Meroximer tablete so indicirane za zdravljenje znakov in simptomov idiopatske Parkinsonove bolezni; uporabljati jih je mogoče same (brez levodope) ali v kombinaciji z levodopo, tj. v teku bolezni, vse do poznih stadijev, ko učinek levodope izzveni ali postane nestalen ter se lahko pojavijo nihanja

terapevtskega učinka (nihanja konca odmerka ali "on-off" nihanja).

Tablete je treba vzeti peroralno z vodo. Jemati jih je mogoče s hrano ali brez nje. Dnevni odmerek se uporablja v enakih deljenih odmerkih 3-krat na dan.

Začetno zdravljenje

Odmerke je treba povečevati postopoma, od začetnega odmerka 0,264 mg pramipeksola (0,375 mg soli) na dan in nato povečati vsakih 5 do 7 dni. Če se pri bolnikih ne pojavijo neželeni učinki, ki so nevzdržni, je treba odmerek prilagoditi tako, da je dosežen največji terapevtski učinek.

Če je potrebno dodatno povečanje odmerka, je treba dnevni odmerek povečevati po 0,54 mg

pramipeksola (0,75 mg soli) v tedenskih intervalih do največjega odmerka 3,3 mg pramipeksola (4,5 mg soli) na dan.

Vendar je treba vedeti, da se incidenca somnolence pri odmerkih večjih od 1,5 mg (soli) na dan poveča (glejte poglavje 4.8).

Vzdrževalno zdravljenje

Posamezni odmerek pramipeksola mora biti v razponu od 0,264 mg pramipeksola (0.375 mg soli) do največ 3,3 mg pramipeksola (4,5 mg soli) na dan. Med povečevanjem odmerka v ključnih študijah so učinkovitost opažali začenši z dnevnim odmerkom 1,1 mg pramipeksola (1,5 mg soli). Dodatne prilagoditve odmerka je treba narediti na podlagi kliničnega odziva in pojavljanja neželenih učinkov. V kliničnih preskušanjih so približno 5 % bolnikov zdravili z odmerki, manjšimi od 1,1 mg pramipeksola (1,5 mg soli). V obdobju napredovale Parkinsonove bolezni lahko odmerki

pramipeksola, večji kot 1,1 mg pramipeksola (1,5 mg soli) na dan, koristijo bolnikom, ki imajo predvideno zmanjšanje zdravljenja z levodopo. Odmerek levodope je priporočljivo zmanjšati tako med povečevanjem odmerka zdravila Meroximer kot med vzdrževalnim zdravljenjem, odvisno od odziva posameznega bolnika.

Prekinitev zdravljenja

Nenadno prenehanje zdravljenja z agonisti dopamina lahko povzroči nastanek malignega

nevroleptičnega sindroma. Zato je treba odmerek pramipeksola zmanjševati postopoma s stopnjo 0,54 mg pramipeksola (0,75 mg soli) na dan, dokler ni dnevni odmerek zmanjšan na 0,54 mg pramipeksola (0,75 mg soli). Potem je treba odmerek zmanjševati za 0,264 mg pramipeksola (0,375 mg soli) na dan (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje pri bolnikih z okvaro ledvic

Izločanje pramipeksola je odvisno od delovanja ledvic. Za uvedbo zdravljenja je priporočena naslednja shema odmerjanja:

Bolniki z očistkom kreatinina nad 50 ml/min ne potrebujejo manjšega dnevnega odmerka ali manjše pogostnosti uporabe.

Bolniki z očistkom kreatinina med 20 in 50 ml/min naj dobijo začetni dnevni odmerek zdravila

Meroximer v dveh deljenih odmerkih, začenši z 0,088 mg pramipeksola (0,125 mg soli) dvakrat na dan (0,176 mg pramipeksola/0,25 mg soli na dan). Ne sme se preseči največjega dnevnega odmerka 1,57 mg pramipeksola (2,25 mg soli).

Bolniki z očistkom kreatinina manjšim od 20 ml/min morajo dobiti začetni dnevni odmerek zdravila Meroximer v enem odmerku, začenši z 0,088 mg pramipeksola (0,125 mg soli) na dan. Ne sme se preseči največjega dnevnega odmerka 1,1 mg pramipeksola (1,5 mg soli).

Če se delovanje ledvic med vzdrževalnim zdravljenjem zmanjša, je treba dnevni odmerek zdravila Meroximer zmanjšati za odstotek, enak odstotku zmanjšanja očistka kreatinina; če se npr. očistek kreatinina zmanjša za 30 %, je treba dnevni odmerek zdravila Meroximer zmanjšati za 30 %. Če je očistek kreatinina med 20 in 50 ml/min, je mogoče dnevni odmerek uporabiti v dveh deljenih

odmerkih, če je očistek kreatinina pod 20 ml/min, pa v enem dnevnem odmerku.

Odmerjanje pri bolnikih z okvaro jeter

Bolnikom z odpovedjo jeter odmerka verjetno ni treba prilagoditi, ker se približno 90 % absorbirane zdravilne učinkovine izloči skozi ledvice. Vendar morebitni vpliv insuficience jeter na farmakokinetiko zdravila Meroximer ni bil raziskan.

Odmerjanje pri otrocih in mladostnikih

Zdravila Meroximer ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti.

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Pri predpisovanju tablet Meroximer bolnikom s Parkinsonovo boleznijo, ki imajo okvaro ledvic, je odmerek priporočljivo zmanjšati v skladu s poglavjem 4.2.

Halucinacije

Halucinacije so znane kot neželeni učinek zdravljenja z agonisti dopamina in levodopo. Bolnikom je treba povedati, da se lahko pojavijo halucinacije (večinoma vizualne).

Diskinezija

Pri bolnikih z napredovalo Parkinsonovo boleznijo se pri kombiniranem zdravljenju z levodopo med začetnim prilagajanjem odmerka zdravila Meroximer lahko pojavijo diskinezije. Če se pojavijo, je treba odmerek levodope zmanjšati.

Nenaden pojav spanja in somnolence

Pramipeksol je povezan z zaspanostjo in obdobji nenadnega začetka spanca, zlasti pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Občasno so bile opisane nenadne epizode spanja med vsakodnevnimi dejavnostmi, v nekaterih primerih ne da bi se bolnik tega zavedal ali brez opozorilnih znakov. Bolnike je treba s tem seznaniti in jim naročiti, da morajo biti med zdravljenjem z zdravilom Meroximer previdni pri upravljanju vozil in strojev. Bolniki, ki so se jim pojavili somnolenca in/ali nenaden

začetek spanca, ne smejo voziti ali upravljati strojev. Poleg tega lahko pride v poštev zmanjšanje

odmerka ali končanje zdravljenja. Zaradi možnih aditivnih učinkov je potrebna previdnost, če bolniki v kombinaciji s pramipeksolom jemljejo druga sedativna zdravila ali uživajo alkohol (glejte poglavji 4.5, 4.7 in poglavje 4.8).

Motnje obvladovanja impulzovov in kompulzivno vedenje

Pri bolnikih, zdravljenih z agonisti dopamina zaradi Parkinsonove bolezni, vključno z zdravilom

Meroximer, so poročali o patološkem hazardiranju, povečanju libida in hiperseksualnosti. Poleg tega morajo bolniki in njihovi skrbniki vedeti, da se lahko pojavijo tudi drugi vedenjski simptomi motenj obvladovanja impulzovov in kompulzije, npr. prenajedanje ali kompulzivno nakupovanje. V poštev pride zmanjšanje odmerka/postopno prenehanje zdravljenja.

Bolniki s psihotičnimi motnjami

Bolnike s psihotičnimi motnjami naj bi z agonisti dopamina zdravili le, če možne koristi odtehtajo tveganje.

Izogibati se je treba sočasni uporabi antipsihotičnih zdravil in pramipeksola (glejte poglavje 4.5). Oftalmološki pregledi

Oftalmološki pregledi so priporočljivi v rednih presledkih in če se pojavijo motnje vida.

Huda srčnožilna bolezen

V primeru hudih srčnožilnih bolezni je potrebna previdnost. Priporočljivo je spremljanje krvnega tlaka, zlasti na začetku zdravljenja, ker je z zdravljenje z agonisti dopamina povezano splošno tveganje za posturalno hipotenzijo.

Maligni nevroleptični sindrom

Po nenadni prekinitvi zdravljenja z agonisti dopamina so bili opisani simptomi, ki nakazujejo maligni nevroleptični sindrom (glejte poglavje 4.2).

Vezava na beljakovine v plazmi

Pramipeksol je v zelo majhni meri (< 20 %) vezan na beljakovine v plazmi in pri človeku je opažena le manjša biotransformacija. Zato medsebojno delovanje z drugimi zdravili, ki vplivajo na vezavo na beljakovine v plazmi ali na odstranjevanje z biotransformacijo, ni verjetno. Ker se antiholinergična zdravila v glavnem odstranijo z biotransformacijo, je možnosti za medsebojno delovanje malo, čeprav medsebojno delovanje z antiholinergiki ni raziskano. Farmakokinetičnih medsebojnih delovanj s selegilinom in levodopo ni.

Zaviralci/snovi, ki tekmujejo za aktivno pot izločanja skozi ledvice

Cimetidin je zmanjšal ledvični očistek pramipeksola za približno 34 %, verjetno z zavrtjem kationskega sekretornega transportnega sistema v ledvičnih tubulih. Zato lahko zdravila, ki zavirajo to

pot aktivnega izločanja skozi ledvice, ali se po tej poti izločajo, (npr. cimetidin, amantadin in

meksiletin), medsebojno delujejo s pramipeksolom in zmanjšajo očistek enega ali obeh zdravil. Če so takšna zdravila uporabljena sočasno z zdravilom Meroximer, pride v poštev zmanjšanje odmerka pramipeksola.

Kombinacija z levodopo

Če je zdravilo Meroximer uporabljeno v kombinaciji z levodopo, je med povečevanjem odmerka zdravila Meroximer priporočljivo odmerek levodope zmanjšati, odmerek drugih antiparkinsonikov pa ohraniti enak.

Zaradi možnih aditivnih učinkov je potrebna previdnost, če bolniki v kombinaciji s pramipeksolom jemljejo druga sedativna zdravila ali uživajo alkohol (glejte poglavja 4.4, 4.7 in 4.8).

Antipsihotična zdravila

Izogibati se je treba sočasni uporabi antipsihotičnih zdravil in pramipeksola (glejte poglavje 4.4), npr. če je mogoče pričakovati antagonistične učinke.

Vplivi na nosečnost in dojenje pri človeku niso raziskani. Pramipeksol pri podganah in kuncih ni bil teratogen, pri podganah pa je bil embriotoksičen v odmerkih, toksičnih za samice-matere (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Meroximer naj bi med nosečnostjo uporabili le, če je nedvomno potreben, tj. če možna korist upravičuje možno tveganje za plod.

Pramipeksol pri človeku zavre izločanje prolaktina, zato je mogoče pričakovati zavrtje laktacije. Izločanje pramipeksola v mleku pri ženskah ni raziskano. Pri podganah je bila koncentracija z zdravilno učinkovino povezane radioaktivnosti v mleku večja kot v plazmi.

Ker podatkov pri človeku ni, zdravila Meroximer ne smemo uporabljati v obdobju dojenja. Če pa se uporabi zdravila Meroximer ni mogoče izogniti, je treba dojenje prekiniti.

Zdravilo Meroximer lahko močno vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pojavijo se lahko halucinacije ali somnolenca.

Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Meroximer in se jim pojavijo somnolenca in/ali nenadne epizode spanja, je treba naročiti, naj ne vozijo in ne opravljajo dejavnosti (npr. upravljanje s stroji), pri katerih bi zmanjšana budnost njih ali druge izpostavljala nevarnosti resnih poškodb ali smrti, dokler takšne ponavljajoče epizode in somnolenca ne minejo (glejte tudi poglavja 4.4, 4.5 in 4.8).

Med uporabo pramipeksola je mogoče pričakovati naslednje neželene učinke: nenormalne sanje, amnezijo, vedenjske simptome motnje nadzorovanja impulzov ter kompulzije, npr. prenajedanje, kompulzivno nakupovanje, hiperseksualnost in patološko hazardiranje; zmedenost, zaprtost, blodnje, omotico, diskinezije, dispnejo, utrujenost, halucinacije, glavobol, hiperkinezijo, hiperfagijo,

hipotenzijo, nespečnost, motnje libida, navzeo, paranojo, periferne edeme, pljučnico, pruritus, izpuščaj in druge preobčutljivosti; nemir, somnolenca, nenadne epizode spanja, sinkopo, motnja vida, vključno z zamegljenim vidom in zmanjšano ostrino vida, bruhanje, zmanjšanje telesne mase, povečanje telesne mase.

Analiza zbranih s placebom nadzorovanih preskušanj, ki so zajela skupaj 1.923 bolnikov zdravljenih s pramipeksolom in 1.354 bolnikov, ki so prejemali placebo, so bili neželeni učinki pogosto opisani v obeh skupinah. 63 % bolnikov zdravljenih s pramipeksolom in 52 % bolnikov, ki so prejemali placebo je navedlo vsaj en neželen učinek zdravila.

Preglednica 1 prikazuje pogostnost neželenih učinkov v kliničnih, s placebom kontroliranih preskušanjih pri Parkinsonovi bolezni. Neželeni učinki, navedeni v tej preglednici, so tisti, ki so se pojavili pri 0,1 % ali več bolnikih, zdravljenih s pramipeksolom, in so bili pomembno pogosteje

opisani pri bolnikih zdravljenih s pramipeksolom kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, ali če je bil učinek ocenjen kot klinično pomemben. Večina neželenih učinkov zdravila je bila blagih do zmernih, so se po navadi začeli zgodaj med zdravljenjem in so večinoma izginili celo med nadaljevanjem zdravljenja.

Znotraj posameznih organskih sistemov so neželene reakcije razvrščene po pogostnosti (številu

bolnikov, za katere je pričakovano, da se jim bo pojavil neželen učinek), upoštevaje naslednje skupine: zelo pogosti (≥ 1/10),

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000),

ni znano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov, ki so na voljo).

Parkinsonova bolezen, najpogostejši neželeni učinki

Najpogostejši (≥ 5 %) neželeni učinki pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, pogostejši pri zdravljenju s pramipeksolom kot pri jemanju placeba, so bili navzea, diskinezija, hipotenzija, omotica,

somnolenca, nespečnost, zaprtost, halucinacije, glavobol in utrujenost. Incidenca zaspanosti se poveča pri odmerkih, večjih od 1,5 mg soli pramipeksola na dan (glejte poglavje 4.2).

Pogostejši neželeni učinek v kombinaciji z levodopo je bila diskinezija. Na začetku zdravljenja se lahko pojavi hipotenzija, še zlasti če je titriranje odmerka pramipeksola prehitro.

Preglednica 1: Parkinsonova bolezen

Somnolenca

Pramipeksol je zelo pogosto spremlja somnolenca, občasno pa je bil povezan s čezmerno zaspanostjo čez dan ter obdobjih nenadnih epizod spanja (glejte tudi poglavje 4.4).

Motnje libida

Pramipeksol je lahko občasno povezan z motnjami libida (povečanjem ali zmanjšanjem).

Motnje nadzorovanja impulzov in kompulzivno vedenje. Pri bolnikih, zdravljenih z agonisti dopamina zaradi Parkinsonove bolezni, vključno s pramipeksolom (zlasti v velikih odmerkih), je bil opisan pojav znakov patološkega hazardiranja, povečanja libida in hiperseksualnosti. Po zmanjšanju odmerka ali prenehanju zdravljenja so bili na splošno reverzibilni (glejte tudi poglavje 4.4).

V presečni retrospektivni presejalni študiji primerov s kontrolami, ki je zajela 3.090 bolnikov s Parkinsonovo boleznijo, je imelo v preteklih šestih mesecih simptome motnje obvladovanja impulzov 13,6 % vseh bolnikov, ki so dobivali dopaminergično ali nedopaminergično zdravljenje. Med

zabeleženimi manifestacijami so bili patološko hazardiranje, kompulzivno nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno spolno vedenje (hiperseksualnost). Med možnimi neodvisnimi dejavniki tveganja za motnjo obvladovanja impulzovso bili dopaminergična zdravila in večji odmerki dopaminergičnih zdravil, nižja starost (≤ 65 let), neporočenost in samoporočanje o hazarderskem vedenju v družini.

Z močno prevelikim odmerjanjem ni kliničnih izkušenj. Pričakovani neželeni učinki bi bili učinki, povezani s farmakodinamičnimi značilnostmi dopaminskega agonista, vključno z navzeo, bruhanjem, hiperkinezijo, halucinacijami, agitiranostjo in hipotenzijo. Za preveliko odmerjanje agonistov

dopamina ni znanega antidota. Če so prisotni znaki stimulacije osrednjega živčevja, je lahko indiciran nevroleptik. Zdravljenje prevelikega odmerjanja lahko zahteva splošne podporne ukrepe ob izpiranju želodca, dajanju intravenskih tekočin, dajanju aktivnega oglja in elektrokardiografskim spremljanjem.