ZELDOX 20 mg/ml prašek za raztopino za injiciranje

Ziprasidon prašek za raztopino za injiciranje je indiciran za hitro obvladanje agitacije pri bolnikih s

shizofrenijo, kadar peroralna terapija ni primerna; uporabljati se ga sme največ 3 dni zapored.

Takoj ko je klinično primerno, je treba zdravljenje s praškom za raztopino za injiciranje ziprasidona prekiniti in uvesti peroralni ziprasidon.

Odmerjanje

Samo za intramuskularno uporabo. Intravenski uporabi se je treba izogibati.

Intramuskularni pripravek je namenjen samo bolnikom, pri katerih zdravljenje s peroralnim pripravkom ni primerno.

Odrasli

Priporočeni odmerek je 10 mg, apliciran kot je potrebno, do največjega odmerka 40 mg na dan. Odmerke 10 mg se sme aplicirati na 2 uri. Nekateri bolniki potrebujejo začetni odmerek 20 mg, ki mu lahko naslednji 10 mg odmerek sledi čez 4 ure. Potem je mogoče odmerke 10 mg dajati na 2 uri do

največjega dnevnega odmerka 40 mg. Intramuskularna uporaba ziprasidona več kot 3 dni zapored ni raziskana.

Če je indicirano dolgotrajno zdravljenje, je treba intramuskularno farmacevtsko obliko nadomestiti s peroralnim ziprasidonijevim kloridom (do 80 mg dvakrat na dan) takoj, ko je to mogoče.

Starejši

Klinične izkušnje z intramuskularnim zdravljenjem pri starejših bolnikih (> 65 let) so omejene.

Zdravljenje teh bolnikov z intramuskularnimi injekcijami ni priporočljivo (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani.

Bolniki z okvaro ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic je treba intramuskularne injekcije ziprasidona uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z jetrno insuficienco je treba razmisliti o manjših odmerkih (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

• preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

• znano podaljšanje intervala QT

• sindrom prirojenega podaljšanja QT

• nedaven akutni miokardni infarkt

• dekompenzirano srčno popuščanje

• aritmije, zdravljene z antiaritmiki skupin IA in III

• sočasno zdravljenje z zdravili, ki podaljšajo interval QT, npr. antiaritmiki skupin IA in III, arzenov trioksid, halofantrin, levometadilacetat, mezoridazin, tioridazin, pimozid, sparfloksacin, gatifloksacin, moksifloksacin, dolasetronijev mesilat, meflokin, sertindol ali cisaprid (glejte poglavji 4.4 in 4.5)

Interval QT

Ziprasidon povzroči blago do zmerno, od odmerka odvisno podaljšanje intervala QT (glejte

poglavji 4.8 in 5.1).

Ziprasidona se ne sme dajati skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Pri bolnikih z izrazito bradikardijo je potrebna previdnost. Motnje elektrolitov, npr. hipokaliemija ali hipomagneziemija, povečajo tveganje za maligne aritmije in jih je treba odpraviti pred začetkom zdravljenja z ziprasidonom. Pri bolnikih s stabilno boleznijo srca je treba pred začetkom zdravljenja opraviti pregled EKG.

Če se pojavijo kardialni simptomi, npr. palpitacije, vrtoglavica, sinkopa ali konvulzije, je treba

upoštevati možnost maligne srčne aritmije in opraviti pregled srca, vključno z EKG. Če je interval

QTc > 500 ms, je zdravljenje priporočljivo prekiniti (glejte poglavje 4.3).

V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih z več sočasnimi motečimi dejavniki tveganja, ki so jemali

ziprasidon, redko poročali o pojavu torsade de pointes.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost intramuskularnih injekcij ziprasidona pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani.

Starejši (> 65 let)

Klinična preskušanja niso vključevala dovolj starejših bolnikov, zato ni mogoče dati priporočil za

odmerjanje, intramuskularno zdravljenje pri teh bolnikih pa ni priporočljivo.

Nevroleptični maligni sindrom

Nevroleptični maligni sindrom (NMS) je redek, vendar potencialno smrten zaplet, opisan v povezavi z antipsihotičnimi zdravili, vključno z ziprasidonom. Obvladovanje NMS mora vključevati takojšnjo prekinitev zdravljenja z vsemi antipsihotičnimi zdravili.

Hude kožne reakcije

V povezavi z izpostavljenostjo ziprasidonu so poročali o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). DRESS je kombinacija treh ali več od naslednjih znakov: kožna reakcija (kot je izpuščaj ali eksfoliativni dermatitis), eozinofilija, povišana telesna temperatura, limfadenopatija in eden ali več sistemskih zapletov, kot so hepatitis, nefritis, pnevmonitis, miokarditis in perikarditis.

V povezavi z izpostavljenostjo ziprasidonu so poročali tudi o drugih hudih kožnih reakcijah, kot je

Stevens-Johnsonov sindrom.

Hude kožne reakcije so včasih smrtne. Ob pojavu hudih kožnih reakcij je treba zdravljenje z

ziprasidonom prekiniti.

Srčnožilne bolezni

Klinična preskušanja niso vključevala dovolj bolnikov s srčnožilnimi boleznimi, zato varnost

intramuskularne uporabe tega zdravila še ni bila dokazana (glejte poglavje 4.3).

Krvni tlak

Po intramuskularni uporabi ziprasidona se lahko pojavijo omotica, tahikardija in posturalna hipotenzija. Opisani so tudi posamezni primeri hipertenzije. Potrebna je previdnost, še posebej pri ambulantnih bolnikih.

Tardivna diskinezija

Dolgotrajno zdravljenje z ziprasidonom lahko povzroči tardivno diskinezijo in druge tardivne ekstrapiramidne sindrome. Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z ziprasidonom.

Padci

Ziprasidon lahko povzroči somnolenco, omotico, posturalno hipotenzijo in motnje hoje, ki lahko privedejo do padcev. Pri zdravljenju bolnikov z večjim tveganjem je potrebna previdnost in razmisliti je treba o manjšem začetnem odmerku (npr. pri starejših ali slabotnih bolnikih) (glejte poglavje 4.2).

Konvulzije

Pri zdravljenju bolnikov z anamnezo konvulzij je priporočljiva previdnost.

Okvara jeter

Izkušenj pri bolnikih s hudo jetrno insuficienco je malo, zato je treba ziprasidon pri tej skupini uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Povečano tveganje za cerebrovaskularne insulte pri bolnikih z demenco

Pri bolnikih z demenco je bilo pri zdravljenju z nekaterimi atipičnimi antipsihotiki v randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih opaženo približno trikrat večje tveganje za

cerebrovaskularne neželene učinke. Mehanizem za to povečano tveganje ni znan. Povečanega tveganja ne moremo izključiti pri uporabi drugih antipsihotikov ali pri drugih populacijah bolnikov. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za kap je treba zdravilo Zeldox uporabljati previdno.

Povečana umrljivost starejših bolnikov z demenco

Podatki iz dveh velikih opazovalnih študij so pokazali, da pri starejših bolnikih z demenco, ki so jih zdravili z antipsihotiki, obstaja majhno povečanje tveganja za smrt in/ali potencialne

cerebrovaskularne neželene učinke v primerjavi z bolniki, ki jih niso zdravili. Za zanesljivo oceno

natančne velikosti povečanja tveganja ni na voljo dovolj podatkov, vzrok za povečano tveganje pa ni

znan.

Zdravilo Zeldox ni odobreno za zdravljenje z demenco povezanih vedenjskih motenj.

Venska trombembolija

Pri uporabi antipsihotičnih zdravil so poročali o primerih venske trombembolije (VTE - Venous Thromboembolism). Ker so pri bolnikih, zdravljenih z antipsihotiki, pogosto prisotni pridobljeni dejavniki tveganja za VTE, je treba vse možne dejavnike tveganja za VTE ugotoviti pred in med zdravljenjem z ziprasidonom ter uvesti ustrezne preventivne ukrepe.

Priapizem

Pri uporabi antipsihotikov, vključno z ziprasidonom, so poročali o primerih priapizma. Ta neželeni učinek, podobno kot pri drugih psihotropnih zdravilih, ni bil odvisen od odmerka in ni bil povezan s trajanjem zdravljenja.

Poročila o smrtnosti iz obdobja trženja zdravila

Tako kot pri drugih intramuskularnih antipsihotikih so tudi med uporabo intramuskularne oblike

ziprasidona poročali o smrtnih izidih, do katerih je večinoma prišlo pri bolnikih z več sočasnimi

motečimi dejavniki tveganja. Čeprav vzročna povezava ni bila ugotovljena, je treba intramuskularno

obliko ziprasidona uporabljati previdno.

Zdravilo Zeldox vsebuje natrij

Zdravilo Zeldox vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml rekonstituirane raztopine za injiciranje. Bolnike na dieti z nadzorovanim vnosom natrija lahko obvestite, da je to zdravilo v bistvu ‘brez natrija’.

Farmakokinetičnih in farmakodinamičnih študij o medsebojnem delovanju med ziprasidonom in

drugimi zdravili, ki podaljšajo interval QT, niso izvedli. Aditivnega učinka ziprasidona in teh zdravil ni mogoče izključiti, zato se ziprasidona ne sme uporabljati z zdravili, ki podaljšajo interval QT, npr. antiaritmiki skupin IA in III, arzenov trioksid, halofantrin, levometadilacetat, mezoridazin, tioridazin, pimozid, sparfloksacin, gatifloksacin, moksifloksacin, dolasetronijev mesilat, meflokin, sertindol ali cisaprid (glejte poglavje 4.3).

Zdravila z delovanjem na osrednje živčevje/alkohol

Zaradi primarnih učinkov ziprasidona je pri uporabi v kombinaciji z drugimi centralno delujočimi

zdravili in alkoholom potrebna previdnost.

Učinek ziprasidona na druga zdravila

Vse študije medsebojnega delovanja so bile opravljene s peroralnim ziprasidonom.

Študija z dekstrometorfanom in vivo pri 50 % manjši plazemski koncentraciji, kot je dosežena po

40 mg ziprasidona dvakrat na dan, ni pokazala izrazitega zavrtja CYP2D6. In vitro podatki kažejo, da bi ziprasidon lahko bil zmeren zaviralec CYP2D6 in CYP3A4. Vendar ni verjetno, da bi ziprasidon v klinično pomembnem obsegu vplival na farmakokinetiko zdravil, ki se presnavljajo preko teh dveh izooblik citokroma P450.

Peroralni kontraceptivi: uporaba ziprasidona ni pomembno spremenila farmakokinetike estrogenskih (etinilestradiola, substrata CYP3A4) ali progesteronskih sestavin.

Litij: sočasna uporaba ziprasidona ni vplivala na farmakokinetiko litija.

Učinki drugih zdravil na ziprasidon

Zaviralec CYP3A4 ketokonazol je v odmerku 400 mg/dan povečal koncentracijo ziprasidona v serumu za < 40 %. Pri pričakovanem tmax ziprasidona se je koncentracija S-metil-dihidroziprasidona v serumu povečala za 55 %, koncentracija ziprasidon sulfoksida pa za 8 %. Dodatnega podaljšanja QTc niso

opazili. Ni verjetno, da bi sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 klinično pomembno

spremenila farmakokinetiko, zato odmerka ni treba prilagajati.

21-dnevno zdravljenje s karbamazepinom v odmerku 200 mg dvakrat na dan je za približno 35 %

zmanjšalo izpostavljenost ziprasidonu.

Antacidi: večkratni odmerki antacida z aluminijem in magnezijem ali cimetidina niso klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko ziprasidona na poln želodec.

Serotoninergična zdravila

V posameznih primerih so poročali o serotoninskem sindromu, ki je bil časovno povezan z uporabo ziprasidona v kombinaciji z drugimi serotoninergičnimi zdravili, kot so npr. selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) (glejte poglavje 4.8). Znaki serotoninskega sindroma lahko vključujejo zmedenost, agitacijo, povišano telesno temperaturo, potenje, ataksijo, hiperrefleksijo, mioklonus in diarejo.

Vezava na plazemske beljakovine

Ziprasidon se v veliki meri veže na plazemske beljakovine. Varfarin ali propranolol, učinkovini, ki se v veliki meri vežeta na plazemske beljakovine, nista spremenili in vitro vezave ziprasidona na plazemske beljakovine, kakor tudi ziprasidon ni spremenil vezave teh učinkovin v človeški plazmi.

Zato je možnost za interakcije z ziprasidonom zaradi izpodrivanja malo verjetna.

Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja so pokazale neželene učinke na razmnoževanje v

odmerkih, povezanih s toksičnimi učinki za mater in/ali sedacijo. Znakov teratogenosti ni bilo (glejte poglavje 5.3).

Nosečnost

Študij pri nosečnicah niso izvedli. Ker so izkušnje pri ljudeh omejene, ziprasidona ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo, razen če pričakovana korist za mater odtehta morebitno tveganje za plod.

Opozorilo za zdravila iz skupine antipsihotikov

Pri novorojenčkih, ki so bili v tretjem trimesečju nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom, obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji,

hipotoniji, tremorju, somnolenci, dihalni stiski in motnjah hranjenja. Zaradi tega je treba novorojenčke

skrbno spremljati.

Dojenje

Ustreznih in dobro nadzorovanih študij pri doječih ženskah ni. Ziprasidon so v materinem mleku zaznali le v enem primeru. Bolnicam, ki dobivajo ziprasidon, je treba svetovati, naj ne dojijo. Če je zdravljenje potrebno, je treba dojenje prekiniti.

Plodnost

Ustreznih in dobro nadzorovanih študij pri ženskah in moških, izpostavljenih ziprasidonu, ni.

Kontracepcija – Ženskam v rodni dobi, ki dobivajo ziprasidon, je treba svetovati, naj uporabljajo

ustrezno metodo kontracepcije.

Ziprasidon lahko povzroči somnolenco in lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike, ki bi utegnili voziti ali upravljati stroje, je treba ustrezno opozoriti.

Intramuskularni ziprasidon

Spodnja preglednica navaja neželene učinke, katerih povezanost z ziprasidonom je bila v preskušanjih II./III. faze možna, verjetna ali ni bila znana. Najpogostejši neželeni učinki so bili navzea, sedacija, omotica, bolečina na mestu injiciranja, glavobol in somnolenca.

Vsi neželeni učinki so navedeni glede na organski sistem in pogostnost: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki

(< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)).

Spodaj navedeni neželeni učinki so lahko povezani tudi z osnovno boleznijo in/ali sočasno

uporabljanimi zdravili.

V kliničnih preskušanjih fiksnih odmerkov intramuskularnega ziprasidona so bili najpogosteje opisani srčnožilni neželeni učinki: omotica (10 mg - 11 %, 20 mg - 12 %), tahikardija (10 mg - 4 %, 20 mg - 4 %) in posturalna omotica (10 mg - 2 %, 20 mg - 2 %), ortostatska hipotenzija (20 mg - 5 %) in hipotenzija (10 mg - 2 %).

V obdobju pred trženjem zdravila so v kliničnih preskušanjih fiksnih odmerkov ziprasidona v intramuskularnih injekcijah zvišan krvni tlak ter hipertenzijo zabeležili pri 2,2 % bolnikov, ki so dobivali 10 mg, in zvišan krvni tlak pri 2,8 % bolnikov, ki so dobivali 20 mg.

V kratkoročnih in dolgoročnih kliničnih preskušanjih ziprasidona pri shizofreniji in bipolarni maniji so se tonično-klonični napadi krčev in hipotenzija pojavljali občasno; pojavili so se pri manj kot 1 % bolnikov, zdravljenih z ziprasidonom.

Ziprasidon povzroči blago do zmerno, od odmerka odvisno podaljšanje intervala QT (glejte

poglavji 4.4 in 5.1). V kliničnih preskušanjih pri shizofreniji se je podaljšanje od 30 do 60 ms pojavilo na 12,3 % (976/7941) zapisov EKG bolnikov, zdravljenih z ziprasidonom, in na 7,5 % (73/975)

zapisov EKG bolnikov, ki so dobivali placebo. Podaljšanje > 60 ms se je pojavilo na 1,6 % (128/7941) zapisov EKG bolnikov na ziprasidonu in na 1,2 % (12/975) zapisov EKG bolnikov na placebu.

Incidenca podaljšanja intervala QTc nad 500 ms je bila 3 pri skupno 3266 (0,1 %) bolnikih, zdravljenih z ziprasidonom, in 1 pri skupno 538 (0,2 %) bolnikih, ki so dobivali placebo. Izsledki kliničnih preskušanj pri bipolarni maniji so bili podobni.

V kliničnih preskušanjih pri shizofreniji se je pri bolnikih, zdravljenih z ziprasidonom, med

dolgotrajnim vzdrževalnim zdravljenjem koncentracija prolaktina včasih povečala, a se je pri večini bolnikov normalizirala brez prekinitve zdravljenja. Poleg tega so bile možne klinične manifestacije (npr. ginekomastija in povečanje prsi) redke.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Izkušnje s prevelikim odmerjanjem ziprasidona so omejene. Največji potrjeni enkratno zaužiti

odmerek ziprasidona znaša 12 800 mg. V tem primeru so poročali o ekstrapiramidnih simptomih in intervalu QTc v dolžini 446 ms (brez srčnih nepravilnosti). Na splošno so najpogosteje opisani simptomi prevelikega odmerjanja ekstrapiramidni simptomi, somnolenca, tremor in anksioznost.

Možna otopelost, konvulzije ali distonična reakcija glave in vratu po prevelikem odmerjanju lahko bolnika ogrozijo z aspiracijo med sproženim bruhanjem. Srčnožilni nadzor je treba začeti takoj in mora vključevati stalno elektrokardiografsko spremljanje, da bi odkrili možne aritmije. Specifičnega antidota za ziprasidon ni.