Karcinom ledvičnih celic (RCC)

Zdravilo Votrient je pri odraslih indicirano kot zdravilo prvega izbora za zdravljenje napredovalega karcinoma ledvičnih celic (RCC - renal cell carcinoma) in pri bolnikih, ki so zaradi napredovale bolezni predhodno prejemali zdravljenje s citokini.

Sarkom mehkih tkiv (STS)

Zdravilo Votrient je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z določenimi podvrstami napredovalega sarkoma mehkih tkiv (STS - soft tissue sarcoma), ki so predhodno prejemali kemoterapijo zaradi metastatske bolezni ali jim je bolezen napredovala v 12 mesecih po (neo)adjuvantnem zdravljenju.

Učinkovitost in varnost sta bili ugotovljeni le pri določenih histoloških podvrstah STS (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje z zdravilom Votrient sme uvesti le zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo protitumorskih zdravil.

Priporočeni odmerek pazopaniba za zdravljenje RCC ali STS je 800 mg enkrat na dan.

Odmerek je treba prilagajati (zniževati ali zviševati) postopoma, z nižanjem ali višanjem odmerka v korakih po 200 mg in pri tem upoštevati prenašanje zdravila pri posameznem bolniku zaradi obvladovanja neželenih učinkov. Odmerek pazopaniba ne sme preseči 800 mg.

Pazopaniba se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 2 let, ker obstajajo pomisleki glede varnosti, kar zadeva rast in dozorevanje organov (glejte poglavji 4.4 in 5.3).

Varnost in učinkovitost pazopaniba pri otrocih, starih 2 do 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati. (glejte poglavje 5.1).

Podatkov o uporabi pazopaniba pri bolnikih, starih 65 let in starejših, je malo. V kliničnih študijah RCC, izvedenih s pazopanibom, se varnost uporabe pazopaniba pri bolnikih, starih vsaj 65 let, v celoti klinično ni pomembneje razlikovala od varnosti pri mlajših bolnikih. Klinične izkušnje ne kažejo na razlike v odzivu pri starostnikih in mlajših bolnikih, vendar pa večje občutljivosti posameznih starostnikov ni mogoče izključiti.

Pazopanib in njegovi presnovki se le v majhnem obsegu izločajo preko ledvic, zato je verjetnost, da bi okvara ledvic klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko pazopaniba, majhna (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih s kreatininskim očistkom, večjim od 30 ml/min, odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s kreatininskim očistkom, manjšim od 30 ml/min, je potrebna previdnost, saj pri tej skupini bolnikov ni izkušenj z uporabo pazopaniba.

Priporočila za odmerjanje pri bolnikih z okvaro jeter temeljijo na farmakokinetičnih študijah pazopaniba pri bolnikih z različnimi stopnjami motenega delovanja jeter (glejte poglavje 5.2). Pri vseh bolnikih je treba opraviti teste jetrne funkcije, da bi ugotovili morebitno okvaro jeter; opraviti jih je treba pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem s pazopanibom (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter je treba pazopanib uporabiti previdno in skrbno nadzirati prenašanje. Za bolnike z blagimi nepravilnostmi serumskih jetrnih testov (opredeljenimi bodisi kot normalen bilirubin in kakršno koli zvišanje alanin-aminotransferaze (ALT) bodisi kot zvišanje bilirubina (> 35 % direktnega) do 1,5-kratne zgornje normalne meje (ZMN) ne glede na vrednost ALT) je priporočeni odmerek 800 mg pazopaniba enkrat na dan. Za bolnike z zmerno okvaro jeter (opredeljeno kot zvišanje bilirubina na > 1,5- do 3-kratno ZMN ne glede na vrednost ALT) je priporočljiv manjši odmerek pazopaniba 200 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (opredeljeno kot celokupni bilirubin > 3-kratna ZMN ne glede na vrednost ALT) uporaba pazopaniba ni priporočljiva. Glejte poglavje 4.4za spremljanje jeter in prilagoditev odmerka pri bolnikih z medikamentozno povzročenimi hepatotoksičnimi učinki.

Pazopanib je namenjen peroralni uporabi. Jemati ga je treba brez hrane, vsaj eno uro pred ali dve uri po jedi (glejte poglavje 5.2). Filmsko obložene tablete mora bolnik pogoltniti cele z vodo. Ne sme jih razpolavljati ali zdrobiti (glejte poglavje 5.2).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Učinki na jetra

Med uporabo pazopaniba so poročali o primerih odpovedi jeter (vključno s smrtnimi izidi). Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je treba pazopanib uporabljati previdno in ob natančnem spremljanju. Za bolnike z blagimi nepravilnostmi serumskih jetrnih testov (bodisi z normalnim bilirubinom in kakršnim koli zvišanjem ALT bodisi z zvišanjem bilirubina do 1,5-kratne ZMN ne glede na vrednost ALT) je priporočeni odmerek 800 mg pazopaniba enkrat na dan. Za bolnike z zmerno okvaro jeter (zvišanje bilirubina na > 1,5- do 3-kratno ZMN ne glede na vrednost ALT) je priporočljiv manjši odmerek pazopaniba 200 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 3-kratna ZMN ne glede na vrednost ALT) uporaba pazopaniba ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Izpostavljenost po odmerku 200 mg je pri teh bolnikih sicer zelo variabilna in bistveno nižja, dosežene vrednosti ocenjujejo kot nezadostne za doseganje klinično pomembnega učinka.

V kliničnih študijah s pazopanibom so poročali o zvišanju vrednosti serumskih aminotransferaz (ALT in aspartat-aminotransferaza [AST]) in zvišanju vrednosti bilirubina (glejte poglavje 4.8). V večini primerov so poročali o posameznih primerih zvišanja vrednosti ALT in AST, brez sočasnega zvišanja vrednosti alkalne fosfataze ali bilirubina. Tveganje za blago (> 3-kratna ZMN) do hudo (> 8-kratna ZMN) zvišanje vrednosti ALT je lahko večje pri bolnikih, starejših od 60 let. Tveganje za zvišanje vrednosti ALT zaradi pazopaniba je lahko povečano tudi pri bolnikih, ki so nosilci alela

HLA-B*57:01. Delovanje jeter je treba spremljati pri vseh osebah, ki prejemajo pazopanib, ne glede na njihov genotip in starost (glejte poglavje 5.1).

Serumske jetrne teste je treba izvesti pred uvedbo zdravljenja s pazopanibom, nato pa 3., 5., 7. in

9. teden ter 3. in 4. mesec zdravljenja in dodatno kadar je to klinično indicirano. Po 4. mesecu se morajo nato nadaljevati redne kontrole.

Glejte preglednico 1 za smernice za prilagoditev odmerka pri bolnikih, ki imajo izhodiščne vrednosti celokupnega bilirubina ≤ 1,5-kratno ZMN ter vrednosti AST in ALT ≤ 2-kratno vrednost ZMN:

Sočasna uporaba pazopaniba in simvastatina poveča tveganje za zvišanje ALT (glejte poglavje 4.5), zato je treba to kombinacijo uporabljati previdno in ob natančnem nadzoru.

Hipertenzija

V kliničnih študijah s pazopanibom so se pojavili primeri hipertenzije, vključno z na novo diagnosticiranimi simptomatskimi epizodami zvišanega krvnega tlaka (hipertenzivna kriza). Pred uvedbo zdravljenja s pazopanibom mora biti vrednost krvnega tlaka dobro nadzorovana. Bolnike je treba nadzirati glede pojava hipertenzije zgodaj po začetku zdravljenja (ne pozneje kot en teden po uvedbi pazopaniba), pozneje pa pogosto, da bi zagotovili urejenost krvnega tlaka. Stopnje zvišanega krvnega tlaka (sistolični krvni tlak ≥ 150 mm Hg ali distolični krvni tlak ≥ 100 mm Hg) so se pojavile kmalu po uvedbi zdravljenja (v približno 40 % primerov se je pojavila do 9. dneva zdravljenja in v približno 90 % primerov se je pojavila v prvih 18 tednih po uvedbi zdravljenja). Krvni tlak je treba kontrolirati in ga takoj urejati s kombinacijo antihipertenzivnih zdravil in prilagoditvijo odmerka pazopaniba (prekinitev in ponovna uvedba v zmanjšanem odmerku po klinični presoji) (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Zdravljenje s pazopanibom je treba ukiniti v primeru hipertenzivne krize ali če je hipertenzija huda in traja kljub antihipertenzivnemu zdravljenju in znižanju odmerka pazopaniba.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES – Posterior reversible encephalopathy syndrome)/reverzibilni posteriorni levkoencefalopatski sindrom (RPLS – Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)

V povezavi s pazopanibom je bil opisan PRES/RPLS. PRES/RPLS se lahko pokaže z glavobolom, hipertenzijo, konvulzijami, letargijo, zmedenostjo, slepoto in drugimi motnjami vida oziroma nevrološkimi motnjami ter se lahko konča smrtno. Bolniki, ki se jim pojavi PRES/RPLS, morajo trajno prenehati z zdravljenjem s pazopanibom.

Intersticijska bolezen pljuč (IBP)/pnevmonitis

V povezavi s pazopanibom je bila opisana IBP, ki se lahko konča smrtno (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzorovati glede pljučnih simptomov, ki nakazujejo na IBP/pnevmonitis in pri bolnikih, ki se jim razvije IBP ali pnevmonitis, zdravljenje s pazopanibom zaključiti.

Moteno delovanje srca/srčno popuščanje

Pred začetkom zdravljenja bolnikov s predobstoječimi motnjami delovanja srca je treba upoštevati tveganja in koristi pazopaniba. Varnost in farmakokinetika pazopaniba pri bolnikih z zmernim do hudim srčnim popuščanjem in bolnikih z iztisnim deležem levega prekata (LVEF – left ventricular ejection fraction), nižjim od normalnega, nista raziskani.

V kliničnih študijah s pazopanibom so se pojavile manifestacije motenega delovanja srca, npr. kongestivno srčno popuščanje in zmanjšanje LVEF (glejte poglavje 4.8). V randomizirani primerjalni študiji pazopaniba in sunitiniba pri karcinomu ledvičnih celic (VEG108844) so preiskovancem opravili izhodiščno meritev in kontrolne meritve LVEF. Moteno delovanje miokarda se je pojavilo pri 13 % preiskovancev (47/362), ki so prejemali pazopanib, in pri 11 % preiskovancev (42/369), ki so prejemali sunitinib. Kongestivno srčno popuščanje so opazili pri 0,5 % preiskovancev, ki so prejemali pazopanib in 0,5 % preiskovancev, ki so prejemali sunitinib. V fazi III VEG110727 STS študije je bilo kongestivno srčno popuščanje opisano pri 3 od 240 preiskovancev (1 %). Med preiskovanci, ki so jim opravili meritev LVEF po izhodiščni meritvi in kontrolne meritve LVEF, so zmanjšanje LVEF ugotovili pri 11 % (15/140) prejemnikov pazopaniba in pri 3 % (1/39) prejemnikov placeba.

Dejavniki tveganja

V študiji III. faze pri STS je imelo v kraku s pazopanibom sočasno hipertenzijo 13 od

15 preiskovancev; hipertenzija je morda poslabšala moteno delovanje srca pri ogroženih bolnikih s povečanjem sistoličnega bremena ("afterload"). 99 % bolnikov (243/246) vključenih v študijo III. faze pri STS, vključno s temi 15 preiskovanci, je prejemalo antracikline. Predhodno zdravljenje z antraciklini je lahko dejavnik tveganja za moteno delovanje srca.

Izid

Štirje od 15 preiskovancev so povsem okrevali (vrednost znotraj 5 % od izhodiščne), 5 pa jih je okrevalo delno (vrednost znotraj normalnega območja, vendar > 5 % manj od izhodiščne). En preiskovanec ni okreval, podatkov o spremljanju za preostalih 5 preiskovancev pa ni.

Ukrepanje

Pri bolnikih s pomembnim zmanjšanjem LVEF je treba zdravljenje s pazopanibom prekiniti in/ali zmanjšati odmerek ter to kombinirati z zdravljenjem hipertenzije (če je ta prisotna, glejte poglavje z opozorili glede hipertenzije zgoraj), kot je klinično indicirano.

Bolnike je treba natančno kontrolirati glede kliničnih znakov ali simptomov kongestivnega srčnega popuščanja. Bolnikom, ki imajo tveganje za moteno delovanje srca, je priporočljivo kontrolirati LVEF izhodiščno in redno pozneje.

Podaljšanje intervala QT in torsade de pointes

V kliničnih študijah s pazopanibom so poročali o pojavu podaljšanja intervala QT in tahikardiji torsade de pointes (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki so kdaj že imeli težave s podaljšanjem intervala QT, pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili za zdravljenje srčnih aritmij ali drugimi zdravili, ki lahko podaljšajo interval QT, ter bolnikih, ki imajo relevantne bolezni srca, je treba pazopanib uporabljati previdno. Pred začetkom zdravljenja s pazopanibom je priporočljivo izvesti elektrokardiografsko preiskavo srca in jo nato med zdravljenjem občasno ponavljati ter skrbeti za ravnovesje elektrolitov (npr. kalcij, magnezij, kalij) znotraj mej normalnih vrednosti.

Arterijska tromboza

V kliničnih študijah s pazopanibom so poročali o pojavu miokardnega infarkta, miokardne ishemije, ishemične kapi in tranzitorne ishemične atake (glejte poglavje 4.8). Zabeležili so dogodke s smrtnim izidom. Pazopanib je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki imajo večje tveganje za trombotične dogodke ali imajo trombotične dogodke v anamnezi. Pazopanib ni raziskan pri bolnikih, ki so imeli dogodek v preteklih 6 mesecih. Odločitev o uvedbi zdravljenja je treba sprejeti na osnovi ocene razmerja med koristjo in tveganjem pri vsakem posameznem bolniku.

Venski trombembolični dogodki

V kliničnih študijah pazopaniba so se pojavili venski trombembolični dogodki, vključno z vensko trombozo in smrtno pljučno embolijo. Te dogodke so opažali tako v študijah RCC kot STS, vendar je bila incidenca v populaciji s STS večja (5 %) kot v populaciji z RCC (2 %).

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

V kliničnih študijah, v katerih so preučevali pazopanib v monoterapiji, v kombinaciji z bevacizumabom oziroma v kombinaciji s topotekanom, je bila opisana TMA (glejte poglavje 4.8). Bolniki, ki se jim pojavi TMA, morajo trajno prenehati z zdravljenjem s pazopanibom. Po ukinitvi zdravljenja so opažali izginotje učinkov TMA. Pazopanib ni indiciran za uporabo v kombinaciji z drugimi zdravili.

Hemoragični dogodki

V kliničnih študijah s pazopanibom so poročali o pojavu hemoragičnih dogodkov (glejte poglavje 4.8). Pojavile so se krvavitve s smrtnim izidom. Pri bolnikih z anamnezo izkašljevanja krvi, cerebralne krvavitve ali klinično pomembne gastrointestinalne krvavitve v zadnjih 6 mesecih, uporaba pazopaniba ni raziskana. Pri bolnikih s pomembnim tveganjem za pojav krvavitev je treba pazopanib uporabljati previdno.

Anevrizme in disekcije arterij

Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo pazopaniba je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizem.

Perforacije in fistula v gastrointestinalnem traktu

V kliničnih študijah s pazopanibom so poročali o pojavu perforacij ali fistule v gastrointestinalnem traktu (glejte poglavje 4.8). Pojavile so se perforacije s smrtnim izidom. Pri bolnikih s tveganjem za pojav perforacije ali fistule v gastrointestinalnem traktu je treba pazopanib uporabljati previdno.

Celjenje ran

Formalne študije o vplivu pazopaniba na celjenje ran niso bile izvedene. Ker lahko zaviralci žilnega endotelnega rastnega faktorja (VEGF - vascular endothelial growth factor) vplivajo na celjenje ran, je treba zdravljenje s pazopanibom prekiniti vsaj 7 dni pred načrtovanim kirurškim posegom. Odločitev o nadaljevanju zdravljenja s pazopanibom po opravljenem kirurškem posegu je treba sprejeti na osnovi klinične presoje ustreznosti celjenja rane. Pri bolnikih, pri katerih se rana ponovno odpre, je treba zdravljenje s pazopanibom prekiniti.

Hipotiroidizem

V kliničnih študijah s pazopanibom so poročali o primerih zmanjšanega delovanja ščitnice (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo zdravljenja s pazopanibom je priporočljivo z laboratorijskimi preiskavami ovrednotiti delovanje ščitnice. Bolnike s hipotiroidizmom je treba pred uvedbo zdravljenja s

pazopanibom zdraviti v skladu z ustaljeno prakso. Med zdravljenjem s pazopanibom je treba vse bolnike skrbno nadzirati glede pojava znakov ali simptomov zmanjšanega delovanja ščitnice.

Periodično je treba opravljati laboratorijske preiskave delovanja ščitnice in po potrebi ukrepati v skladu z ustaljeno medicinsko prakso.

Proteinurija

V kliničnih študijah s pazopanibom so poročali o pojavu proteinurije. Pred začetkom zdravljenja in periodično med zdravljenjem je priporočljivo opraviti preiskave urina, bolnike pa je treba nadzirati glede poslabšanja proteinurije. V primeru pojava nefrotskega sindroma je treba zdravljenje s pazopanibom prekiniti.

Sindrom tumorske lize

Uporaba pazopaniba je lahko povezana s pojavljanjem sindroma tumorske lize, vključno s smrtjo zaradi sindroma tumorske lize (glejte poglavje 4.8). Tveganje za razvoj sindroma tumorske lize je povečano pri bolnikih s hitro rastočimi tumorji, z velikim tumorskim bremenom, z okvaro delovanja ledvic ali v stanju dehidriranosti. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Votrient je treba razmisliti o preventivnih ukrepih, kot sta odpravljanje zvišanih vrednosti sečne kisline in intravenska hidracija.

Bolnike s povečanim tveganjem je treba skrbno spremljati in zdraviti, kot je klinično indicirano. Pnevmotoraks

V kliničnih študijah pazopaniba pri napredovalem sarkomu mehkih tkiv so se pojavili primeri pnevmotoraksa (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem s pazopanibom je treba bolnike natančno kontrolirati glede znakov in simptomov pnevmotoraksa.

Pediatrična populacija

Mehanizem delovanja pazopaniba lahko pri glodalcih hudo prizadene rast in dozorevanje organov med zgodnjim postnatalnim obdobjem (glejte poglavje 5.3), zato se pazopaniba ne sme uporabljati pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 2 let.

Okužbe

Opisani so primeri hudih okužb (z nevtropenijo ali brez nje), v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Kombinacija z drugimi sistemskimi zdravili proti raku

Klinične študije pazopaniba v kombinaciji s številnimi drugimi zdravili proti raku (vključno z na primer pemetreksedom, lapatinibom ali pembrolizumabom) so se končale predčasno zaradi problemov z večjo toksičnostjo in/ali umrljivostjo. V teh shemah ni bilo ugotovljenega varnega in učinkovitega odmerka kombinacij.

Nosečnost

Predklinične študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Če se pazopanib uporablja med nosečnostjo, ali če bolnica med zdravljenjem s pazopanibom zanosi, ji je treba pojasniti možno tveganje za plod. Ženskam v rodni dobi je treba pojasniti, da med zdravljenjem s pazopanibom ne smejo zanositi (glejte poglavje 4.6).

Interakcije

Sočasnemu zdravljenju z močnimi zaviralci CYP3A4, P-glikoproteina (P-gp) ali proteina BCRP se je treba izogniti, ker obstaja tveganje večje izpostavljenosti pazopanibu (glejte poglavje 4.5). Pretehtati je treba uporabo drugih zdravil za sočasno uporabo, ki imajo majhen potencial za zaviranje CYP3A4, P- gp ali BCRP, ali takšnega potenciala sploh nimajo.

Sočasnemu zdravljenju z induktorji CYP3A4 se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšanje izpostavljenosti pazopanibu (glejte poglavje 4.5).

Med sočasnim zdravljenjem s ketokonazolom so bili opisani primeri hiperglikemije.

Pri sočasni uporabi pazopaniba in substratov za uridin-difosfat-glukuronoziltransferazo 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan) je potrebna previdnost, ker je pazopanib inhibitor UGT1A1 (glejte poglavje 4.5).

Med zdravljenjem s pazopanibom bolnik ne sme uživati soka grenivke (glejte poglavje 4.5). Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Vpliv drugih zdravil na pazopanib

Študije in vitro kažejo, da oksidativna presnova pazopaniba v človeških jetrnih mikrosomih poteka predvsem s CYP3A4 in le v manjši meri s CYP1A2 in CYP2C8. Zaviralci in induktorji CYP3A4 torej lahko vplivajo na presnovo pazopaniba.

Zaviralci CYP3A4, P-gp, BCRP

Pazopanib je substrat CYP3A4, P-gp in BCRP.

Sočasna uporaba pazopaniba (400 mg enkrat na dan) z močnim zaviralcem CYP3A4 in P-gp ketokonazolom (400 mg enkrat na dan) 5 dni zapored je povzročila povečanje povprečne AUC(0-24) pazopaniba za 66 % in njegove Cmax za 45 % v primerjavi z uporabo pazopaniba samega (400 mg enkrat na dan 7 dni). Opravili so primerjave farmakokinetičnih parametrov pazopaniba Cmax (razpon povprečij od 27,5 do 58,1 µg/ml) in AUC(0-24) (razpon povprečij od 48,7 do 1040 µg*h/ml) po uporabi 800 mg pazopaniba samega in po uporabi 400 mg pazopaniba s 400 mg ketokonazola (povprečna Cmax 59,2 µg/ml, povprečna AUC(0-24) 1300 µg*h/ml). Pokazale so, da v prisotnosti močnega zaviralca CYP3A4 in P-gp zmanjšanje odmerka pazopaniba na 400 mg enkrat na dan pri večini bolnikov povzroči podobno sistemsko izpostavljenost, kot je dosežena po uporabi 800 mg pazopaniba samega enkrat na dan. A pri nekaterih bolnikih je lahko sistemska izpostavljenost pazopanibu večja, kot je bila zabeležena po uporabi 800 mg pazopaniba samega.

Pri sočasni uporabi pazopaniba in ostalih zdravil iz skupine močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) se koncentracije pazopaniba lahko povečajo. Sok grenivke vsebuje zaviralec CYP3A4 in tudi lahko poveča koncentracije pazopaniba v plazmi.

Pri uporabi lapatiniba (ki je substrat in šibek zaviralec CYP3A4 in P-gp ter močen zaviralec BCRP) v odmerku 1500 mg skupaj s pazopanibom v odmerku 800 mg, sta se srednji vrednosti AUC(0-24) in Cmax pazopaniba povečali za približno od 50 % do 60 % v primerjavi z uporabo pazopaniba samega v odmerku 800 mg. Zavrtje P-gp in/ali BCRP z lapatinibom je verjetno pripomoglo k večji izpostavljenosti pazopanibu.

Pri sočasni uporabi pazopaniba skupaj z zaviralci CYP3A4, P-gp in BCRP, kot je lapatinib, se koncentracije pazopaniba v plazmi povečajo. Sočasna uporaba z močnimi zaviralci P-gp ali BCRP lahko tudi spremeni izpostavljenost pazopanibu in njegovo porazdelitev, vključno s porazdelitvijo v osrednje živčevje.

Sočasni uporabi pazopaniba z močnim zaviralcem CYP3A4 se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

Če ni medicinsko sprejemljive alternative uporabi močnega zaviralca CYP34A, je treba med sočasno uporabo odmerek pazopaniba zmanjšati na 400 mg na dan (glejte poglavje 4.4). V takšnih primerih je treba biti pozoren na neželene učinke in če se pojavijo z zdravilom povezani neželeni učinki, pride v poštev dodatno zmanjšanje odmerka.

Sočasni uporabi z močnimi zaviralci P-gp ali BCRP se je treba izogibati. Priporočljivo je izbrati alternativno sočasno zdravilo, ki ne zavira ali ima minimalen vpliv na zaviranje P-gp ali BCRP.

Induktorji CYP3A4, P-gp, BCRP

Induktorji CYP3A4, kot je rifampicin, lahko zmanjšajo koncentracije pazopaniba v plazmi. Sočasna uporaba pazopaniba z močnimi induktorji P-gp ali BCRP lahko spremeni izpostavljenost pazopanibu in njegovo porazdelitev, vključno s porazdelitvijo v osrednje živčevje. Priporočljivo je izbrati alternativno sočasno zdravilo, ki ne inducira ali ima minimalen vpliv na indukcijo encima ali transporterja.

Vpliv pazopaniba na druga zdravila

Študije in vitro s humanimi jetrnimi mikrosomi so pokazale, da pazopanib zavira encime CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 in 2E1. Morebitna indukcija CYP3A4 je pri človeku bila dokazana in vitro s humanim PXR. Klinične farmakološke študije z uporabo pazopaniba v odmerku 800 mg enkrat na dan so pokazale, da pazopanib pri bolnikih z rakom nima klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko kofeina (preiskovani substrat za CYP1A2), varfarina (preiskovani substrat za CYP2C9) ali omeprazola (preiskovani substrat za CYP2C19). Pri sočasni uporabi pazopaniba sta se ^{srednji vrednosti AUC in C}max ^{midazolama (preiskovani substrat za CYP3A4) povečali za približno} 30 %, razmerje koncentracij dekstrometrofana in dekstrofana v urinu po peroralni uporabi dekstrometorfana (preiskovani substrat za CYP2D6) pa se je povečalo za od 33 % do 64 %. Pri sočasni uporabi pazopaniba v odmerku 800 mg enkrat na dan in paklitaksela v odmerku 80 mg/m² (substrat za CYP3A4 in CYP2C8) enkrat na teden, se je srednja vrednost AUC paklitaksela povečala ^{za 26 %, C}max ^{paklitaksela pa za 31 %.}

Glede na vrednosti IC50 in vitro in vrednosti Cmax v plazmi in vivo lahko presnovka pazopaniba GSK1268992 in GSK1268997 pripomoreta k neto zaviralnemu vplivu pazopaniba na BCRP. Poleg tega ni mogoče izključiti zavrtja BCRP in P-gp s pazopanibom v prebavilih. Previdnost je potrebna, če je pazopanib uporabljen hkrati z drugimi peroralnimi substrati BCRP in P-gp.

In vitro je pazopanib zavrl humani transportni polipeptid za organske anione (OATP1B1). Vpliva pazopaniba na farmakokinetiko substratov OATP1B1 (npr. statinov, glejte ''Vpliv sočasne uporabe pazopaniba in simvastatina” spodaj) ni mogoče izključiti.

Pazopanib in vitro zavira encim uridin-difosfoglukuronozil-transferazo 1A1 (UGT1A1). Aktivni presnovek irinotekana, SN-38, je substrat OATP1B1 in UGT1A1. Sočasna uporaba 400 mg pazopaniba enkrat na dan z 250 mg/m² cetuksimaba in 150 mg/m² irinotekana je povečala sistemsko izpostavljenost presnovku SN-38 za približno 20 %. Pazopanib pri osebah s polimorfizmom UGT1A1*28 morda bolj vpliva na odstranjevanje SN-38 kot pri osebah z divjim tipom alela. Vendar genotip UGT1A1 ni bil vedno napovednik vpliva pazopaniba na odstranjevanje SN-38. Previdnost je potrebna, če je pazopanib uporabljen hkrati s substrati UGT1A1.

Vpliv sočasne uporabe pazopaniba in simvastatina

Sočasna uporaba pazopaniba in simvastatina poveča incidenco zvišanj ALT. Rezultati metanalize, ki je uporabila združene podatke kliničnih raziskav s pazopanibom so pokazali, da so ALT > 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti zabeležili pri 126 od 895 bolnikov (14 %), ki niso uporabljali statinov, in pri 11 od 41 bolnikov (27 %) bolnikov, ki so sočasno uporabljali simvastatin (p = 0,038). Če se bolniku, ki sočasno prejema simvastatin, zviša ALT, je treba upoštevati smernice za odmerjanje pazopaniba in prekiniti uporabo simvastatina (glejte poglavje 4.4). Poleg tega je treba pazopanib skupaj z drugimi statini uporabljati previdno, ker ni dovolj podatkov za oceno njihovega vpliva na raven ALT. Ni mogoče izključiti, da bo pazopanib vplival na farmakokinetiko drugih statinov (npr.

atrovastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin). Vpliv hrane na pazopanib

Pri uporabi pazopaniba skupaj z obrokom z veliko ali majhno vsebnostjo maščob sta se vrednosti AUC in Cmax pazopaniba povečali za približno 2-krat. Bolnik mora pazopanib jemati vsaj eno uro pred ali dve uri po jedi.

Zdravila, ki zvišujejo pH v želodcu

Sočasna uporaba pazopaniba in esomeprazola zmanjša biološko uporabnost pazopaniba za približno 40 % (AUC in Cmax); hkratni uporabi pazopaniba z zdravili, ki zvišajo pH v želodcu, se je treba izogniti. Če je sočasna uporaba zaviralcev protonske črpalke (PPI - proton-pump inhibitor) medicinsko potrebna, je odmerek pazopaniba priporočljivo vzeti brez hrane, enkrat na dan zvečer, obenem s PPI. Če je sočasna uporaba antagonista receptorjev H2 medicinsko potrebna, je treba pazopanib vzeti brez hrane vsaj 2 uri pred ali vsaj 10 ur po odmerku antagonista receptorjev H2. Pazopanib je treba vzeti vsaj 1 uro pred ali 2 uri po uporabi kratkodelujočih antacidov. Priporočila glede hkratne uporabe PPI in antagonistov receptorjev H2 temeljijo na fizioloških razmislekih.

Nosečnost/Kontracepcija pri moških in ženskah

Ni zadostnih podatkov o uporabi pazopaniba pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Pazopaniba se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če klinično stanje bolnice zahteva zdravljenje s pazopanibom. Če se pazopanib uporablja med nosečnostjo, ali če bolnica med zdravljenjem s pazopanibom zanosi, ji je treba pojasniti možno tveganje za plod.

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati uporabo primerne metode kontracepcije med zdravljenjem in še najmanj 2 tedna po zadnjem odmerku pazopaniba in pojasniti, da med zdravljenjem s pazopanibom ne smejo zanositi.

Bolniki moškega spola (tudi tisti, ki so imeli vazektomijo) morajo v času jemanja pazopaniba in še najmanj 2 tedna po zadnjem odmerku pazopaniba pri spolnih odnosih uporabljati kondom, s čimer zmanjšujejo možnost, da bi nosečo partnerko oziroma partnerko v rodni dobi izpostavljali zdravilu.

Dojenje

Varnost uporabe pazopaniba med dojenjem ni bila dokazana. Ni znano, ali se pazopanib ali njegovi presnovki izločajo z materinim mlekom. Podatki o izločanju pazopaniba z mlekom pri živalih niso na voljo. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem s pazopanibom mora bolnica prenehati dojiti.

Plodnost

Študije na živalih kažejo, da zdravljenje s pazopanibom lahko vpliva na plodnost moških in žensk (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Votrient nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Iz farmakologije pazopaniba se škodljiv vpliv na tovrstne aktivnosti ne more predvideti. Pri presojanju bolnikove sposobnosti za opravila, ki zahtevajo presojo motorične ali kognitivne funkcije, je treba upoštevati tako klinično stanje bolnika kot profil neželenih učinkov pazopaniba. Bolniki naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji, če so omotični, utrujeni ali šibki.

Povzetek varnostnih značilnosti

Pri celotnem vrednotenju varnosti in prenašanja pazopaniba pri osebah s karcinomom ledvičnih celic (skupaj n = 1149) so upoštevani kumulativni podatki iz ključne študije pri RCC (VEG105192,

n = 290), podaljška študije (VEG107769, n = 71), podporne študije II. faze (VEG102616, n = 225) in randomizirane, odprte študije neinferiornosti III. faze z vzporednimi skupinami (VEG108844,

n = 557) (glejte poglavje 5.1).

Kumulativni podatki ključne študije pri STS (VEG110727, n = 369) in podporne študije II. faze (VEG20002, n = 142) so bili ovrednoteni v celotni oceni varnosti in prenašanja pazopaniba (skupna populacija glede varnosti n = 382) pri preiskovancih s STS (glejte poglavje 5.1).

Najpomembnejši resni neželeni učinki, ugotovljeni v študijah pri RCC in STS, so bili tranzitorna ishemična ataka, ishemična kap, miokardna ishemija, miokardni in cerebralni infarkt, diskfunkcija srca, gastrointestinalna perforacija in fistula, podaljšanje intervala QT, torsades de pointes ter krvavitve v pljučih, prebavilih in možganih. O vseh neželenih učinkih so poročali pri manj kot 1 % zdravljenih bolnikov. Med drugimi pomembnimi resnimi neželenimi učinki, ugotovljenimi v študijah pri STS, so bili venski trombembolični dogodki, moteno delovanje levega prekata in pnevmotoraks.

Dogodki, ki so bili povezani s smrtnim izidom, in bi lahko bili povezani z uporabo pazopaniba so gastrointestinalna krvavitev, pljučna krvavitev/hemoptiza, nenormalno delovanje jeter, perforacija črevesa in ishemična možganska kap.

Najpogostejši neželeni učinki (ki so se pojavili vsaj pri 10 % bolnikov) katere koli stopnje v študijah pri RCC in STS so bili: driska, sprememba barve las, hipopigmentacija kože, eksfoliativen izpuščaj, hipertenzija, navzea, glavobol, utrujenost, anoreksija, bruhanje, disgevzija, stomatitis, zmanjšanje telesne mase, bolečina, zvišanje vrednosti alanin-aminotransferaze in zvišanje vrednosti aspartat- aminotransferaze.

Neželeni učinki zdravila (vseh stopenj), o katerih so poročali pri preiskovancih z RCC in STS ali v obdobju po prihodu zdravila na trg, so v nadaljevanju navedeni po MedDRA podatkovni bazi glede na organske sisteme, pogostnosti in stopnjo resnosti. Pogostnost je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Kategorije pogostnosti so bile določene na osnovi absolutne pogostnosti iz kliničnih študij. Ocenjeni so bili tudi postmarketinški podatki o varnosti in prenosljivosti vključujoč vse klinične študije in spontana poročila. V razvrstitvah pogostnosti znotraj posameznega organskega sistema so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Tabelirani seznam neželenih učinkov

Nevtropenijo, trombocitopenijo in sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije so pogosteje opažali pri bolnikih vzhodnoazijskega porekla.

Nevtropenijo, trombocitopenijo in sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije so pogosteje opažali pri bolnikih vzhodnoazijskega porekla.

Pediatrična populacija

Varnostni profil je pri pediatričnih bolnikih podoben kot pri uporabi pazopaniba pri odraslih za odobrene indikacije na osnovi podatkov 44 pediatričnih bolnikov iz študije faze I ADVL0815 in 57 pediatričnih bolnikov iz študije faze II PZP034X2203 (glejte poglavje 5.1).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V kliničnih študijah so ovrednotili uporabo pazopaniba v odmerkih do 2000 mg. Utrujenost 3. stopnje (toksični učinek, ki omejuje odmerek) oziroma hipertenzijo 3. stopnje so ugotovili pri 1 od 3 bolnikov, ki so prejemali odmerek 2000 mg oziroma 1000 mg na dan.

Specifični antidot za primere prevelikega odmerjanja pazopaniba ne obstaja. Zdravljenje v primeru prevelikega odmerjanja mora vključevati splošne podporne ukrepe.