BEKEMV 300 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - BEKEMV 300 mg
Zdravilo BEKEMV je indicirano pri odraslih in otrocih za zdravljenje:
-
paroksizmalne nočne hemoglobinurije (PNH – paroxysmal nocturnal haemoglobinuria).
Klinična korist zdravila je bila dokazana pri bolnikih s hemolizo s kliničnim(i) simptomom(i),
ki nakazuje(jo) veliko aktivnost bolezni, ne glede na transfuzijsko anamnezo (glejte poglavje 5.1);
-
atipičnega hemolitično-uremičnega sindroma (aHUS – atypical haemolytic uremic syndrome) (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo BEKEMV mora dajati zdravstveni delavec pod nadzorom zdravnika z izkušnjami z zdravljenjem bolnikov s hematološkimi in ledvičnimi motnjami.
Infuzija na domu lahko pride v poštev za bolnike, ki so dobro prenašali infuzije na kliniki. Bolnik naj sprejme odločitev, da bo prejemal infuzije na domu, po oceni in priporočilu lečečega zdravnika.
Infuzije na domu naj izvede usposobljen zdravstveni delavec.
Odmerjanje
PNH pri odraslih bolnikih
Shema odmerjanja za PNH pri odraslih bolnikih (starih ≥ 18 let) je sestavljena iz 4-tedenske začetne faze, ki ji sledi faza vzdrževanja:
-
začetna faza: 600 mg zdravila BEKEMV se daje v obliki 25–45-minutne (35 minut ± 10 minut) intravenske infuzije enkrat na teden prve 4 tedne,
-
faza vzdrževanja: 900 mg zdravila BEKEMV se daje v obliki 25–45-minutne
(35 minut ± 10 minut) intravenske infuzije v petem tednu, čemur sledi 900 mg zdravila BEKEMV v obliki 25–45-minutne (35 minut ± 10 minut) intravenske infuzije vsakih 14 ± 2 dni (glejte poglavje 5.1).
aHUS pri odraslih bolnikih
Shema odmerjanja za aHUS pri odraslih bolnikih (≥ 18 let starosti) je sestavljena iz 4-tedenske začetne faze, ki ji sledi faza vzdrževanja:
-
začetna faza: 900 mg zdravila BEKEMV se daje v obliki 25–45-minutne (35 minut ± 10 minut) intravenske infuzije enkrat na teden prve 4 tedne,
-
faza vzdrževanja: 1200 mg zdravila BEKEMV se daje v obliki 25–45-minutne
(35 minut ± 10 minut) intravenske infuzije v petem tednu, čemur sledi 1200 mg zdravila BEKEMV v obliki 25–45-minutne (35 minut ± 10 minut) intravenske infuzije vsakih 14 ± 2 dni (glejte poglavje 5.1).
PNH in aHUS pri pediatričnih bolnikih
Pediatrične bolnike s PNH ali aHUS s telesno maso ≥ 40 kg zdravimo po priporočilih za odmerjanje
za zdravljenje odraslih.
Zdravilo BEKEMV je kontraindicirano pri otrocih, mlajših od 2 let (glejte poglavje 4.3).
Pri pediatričnih bolnikih s PNH ali aHUS starejših od 2 let in s telesno maso manj kot 40 kg je shema odmerjanja zdravila BEKEMV sestavljena iz:
| Bolnikova telesna masa | Začetna faza | Faza vzdrževanja |
| 30 do < 40 kg | 600 mg tedensko prva 2 tedna | 900 mg 3. teden; nato 900 mg vsake 2 tedna |
| 20 do < 30 kg | 600 mg tedensko prva2 tedna | 600 mg 3. teden; nato 600 mg vsake 2 tedna |
| 10 do < 20 kg | 600 mg enkratni odmerek v1. tednu | 300 mg 2. teden; nato 300 mg vsake 2 tedna |
| 5 do < 10 kg | 300 mg enkratni odmerek v1. tednu | 300 mg 2. teden; nato 300 mg vsake 3 tedne |
Ekulizumaba niso preučevali pri bolnikih s PNH, ki tehtajo manj kot 40 kg. Odmerjanje ekulizumaba pri pediatričnih bolnikih s PNH, ki tehtajo manj kot 40 kg, je enako priporočilu za odmerjanje glede na telesno maso, ki je navedeno za pediatrične bolnike z aHUS. Na podlagi razpoložljivih farmakokinetičnih (FK)/farmakodinamičnih (FD) podatkov o bolnikih z aHUS in PNH, zdravljenih z ekulizumabom, je pričakovati, da bo ta režim odmerjanja za pediatrične bolnike, ki temelji na telesni masi, prinesel podoben profil učinkovitosti in varnosti kot pri odraslih.
Dodatno odmerjanje zdravila BEKEMV je potrebno v primeru sočasne PP/PE/PI (plazmafereze,
izmenjalne transfuzije s plazmo ali infuzije sveže zmrznjene plazme), kot je opisano spodaj:
| Vrsta intervencije s plazmo | Zadnji odmerek zdravila BEKEMV | Dodaten odmerek zdravila BEKEMV ob vsaki intervenciji s PP/PE/PI | Časovno usklajevanje dodatnega odmerka zdravila BEKEMV |
| Plazmafereza ali izmenjalna transfuzija s plazmo | 300 mg | 300 mg na vsako plazmaferezo ali izmenjavo plazme | Znotraj 60 minut po vsaki plazmaferezi ali izmenjavi plazme |
| ≥ 600 mg | 600 mg na vsako plazmaferezo ali izmenjavo plazme | ||
| Infuzija svežezmrznjene plazme | ≥ 300 mg | 300 mg na infuzijo sveže zmrznjene plazme | 60 minut pred vsako infuzijo sveže zmrznjene plazme |
Kratice: PP/PE/PI = plazmafereza/izmenjalna transfuzija s plazmo/infuzija sveže zmrznjene plazme
Spremljanje zdravljenja
Pri bolnikih z aHUS je treba spremljati znake in simptome trombotične mikroangiopatije (TMA)
(glejte poglavje 4.4 Laboratorijsko spremljanje bolnikov z aHUS).
Priporočeno je, da se bolnik z zdravilom BEKEMV zdravi celo življenje, razen če je prekinitev
zdravljenja z zdravilom BEKEMV klinično indicirana (glejte poglavje 4.4).
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Zdravilo BEKEMV se lahko daje bolnikom, ki so stari 65 let ali več. Ni dokazov, da bi bili pri zdravljenju starejših ljudi potrebni posebni previdnostni ukrepi – čeprav so izkušnje z ekulizumabom pri tej populaciji bolnikov še vedno omejene.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Varnost in učinkovitost zdravila BEKEMV pri bolnikih z okvaro jeter ni bila preučena (glejte poglavje 5.2).
Način uporabe
Zdravila BEKEMV se ne sme dajati v obliki hitre intravenske ali bolusne injekcije. Zdravilo BEKEMV se sme dajati izključno v obliki intravenske infuzije, kot je opisano v nadaljevanju.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Razredčena raztopina zdravila BEKEMV se daje v obliki 25–45-minutne (35 minut ± 10 minut) intravenske infuzije pri odraslih oziroma 1–4-urne intravenske infuzije pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 18 let, s pomočjo kapalnega sistema, brizgalne črpalke ali infuzijske črpalke. Razredčene raztopine zdravila BEKEMV med dajanjem bolniku ni treba zaščititi pred svetlobo.
Stanje bolnikov je treba spremljati eno uro po infuziji. Če pride med dajanjem zdravila BEKEMV do neželene reakcije, je mogoče po presoji zdravnika infuzijo upočasniti ali ustaviti. Če se infuzija upočasni, skupni čas infuzije ne sme presegati dveh ur pri odraslih in štirih ur pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 18 let.
Podatki o varnosti, ki podpirajo infuzije na domu, so omejeni, priporočajo se dodatni previdnostni ukrepi na domu, na primer razpoložljivost nujnega zdravljenja reakcij na infuzijo ali anafilaksije.
Preobčutljivost na ekulizumab ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zdravilo BEKEMV je kontraindicirano pri osebah z dedno intoleranco na fruktozo. Pred uvedbo zdravljenja je treba izključiti dedno intoleranco na fruktozo na podlagi kliničnih razlogov glede na starost bolnika (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo BEKEMV je kontraindicirano pri dojenčkih in otrocih, mlajših od 2 let, saj pri njih dedna intoleranca na fruktozo morda še ni diagnosticirana (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenja z zdravilom BEKEMV ne smete uvajati pri bolnikih (glejte poglavje 4.4):
-
z nezdravljeno okužbo z bakterijo Neisseria meningitidis,
-
ki niso bili nedavno cepljeni proti bakteriji Neisseria meningitidis, razen če prejemajo profilaktično zdravljenje z ustreznim antibiotikom, dokler ne mineta 2 tedna od cepljenja.
Ni pričakovati, da bi zdravilo BEKEMV vplivalo na aplastično komponento anemije pri bolnikih s
PNH.
Meningokokna okužba
Zaradi svojega načina delovanja zdravilo BEKEMV povečuje bolnikovo dovzetnost za meningokokno okužbo (Neisseria meningitidis). Meningokokna bolezen je možna zaradi katere koli serološke skupine. Za zmanjšanje tveganja okužbe morajo biti vsi bolniki cepljeni vsaj 2 tedna pred začetkom prejemanja zdravila BEKEMV, razen če tveganje odložitve zdravljenja z zdravilom BEKEMV odtehta tveganja razvoja meningokokne okužbe. Bolniki, ki se začnejo zdraviti z zdravilom BEKEMV manj kot 2 tedna po prejemu tetravalentnega cepiva proti meningokokom, morajo prejeti ustrezno profilaktično antibiotično zdravljenje, dokler od cepljenja ne mineta 2 tedna. Cepiva proti vsem razpoložljivim seroskupinam, vključno z A, C, Y, W 135 in B so priporočena pri preprečevanju pogosto patogenih meningokoknih serotipov. Bolniki morajo biti cepljeni z osnovnim in obnovitvenim odmerkom v skladu z veljavnimi nacionalnimi smernicami za cepljenje.
Cepljenje lahko še bolj aktivira komplement. Zato se pri bolnikih z boleznimi, ki jih posreduje komplement, vključno s PNH in aHUS, lahko pojavijo močnejši znaki in simptomi njihove osnovne bolezni, na primer hemoliza (PNH) ali TMA (aHUS). Zato je treba bolnike po priporočenem cepljenju skrbno spremljati glede bolezenskih simptomov.
Cepljenje morda ne bo zadostovalo za preprečevanje meningokokne okužbe. Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno uporabo protibakterijskih zdravil. Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z ekulizumabom, so poročali o primerih meningokokne okužbe z resnim ali s smrtnim izidom. Pri bolnikih, zdravljenih z ekulizumabom, se meningokokne okužbe pogosto začnejo s sepso (glejte poglavje 4.8). Vse bolnike je treba nadzorovati glede zgodnjih znakov meningokokne okužbe, jih v primeru suma na okužbo nemudoma ovrednotiti ter jih po potrebi zdraviti z ustreznimi antibiotiki. Bolnike je treba obvestiti o teh znakih in simptomih ter ustreznih ukrepih, da bi lahko nemudoma poiskali medicinsko pomoč. Zdravniki se morajo z bolniki pogovoriti o koristih in tveganjih zdravljenja z zdravilom BEKEMV in jim predložiti vodnik za bolnike in kartico za bolnika (opis najdete v navodilu za uporabo).
Druge sistemske okužbe
Zaradi načina delovanja zdravila je treba pri bolnikih z aktivnimi sistemskimi okužbami zdravljenje z zdravilom BEKEMV izvajati previdno. Bolniki so lahko bolj dovzetni za okužbe, zlasti z bakterijo Neisseria in inkapsuliranimi bakterijami. Poročali so o resnih okužbah z vrsto Neisseria (poleg vrste Neisseria meningitidis), vključno z diseminiranimi gonokoknimi okužbami.
Bolnike je treba seznaniti z informacijami, ki so v navodilih za uporabo, da bi tako povečali njihovo pozornost za potencialno hude okužbe ter njihove znake in simptome. Zdravniki morajo svetovati bolnikom glede preprečevanja gonoreje.
Reakcije na infuzijo
Aplikacija zdravila BEKEMV lahko privede do reakcije na infuzijo ali imunogenosti, ki lahko povzroči alergijske ali preobčutljivostne reakcije (vključno z anafilaksijo). V kliničnih preskušanjih je imel 1 (0,9 %) refraktarni gMG bolnik reakcijo na infuzijo, ki je zahtevala prekinitev zdravljenja z ekulizumabom. Noben bolnik s PNH ali aHUS ni imel reakcije na infuzijo, ki bi zahtevala prekinitev zdravljenja z ekulizumabom. Pri vseh bolnikih s hudimi reakcijami na infuzijo je treba zdravljenje z zdravilom BEKEMV prekiniti in zagotoviti ustrezno terapijo.
Imunogenost
Med zdravljenjem z ekulizumabom se lahko razvijejo protitelesa proti ekulizumabu. Očitne korelacije med razvojem protiteles in kliničnim odzivom ali neželenimi učinki niso opazili.
Imunizacija
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom BEKEMV je priporočljivo, da bolniki s PNH in aHUS začnejo imunizacije v skladu z veljavnimi smernicami o imunizaciji. Poleg tega morajo biti vsi bolniki cepljeni proti meningokoknim okužbam vsaj 2 tedna pred začetkom prejemanja zdravila BEKEMV, razen če tveganje odložitve zdravljenja z zdravilom BEKEMV odtehta tveganja razvoja meningokokne okužbe. Bolniki, ki se začnejo zdraviti z zdravilom BEKEMV manj kot 2 tedna po prejemu tetravalentnega cepiva proti meningokoku, morajo prejeti ustrezno profilaktično antibiotično zdravljenje, dokler od cepljenja ne mineta 2 tedna. Cepiva proti vsem razpoložljivim seroskupinam, vključno z A, C, Y,
W 135 in B so priporočena pri preprečevanju pogosto patogenih meningokoknih seroskupin. Bolniki morajo biti cepljeni z osnovnim in obnovitvenim odmerkom v skladu z veljavnimi nacionalnimi smernicami za cepljenje (glejte Meningokokna okužba).
Bolniki, mlajši od 18 let, morajo biti cepljeni proti Haemophilus influenzae in proti pnevmokoknim
okužbam in dosledno upoštevati nacionalna priporočila glede cepljenja za vsako starostno skupino.
Cepljenje lahko še bolj aktivira komplement. Zato se pri bolnikih z boleznimi, ki jih posreduje komplement, vključno s PNH in aHUS, lahko pojavijo močnejši znaki in simptomi njihove osnovne bolezni, na primer hemoliza (PNH) ali TMA (aHUS). Zato je treba bolnike po priporočenem cepljenju skrbno spremljati glede bolezenskih simptomov.
Antikoagulantna terapija
Zdravljenje z zdravilom BEKEMV ne sme spremeniti antikoagulantne terapije. Laboratorijsko spremljanje bolnikov s PNH
Pri bolnikih s PNH je treba spremljati znake in simptome intravaskularne hemolize, vključno z ravnmi serumske laktat dehidrogenaze (LDH). Bolnike s PNH, ki prejemajo zdravilo BEKEMV, je treba podobno nadzirati glede intravaskularne hemolize z merjenjem ravni LDH ter po potrebi prilagoditi odmerek v okviru priporočene sheme odmerjanja 14 ± 2 dni med fazo vzdrževanja (največ vsakih
12 dni).
Laboratorijsko spremljanje bolnikov z aHUS
Bolnike z aHUS, ki prejemajo zdravilo BEKEMV, je treba nadzirati glede trombotične mikroangiopatije z določanjem števila trombocitov, serumske LDH in serumskega kreatinina ter po potrebi prilagoditi odmerek v okviru priporočene sheme odmerjanja 14 ± 2 dni med fazo vzdrževanja (največ vsakih 12 dni).
Prekinitev zdravljenja pri bolnikih s PNH
Pri bolnikih s PNH, ki prekinejo zdravljenje z zdravilom BEKEMV, je treba skrbno nadzirati znake in simptome resne intravaskularne hemolize. Resno hemolizo označujejo ravni LDH v serumu, višje od ravni pred zdravljenjem, v povezavi s katerim koli od naslednjih znakov: absolutno zmanjšanje velikosti klona PNH za več kot 25 % (ob odsotnosti razredčenja zaradi transfuzije) v času enega tedna ali manj; raven hemoglobina < 5 g/dl ali zmanjšanje za > 4 g/dl v času enega tedna ali manj; angina; sprememba duševnega stanja; 50 % zvišanje ravni serumskega kreatinina; ali tromboza. Vsakega bolnika, ki preneha uporabljati zdravilo BEKEMV, je treba spremljati najmanj 8 tednov, da bi tako zaznali morebitno resno hemolizo in druge reakcije.
V primeru resne hemolize po prekinitvi zdravljenja z zdravilom BEKEMV razmislite o naslednjih postopkih/načinih zdravljenja: transfuzija krvi (koncentriranih eritrocitov) ali izmenjalna transfuzija, če je eritrocitov PNH > 50 % vseh eritrocitov (izmerjeno s pretočno citometrijo); antikoagulacija; kortikosteroidi; ali ponovna uvedba zdravila BEKEMV. V kliničnih študijah PNH je 16 bolnikov prekinilo shemo zdravljenja z ekulizumabom. Resna hemoliza ni bila opažena.
Prekinitev zdravljenja pri bolnikih z aHUS
Zaplete trombotične mikroangiopatije (TMA) so pri nekaterih bolnikih opazili že 4 tedne in do
127 tednov po prekinitvi zdravljenja z ekulizumabom. Prekinitev zdravljenja pride v poštev le, če je medicinsko upravičena.
V kliničnih študijah aHUS je 61 bolnikov (21 pediatričnih bolnikov) prekinilo zdravljenje z ekulizumabom z medianim obdobjem spremljanja 24 tednov. Po prekinitvi zdravljenja so opazili petnajst hudih zapletov trombotične mikroangiopatije (TMA) pri 12 bolnikih, 2 huda zapleta TMA pa sta se pojavila pri še dveh bolnikih, ki sta prejela shemo zmanjšanega odmerjanja ekulizumaba zunaj odobrene sheme odmerjanja (glejte poglavje 4.2). Hudi zapleti TMA so se pojavili pri bolnikih ne glede na to, ali so imeli identificirano genetsko mutacijo, polimorfizem z velikim tveganjem ali avtoprotitelesa. Pri teh bolnikih so se pojavili dodatni resni medicinski zapleti, ki so vključevali močno poslabšanje funkcije ledvic, hospitalizacijo zaradi bolezni in napredovanje v bolezen ledvic v končnem stadiju, zaradi katere je bila potrebna dializa. Kljub temu, da je bilo po prekinitvi zdravljenja z ekolizumabom zdravilo spet uvedeno, je pri enem bolniku bolezen napredovala v bolezen ledvic v končnem stadiju.
Pri bolnikih z aHUS, ki prekinejo zdravljenje z zdravilom BEKEMV, je treba skrbno nadzirati znake in simptome hudih zapletov trombotične mikroangiopatije. Spremljanje mogoče ne bo zadostovalo za napoved ali preprečitev težkih zapletov trombotične mikroangiopatije pri bolnikih z aHUS po ukinitvi zdravila BEKEMV.
Hude zaplete trombotične mikroangiopatije po prekinitvi zdravljenja lahko ugotovimo z (i) dvema katerima koli ali ponavljajočimi se meritvami posameznih naslednjih parametrov: znižanje števila trombocitov za 25 % ali več v primerjavi z izhodiščno vrednostjo ali najvišjo vrednostjo med zdravljenjem z zdravilom BEKEMV; zvišanje serumskega kreatinina za 25 % ali več v primerjavi z izhodiščno vrednostjo ali najnižjo vrednostjo med zdravljenjem z zdravilom BEKEMV ali zvišanje serumske LDH za 25 % ali več v primerjavi z izhodiščno vrednostjo ali najnižjo vrednostjo med zdravljenjem z zdravilom BEKEMV; ali (ii) s katerim koli od naslednjih: sprememba mentalnega stanja ali napadi krčev, angina ali dispneja ali tromboza.
V primeru hudih zapletov trombotične mikroangiopatije po prekinitvi zdravljenja z zdravilom BEKEMV razmislite o ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom BEKEMV, podpornem zdravljenju s PE/PI ali za ustrezen organ specifičnih podpornih ukrepih, vključno s podporo ledvic z dializo, podporo dihal z mehansko ventilacijo ali antikoagulacijo.
Izobraževalno gradivo
Vsi zdravniki, ki nameravajo predpisovati zdravilo BEKEMV, morajo pred predpisovanjem zagotoviti, da so seznanjeni z vodnikom za zdravstvene delavce. Zdravniki se morajo z bolniki pogovoriti o koristih in tveganjih zdravljenja z zdravilom BEKEMV in jih oskrbeti z vodnikom za bolnike ter s kartico za bolnika.
Bolnikom je treba naročiti, da morajo v primeru, če se pojavi zvišana telesna temperatura, glavobol, ki ga spremlja zvišana telesna temperatura, in/ali otrdel vrat ali občutljivost na svetlobo, nemudoma poiskati zdravniško pomoč, saj so lahko ti znaki pokazatelji meningokokne okužbe.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Sorbitol
1 ml zdravila vsebuje 50 mg sorbitola (E420). Bolniki z dedno intoleranco na fruktozo ne smejo jemati tega zdravila. Pri osebah z dedno intoleranco na fruktozo, starejših od 2 let, se razvije spontana averzija za hrano, ki vsebuje fruktozo, lahko tudi v kombinaciji z nastankom simptomov (bruhanje, prebavne motnje, apatija, zaostajanje v višini in telesni masi). Zato mora biti pred dajanjem zdravila BEKEMV pri bolniku narejena podrobna anamneza, povezana s simptomi dedne intolerance na frukozo. Če se zdravilo uporabi nenamerno in obstaja sum na intoleranco na fruktozo, je treba infundiranje takoj prekiniti, ponovno vzpostaviti normalno glikemijo in z intenzivno nego stabilizirati delovanje organov (glejte poglavje 4.3).
Pri dojenčkih in otrocih (mlajših od 2 let) dedna intoleranca na fruktozo morda še ni diagnosticirana. Zdravila, ki vsebujejo sorbitol/fruktozo, aplicirana intravensko, so lahko življenjsko ogrožajoča in morajo biti pri tej starostni skupini kontraindicirana (glejte poglavji 4.2 in 4.3).
Natrij
Viale zdravila BEKEMV vsebujejo manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni
»brez natrija«.
Po redčenju s 5-% raztopino glukoze je zdravilo v bistvu »brez natrija«.
Po redčenju z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje to zdravilo pri največjem odmerku vsebuje 0,34 g natrija na 180 ml, kar je enako 17,0 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Po redčenju s 4,5 mg/ml (0,45 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje to zdravilo pri največjem odmerku vsebuje 0,18 g natrija na 180 ml, kar je enako 9,0 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Polisorbat 80
To zdravilo vsebuje 3,0 mg polisorbata 80 (E433) v eni viali (30-ml viala), kar je enako 0,3 mg/kg ali manj pri največjem odmerku za odrasle bolnike in pediatrične bolnike s telesno maso več kot 10 kg in je enako 0,6 mg/kg ali manj pri največjem odmerku za pediatrične bolnike s telesno maso od 5 kg do
< 10 kg. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Na podlagi možnega zaviralnega učinka ekulizumaba na citotoksičnost rituksimaba, odvisno od komplementa, utegne ekulizumab zmanjšati pričakovane farmakodinamične učinke rituksimaba.
Dokazano je bilo, da izmenjalna transfuzija s plazmo (PE), plazmafereza (PP) in infuzija sveže zmrznjene plazme (PI) zmanjšujejo raven ekulizumaba v serumu. V teh primerih je potreben dodatni odmerek ekulizumaba. Za smernice v primeru sočasnega zdravljenja s PE, PP ali PI glejte
poglavje 4.2.
Sočasna uporaba ekulizumaba z intravenskim imunoglobulinom (i.v. Ig) lahko zmanjša učinkovitost ekulizumaba. Skrbno spremljajte glede zmanjšane učinkovitosti ekulizumaba.
Sočasna uporaba ekulizumaba z blokatorji neonatalnih Fc receptorjev (FcRn) lahko zmanjša sistemsko izpostavljenost in učinkovitost ekulizumaba. Skrbno spremljajte glede zmanjšane učinkovitosti ekulizumaba.
Pri ženskah v rodni dobi je treba razmisliti o uporabi ustrezne kontracepcije za preprečevanje nosečnosti med zdravljenjem in še za vsaj 5 mesecev po zadnjem odmerku zdravljenja z ekulizumabom.
Nosečnost
Ni dobro kontroliranih študij pri nosečnicah, zdravljenih z ekulizumabom. Podatki o majhnem številu ekulizumabu izpostavljenih nosečnosti (manj kot 300 izidov nosečnosti) kažejo, da tveganje fetalnih malformacij ali toksičnosti za plod in novorojenčka ni zvečano. Vendar zaradi pomanjkanja dobro kontroliranih študij negotovosti ostajajo. Zato je priporočljiva analiza koristi in tveganja pri posamezni bolnici pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem nosečnic z ekulizumabom. Če se oceni, da je takšno zdravljenje med nosečnostjo potrebno, je priporočljivo skrbno spremljanje matere in ploda v skladu z lokalnimi smernicami.
Študij razmnoževanja pri živalih z ekulizumabom niso opravili (glejte poglavje 5.3).
Znano je, da človeški IgG prečkajo placentalno bariero pri človeku, zato bi ekulizumab morda lahko povzročil zaviranje terminalnega komplementa v krvnem obtoku ploda. Zato se sme zdravilo BEKEMV nosečnici dajati samo, če je to nedvomno potrebno.
Dojenje
Ne pričakujemo učinkov na dojenega novorojenčka/dojenčka, ker omejeni podatki, ki so na voljo, kažejo, da se ekulizumab pri človeku ne izloča v materino mleko. Ker pa je na voljo malo podatkov, je treba pretehtati razvojne in zdravstvene koristi dojenja in materino klinično potrebo po ekulizumabu ter vse možne neželene učinke na dojenega otroka zaradi ekulizumaba in zaradi materine osnovne bolezni.
Plodnost
Posebne študije o vplivu ekulizumaba na sposobnost razmnoževanja niso bile izvedene.
Zdravilo BEKEMV nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Podporne podatke o varnosti so pridobili iz 33 kliničnih študij, v katere je bilo vključenih 1555 bolnikov, ki so bili izpostavljeni ekulizumabu v skupinah bolezni, posredovanih s
komplementom, vključno s PNH, aHUS, refraktarno generalizirano miastenijo gravis (gMG) in specifično obliko nevromielitisa vidnega živca (NMOSD). Najpogostejši neželeni učinek je bil glavobol (ki se je pojavil večinoma v začetni fazi odmerjanja), najresnejši neželeni učinek pa je bila meningokokna okužba.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Preglednica 1 navaja opazovane neželene učinke iz spontanega poročanja in iz zaključenih kliničnih preskušanj z ekulizumabom, vključno s študijami PNH, aHUS, refraktarne gMG in NMOSD. Neželeni učinki, o katerih so pri uporabi ekulizumaba poročali zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do
< 1/10), občasno (≥ 1/1000 do < 1/100), redko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) ali z neznano pogostnostjo, so navedeni glede na organski sistem in prednostni izraz. Znotraj vsake pogostnostne skupine so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1. Neželeni učinki ekulizumaba v kliničnih preskušanjih, o katerih so poročali pri bolnikih s PNH, aHUS, refraktarno gMG in NMOSD in pri izkušnjah iz obdobja trženja
| Organski sistem glede na MedDRA | Zelo pogosti (≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1000 do < 1/100) | Redki(≥ 1/10 000 do< 1/1000) | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivihpodatkov) |
| Infekcijske in | pljučnica, | meningokokna okužbab, | okužba z glivo | ||
| parazitske | okužba zgornjih | sepsa, | Aspergillusc, | ||
| bolezni | dihal, | septični šok, | bakterijski | ||
| bronhitis, | peritonitis, | artritisc, | |||
| vnetje nosu in | okužba spodnjih dihal, | gonokokna | |||
| žrela, | okužba z glivicami, | okužba | |||
| okužba sečil, | virusna okužba, | genitourinarnega | |||
| oralni herpes | abscesa, | trakta, | |||
| celulitis, | okužba z | ||||
| gripa, | bakterijo | ||||
| okužba prebavil, | Haemophilus, | ||||
| cistitis, | impetigo | ||||
| okužba, | |||||
| sinuzitis, | |||||
| vnetje dlesni | |||||
| Benigne, maligne | maligni | ||||
| in neopredeljene | melanom, | ||||
| novotvorbe | mielodisplastični | ||||
| (vključno s | sindrom | ||||
| cistami in polipi) | |||||
| Bolezni krvi in | levkopenija, | trombocitopenija, | hemoliza*, | ||
| limfatičnega | anemija | limfopenija | abnormalni | ||
| sistema | faktor strjevanja | ||||
| krvi, | |||||
| aglutinacija | |||||
| rdečih krvničk, | |||||
| koagulopatija |
| Organski sistem glede na MedDRA | Zelo pogosti (≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1000 do < 1/100) | Redki(≥ 1/10 000 do< 1/1000) | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivihpodatkov) |
| Bolezniimunskega sistema | anafilaktična reakcija, preobčutljivost | ||||
| Bolezni endokrinega sistema | Gravesova bolezen | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | izguba apetita | ||||
| Psihiatričnemotnje | nespečnost | depresija, anksioznost,nihanje razpoloženja,motnje spanja | nenormalne sanje | ||
| Bolezni živčevja | glavobol | omotica | mravljinčenje, tremor, disgevzija, sinkopa | ||
| Očesne bolezni | zamegljen vid | draženje veznice | |||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | tinitus, vrtoglavica | ||||
| Srčne bolezni | palpitacije | ||||
| Žilne bolezni | hipertenzija | pospešena hipertenzija,hipotenzija,vročinski oblivi,venske motnje | hematom | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj,bolečina v ustih in žrelu | dispneja, epistaksa, draženje v žrelu, zamašen nos,rinoreja | |||
| Bolezni prebavil | driska, bruhanje, navzea, bolečina vtrebuhu | zaprtje, dispepsija, napihnjen trebuh | gastroezofagealn a refluksna bolezen,boleče dlesni | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišana alanin aminotransferaza, zvišana aspartat aminotransferaza, zvišana gamaglutamiltransferaza | zlatenica | poškodba jeterd | ||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, pruritus, alopecija | urtikarija, eritem, petehije, hiperhidroza, suha koža,dermatitis | razbarvanje kože | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija, mialgija, bolečina v okončini | mišični spazmi, kostna bolečina, bolečina v hrbtu, bolečina v vratu | trizem, otekanje sklepa | ||
| Bolezni sečil | okvara ledvic, disurija, hematurija |
| Organski sistem glede na MedDRA | Zelo pogosti (≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1000 do < 1/100) | Redki(≥ 1/10 000 do< 1/1000) | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivihpodatkov) |
| Motnjereprodukcije in dojk | spontana erekcija penisa | menstrualne motnje | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija, utrujenost, gripi podobna bolezen | edem,nelagodje v prsnem košu,astenija,bolečina v prsnem košu, bolečina na mestu infundiranja,mrzlica | ekstravazacija, mravljinčenje na mestu infundiranja, občutek vročine | ||
| Preiskave | znižan hematokrit, znižan hemoglobin | pozitiven Coombsov testc | |||
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | reakcija, povezana z infuzijo |
Vključene študije: astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomiozitis (C99-006), refraktarna gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), specifična oblika nevromielitisa vidnega živca (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriaza (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). Verzija MedDRA 26.1.
* Glejte »Opis izbranih neželenih učinkov«.
a Absces vključuje naslednjo skupino prednostnih izrazov: absces uda, absces debelega črevesa, ledvični absces, podkožni absces, zobni absces, jetrni absces, perirektalni absces, rektalni absces.
b Meningokokna infekcija vključuje naslednjo skupino prednostnih izrazov: meningokokna infekcija,
meningokokna sepsa, meningokokni meningitis.
c Neželeni učinki, ugotovljeni v poročilih po prihodu zdravila na trg.
d Pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov v obdobju trženja.
Opis izbranih neželenih učinkov
V vseh kliničnih študijah je bil najbolj resen neželeni učinek meningokokna sepsa, s katero se pogosto začnejo meningokokne okužbe pri bolnikih, zdravljenih z ekulizumabom (glejte poglavje 4.4).
Poročali so o drugih primerih bakterij Neisseria species, vključno s sepso z bakterijo Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, Neisseria spp nespecificirana.
Protitelesa proti ekulizumabu so bila ugotovljena pri bolnikih s PNH in aHUS. Kot pri vseh
beljakovinah obstaja možnost za pojav imunogenosti.
Poročali so o primerih hemolize pri izpuščenem odmerku ali nepravočasnem dajanju odmerka
ekulizumaba v kliničnih preskušanjih PNH (glejte poglavje 4.4).
Poročali so o primerih zapleta trombotične mikroangiopatije pri izpuščenem odmerku ali nepravočasnem dajanju odmerka ekulizumaba v kliničnih preskušanjih aHUS (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Pri otrocih in mladostnikih s PNH (starih od 11 do manj kot 18 let), ki so bili vključeni v pediatrično študijo PNH M07-005, se je zdel varnostni profil podoben, kot so ga opazovali pri odraslih bolnikih s PNH. Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali pri pediatričnih bolnikih, je bil glavobol.
Varnostni profil pri pediatričnih bolnikih z aHUS (starih od 2 meseca do manj kot 18 let), ki so bili
vključeni v študije aHUS C08-002, C08-003, C09-001r in C10-003, se je zdel podoben kot tisti, ki so
ga opazovali pri odraslih bolnikih z aHUS. Varnostni profili pri različnih pediatričnih starostnih
podskupinah so se zdeli podobni. Druge posebne populacije
Starejši
Niso poročali o splošnih razlikah v varnosti med starejšimi (≥ 65 let) in mlajšimi (< 65 let) bolniki z refraktarno gMG (glejte poglavje 5.1).
Bolniki z drugimi boleznimi
Podatki o varnosti iz drugih kliničnih študij
Podporni podatki o varnosti so bili pridobljeni v 12 zaključenih kliničnih študijah, v katerih je bilo ekulizumabu izpostavljenih 934 bolnikov iz drugih skupin bolezni, ki niso PNH, aHUS, refraktarna gMG ali NMOSD. Pri enem necepljenem bolniku, pri katerem je bila diagnosticirana idiopatska membranska glomerulonefropatija, se je pojavil meningokokni meningitis. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z drugimi boleznimi, ki niso PNH, aHUS, refraktarna gMG ali NMOSD, so bili podobni tistim, o katerih so poročali pri bolnikih s PNH, aHUS, refraktarno gMG ali NMOSD (glejte preglednico 1 zgoraj). V teh kliničnih študijah se niso pojavili specifični neželeni učinki.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - BEKEMV 300 mg
Farmakoterapevtska skupina: zaviralci komplementa, oznaka ATC: L04AJ01
Zdravilo BEKEMV je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani
Evropske agencije za zdravila www.ema.europa.eu.
Zdravilo BEKEMV je rekombinantno humanizirano monoklonsko protitelo IgG2/4k, ki se veže na beljakovino humanega komplementa C5 in s tem zavira aktiviranje terminalnega komplementa. Protitelo zdravila BEKEMV vsebuje humane konstantne regije in murinske komplementarnost določajoče regije, presajene na humani okvir lahkih in težkih verig z variabilnimi regijami. Zdravilo BEKEMV je sestavljeno iz dveh težkih verig s 448 aminokislinami in dveh lahkih verig z
214 aminokislinami ter ima molekulsko maso približno 148 kDa.
Zdravilo BEKEMV se proizvaja v celični liniji CHO in je prečiščeno z afinitetno in ionsko izmenjevalno kromatografijo. Proces proizvodnje osnovne učinkovine vključuje tudi specifične postopke inaktivacije in odstranitve virusov.
Mehanizem delovanja
Ekulizumab, učinkovina zdravila BEKEMV, je zaviralec terminalnega komplementa, ki se specifično veže na beljakovino komplementa C5 z visoko afiniteto in s tem zavira njeno cepitev na C5a in C5b
ter preprečuje nastanek terminalnega kompleksa komplementa C5b-9. Ekulizumab ohrani prvotne komponente aktivacije komplementa, ki so bistvene za opsonizacijo mikroorganizmov in očistek imunskih kompleksov.
Pri bolnikih s PNH sta zaradi zdravljenja z zdravilom BEKEMV zavrta nekontrolirana aktivacija terminalnega komplementa in posledična intravaskularna hemoliza, ki je posredovana s komplementom.
Pri večini bolnikov s PNH serumske koncentracije ekulizumaba približno 35 mikrogramov/ml zadoščajo za praktično popolno zavrtje intravaskularne hemolize, posredovane s terminalnim komplementom.
Pri PNH je kronična uporaba zdravila BEKEMV povzročila hitro in trajno zmanjšanje hemolize,
pogojene s komplementom.
Pri bolnikih z aHUS sta zaradi zdravljenja z ekulizumabom zavrta nekontrolirana aktivacija terminalnega komplementa in posledična trombotična mikroangiopatija, ki je posredovana s komplementom. Pri vseh bolnikih, ki so prejeli ekulizumab po priporočilih, je prišlo do hitrega in vztrajnega zmanjšanja aktivnosti terminalnega komplementa. Pri vseh bolnikih z aHUS serumske koncentracije ekulizumaba približno 50–100 mikrogramov/ml zadoščajo za praktično popolno zavrtje aktivnosti terminalnega komplementa.
Pri aHUS je kronična uporaba ekulizumaba povzročila hitro in trajno zmanjšanje trombotične
mikroangiopatije, posredovane s komplementom.
Klinična učinkovitost in varnost
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija
Varnost in učinkovitost ekulizumaba pri bolnikih s PNH s hemolizo so preučevali v okviru 26-tedenske randomizirane dvojno slepe, s placebom kontrolirane študije (C04-001). Bolniki s PNH so bili z ekulizumabom zdravljeni tudi v okviru 52-tedenske študije z enim krakom (C04-002) ter v okviru dolgoročne podaljšane študije (E05-001). Pred pričetkom jemanja ekulizumaba so bili bolniki cepljeni proti meningokokom. V vseh študijah je bil odmerek ekulizumaba 600 mg vsakih 7 ± 2 dni v obdobju 4 tednov, čemur je sledil odmerek 900 mg 7 ± 2 dni kasneje in nato odmerek 900 mg vsakih 14 ± 2 dni med celotnim trajanjem študije. Ekulizumab je bil apliciran v obliki 25–45-minutne
(35 minut ± 10 minut) intravenske infuzije. Zasnovali so tudi opazovalni, neintervencijski register bolnikov s PNH (M07-001) za opredelitev naravnega poteka PNH pri nezdravljenih bolnikih in kliničnih izidov med zdravljenjem z ekulizumabom.
V študiji C04-001 (TRIUMPH) so bili bolniki s PNH z vsaj 4 transfuzijami v preteklih 12 mesecih, z najmanj 10 % celic PNH, kar je bilo potrjeno s pretočno citometrijo, ter najmanj 100 000 trombociti na mikroliter randomizirani bodisi na zdravljenje z ekulizumabom (n = 43) ali na prejemanje placeba (n = 44). Pred randomizacijo so bili vsi bolniki na uvodnem opazovanju, da bi tako lahko potrdili potrebo po transfuziji eritrocitov in ugotovili koncentracijo hemoglobina (»nastavitveno točko«), ki bi naj določila stabilizacijo hemoglobina pri posameznem bolniku ter izide transfuzij(e). Nastavitvena točka za hemoglobin je bila največ 9 g/dl pri bolnikih s simptomi oziroma največ 7 g/dl pri bolnikih brez simptomov. Končni stanji primarne učinkovitosti sta bili stabilizacija hemoglobina (bolniki, pri katerih se je koncentracija hemoglobina vzdrževala nad nastavitveno točko za hemoglobin ter pri katerih se transfuzija eritrocitov ni izvajala v celotnem 26-tedenskem obdobju) ter potreba po transfuziji krvi. Utrujenost in z zdravjem povezana kakovost življenja sta bili relevantni sekundarni končni stanji.
Hemolizo so nadzirali predvsem z merjenjem ravni LDH v serumu, delež eritrocitov PNH pa s pretočno citometrijo. Bolniki, ki so predhodno prejemali antikoagulante in sistemske kortikosteroide, so nadaljevali z jemanjem teh zdravil. Glavne izhodiščne karakteristike so bile uravnotežene (glejte preglednico 2).
V nekontrolirani študiji C04-002 (SHEPHERD) so bolniki s PNH, ki so prejeli najmanj eno transfuzijo v zadnjih 24 mesecih in najmanj 30 000 trombocitov na mikroliter, prejemali ekulizumab 52 tednov. Sočasno uporabljana zdravila so vključevala antitrombotike pri 63 % bolnikov in sistemske kortikosteroide pri 40 % bolnikov. Izhodiščne karakteristike so prikazane v preglednici 2.
Preglednica 2. Demografske in druge značilnosti bolnikov v študijah C04-001 in C04-002
| C04-001 | C04-002 | ||
| Parameter | PlaceboN = 44 | EkulizumabN = 43 | EkulizumabN = 97 |
| Povprečna starost (SD) | 38,4 (13,4) | 42,1 (15,5) | 41,1 (14,4) |
| Spol – ženski (%) | 29 (65,9) | 23 (53,5) | 49 (50,5) |
| Anamneza aplastične anemije aliMDS (%) | 12 (27,3) | 8 (18,7) | 29 (29,9) |
| Sočasno zdrav. z antikoagulanti (%) | 20 (45,5) | 24 (55,8) | 59 (61) |
| Sočasno zdrav. ssteroidi/imunosupresivi (%) | 16 (36,4) | 14 (32,6) | 46 (47,4) |
| Prekinjeno zdravljenje | 10 | 2 | 1 |
| Koncentrirani eritrociti v preteklih 12 mesecih (mediana (Q1, Q3)) | 17,0 (13,5; 25,0) | 18,0 (12,0; 24,0) | 8,0 (4,0; 24,0) |
| Povprečna raven Hb (g/dl) v nastavitveni točki (SD) | 7,7 (0,75) | 7,8 (0,79) | N/A |
| Raven LDH pred zdravljenjem (mediana, enot/l) | 2234,5 | 2032,0 | 2051,0 |
| Prosti hemoglobin, izhodiščnavrednost (mediana, mg/dl) | 46,2 | 40,5 | 34,9 |
V študiji TRIUMPH so imeli sodelujoči bolniki, zdravljeni z ekulizumabom, pomembno zmanjšano (p < 0,001) hemolizo, kar je privedlo do izboljšanja slabokrvnosti, kakor to kaže večja stabilizacija hemoglobina in zmanjšanje potrebe po transfuziji eritrocitov v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom (glejte preglednico 3). Ti učinki so bili opaženi pri bolnikih iz vseh treh plasti, opredeljenih glede na število transfuzij eritrocitov pred študijo (4–14 enot; 15–25 enot; > 25 enot). Po 3 tednih zdravljenja z ekulizumabom so bolniki poročali o manjši utrujenosti in izboljšanju z zdravjem povezane kakovosti življenja. Zaradi velikosti vzorca in trajanja študije ni bilo mogoče določiti vpliva ekulizumaba na trombotične zaplete. Pri študiji SHEPHERD je 96 od 97 vključenih bolnikov dokončalo študijo (en bolnik je umrl zaradi trombotičnega zapleta). Doseženo je bilo trajno zmanjšanje intravaskularne hemolize, merjene z ravnjo LDH v serumu, v času zdravljenja, kar je privedlo do povečane nepotrebnosti transfuzije, zmanjšanja potrebe po transfuziji eritrocitov in zmanjšanja utrujenosti (glejte preglednico 3).
Preglednica 3. Izidi učinkovitosti v študijah C04-001 in C04-002
| C04-001 | C04-002* | ||||
| PlaceboN = 44 | EkulizumabN = 43 | P-vrednost | EkulizumabN = 97 | P-vrednost | |
| Odstotek bolnikov s stabilizirano ravnjo hemoglobina ob koncuštudije | 0 | 49 | < 0,001 | N/A | |
| Koncentrirani eritrociti, prejeti s transfuzijo med zdravljenjem (mediana) | 10 | 0 | < 0,001 | 0 | < 0,001 |
| Nepotrebnost transfuzije med zdravljenjem (%) | 0 | 51 | < 0,001 | 51 | < 0,001 |
| Raven LDH ob koncu študije(mediana, enot/l) | 2167 | 239 | < 0,001 | 269 | < 0,001 |
| C04-001 | C04-002* | ||||
| PlaceboN = 44 | EkulizumabN = 43 | P-vrednost | EkulizumabN = 97 | P-vrednost | |
| LDH AUC ob koncu študije(mediana, enot/l × dan) | 411 822 | 58 587 | < 0,001 | -632 264 | < 0,001 |
| Prosti hemoglobin ob koncuštudije (mediana, mg/dl) | 62 | 5 | < 0,001 | 5 | < 0,001 |
| Utrujenost po FACIT (velikostučinka) | 1,12 | < 0,001 | 1,14 | < 0,001 | |
*Rezultati za študijo C04-002 se nanašajo na primerjavo stanja pred zdravljenjem s stanjem po zdravljenju.
Od 195 bolnikov iz študij C04-001 in C04-002 ter drugih izhodiščnih študij so bili tisti bolniki s PNH, ki so bili zdravljeni z ekulizumabom, vključeni v dolgoročno podaljšano študijo (E05-001). Pri vseh bolnikih je bilo ohranjeno zmanjšanje intravaskularne hemolize v celotnem obdobju izpostavljenosti ekulizumabu, trajajočem od 10 do 54 mesecev. Pri zdravljenju z ekulizumabom je prišlo do manjšega števila trombotičnih dogodkov kot v enako dolgem obdobju pred zdravljenjem. Vendar pa se je ta ugotovitev pokazala pri nekontroliranih kliničnih preskušanjih.
Register PNH (M07-001) so uporabili za oceno učinkovitosti ekulizumaba pri bolnikih s PNH brez anamneze transfuzije eritrocitov. Ti bolniki so imeli veliko aktivnost bolezni, kar je opredeljeno z zvečano hemolizo (LDH ≥ 1,5 × zgornja meja normale) in prisotnostjo povezanih kliničnih simptomov: utrujenost, hemoglobinurija, bolečine v trebuhu, zasoplost (dispneja), anemija (hemoglobin < 100 g/l), večji neželeni žilni dogodek (vključno s trombozo), disfagija ali erektilne motnje.
V registru PNH so pri bolnikih, zdravljenih z ekulizumabom, opazili zmanjšano hemolizo in manj povezanih simptomov. Po šestih mesecih so imeli bolniki, zdravljeni z ekulizumabom, brez anamneze transfuzije eritrocitov pomembno (p < 0,001) znižane ravni LDH (mediana LDH 305 enot/l; glejte preglednico 4). Poleg tega je 74 % bolnikov brez anamneze transfuzije in zdravljenih z ekulizumabom opazilo klinično pomembno izboljšanje utrujenosti po lestvici FACIT (tj. zvišanje za 4 točke ali več) in 84 % po lestvici EORTC (tj. znižanje za 10 točk ali več).
Preglednica 4. Izidi učinkovitosti (raven LDH in utrujenost po FACIT) pri bolnikih s PNH brez
anamneze transfuzije v M07-001
| M07-001 | |
| Parameter | Ekulizumab brez transfuzije |
| Raven LDH ob izhodišču(mediana, enot/l) | N = 431447 |
| Raven LDH po 6 mesecih (mediana, enot/l) | N = 36305 |
| Utrujenost po lestvici FACIT ob izhodišču(mediana) | N = 2532 |
| Utrujenost po lestvici FACIT ob zadnji razpoložljivi oceni(mediana) | N = 3144 |
Utrujenost po FACIT je merjena na lestvici od 0 do 52, višje vrednosti pomenijo manjšo utrujenost.
Atipični hemolitično uremični sindrom
Za oceno učinkovitosti zdravljenja aHUS z ekulizumabom so uporabili podatke, pridobljene pri
100 bolnikih v štirih prospektivnih kontroliranih študijah, treh pri odraslih in mladostniških bolnikih (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), eni pri pediatričnih in mladostniških bolnikih (C10-003) in pri 30 bolnikih v eni retrospektivni študiji (C09-001r).
Študija C08-002A/B je bila prospektivna, kontrolirana, odprta študija, ki je vključevala bolnike v zgodnji fazi aHUS z znaki klinično izražene trombotične mikroangiopatije s številom trombocitov
≤ 150 × 109/l kljub PE/PI in z vrednostmi LDH in serumskega kreatinina nad normalnimi vrednostmi. Študija C08-003A/B je bila prospektivna, kontrolirana, odprta študija, ki je vključevala bolnike z dolgotrajnim aHUS brez očitnih znakov klinično izražene trombotične mikroangiopatije, ki so prejemali kronično PE/PI (≥ 1 PE/PI terapija vsake dva tedna in ne več kot 3 terapije PE/PI na teden vsaj 8 tednov pred prvim odmerkom). Bolniki iz obeh prospektivnih študij so bili 26 tednov zdravljeni z ekulizumabom in vsi bolniki so bili vključeni v dolgotrajen, odprt podaljšek študije. Vsi bolniki, ki so bili vključeni v obe prospektivni študiji, so imeli raven ADAMTS-13 nad 5 %.
Pred prejemom ekulizumaba so bili bolniki cepljeni proti meningokokom ali pa so prejemali ustrezno antibiotično profilakso z ustreznim antibiotikom, dokler nista minila 2 tedna po cepljenju. V vseh študijah je bil odmerek ekulizumaba pri odraslih in mladoletnih bolnikih z aHUS 900 mg vsakih 7 ± 2 dni 4 tedne, čemur je sledil odmerek 1200 mg 7 ± 2 dni in nato 1200 mg vsakih 14 ± 2 dni ves čas trajanja študije. Ekulizumab so dobili v obliki 35-minutne intravenske infuzije. Shema odmerjanja pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih s telesno maso manj kot 40 kg je temeljila na farmakokinetični (FK) simulaciji, ki je določila priporočeni odmerek in shemo na osnovi telesne mase (glejte
poglavje 4.2).
Primarna končna cilja sta vključevala spremembo števila trombocitov od izhodišča v študiji C08-002A/B in stanje brez dogodkov trombotične mikroangiopatije v študiji C08-003A/B. Dodatni končni cilji so vključevali delež intervencij TMA, hematološko normalizacijo, popoln TMA odgovor, spremembe LDH, ledvično funkcijo in kakovost življenja. Stanje brez TMA dogodkov je bilo definirano kot odsotnost naslednjih parametrov vsaj 12 tednov: znižanje števila trombocitov za > 25 % od izhodišča, PE/PI in nova dializa. Intervencije TMA so bile definirane kot PE/PI ali nova dializa.
Hematološka normalizacija je bila definirana kot normalizacija števila trombocitov in stabilna raven LDH ob ≥ 2 zaporednih meritvah v ≥ 4 tednih. Popoln TMA odgovor je bil definiran kot hematološka normalizacija in ≥ 25 % znižanje ravni serumskega kreatinina, ki je bilo stabilno ob ≥ 2 zaporednih meritvah v ≥ 4 tednih. Izhodiščne značilnosti so prikazane v preglednici 5.
Preglednica 5. Demografske in druge značilnosti bolnikov v študijah C08-002A/B in C08-003A/B
| Parameter | C08-002A/B | C08-003A/B |
| EkulizumabN = 17 | EkulizumabN = 20 | |
| Čas od prve diagnoze do presejalnih testov v mesecih,mediana (min, maks) | 10 (0,26; 236) | 48 (0,66; 286) |
| Čas od nedavno klinično izražene TMA do presejalnihtestov v mesecih, mediana (min, maks) | < 1 (< 1; 4) | 9 (1; 45) |
| Število terapij PE/PI za nedavno klinično izraženeTMA, mediana (min, maks) | 17 (2; 37) | 62 (20; 230) |
| Število terapij PE/PI v 7 dneh pred prvim odmerkom ekulizumaba, mediana (min, maks) | 6 (0, 7) | 2 (1, 3) |
| Izhodiščno število trombocitov (× 109/l), povprečje (SD) | 109 (32) | 228 (78) |
| Izhodiščna LDH (enot/l), povprečje (SD) | 323 (138) | 223 (70) |
| Bolniki brez identificirane mutacije, n (%) | 4 (24) | 6 (30) |
Bolniki v študiji aHUS C08-002A/B so prejemali ekulizumab najmanj 26 tednov. Po zaključenem začetnem 26-tedenskem obdobju zdravljenja je večina bolnikov nadaljevala zdravljenje z ekulizumabom in je bila vključena v podaljšek študije. V študiji aHUS C08-002A/B je bilo mediano trajanje zdravljenja z ekulizumabom približno 100 tednov (razpon: 2 tedna do 145 tednov).
Po začetku zdravljenja z ekulizumabom so opazili znižanje aktivnosti terminalnega komplementa in zvišanje števila trombocitov glede na izhodišče. Znižanje aktivnosti terminalnega komplementa so opazili pri vseh bolnikih po začetku zdravljenja z ekulizumabom. V preglednici 6 je povzetek rezultatov učinkovitosti za študijo aHUS C08-002A/B. Vse stopnje ciljev študije učinkovitosti so se
izboljšale ali ostale nespremenjene ves čas dveletnega zdravljenja. Vsi bolniki, ki so se klinično pomembno odzvali na zdravljenje, so vzdrževali popoln TMA odgovor. Ko so zdravljenje nadaljevali po 26. tednu, sta še dva dodatna bolnika dosegla in vzdrževala popoln TMA odgovor zaradi normalizacije LDH (1 bolnik) in znižanja serumskega kreatinina (2 bolnika).
Med zdravljenjem z ekulizumabom se je izboljšalo in ostalo izboljšano delovanje ledvic, ki ga merimo z eGFR. Štirje od petih bolnikov, ki so potrebovali dializo ob vstopu v študijo, so z dializo za čas zdravljenja z ekulizumabom prekinili in pri enem bolniku je bila potrebna nova dializa. Bolniki so poročali o izboljšanju kakovosti življenja (QoL).
V študiji aHUS C08-002A/B so podobne učinke zdravljenja z ekulizumabom opažali pri bolnikih z identificiranimi mutacijami genov, ki kodirajo proteine regulatornih faktorjev komplementa, ali brez njih.
Bolniki v študiji aHUS C08-003A/B so prejemali ekulizumab najmanj 26 tednov. Po zaključenem začetnem 26-tedenskem obdobju zdravljenja je večina bolnikov nadaljevala zdravljenje z ekulizumabom in je bila vključena v podaljšek študije. V študiji aHUS C08-003A/B je bilo mediano trajanje zdravljenja z ekulizumabom približno 114 tednov (razpon: od 26 do 129 tednov). V preglednici 6 je povzetek rezultatov učinkovitosti za študijo aHUS C08-003A/B. V študiji aHUS C08-003A/B so podobne učinke zdravljenja z ekulizumabom opažali pri bolnikih z identificiranimi mutacijami genov, ki kodirajo proteine regulatornih faktorjev komplementa, ali brez njih. Znižanje aktivnosti terminalnega komplementa so opazili pri vseh bolnikih po začetku zdravljenja z ekulizumabom. Vse stopnje ciljev študije učinkovitosti so se izboljšale ali ostale nespremenjene ves čas dveletnega zdravljenja. Vsi bolniki, ki so se klinično pomembno odzvali na zdravljenje, so vzdrževali popoln TMA odgovor. Ko so zdravljenje nadaljevali po 26. tednu, je še šest dodatnih bolnikov doseglo in vzdrževalo popoln TMA odgovor zaradi znižanja serumskega kreatinina. Noben bolnik ob zdravljenju z ekulizumabom ni potreboval nove dialize. Ledvično delovanje, ki ga merimo z mediano eGFR, se je izboljšalo med zdravljenjem z ekulizumabom.
Preglednica 6. Izidi učinkovitosti v prospektivnih študijah aHUS C08-002A/B in C08-003A/B
| C08-002A/B N = 17 | C08-003A/B N = 20 | |||
| pri 26 tednih | pri 2 letih1 | pri 26 tednih | pri 2 letih1 | |
| Normalizacija števila trombocitov | ||||
| Vsi bolniki, n (%) | 14 (82) | 15 (88) | 18 (90) | 18 (90) |
| (95-% IZ) | (57–96) | (64–99) | (68–99) | (68–99) |
| Bolniki z nenormalnim izhodiščem, | 13/15 (87) | 13/15 (87) | 1/3 (33) | 1/3 (33) |
| n/n (%) | ||||
| Stanje brez TMA dogodkov, n (%) | 15 (88) | 15 (88) | 16 (80) | 19 (95) |
| (95-% IZ) | (64–99) | (64–99) | (56–94) | (75–99) |
| Delež intervencij TMA | ||||
| Dnevni delež pred ekulizumabom, | 0,88 | 0,88 | 0,23 | 0,23 |
| mediana (min, maks) | (0,04; 1,59) | (0,04; 1,59) | (0,05; 1,09) | (0,05; 1,09) |
| Dnevni delež med ekulizumabom, | ||||
| mediana (min, maks) | 0 (0, 0,31) | 0 (0, 0,31) | 0 | 0 |
| p-vrednost | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| Izboljšanje CKD za ≥ 1 stopnjo, n (%) | 10 (59) | 12 (71) | 7 (35) | 12 (60) |
| (95-% IZ) | (33–82) | (44–90) | (15–59) | (36–81) |
| Sprememba eGFR ml/min/1,73 m2: mediana (razpon) | 20 (-1, 98) | 28 (3, 82) | 5 (-1, 20) | 11 (-42, 30) |
| Izboljšanje eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2, | 8 (47) | 10 (59) | 1 (5) | 8 (40) |
| n (%) (95-% IZ) | (23–72) | (33–82) | (0–25) | (19–64) |
| Sprememba hemoglobina > 20 g/l, n | 11 (65) | 13 (76) | 9 (45) | 13 (65) |
| (%) (95-% IZ) | (38–86) 2 | (50–93) | (23–68) 3 | (41–85) |
| C08-002A/B N = 17 | C08-003A/B N = 20 | |||
| pri 26 tednih | pri 2 letih1 | pri 26 tednih | pri 2 letih1 | |
| Hematološka normalizacija, n (%)(95-% IZ) | 13 (76)(50–93) | 15 (88)(64–99) | 18 (90)(68–99) | 18 (90)(68–99) |
| Popoln TMA odgovor, n (%) (95-% IZ) | 11(65)(38–86) | 13(76)(50–93) | 5 (25)(9–49) | 11(55)(32–77) |
1 Ob koncu zbiranja podatkov (20. aprila 2012).
2 Študija C08-002: 3 bolniki so prejeli ESA, kar je bilo prekinjeno po začetku zdravljenja z ekulizumabom.
3 Študija C08-003: 8 bolnikov je prejelo ESA, kar je bilo prekinjeno pri 3 med zdravljenjem z ekulizumabom.
V študijo aHUS C10-004 je bilo vključenih 41 bolnikov, ki so kazali znake trombotične mikroangiopatije (TMA). Da so bolniki izpolnili pogoje za vključitev, so morali imeti število trombocitov manjše od spodnje meje normalnega razpona (LLN - lower limit of normal range), znake hemolize, npr. zvišanje serumske LDH, in serumski kreatinin nad zgornjo mejo normalne vrednosti, brez potrebe po kronični dializi. Mediana starost bolnikov je bila 35 (razpon: od 18 do 80) let. Vsi bolniki, vključeni v študijo aHUS C10-004, so imeli raven ADAMTS-13 nad 5 %. Enainpetdeset odstotkov bolnikov je imelo identificirano mutacijo regulativnega faktorja komplementa ali avtoprotitelo. Vsega skupaj 35 bolnikov je pred ekulizumabom prejelo PE/PI. V preglednici 7 so povzete ključne izhodiščne klinične in z boleznijo povezane značilnosti bolnikov, vključenih v študijo aHUS C10-004.
Preglednica 7. Izhodiščne značilnosti bolnikov, vključenih v študijo aHUS C10-004
| Parameter | Študija aHUS C10-004N = 41 |
| čas od diagnoze aHUS do prvega odmerka v okviru študije(meseci), mediana (min, maks) | 0,79 (0,03; 311) |
| čas od trenutne klinične manifestacije TMA do prvega odmerka v okviru študije (meseci), mediana (min, maks) | 0,52 (0,03; 19) |
| izhodiščno število trombocitov (×109/l), mediana (min, maks) | 125 (16; 332) |
| izhodiščna LDH (enot/l), mediana (min, maks) | 375 (131; 3318) |
| izhodiščna eGFR (ml/min/1,73 m2), mediana (min, maks) | 10 (6; 53) |
Bolniki v študiji aHUS C10-004 so prejemali ekulizumab najmanj 26 tednov. Po dokončanju začetnega 26-tedenskega obdobja zdravljenja je večina bolnikov izbrala nadaljevanje zdravljenja s kroničnim odmerjanjem.
Po uvedbi ekulizumaba so opazili zmanjšanje aktivnosti terminalnega komplementa in zvečanje števila trombocitov glede na izhodišče. Ekulizumab je zmanjšal znake aktivnosti TMA, posredovane s komplementom, kot kaže zvečanje povprečnega števila trombocitov od izhodišča do 26. tedna. V študiji aHUS C10-004 se je povprečno število trombocitov (± SD) zvečalo od 119 ± 66 × 109/l v izhodišču na 200 ± 84 × 109/l en teden po začetku zdravljenja; ta učinek je trajal vseh 26 tednov (povprečno število trombocitov (± SD) v 26. tednu: 252 ± 70 × 109/l). Delovanje ledvic, merjeno z mediano eGFR, se je med zdravljenjem z ekulizumabom izboljšalo. Dvajset od 24 bolnikov, pri katerih je bila v izhodišču potrebna dializa, je lahko med zdravljenjem z ekulizumabom dializo prekinilo. V preglednici 8 so povzeti rezultati učinkovitosti za študijo aHUS C10-004.
Preglednica 8. Izidi učinkovitosti v prospektivni študiji aHUS C10-004
| Parameter učinkovitosti | Študija aHUS C10-004 (N = 41)pri 26 tednih |
| sprememba števila trombocitov do 26. tedna (109/l) | 111 (-122; 362) |
| hematološka normalizacija, n (%)mediano trajanje hematološke normalizacije, tedni (razpon) 1 | 36 (88)46 (10; 74) |
| popoln TMA odgovor, n (%)mediano trajanje popolnega TMA odgovora, tedni (razpon) 1 | 23 (56)42 (6; 74) |
| stanje brez TMA dogodka, n (%) 95-% interval zaupanja | 37 (90)77; 97 |
| dnevni delež intervencij TMA, mediana (razpon)pred ekulizumabomob zdravljenju z ekulizumabom | 0,63 (0; 1,38)0 (0; 0,58) |
1 Do zaključka zbiranja podatkov (4. septembra 2012) z medianim trajanjem zdravljenja z ekulizumabom 50 tednov (razpon: od 13 tednov do 86 tednov).
Dolgotrajnejše zdravljenje z ekulizumabom (mediana 52 tednov, razpon od 15 do 126 tednov) je bilo povezano z zvečano pogostnostjo klinično pomembnih izboljšanj pri odraslih bolnikih z aHUS. Ko se je zdravljenje z ekulizumabom nadaljevalo več kot 26 tednov, so trije dodatni bolniki (vsega skupaj 63 % bolnikov) dosegli popoln odziv TMA, štirje dodatni bolniki (vsega skupaj 98 % bolnikov) pa so dosegli hematološko normalizacijo. Pri zadnjem ocenjevanju je 25 od 41 bolnikov (61 %) doseglo izboljšanje eGFR za ≥ 15 ml/min/1,73 m2 od izhodišča.
Pediatrična populacija
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija
V študiji M07-005 je bilo z ekulizumabom skupaj zdravljenih 7 pediatričnih bolnikov s PNH, z mediano telesne mase 57,2 kg (razpon od 48,6 do 69,8 kg) in starih od 11 do 17 let (mediana starosti: 15,6 let).
Zdravljenje z ekulizumabom ob predlaganem režimu odmerjanja pri pediatričnih bolnikih je bilo povezano z zmanjšanjem intravaskularne hemolize, kar je bilo izmerjeno z nivojem serumskega LDH. Posledica zdravljenja je bilo tudi občutno zmanjšanje ali odsotnost potrebe po transfuziji krvi in trend proti celokupnemu izboljšanju splošnega stanja. Učinkovitost zdravljenja z ekulizumabom pri pediatričnih bolnikih s PNH se zdi skladna s tisto, ki so jo opazovali pri odraslih bolnikih s PNH, ki so bili vključeni v ključne študije PNH (C04-001 in C04-002) (glejte preglednici 3 in 9).
Preglednica 9. Izidi učinkovitosti v pediatrični študiji PNH M07-005
| P-vrednost | |||
| Povprečje (SD) | Wilcoxonovpredznačen rang | Parni t-test | |
| Sprememba vrednosti LDH od izhodišča ob12. tednu (enot/l) | -771 (914) | 0,0156 | 0,0336 |
| Površina pod krivuljo LDH (enot/l × dan) | -60 634 (72 916) | 0,0156 | 0,0350 |
| Sprememba prostega plazemskegahemoglobina od izhodišča ob 12. tednu (mg/dl) | -10,3 (21,13) | 0,2188 | 0,1232 |
| Sprememba velikosti klona tip III RBC odizhodišča (odstotek aberantnih celic) | 1,80 (358,1) | ||
| Sprememba na lestvici »PedsQL™4.0 GenericCore« od izhodišča ob 12. tednu (bolniki) | 10,5 (6,66) | 0,1250 | 0,0256 |
| P-vrednost | |||
| Povprečje (SD) | Wilcoxonovpredznačen rang | Parni t-test | |
| Sprememba na lestvici »PedsQL™4.0 GenericCore« od izhodišča ob 12. tednu (starši) | 11,3 (8,5) | 0,2500 | 0,0737 |
| Sprememba na lestvici »PedsQL™ Multidimensional Fatigue« od izhodišča ob12. tednu (bolniki) | 0,8 (21,39) | 0,6250 | 0,4687 |
| Sprememba na lestvici »PedsQL™ Multidimensional Fatigue« od izhodišča ob12. tednu (starši) | 5,5 (0,71) | 0,5000 | 0,0289 |
Atipični hemolitično-uremični sindrom
V študiji aHUS C09-001r je bilo skupaj zdravljenih 15 pediatričnih bolnikov (starih od 2 meseca do 12 let) z ekulizumabom. Sedeminštirideset odstotkov bolnikov je imelo potrjeno mutacijo regulatornega faktorja komplementa ali avtoprotitelo. Mediana časa od diagnoze aHUS do prvega odmerka ekulizumaba je bila 14 mesecev (razpon < 1 mesec, 110 mesecev). Mediana časa od nedavne manifestacije trombotične mikroangiopatije do prvega odmerka ekulizumaba je bila 1 mesec (razpon
< 1 mesec do 16 mesecev). Mediana trajanja zdravljenja z ekulizumabom je bila 16 tednov (razpon od 4 do 70 tednov) v skupini otrok, starih manj kot 2 leti (n = 5), in 31 tednov (razpon od 19 do
63 tednov) v skupini otrok, starih od 2 do največ 12 let (n = 10).
V celoti so bili rezultati učinkovitosti za te otroke konsistentni s tistimi, ki so jih opazovali pri bolnikih, ki so bili vključeni v ključne študije za aHUS, C08-002 in C08-003 (preglednica 6). Noben pediatrični bolnik ni potreboval nove dialize med zdravljenjem z ekulizumabom.
Preglednica 10. Izidi učinkovitosti za pediatrične bolnike, vključene v študijo aHUS C09-001r
| Parameter učinkovitosti | < 2 leti (n = 5) | od 2 do < 12 let(n = 10) | < 12 let (n = 15) |
| Bolniki z normalizacijo številatrombocitov, n (%) | 4 (80) | 10 (100) | 14 (93) |
| Popoln TMA odgovor, n (%) | 2 (40) | 5 (50) | 7 (50) |
| Dnevni delež intervencij TMA,mediana (razpon) pred ekulizumabomob zdravljenju z ekulizumabom | 1 (0, 2)< 1 (0, < 1) | < 1 (0,07; 1,46)0 (0, < 1) | < 1 (0, 2)0 (0, < 1) |
| Bolniki z izboljšanjem eGFR≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%) | 2 (40) | 6 (60) | 8 (53) |
Pri pediatričnih bolnikih s krajšim trajanjem nedavne resne manifestacije trombotične mikroangiopatije (TMA) pred ekulizumabom je prišlo ob zdravljenju z ekulizumabom do nadzora TMA in izboljšanja ledvične funkcije (preglednica 10).
Pri pediatričnih bolnikih z daljšim trajanjem nedavne resne klinične manifestacije trombotične mikroangiopatije (TMA) pred ekulizumabom je prišlo ob zdravljenju z ekulizumabom do nadzora TMA. Vendar pa zaradi predhodno nastale ireverzibilne okvare ledvic ni prišlo do sprememb ledvične funkcije (preglednica 11).
Preglednica 11. Rezultati učinkovitosti pri pediatričnih bolnikih v študiji C09-001r glede na trajanje nedavne resne klinične manifestacije trombotične mikroangiopatije (TMA)
| Trajanje nedavne resne klinične manifestacijeTMA | ||
| < 2 meseca N = 10 (%) | > 2 meseca N = 5 (%) | |
| Normalizacija števila trombocitov | 9 (90) | 5 (100) |
| Stanje brez dogodka TMA | 8 (80) | 3 (60) |
| Popoln odgovor TMA | 7 (70) | 0 |
| Izboljšanje eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 | 7 (70) | 0* |
*En bolnik je dosegel izboljšanje eGFR po transplantaciji ledvice
Ekulizumab v študiji aHUS C10-003 je prejelo vsega skupaj 22 pediatričnih in mladostniških bolnikov
(starih od 5 mesecev do 17 let).
V študiji C10-003 so morali bolniki, ki so bili vključeni v študijo, imeti število trombocitov < od spodnje meje normalnega razpona (LLN), znake hemolize, npr. zvišanje serumske LDH nad zgornjo mejo normalne vrednosti in raven serumskega kreatinina ≥ 97 percentilov za starost, brez potrebe po kronični dializi. Mediana starost bolnikov je bila 6,5 let (razpon: od 5 mesecev do 17 let). Bolniki, vključeni v študijo aHUS C10-003, so imeli raven ADAMTS-13 nad 5 %. Petdeset odstotkov bolnikov je imelo identificirano mutacijo regulativnega faktorja komplementa ali avtoprotitelo. Vsega skupaj
10 bolnikov je pred ekulizumabom prejelo PE/PI. V preglednici 12 so povzete ključne izhodiščne klinične in z boleznijo povezane značilnosti bolnikov, vključenih v študijo aHUS C10-003.
Preglednica 12. Izhodiščne značilnosti pediatričnih in mladostniških bolnikov, vključenih v študijo aHUS C10-003
| Parameter | od 1 mesec do < 12 let (N = 18) | vsi bolniki (N = 22) |
| čas od diagnoze aHUS do prvega odmerka v okviru študije (meseci), mediana (min, maks) | 0,51 (0,03; 58) | 0,56 (0,03; 191) |
| čas od trenutne klinične manifestacije TMA do prvega odmerka v okviru študije (meseci), mediana (min, maks) | 0,23 (0,03; 4) | 0,20 (0,03; 4) |
| izhodiščno število trombocitov (× 109/l), mediana (min, maks) | 110 (19; 146) | 91 (19; 146) |
| izhodiščna LDH (enot/l) mediana (min, maks) | 1510 (282; 7164) | 1244 (282; 7164) |
| izhodiščna eGFR (ml/min/1,73 m2), mediana (min, maks) | 22 (10; 105) | 22 (10; 105) |
Bolniki v študiji aHUS C10-0043 so prejemali ekulizumab najmanj 26 tednov. Po dokončanju začetnega 26-tedenskega obdobja zdravljenja je večina bolnikov izbrala nadaljevanje zdravljenja s kroničnim odmerjanjem. Po uvedbi ekulizumaba so pri vseh bolnikih opazili zmanjšanje aktivnosti terminalnega komplementa. Ekulizumab je zmanjšal znake aktivnosti TMA, posredovane s komplementom, kot kaže zvečanje povprečnega števila trombocitov od izhodišča do 26. tedna.
Povprečno število trombocitov (± SD) se je zvečalo od 88 ± 42 × 109/l v izhodišču na 281 ±
123 × 109/l en teden po začetku zdravljenja; ta učinek je trajal vseh 26 tednov (povprečno število trombocitov (± SD) v 26. tednu: 293 ± 106 × 109/l). Delovanje ledvic, merjeno z eGFR, se je med zdravljenjem z ekulizumabom izboljšalo. Devet od 11 bolnikov, pri katerih je bila v izhodišču potrebna dializa, po 15. dnevu študije zdravljenja z ekulizumabom dialize ni več potrebovalo. Odziv je bil podoben pri vseh starostih od 5 mesecev do 17 let starosti. V študiji aHUS C10-003 so bili odzivi na ekulizumab podobni pri bolnikih z identificiranimi mutacijami v genih, ki kodirajo beljakovine regulativnega faktorja komplementa ali avtoprotiteles na faktor H, in pri tistih brez njih.
V preglednici 13 so povzeti rezultati učinkovitosti za študijo aHUS C10-003.
Preglednica 13. Izidi učinkovitosti v prospektivni študiji aHUS C10-003
| Parameter učinkovitosti | od 1 mesec do < 12 let (N = 18)pri 26 tednih | vsi bolniki (N = 22)pri 26 tednih |
| popolna hematološka normalizacija, n (%)mediano trajanje popolne hematološke normalizacije,tedni (razpon)1 | 14 (78)35 (13, 78) | 18 (82)35 (13, 78) |
| popoln TMA odgovor, n (%)mediano trajanje popolnega TMA odgovora, tedni (razpon)1 | 11 (61)40 (13, 78) | 14 (64)37 (13, 78) |
| stanje brez TMA dogodka, n (%) 95-% interval zaupanja | 17 (94) NA | 21 (96)77; 99 |
| dnevni delež intervencij TMA, mediana (razpon) pred zdravljenjem z ekulizumabom, mediana ob zdravljenju z ekulizumabom, mediana | NA NA | 0,4 (0; 1,7)0 (0; 1,01) |
| izboljšanje eGFR ≥ 15 ml/min/1,73•m2, n (%) | 16 (89) | 19 (86) |
| sprememba eGFR (≥ 15 ml/min/1,73•m2) po 26 tednih, mediana (razpon) | 64 (0,146) | 58 (0; 146) |
| izboljšanje CKD za ≥ 1 stadij, n (%) | 14/16 (88) | 17/20 (85) |
| stanje brez dogodka PE/PI, n (%) stanje brez dogodka nove dialize, n (%)95-% interval zaupanja | 16 (89)18 (100) NA | 20 (91)22 (100)85; 100 |
1 Ob koncu zbiranja podatkov (12. oktober 2012), mediano trajanje zdravljenja z ekulizumabom je bilo 44 tednov (razpon: 1 odmerek do 88 tednov).
Dolgotrajnejše zdravljenje z ekulizumabom (mediana 55 tednov, razpon od 1 dne do 107 tednov) je bilo povezano z zvečano pogostnostjo klinično pomembnih izboljšanj pri pediatričnih in mladostniških bolnikih z aHUS. Ko se je zdravljenje z ekulizumabom nadaljevalo več kot 26 tednov, je en dodaten bolnik (vsega skupaj 68 % bolnikov) dosegel popoln odziv TMA, dva dodatna bolnika (vsega skupaj 91 % bolnikov) pa sta dosegla hematološko normalizacijo. Pri zadnjem ocenjevanju je 19 od
22 bolnikov (86 %) doseglo izboljšanje eGFR za ≥ 15 ml/min/1,73 m2 od izhodišča. Noben bolnik, ki
je prejemal ekulizumab, ni potreboval dialize na novo.
Farmakokinetika in presnova učinkovine
Biotransformacija
Humana protitelesa so podvržena endocitotski presnovi v celicah retikuloendotelijskega sistema. Ekulizumab vsebuje samo naravne aminokisline in nima znanih aktivnih presnovkov. Humana protitelesa se pretežno razgrajujejo v majhne peptide in aminokisline s pomočjo lizosomskih encimov.
Izločanje
Izvedena ni bila nobena specifična študija, s katero bi ocenili poti izločanja/odstranjevanja ekulizumaba iz telesa preko jeter, ledvic, pljuč ali prebavil. V zdravih ledvicah se protitelesa ne izločajo in se zaradi svoje velikosti ne morejo filtrirati.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Pri 40 bolnikih s PNH je bil za oceno farmakokinetičnih parametrov po več odmerkih uporabljen enorazdelčni model. Povprečni očistek je bil 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, povprečni volumen porazdelitve 110,3 ± 17,9 ml/kg in povprečni razpolovni čas odstranjevanja iz telesa 11,3 ± 3,4 dni. Stanje dinamičnega ravnovesja se z uporabo sheme odmerjanja za odrasle s PNH doseže po 4 tednih.
Med farmakodinamično aktivnostjo in koncentracijami ekulizumaba v serumu pri bolnikih s PNH obstaja neposredna korelacija; vzdrževanje minimalne koncentracije nad ≥ 35 mikrogramov/ml pri večini bolnikov s PNH povzroči praktično popolno zaustavitev hemolize.
Farmakokinetična analiza druge populacije s standardnim modelom z 1 razdelkom je bila narejena na FK podatkih večkratnih odmerkov pri 37 bolnikih z aHUS, ki so prejemali priporočeno shemo zdravljenja z ekulizumabom v študijah C08-002A/B in C08-003A/B. V tem modelu je bil tipičen očistek ekulizumaba pri tipičnem bolniku z aHUS, ki tehta 70 kg, 0,0139 l/h in volumen porazdelitve je bil 5,6 l. Razpolovni čas odstranjevanja je bil 297 h (približno 12,4 dni).
Drugi model populacijske farmakokinetike so uporabili za FK podatke večkratnih odmerkov, ki so jih pridobili pri 22 pediatričnih bolnikih z aHUS, ki so prejemali ekulizumab po priporočeni shemi v študiji aHUS C10-003. Očistek in porazdelitveni prostor ekulizumaba sta odvisna od telesne mase, ki pri pediatričnih bolnikih predstavlja podlago za shemo odmerjanja na temelju kategorij telesne mase (glejte poglavje 4.2). Vrednosti očistka ekulizumaba pri pediatričnih bolnikih z aHUS so bile 10,4; 5,3 oziroma 2,2 ml/h pri telesni masi 70, 30 oziroma 10 kg; ustrezne vrednosti porazdelitvenega prostora pa so bile 5,23; 2,76 oziroma 1,21 l. Ustrezna razpolovna doba izločanja je ostala skoraj nespremenjena v razponu 349 do 378 h (približno 14,5 do 15,8 dni).
Očistek in razpolovni čas ekulizumaba sta bila ocenjena tudi med intervencijami z izmenjavo plazme. Izmenjava plazme je imela za posledico približno 50 % padec koncentracije ekulizumaba po enourni intervenciji in razpolovni čas odstranjevanja se je zmanjšal na 52,4 ure.
Priporočeni so dodatni odmerki, kadar ekulizumab dajemo bolnikom z aHUS, ki prejemajo infuzijo
plazme ali imajo izmenjavo plazme (glejte poglavje 4.2).
Pri vseh bolnikih z aHUS, ki so bili zdravljeni z ekulizumabom po priporočilih, je prišlo do hitrega in vztrajnega znižanja aktivnosti terminalnega komplementa. Med farmakodinamično aktivnostjo in koncentracijami ekulizumaba v serumu pri bolnikih z aHUS obstaja neposredna korelacija; vzdrževanje minimalne koncentracije približno 50–100 mikrogramov/ml pri vseh bolnikih z aHUS povzroči praktično popolno zaustavitev aktivnosti terminalnega komplementa.
FK parametri se skladajo s tistimi v populacijah z bolniki s PNH in aHUS.
Farmakodinamična aktivnost, izmerjena s koncentracijami prostega C5 < 0,5 mikrograma/ml, je v korelaciji z v bistvu popolno blokado aktivnosti terminalnega komplementa pri bolnikih s PNH in aHUS.
Posebne skupine bolnikov
Namenskih študij za oceno farmakokinetike ekulizumaba pri posebnih skupinah bolnikov na podlagi
spola, rase, starosti (geriatrične) ali prisotnosti okvare ledvic ali jeter niso izvedli.
Populacijska FK (popFK) analiza podatkov, zbranih v študijah ekulizumaba, je pokazala, da spol, rasa,
starost (geriatrična) ali prisotnost okvare funkcije ledvic ali jeter ne vplivajo na FK ekulizumaba.
Pediatrična populacija
Farmakokinetika ekulizumaba je bila ocenjena v študiji M07-005 pri pediatričnih bolnikih s PNH (starih od 11 do manj kot 18 let) in v študijah C08-002, C08-003, C09-001r in C10-003 pri pediatričnih bolnikih z aHUS (starih od 2 meseca do manj kot 18 let). PopFK analiza je pokazala, da je
pri PNH in aHUS telesna masa pomembna sospremenljivka, ki zahteva odmerjanje glede na telesno
maso pri pediatričnih bolnikih.
Farmacevtski podatki - BEKEMV 300 mg
ocetna kislina
natrijev hidroksid (E524) dinatrijev edetat (EDTA) sorbitol (E420) polisorbat 80 (E433) voda za injekcije
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
3 leta
Po redčenju je bila dokazana kemična in fizikalna stabilnost med uporabo za naslednje:
-
poliolefinske infuzijske vrečke: 14 dni pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, nato pa do 48 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C ali sobni temperaturi
-
polivinilkloridne infuzijske vrečke: 48 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C ali sobni temperaturi
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravila ne uporabi takoj, je za čas shranjevanja zdravila med uporabo in za pogoje shranjevanja zdravila pred uporabo odgovoren uporabnik. Načeloma čas shranjevanja zdravila med uporabo ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je redčenje potekalo v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Viale zdravila BEKEMV v originalni ovojnini lahko vzamete iz hladilnika samo enkrat za največ
7 dni. Na koncu tega obdobja lahko zdravilo vrnete nazaj v hladilnik.
Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Viala (steklo tipa I) z elastomernim zamaškom in aluminijastim obročkom s pokrovčkom tipa »flip-off«.
Pakiranje z eno vialo.
Pred uporabo je treba vizualno pregledati ali raztopina zdravila BEKEMV vsebuje delce in ali je razbarvana.
Navodila
Redčenje je treba izvajati v skladu s pravili dobre prakse, še zlasti v zvezi z asepso. S sterilno brizgo odvzemite celotno količino zdravila BEKEMV iz viale (vial).
Priporočeni odmerek prenesite v infuzijsko vrečko.
Zdravilo BEKEMV razredčite do končne koncentracije 5 mg/ml z dodajanjem 9 mg/ml (0,9-%) raztopine natrijevega klorida za injiciranje, 4,5 mg/ml (0,45-%) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 5-% raztopine glukoze v vodi kot vehikla za redčenje v infuzijsko vrečko.
Končni volumen 5 mg/ml razredčene raztopine je 60 ml za 300 mg odmerke, 120 ml za 600 mg odmerke, 180 ml za 900 mg odmerke in 240 ml za 1200 mg odmerke. Raztopina mora biti bistra in brezbarvna.
Infuzijsko vrečko z razredčeno raztopino rahlo pretresite, da zagotovite temeljito mešanje zdravila in vehikla za redčenje.
Pred uporabo razredčeno raztopino izpostavite temperaturi okolice in počakajte, da se ogreje na sobno
temperaturo.
Neuporabljene ostanke v viali zavrzite.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.