinično pomembno izboljšanje

tako radiografov kot tudi znakov in simptomov). Povprečno trajanje zdravljenja je bilo 33,7 dni, z razponom od 1 do 162 dni. Neodvisni strokovni odbor je ugotovil, da je do ugodnega odziva prišlo pri

1. % (26/63) bolnikih, ki so dobili vsaj en odmerek kaspofungina. Med bolniki, ki so se s kaspofunginom zdravili več kot 7 dni, se jih je na zdravljenje ugodno odzvalo 50 % (26/52). Delež ugodnega odziva je pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali, znašal 36 % (19/53), med bolniki, ki prejšnjega zdravljenja niso prenašali, pa 70 % (7/10). Čeprav so bili pri 5 bolnikih, ki so bili v študijo vključeni kot nedovzetni, odmerki prejšnjih antimikotikov manjši, kot se običajno uporabljajo pri invazivni aspergilozi, je bil delež ugodnega odziva na zdravljenje s kaspofunginom pri njih (2/5) podoben deležu pri ostalih neodzivnih bolnikih (17/48). Delež odziva na zdravljenje je pri bolnikih s pljučno boleznijo znašal 47 % (21/45), pri bolnikih z zunaj-pljučno boleznijo pa 28 % (5/18). Med bolniki z zunaj-pljučno boleznijo sta se na zdravljenje ugodno odzvala 2 bolnika od 8, ki so imeli gotovo, verjetno ali možno okužbo osrednjega živčevja.

Empirično zdravljenje febrilnih, nevtropeničnih odraslih bolnikov: Klinična študija je zajela skupno

1.111 bolnikov z dolgotrajno zvišano telesno temperaturo in nevtropenijo. Bolniki so dobivali bodisi kaspofungin v odmerku 50 mg enkrat na dan (po 70 mg začetnem odmerku) ali liposomski amfotericin B v odmerku 3,0 mg/kg/dan. Za študijo ustrezni bolniki so dobivali kemoterapijo zaradi malignoma ali so prestali presaditev hematopoetskih matičnih celic ter so imeli nevtropenijo (< 500 celic/mm 96 ur) in zvišano telesno temperaturo (> 38,0 °C), ki se nista odzivali na ≥ 96-urno parenteralno protibakterijsko terapijo. Določeni čas zdravljenja je bil do 72 ur po tem, ko je nevtropenija izginila, in največ 28 dni; zdravljenje bolnikov s potrjeno glivno okužbo je lahko trajalo dlje. Če je bolnik zdravilo dobro prenašal, a je imel po 5 dneh zdravljenja še vedno zvišano telesno temperaturo, klinično stanje pa se je slabšalo, je bilo mogoče odmerek zdravila, vključenega v študijo, zvečati na 70 mg kaspofungina/dan (13,3 % zdravljenih bolnikov) oz. na 5,0 mg/kg/dan liposomskega amfotericina B (14,3 % zdravljenih bolnikov). V primarno analizo učinkovitosti MITT celotnega ugodnega odziva je bilo vključenih 1.095 bolnikov. Kaspofungin (33,9 %) je bil enako učinkovit kot liposomski amfotericin B (33,7 %) [% razlike 0,2 (95,2-odstotni IZ –5,6, 6,0)]. Celotni odziv je bil ocenjen kot ugoden, če je bilo izpolnjenih vseh 5 naslednjih meril: (1) uspešno zdravljenje katere koli osnovne glivne okužbe (kaspofungin 51,9 % [14/27], liposomski amfotericin B 25,9 % [7/27]), (2) brez izbruha glivnih okužb med uporabo zdravila, vključenega v študijo, in 7 dni po zaključku zdravljenja (kaspofungin 94,8 % [527/556], liposomski amfotericin B 95,5 % [515/539]), (3) preživetje 7 dni po zaključku raziskovane terapije (kaspofungin 92,6 % [515/556], liposomski amfotericin B 89,2 % [481/539]), (4) brez prekinitve dajanja raziskovanega zdravila zaradi z njim povezane toksičnosti ali nezadostne učinkovitosti (kaspofungin 89,7 % [499/556], liposomski amfotericin B 85,5 % [461/539]), (5) izginotje zvišane telesne temperature med obdobjem nevtropenije (kaspofungin 41,2 % [229/556], liposomski amfotericin B 41,4 % [223/539]). Pri osnovnih okužbah z vrstami Aspergillus je bil delež odziva na kaspofungin 41,7 % (5/12) in na liposomski amfotericin B

8,3 % (1/12), pri osnovnih okužbah z vrstami Candida pa na kaspofungin 66,7 % (8/12) in na liposomski amfotericin B 41,7 % (5/12). Bolniki, ki so prejemali kaspofungin, so doživeli izbruh okužbe z naslednjimi redkimi vrstami kvasovk in plesni: Trichosporon spp. (1), Fusarium spp. (1), Mucor spp. (1) in Rhizopus spp. (1).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost kaspofungina so pri pediatričnih bolnikih, starih od 3 mesece do 17 let, ocenili v dveh prospektivnih, multicentričnih kliničnih preskušanjih. Načrt študije, diagnostična merila in merila za ocenjevanje učinkovitosti so bili podobni kot pri odgovarjajočih študijah pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

Prva študija je bila randomizirana, dvojno slepa študija z 82 bolniki, starimi od 2 do 17 let. Primerjala je kaspofungin (odmerek 50 mg/m², apliciran intravensko enkrat na dan po začetnem odmerku 70 mg/m²

1. dan [a ne več kot 70 mg na dan]) in liposomski amfotericin B (odmerek 3 mg/kg, apliciran intravensko enkrat na dan) v razmerju zdravljenja 2:1 (56 na kaspofunginu, 26 na liposomskem amfotericinu B) kot

empirično zdravljenje pediatričnih bolnikov z dolgotrajno zvišano telesno temperaturo in nevtropenijo. Celotna deleža uspeha po rezultatih MITT analize, prilagojenih glede na stratume tveganja, sta bila: 46,6 % (26/56) za kaspofungin in 32,2 % (8/25) za liposomski amfotericin B.

Druga študija je bila prospektivna, odprta, neprimerjalna študija varnosti in učinkovitosti kaspofungina pri pediatričnih bolnikih (starih od 6 mesecev do 17 let) z invazivno kandidiazo, ezofagealno kandidiazo in invazivno aspergilozo (kot rešilno zdravljenje). Vključenih je bilo 49 bolnikov. Dobivali so kaspofungin, in sicer uvajalni odmerek 70 mg/m² 1. dan (a ne več kot 70 mg na dan) in nato 50 mg/m² aplicirano intravensko enkrat na dan; 48 bolnikov je bilo vključenih v analizo MITT. Od teh jih je 37 imelo invazivno kandidiazo, 10 invazivno aspergilozo in 1 bolnik ezofagealno kandidiazo. Deleži ugodnega odziva za posamezno indikacijo so bili na koncu zdravljenja s kaspofunginom v analizi MITT naslednji: 81 % (30/37) pri invazivni kandidiazi, 50 % (5/10) pri invazivni aspergilozi in 100 % (1/1) pri ezofagealni kandidiazi.

V dvojno slepi, randomizirani (2:1) študiji, primerjani z učinkovino, so ocenjevali varnost, prenašanje in učinkovitost kaspofungina (2 mg/kg/dan intravensko, z 2 urnim infundiranjem) v primerjavi z amfotericin B deoksiholatom (1 mg/kg/dan) pri novorojenčkih in dojenčkih, mlajših od 3 mesecev, z (s kulturo potrjeno) invazivno kandidiazo. Zaradi slabe vključenosti je bila študija zaključena predčasno; randomiziranih je bilo le 51 bolnikov. Delež bolnikov s preživetjem brez glivic pri dveh tednih po zdravljenju je bil v skupini, ki je bila zdravljena s kaspofunginom (71,0 %), podoben tistemu, ki so ga ugotovili v skupini, zdravljeni z amfotericin B deoksiholatom (68,8 %). Na osnovi te študije priporočil za odmerjanje pri novorojenčkih in dojenčkih ni mogoče dati.

Porazdelitev

Kaspofungin se v veliki meri veže na albumin. Delež nevezanega kaspofungina v plazmi je od 3,5 % pri zdravih prostovoljcih do 7,6 % pri bolnikih z invazivno kandidiazo. Porazdelitev ima pomembno vlogo v plazemski farmakokinetiki kaspofungina in določa hitrost obeh - faze alfa in faze beta razporeditve.

Porazdelitev v tkiva je dosegla najvišjo vrednost 1,5 do 2 dni po odmerku, ko je bilo v tkiva porazdeljenih 92 % odmerka. Verjetno je, da se samo majhen delež kaspofungina, ki se porazdeli v tkiva, pozneje vrne v plazmo v obliki nespremenjene učinkovine. Tako pride do izločanja, ne da bi se doseglo porazdelitveno ravnovesje, zato je trenutno nemogoče zanesljivo oceniti volumen porazdelitve kaspofungina.

Biotransformacija

Kaspofungin se spontano razgradi v spojino z odprtim obročem. V nadaljnji presnovi pride do peptidne hidrolize in N-acetilacije. Dva vmesna presnovka, ki nastaneta tekom razgradnje kaspofungina v spojino z odprtim obročem, tvorita kovalentne adukte s plazemskimi proteini, ki predstavljajo majhen delež ireverzibilne povezave s plazemskimi proteini.

Študije in vitro kažejo, da kaspofungin ne zavira citokrom P450 encimov 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ali 3A4. V kliničnih študijah kaspofungin ni induciral ali zaviral presnove drugih zdravil z encimom CYP3A4. Kaspofungin ni substrat za P-glikoprotein in je šibek substrat za encime sistema citokrom P450.

Izločanje

Izločanje kaspofungina iz plazme je počasno, očistek znaša 10 – 12 ml/min. Po enkratni 1-urni intravenski infuziji se plazemske koncentracije kaspofungina zmanjšujejo večfazno. Takoj po infuziji pride do kratkotrajne faze alfa, ki ji sledi faza beta z razpolovnim časom 9 do 11 ur. Sledi še dodatna faza gama z razpolovnim časom 45 ur. Glavni dejavnik, ki vpliva na plazemski očistek, je porazdelitev, ne pa izločanje ali biotransformacija.

Približno 75 % radioaktivno označenega odmerka se je izločilo v 27 dneh: 41 % v urinu in 34 % v blatu. V prvih 30 urah po vnosu se kaspofungin le malo izloča ali presnavlja. Izločanje je počasno. Terminalni razpolovni čas radioaktivnosti je bil 12 do 15 dni. Majhna količina kaspofungina se izloči nespremenjena z urinom (približno 1,4 % odmerka).

Kaspofungin kaže zmerno nelinearno farmakokinetiko s povečanim kopičenjem ob povečanju odmerka.

Po večkratnih odmerkih je čas do stanja dinamičnega ravnovesja odvisen od odmerka.

Posebne skupine bolnikov

Večjo izpostavitev kaspofunginu so opazili pri odraslih bolnikih z ledvično okvaro in blago jetrno okvaro, pri ženskah in pri starejših. Na splošno je bilo zvečanje zmerno in ne tako veliko, da bi zahtevalo prilagoditev odmerka. Pri odraslih bolnikih z zmerno jetrno okvaro ali večjo telesno maso je lahko potrebna prilagoditev odmerka (glejte nadaljevanje).

Telesna masa: V populacijski farmakokinetični analizi pri odraslih bolnikih s kandidiazo so ugotovili, da telesna masa vpliva na farmakokinetiko kaspofungina. Plazemske koncentracije se z naraščanjem telesne mase zmanjšajo. Predvidoma je povprečna izpostavljenost pri odraslem bolniku, ki tehta 80 kg, približno 23 % manjša kot pri odraslem bolniku, ki tehta 60 kg (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter: Pri odraslih bolnikih z blago okvaro jeter se AUC poveča za približno 20 %, pri odraslih bolnikih z zmerno okvaro jeter pa za približno 75 %. Kliničnih izkušenj pri odraslih bolnikih s hudo okvaro jeter in pri pediatričnih bolnikih s katero koli stopnjo okvare jeter ni. V študiji z večkratnimi odmerki je bila AUC pri odraslih bolnikih z zmerno okvaro jeter po zmanjšanju dnevnega odmerka na

35 mg podobna kot AUC pri odraslih preiskovancih z normalnim delovanjem jeter, ki so dobivali običajne odmerke (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic: V klinični študiji enkratnih 70 mg odmerkov je bila farmakokinetika kaspofungina pri odraslih prostovoljcih z blago okvaro ledvic (kreatininski očistek 50 do 80 ml/min) podobna kot pri kontrolnih preiskovancih. Zaradi zmerne okvare (kreatininski očistek 31 do 49 ml/min), napredovale okvare (kreatininski očistek 5 do 30 ml/min) in končne ledvične odpovedi (kreatininski očistek <

10 ml/min in na dializi) se je plazemska koncentracija kaspofungina po enkratnem odmerku zmerno povečala (razpon: za 30 do 49 % AUC). Vendar pa pri odraslih bolnikih z invazivno kandidiazo, ezofagealno kandidiazo ali z invazivno aspergilozo, ki so dobivali kaspofungin v odmerku 50 mg v večkratnih dnevnih odmerkih, blaga do napredovala okvara ledvic ni pomembno vplivala na koncentracijo kaspofungina. Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Kaspofungin se ne dializira, zato po hemodializi ni potreben nadomestni odmerek.

Spol: Plazemske koncentracije kaspofungina so bile pri ženskah povprečno za 17 – 38 % večje kot pri moških.

Starejši: Pri starejših moških preiskovancih so ugotovili zmerno povečanje AUC (28 %) in C24h (32 %) v primerjavi z mladimi moškimi. Pri bolnikih, ki so se zdravili empirično, ali so imeli invazivno kandidiazo je bil pri starejših bolnikih v primerjavi z mlajšimi bolniki opazen podoben zmeren vpliv starosti.

Rasa: Farmakokinetični podatki pri bolnikih so pokazali, da ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki kaspofungina pri belcih, črncih, Latinoameričanih ter mesticih (potomcih belih in indijanskih staršev).

Pediatrični bolniki:

Pri mladostnikih (starih od 12 do 17 let), ki so dobivali kaspofungin v odmerku 50 mg/m ² na dan (največ

70 mg na dan) je bila AUC0-24h kaspofungina v plazmi na splošno primerljiva kot pri odraslih, ki so

dobivali 50 mg kaspofungina na dan. Vsi mladostniki so dobivali odmerke > 50 mg na dan in 6 od 8 jih je dobivalo največji odmerek, 70 mg/dan. Koncentracija kaspofungina v plazmi je bila pri teh mladostnikih manjša kot pri odraslih, ki so dobivali 70 mg na dan, tj. odmerek, ki so ga najpogosteje dobili mladostniki.

Pri otrocih (starih od 2 do 11 let), ki so dobivali kaspofungin v odmerku 50 mg/m² na dan (največ 70 mg ^{na dan), je bila AUC}0-24h ^{kaspofungina v plazmi po večkratnih odmerkih primerljiva kot pri odraslih, ki so} dobivali 50 mg kaspofungina na dan.

Pri malčkih (starih od 12 do 23 mesecev), ki so dobivali kaspofungin v odmerku 50 mg/m² na dan (največ ^{70 mg na dan), je bila AUC}0-24h ^{kaspofungina v plazmi po večkratnih odmerkih primerljiva kot pri} odraslih, ki so dobivali odmerek 50 mg kaspofungina na dan, in kot pri starejših otrocih (starih od 2 do 11 let), ki so dobivali dnevni odmerek 50 mg/m².

V celoti je podatkov o farmakokinetiki, učinkovitosti in varnosti, ki so na voljo pri bolnikih, starih od 3 do 10 mesecev, malo. Farmakokinetični podatki so pri enem 10-mesečnem otroku, ki je dobival odmerek

50 mg/m² na dan, pokazali AUC0-24h v enakem območju, kot je bila pri starejših otrocih med uporabo

50 mg/m² in odraslih med uporabo 50 mg odmerka, pri enem 6-mesečnem otroku, ki je dobival 50 mg/m², ^{pa je bila AUC}0-24h ^{nekoliko večja.}

Pri novorojenčkih in dojenčkih (starih < 3 mesece), ki so dobivali kaspofungin v odmerku 25 mg/m² (kar ustreza povprečnemu dnevnemu odmerku 2,1 mg/kg), sta bili največja koncentracija kaspofungina (C1 h) in najmanjša koncentracija kaspofungina tik pred naslednjim odmerkom (C24 h) po večkratnih odmerkih podobni kot pri odraslih, ki so dobivali 50 mg kaspofungina na dan. Prvi dan je bila C1 h pri teh novorojenčkih in dojenčkih primerljiva, C24 h pa zmerno večja (36 %) v primerjavi z odraslimi. Vendar pa je bila variabilnost opazna tako pri C1 h (geometrična sredina 4. dan 11,73 µg/ml, razpon od 2,63 µg/ml do 22,05 µg/ml) kot pri C24 h (geometrična sredina 4. dan 3,55 µg/ml, razpon od 0,13 µg/ml do 7,17 µg/ml). Meritev AUC0-24h v tej študiji niso naredili zaradi redkega vzorčenja plazme. Opozoriti je treba, da učinkovitost in varnost kaspofungina nista bili dovolj raziskani v prospektivnih kliničnih preskušanjih pri novorojenčkih in dojenčkih, mlajših od 3 mesecev.

saharoza manitol

koncentrirana klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) ogljikov dioksid (za uravnavanje pH)

Ne mešajte z vehikli za redčenje, ki vsebujejo glukozo, ker zdravilo Kaspofungin Viatris v njih ni stabilno. Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

3 leta

Rekonstituirani koncentrat: Kemična in fizikalna stabilnost je bila potrjena za 24 ur pri temperaturi do 25 °C, če smo ga pripravili z vodo za injekcije. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če način odpiranja/rekonstitucije/redčenja izključuje tveganje za mikrobiološko kontaminacijo.

Razredčena raztopina za infundiranje: Kemična in fizikalna stabilnost razredčene raztopine za infundiranje je bila potrjena za 48 ur pri temperaturi 2 °C do 8 °C in za 24 ur pri temperaturi do 25 °C, če smo jo pripravili z raztopino natrijevega klorida za infundiranje 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) ali

2,25 mg/ml (0,225 %) ali raztopino Ringerjevega laktata.

Zdravilo Kaspofungin Viatris ne vsebuje konzervansov. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas uporabe po pripravi raztopine in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. Normalno naj ta čas ne bi bil daljši od 24 ur, če raztopino shranjujemo pri temperaturi 2 °C do 8 °C, razen če sta priprava in redčenje potekala v kontroliranih, validiranih aseptičnih pogojih.

Neodprte viale: Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

10 ml viala iz stekla tipa I z zamaškom iz bromobutilne gume in aluminijastim tesnilom z rdečo plastično

zaporko (flip-off).

Na voljo so škatle z 1 vialo, 8 vialami ali 10 vialami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Priprava zdravila Kaspofungin Viatris

Zdravilo Kaspofungin Viatris je bistra in brezbarvna raztopina brez kakršnih koli delcev.

Vizualno preglejte infuzijsko raztopino glede prisotnosti delcev ali spremembe barve.

Za informacije o kemično-fizikalnem roku uporabnosti po rekonstituciji in redčenju glejte poglavje 6.3.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

NAVODILO ZA UPORABO PRI ODRASLIH BOLNIKIH

1. korak: Priprava koncentrata v običajnih vialah

   Za rekonstitucijo praška prenesite vialo na sobno temperaturo in vanjo aseptično dodajte 10,5 ml vode za injiciranje. Koncentracija rekonstituiranega koncentrata v viali bo 5,2 mg/ml.

   Bel do skoraj bel kompakten liofiliziran prašek se bo popolnoma raztopil. Previdno premešajte, da dobite bistro raztopino. Rekonstituirano raztopino je treba vizualno pregledati, da ne vsebuje vidnih delcev in da ni spremenila barve. Tako pripravljeno raztopino lahko shranite za največ 24 ur pri temperaturi do 25 °C.

2. korak: Dodatek rekonstituiranega zdravila Kaspofungin Viatris bolnikovi raztopini za infundiranje

Vehikla za redčenje za pripravo končne raztopine za infundiranje sta raztopina natrijevega klorida za injiciranje ali raztopina Ringerjevega laktata. Raztopino za infundiranje pripravite tako, da ustrezno količino rekonstituiranega koncentrata (kot je prikazano v spodnji preglednici) aseptično dodate v 250 ml infuzijsko vrečko ali steklenico ali plastenko. Če je to iz zdravstvenih razlogov potrebno, lahko za 50 mg ali 35 mg dnevne odmerke pripravite manjšo prostornino infuzije – 100 ml. Raztopine ne uporabite, če je motna ali če je nastala oborina.

PRIPRAVA RAZTOPINE ZA INFUNDIRANJE ZA ODRASLE

*Za rekonstitucijo 1 viale je treba uporabiti 10,5 ml vehikla.

NAVODILO ZA UPORABO PRI PEDIATRIČNIH BOLNIKIH

Izračun telesne površine za pediatrično odmerjanje

Pred pripravo infuzije izračunajte bolnikovo telesno površino po naslednji formuli (Mostellerjeva

formula):

Priprava infuzije 70 mg/m²za pediatrične bolnike, stare > 3 mesece (z uporabo 50 mg viale)

1. Dejanski začetni odmerek za pediatričnega bolnika določite na podlagi njegove telesne površine (izračunane, kot je prikazano zgoraj) po naslednji enačbi:

   telesna površina (m²) x 70 mg/m² = začetni odmerek

   Največji začetni odmerek 1. dan ne sme preseči 70 mg, ne glede na izračunani odmerek za bolnika.

2. Pustite, da se ohlajena viala z zdravilom Kaspofungin Viatris ogreje na sobno temperaturo.

3. Aseptično dodajte 10,5 ml vode za injiciranje. ^a Tako rekonstituirano raztopino lahko shranite za

   največ 24 ur pri temperaturi do 25 °C. ^b Končna koncentracija kaspofungina v viali bo 5,2 mg/ml.

4. Količino zdravila, ki ustreza izračunanemu začetnemu odmerku, potegnite iz viale (1. točka). To količino (ml)^c rekonstituirane raztopine zdravila Kaspofungin Viatris aseptično prenesite v intravensko vrečo (ali steklenico/plastenko), ki vsebuje 250 ml 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) ali 2,25 mg/ml (0,225 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali raztopine Ringerjevega laktata. Druga možnost je, da količino (ml)^c rekonstituirane raztopine zdravila

Kaspofungin Viatris dodate zmanjšani količini 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) ali 2,25 mg/ml (0,225 %) raztopine natrijevega klorida za injekcije ali raztopine Ringerjevega laktata, vendar končna koncentracija ne sme preseči 0,5 mg/ml. Raztopino za infundiranje je treba uporabiti v

24 urah, če je shranjena pri temperaturi do 25 °C, ali v 48 urah, če je shranjena na hladnem pri temperaturi od 2 °C do 8 °C (glejte poglavje 6.3).

Priprava infuzije 50 mg/m²za pediatrične bolnike, stare > 3 mesece (z uporabo 50 mg viale)

1. Dejanski dnevni vzdrževalni odmerek za pediatričnega bolnika določite na podlagi njegove telesne površine (izračunane, kot je prikazano zgoraj) po naslednji enačbi:

   Telesna površina (m²) x 50 mg/m² = dnevni vzdrževalni odmerek

   Dnevni vzdrževalni odmerek ne sme preseči 70 mg, ne glede na izračunani odmerek za bolnika.

2. Pustite, da se ohlajena viala z zdravilom Kaspofungin Viatris ogreje na sobno temperaturo.

3. Aseptično dodajte 10,5 ml vode za injekcije. ^a Tako rekonstituirano raztopino lahko shranite za

   največ 24 ur pri temperaturi do 25 °C. ^b Končna koncentracija kaspofungina v viali bo 5,2 mg/ml.

4. Količino zdravila, ki ustreza izračunanemu dnevnemu vzdrževalnemu odmerku, potegnite iz viale (1. točka). To količino (ml)^c rekonstituirane raztopine zdravila Kaspofungin Viatris aseptično prenesite v intravensko vrečo (ali steklenico/plastenko), ki vsebuje 250 ml 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) ali 2,25 mg/ml (0,225 %) raztopine natrijevega klorida za injekcije ali raztopine Ringerjevega laktata. Druga možnost je, da količino (ml)^c rekonstituirane raztopine zdravila Kaspofungin Viatris dodate zmanjšani količini 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) ali 2,25 mg/ml (0,225 %) raztopine natrijevega klorida za injekcije ali raztopine Ringerjevega laktata, vendar končna koncentracija ne sme preseči 0,5 mg/ml. Raztopino za infundiranje je treba uporabiti v

24 urah, če je shranjena pri temperaturi do 25 °C, ali v 48 urah, če je shranjena na hladnem pri

temperaturi od 2 °C do 8 °C (glejte poglavje 6.3).