PegIntron 100 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Odrasli (trojna terapija)

Zdravilo PegIntron je v kombinaciji z ribavirinom in boceprevirjem (trojna terapija) indicirano za zdravljenje kronične okužbe z virusom hepatitisa C (CHC – chronic hepatitis C) genotipa 1 pri odraslih bolnikih (18 let ali več) s kompenzirano jetrno boleznijo, ki predhodno niso bili zdravljeni ali pa je bilo predhodno zdravljenje neuspešno (glejte poglavje 5.1).

V primeru uporabe zdravila PegIntron z ribavirinom in boceprevirjem, prosimo, glejte Povzetka glavnih značilnosti zdravila (SmPC) za ti dve zdravili.

Odrasli (dvojna terapija in monoterapija)

Zdravilo PegIntron je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov (18 let ali več) s CHC, ki imajo pozitiven izvid na RNA virusa hepatitisa C (HCV-RNA), vključno z bolniki z zdravljeno cirozo in/ali s sočasno klinično stabilno okužbo s HIV (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo PegIntron v kombinaciji z ribavirinom (dvojna terapija) je indicirano za zdravljenje okužbe s CHC pri odraslih bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni, vključno s tistimi bolniki, ki imajo klinično stabilno okužbo s HIV, in pri tistih odraslih bolnikih, pri katerih je bila prejšnja kombinirana terapija z interferonom alfa (pegiliranim ali nepegiliranim) in ribavirinom oziroma monoterapija z interferonom alfa neuspešna (glejte poglavje 5.1).

Interferon v monoterapiji, vključno z zdravilom PegIntron, je indiciran predvsem v primeru, ko bolnik ne prenaša ribavirina ali je njegova uporaba kontraindicirana.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

V primeru uporabe zdravila PegIntron v kombinaciji z ribavirinom, prosimo, glejte SmPC za ribavirin. Pediatrična populacija (dvojna terapija)

Zdravilo PegIntron je indicirano za kombinirano zdravljenje z ribavirinom pri otrocih, starih 3 leta ali več, in mladostnikih, ki imajo predhodno nezdravljen kronični hepatitis C brez jetrne dekompenzacije in pozitiven izvid na HCV-RNA.

Pri odločitvi glede odložitve zdravljenja do odrasle dobe je pomembno upoštevati, da je kombinirana terapija povzročila zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih lahko ireverzibilen.

Odločitev za zdravljenje mora biti sprejeta za vsak primer posebej (glejte poglavja 4.4).

Če bo bolnik zdravilo PegIntron uporabljal sočasno z ribavirinom, prosimo, glejte SmPC za ribavirin trde kapsule ali peroralno raztopino.

Zdravljenje s tem zdravilom lahko uvede in spremlja le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s hepatitisom C.

Odmerjanje

Zdravilo PegIntron se daje enkrat na teden v obliki subkutane injekcije. Odmerek zdravila za odrasle je odvisen od tega, ali se uporablja v kombinaciji (dvojna ali trojna terapija) ali v obliki monoterapije.

PegIntron v kombinirani terapiji (dvojna ali trojna terapija)

Dvojna terapija (zdravilo PegIntron in ribavirin): velja za vse odrasle in pediatrične bolnike, stare 3 leta ali več.

Trojna terapija (zdravilo PegIntron ter ribavirin in boceprevir): velja za odrasle bolnike s CHC genotipa 1.

Odrasli – odmerek za injiciranje

PegIntron 1,5 mikrogramov/kg/teden v kombinaciji s kapsulami ribavirina.

Za načrtovanje odmerka zdravila PegIntron 1,5 µg/kg za uporabo v kombinaciji z ribavirinom je lahko v pomoč preglednica 1 s kategorijami glede na telesno maso oz. jakost zdravila PegIntron. Kapsule ribavirina bolnik jemlje peroralno vsak dan, v dveh deljenih odmerkih s hrano (zjutraj in zvečer).

Preglednica 1 Odmerjanje pri kombinirani terapiji*

a: 2 zjutraj, 2 zvečer

b: 2 zjutraj, 3 zvečer

c: 3 zjutraj, 3 zvečer

d: 3 zjutraj, 4 zvečer

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

* Za podatke o odmerku boceprevirja v okviru trojne terapije glejte SmPC za boceprevir.

Odrasli - Trajanje zdravljenja - predhodno nezdravljeni bolniki Trojna terapija: glejte SmPC za boceprevir.

Dvojna terapija:

Napoved trajnega virološkega odziva - Pri bolnikih, okuženih z virusom genotipa 1, ki ne dosežejo nemerljive koncentracije HCV-RNA ali ne dosežejo ustreznega virološkega odziva v 4. ali 12. tednu zdravljenja, je zelo malo verjetno, da bodo razvili trajen virološki odziv, zato je treba oceniti možnost ukinitve zdravljenja (glejte tudi poglavje 5.1).

• Genotip 1:

  • Bolniki, ki imajo nemerljivo koncentracijo HCV-RNA v 12. tednu zdravljenja, naj nadaljujejo z zdravljenjem še eno 9-mesečno obdobje (tj. skupaj 48 tednov).

  • Pri bolnikih, ki imajo merljivo koncentracijo HCV-RNA, vendar v 12. tednu zdravljenja za

    ≥ 2 log manjšo koncentracijo kot v izhodišču, pa je treba oceno ponoviti v 24. tednu zdravljenja in, če postane do tedaj koncentracija HCV-RNA nemerljiva, naj nadaljujejo z zdravljenjem do polnega ciklusa (tj. skupaj 48 tednov). Če je koncentracija HCV-RNA v 24. tednu zdravljenja še vedno merljiva, premislite o ukinitvi zdravljenja.

    -V podskupini bolnikov, ki so okuženi z virusom genotipa 1 in imajo majhno virusno obremenitev (< 600.000 i.e./ml) ter katerih izvidi na HCV-RNA postanejo negativni v 4. tednu zdravljenja in so še vedno negativni v 24. tednu zdravljenja, se zdravljenje lahko bodisi ukine po ciklu terapije v 24. tednu, ali pa se nadaljuje še dodatnih 24 tednov (tako da bo skupno trajanje zdravljenja 48 tednov). Skupna dolžina zdravljenja 24 tednov pa je lahko povezana z večjim tveganjem za ponovitev bolezni kot pri skupni dolžini zdravljenja 48 tednov (glejte poglavje 5.1).

• Genotip 2 ali 3:

  Priporočljivo je, da se vsi bolniki z dvojno terapijo zdravijo 24 tednov, razen tisti, ki imajo sočasno okužbo s HCV/HIV. Pri njih mora zdravljenje trajati 48 tednov.

• Genotip 4:

  Na splošno velja, da je bolnike, okužene z virusom genotipa 4, težje zdraviti. Omejeni podatki iz študije (n=66) kažejo, da so ti bolniki primerni za enako dolžino zdravljenja z dvojno terapijo kot pri genotipu 1.

  Odrasli - Trajanje zdravljenja - Sočasna okužba s HCV/HIV Dvojna terapija:

  Priporočena dolžina zdravljenja z dvojno terapijo pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s HCV/HIV, je 48 tednov, ne glede na genotip.

  Napoved odzivnosti oziroma neodzivnosti pri bolnikih, ki imajo sočasno okužbo s HCV/HIV - Raziskave so pokazale, da je zgodnji virološki odziv do 12. tedna zdravljenja, ki je opredeljen kot zmanjšanje virusnega bremena za 2 log enoti ali doseganje nemerljive vrednosti HCV-RNA, dober napovednik stalnega odziva na zdravljenje. Negativna napovedna vrednost stalnega virološkega odziva pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HCV/HIV in so se zdravili z zdravilom PegIntron v kombinaciji z ribavirinom, je bila 99 % (67/68, študija 1) (glejte poglavje 5.1). 50 % pozitivno napovedno vrednost (52/104, študija 1) so opazili pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HCV/HIV in so prejemali dvojno terapijo.

  Odrasli - Trajanje zdravljenja - Ponovno zdravljenje Trojna terapija: glejte SmPC za boceprevir.

  Dvojna terapija:

  Napoved trajnega virološkega odziva - Vsi bolniki ne glede na virusni genotip, ki so imeli v 12. tednu serumsko vrednost HCV-RNA pod mejo detekcije, morajo 48 tednov prejemati dvojno terapijo. Pri ponovno zdravljenih bolnikih, ki v 12. tednu niso imeli virološkega odziva (tj. vrednost HCV-RNA pod mejo detekcije), pa je malo verjetno, da bodo po 48 tednih zdravljenja dosegli trajen virološki odziv (glejte tudi poglavje 5.1).

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  Pri neodzivnih bolnikih z genotipom 1 niso proučili ponovnega zdravljenja s pegiliranim interferonom alfa-2b v kombinaciji z ribavirinom, ki bi trajalo dlje kot 48 tednov.

  Pediatrična populacija (samo dvojna terapija) – odmerek za injiciranje

  Odmerek za otroke, stare 3 leta in več, in mladostnike za zdravilo PegIntron se določi glede na bolnikovo telesno površino, za ribavirin pa glede na bolnikovo telesno maso. Priporočeni odmerek zdravila PegIntron je 60 µg/m²/teden subkutano v kombinaciji z ribavirinom 15 mg/kg/dan peroralno v dveh ločenih odmerkih s hrano (zjutraj in zvečer).

  Pediatrična populacija (samo dvojna terapija) - trajanje zdravljenja

• Genotip 1:

  Priporočeno trajanje zdravljenja z dvojno terapijo je 1 leto. Na podlagi ekstrapolacije podatkov iz kliničnih študij kombinirane terapije s standardnim interferonom pri pediatričnih bolnikih (negativna napovedna vrednost za uporabo interferona alfa-2b in ribavirina je 96 %) lahko sklepamo, da je pri tistih bolnikih, ki niso dosegli virološkega odziva do 12. tedna, zelo majhna verjetnost, da bodo kdaj dosegli trajen virološki odziv. Zato je priporočljivo, da se otrokom in mladostnikom, ki prejemajo kombinacijo zdravila PegIntron in ribavirina, terapija ukine, če jim vrednost HCV-RNA v 12. tednu upade za manj kot 2 log¹⁰ v primerjavi s stanjem pred zdravljenjem oziroma če imajo v krvi merljivo količino HCV-RNA v 24. tednu zdravljenja.

• Genotip 2 ali 3:

  Priporočeno trajanje zdravljenja z dvojno terapijo je 24 tednov.

• Genotip 4:

  V kliničnem preskušanju zdravila PegIntron in ribavirina so zdravili le 5 otrok in mladostnikov z genotipom 4. Priporočeno trajanje zdravljenja z dvojno terapijo je 1 leto. Priporočljivo je, da se otrokom in mladostnikom, ki prejemajo kombinacijo zdravila PegIntron in ribavirina terapija ukine, če jim vrednost HCV-RNA v 12. tednu upade za manj kot 2 log¹⁰ v primerjavi s stanjem pred zdravljenjem oziroma če imajo v krvi merljivo količino HCV-RNA v 24. tednu zdravljenja.

  Monoterapija z zdravilom PegIntron – odrasli bolniki Odmerek za injiciranje

  Režim odmerjanja zdravila PegIntron v monoterapiji je 0,5 ali 1,0 µg/kg/teden. Najmanjša jakost zdravila PegIntron je 50 µg/0,5 ml. Bolnikom, ki jim predpišete odmerek 0,5 µg/kg/teden, morate torej volumsko prilagoditi odmerek, kot je prikazano v preglednici 2. Za 1,0 µg/kg odmerek lahko podobno prilagodite odmerek ali uporabite druge jakosti vial, kot je prikazano v preglednici 2. Monoterapije z zdravilom PegIntron niso proučevali pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV in HIV.

  Preglednica 2 Odmerjanje pri monoterapiji

  	0,5 µg/kg		1,0 µg/kg
  Telesna masa (kg)	Jakost zdravila PegIntron (µg/0,5 ml)	Za uporabo enkrat na teden (ml)	Jakost zdravila PegIntron (µg/0,5 ml)	Za uporabo enkrat na teden (ml)
  30-35	50*	0,15	80	0,2
  36-45	50	0,2	50	0,4
  46-56	50	0,25	50	0,5
  57-72	80	0,2	80	0,4
  73-88	50	0,4	80	0,5
  89-106	50	0,5	100	0,5
  107-120**	80	0,4	120	0,5

  Minimalni volumen za injiciranje pri peresniku je 0,2 ml.

  * Obvezna uporaba viale.

  ** Za bolnike, ki so težji od 120 kg, mora biti odmerek izračunan individualno glede na telesno maso bolnika. To lahko zahteva kombiniranje različnih jakosti in volumnov zdravila PegIntron.

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  Trajanje zdravljenja

  Pri bolnikih, ki imajo virološki odziv v 12. tednu, se mora zdravljenje nadaljevati še najmanj tri mesece (tj. skupaj šest mesecev). Odločitev za podaljšanje terapije na eno leto mora temeljiti na prognostičnih dejavnikih (npr. genotip, starost > 40 let, moški spol, premostitvena fibroza).

  Prilagajanje odmerka pri vseh bolnikih (monoterapija in kombinirana terapija)

  Če se med zdravljenjem z zdravilom PegIntron v monoterapiji ali v kombinirani terapiji pojavijo resni neželeni učinki ali nenormalni laboratorijski izvidi, morate ustrezno prilagoditi odmerke zdravila PegIntron in/ali ribavirina, dokler neželeni učinki ne prenehajo. Zmanjšanja odmerka boceprevirja ne priporočamo. Boceprevirja se ne sme uporabiti brez zdravila PegIntron in ribavirina.

  Ker je privrženost terapiji pomembna za njeno uspešnost, mora biti odmerek zdravila PegIntron in ribavirina čim bliže standardnemu priporočenemu odmerku. V kliničnih preskušanjih so določili smernice za prilagoditev odmerka.

  Smernice za zmanjšanje odmerka pri kombinirani terapiji

  Preglednica 2a Smernice za prilagoditev odmerka za kombinirano terapijo, ki temeljijo na laboratorijskih vrednostih

  Laboratorijske vrednosti	Zmanjšajte le dnevni odmerek ribavirina (glejte opombo 1) v primeru:	Zmanjšajte le odmerek zdravila PegIntron (glejte opombo 2) v primeru:	Ukinite kombinirano terapijo v primeru:
  Hemoglobin	≥ 8,5 g/dl in < 10 g/dl	-	< 8,5 g/dl
  Odrasli: Hemoglobin pri: bolnikih s stabilno srčno boleznijo v anamneziOtroci in mladostniki: ne pride v poštev	zmanjšanje vrednosti hemoglobina za ≥ 2 g/dl v katerem koli štiritedenskem obdobju med zdravljenjem (stalno zmanjšanje odmerka)		< 12 g/dl po štirih tednih zmanjševanja odmerka

  Levkociti	-	≥ 1,0 x 109/l in< 1,5 x 109/l	< 1,0 x 109/l
  Nevtrofilci	-	≥ 0,5 x 109/l in< 0,75 x 109/l	< 0,5 x 109/l
  Trombociti	-	≥ 25 x 109/l in< 50 x 109/l (odrasli)≥ 50 x 109/l in< 70 x 109/l (otroci in mladostniki)	< 25 x 109/l (odrasli)< 50 x 109/l (otrociin mladostniki)
  Bilirubin - direktni	-	-	2,5 x ZMN*
  Bilirubin - indirektni	> 5 mg/dl	-	> 4 mg/dl (za > 4 tedne)
  Serumski kreatinin	-	-	> 2,0 mg/dl
  Kreatininski očistek	-	-	ribavirin ukinite, če se vrednostCrCl zmanjša pod 50 ml/min
  Alanin- aminotransferaza (ALT)ali aspartat-aminotransferaza (AST)	-	-	2 x začetna vrednost in10 x ZMN*2 x začetna vrednost in> 10 x ZMN*

  * zgornja meja normale (ZMN)

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  Opomba 1: Pri odraslih bolnikih je prvo zmanjšanje odmerka ribavirina za 200 mg/dan (razen pri bolnikih, ki prejemajo 1.400 mg - pri njih odmerek zmanjšajte za 400 mg/dan). Če je potrebno, lahko še drugič zmanjšate odmerek ribavirina za dodatnih 200 mg/dan. Bolniki, katerih odmerek ribavirina je zmanjšan na 600 mg na dan, naj prejmejo po eno 200 mg kapsulo zjutraj in dve 200 mg kapsuli zvečer.

  Pri otrocih in mladostnikih je prvo zmanjšanje odmerka ribavirina na 12 mg/kg/dan, drugo zmanjšanje odmerka ribavirina pa na 8 mg/kg/dan.

  Opomba 2: Pri odraslih bolnikih je prvo zmanjšanje odmerka zdravila PegIntron na 1 µg/kg/teden. Če je potrebno, lahko še drugič zmanjšate odmerek zdravila PegIntron, in sicer na

  0,5 µg/kg/teden. Za bolnike, ki se zdravijo z monoterapijo z zdravilom PegIntron: glejte smernice za zmanjševanje odmerka pri monoterapiji.

  Pri otrocih in mladostnikih je prvo zmanjšanje odmerka zdravila PegIntron na

  40 µg/m²/teden in drugo zmanjšanje odmerka zdravila PegIntron na 20 µg/m²/teden.

  Zmanjšanje odmerka zdravila PegIntron pri odraslih lahko dosežete z zmanjšanjem predpisanega volumna ali z uporabo manjše jakosti, kot je prikazano v preglednici 2b. Zmanjšanje odmerka zdravila PegIntron pri otrocih in mladostnikih lahko dosežete z zmanjšanjem predpisanega odmerka v dveh stopnjah. Začetni odmerek 60 µg/m²/teden zmanjšate na 40 µg/m²/teden in nato na

  20 µg/m²/teden, če je potrebno.

  Preglednica 2b Dvostopenjsko zmanjšanje odmerka zdravila PegIntron pri kombinirani terapiji pri odraslih bolnikih

  Prvo zmanjšanje odmerka zdravila PegIntron na 1 µg/kg				Drugo zmanjšanje odmerka zdravila PegIntron na 0,5 µg/kg
  Telesna masa (kg)	Jakost zdravila PegIntron (µg/0,5 ml)	Količina zdravila PegIntron za uporabo (µg)	Volumen zdravila PegIntron za uporabo (ml)	Telesna masa (kg)	Jakost zdravila PegIntron (µg/0,5 ml)	Količina zdravila PegIntron za uporabo (µg)	Volumen zdravila PegIntron za uporabo (ml)
  < 40	50	35	0,35	< 40	50	20	0,2
  40 – 50	120	48	0,2	40 – 50	50	25	0,25
  51 – 64	80	56	0,35	51 – 64	80	32	0,2
  65 – 75	100	70	0,35	65 – 75	50	35	0,35
  76 – 85	80	80	0,5	76 – 85	120	48	0,2
  86 - 105	120	96	0,4	86 –105	50	50	0,5
  > 105	150	105	0,35	> 105	80	64	0,4

  Smernice za zmanjšanje odmerka zdravila PegIntron pri monoterapiji pri odraslih

  Smernice za prilagoditev odmerka pri odraslih bolnikih, ki zdravilo PegIntron uporabljajo v monoterapiji, so podane v preglednici 3a.

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  Preglednica 3a Smernice za prilagoditev odmerka za monoterapijo z zdravilom PegIntron pri odraslih bolnikih, ki temeljijo na laboratorijskih vrednostih

  Laboratorijske vrednosti	Zmanjšajte odmerek zdravila PegIntronna polovico v primeru:	Ukinite zdravilo PegIntron v primeru:
  Nevtrofilci	≥ 0,5 x 109/l in < 0,75 x 109/l	< 0,5 x 109/l
  Trombociti	≥ 25 x 109/l in < 50 x 109/l	< 25 x 109/l

  Za odrasle bolnike, ki uporabljajo 0,5 µg/kg zdravila PegIntron v monoterapiji, zmanjšanje odmerka lahko dosežemo z zmanjšanjem predpisanega volumna za polovico, kot je prikazano v preglednici 3b.

  Preglednica 3b Zmanjšani odmerek zdravila PegIntron (0,25 µg/kg) pri monoterapiji z 0,5 µg/kg pri odraslih bolnikih

  Telesna masa (kg)	Jakost zdravila PegIntron (µg/0,5 ml)	Količina zdravila PegIntron za injiciranje (µg)	Volumen zdravila PegIntron za injiciranje (ml)
  30-35	50*	8	0,08
  36-45	50*	10	0,1
  46-56	50*	13	0,13
  57-72	80*	16	0,1
  73-88	50	20	0,2
  89-106	50	25	0,25
  107-120**	80	32	0,2

  Minimalni volumen za injiciranje pri peresniku je 0,2 ml.

  * Obvezna uporaba viale.

  ** Za bolnike, ki so težji od 120 kg, mora biti odmerek izračunan individualno glede na telesno maso bolnika. To lahko zahteva kombiniranje različnih jakosti in volumnov zdravila PegIntron.

  Za odrasle bolnike, ki jemljejo 1,0 µg/kg zdravila PegIntron v monoterapiji, zmanjšanje odmerka dosežemo z zmanjšanjem predpisanega volumna za pol ali z uporabo manjše jakosti, kot je prikazano v preglednici 3c.

  Preglednica 3c Zmanjšani odmerek zdravila PegIntron (0,5 µg/kg) pri monoterapiji z 1,0 µg/kg pri odraslih bolnikih

  Telesna masa (kg)	Jakost zdravila PegIntron (µg/0,5 ml)	Količina zdravila PegIntron za injiciranje (µg)	Volumen zdravila PegIntron za injiciranje (ml)
  30-35	50*	15	0,15
  36-45	50	20	0,20
  46-56	50	25	0,25
  57-72	80	32	0,2
  73-88	50	40	0,4
  89-106	50	50	0,5
  107-120**	80	64	0,4

  Minimalni volumen za injiciranje pri peresniku je 0,2 ml.

  * Obvezna uporaba viale.

  ** Za bolnike, ki so težji od 120 kg, mora biti odmerek izračunan individualno glede na telesno maso bolnika. To lahko zahteva kombiniranje različnih jakosti in volumnov zdravila PegIntron.

  Posebne populacije bolnikov Uporaba pri ledvični okvari Monoterapija

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  Zdravilo PegIntron morate uporabljati previdno pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično okvaro. Pri bolnikih z zmernimi motnjami delovanja ledvic (očistek kreatinina od 30 do 50 ml/minuto) začetni odmerek zdravila PegIntron zmanjšajte za 25 %, pri tistih s hudimi motnjami delovanja ledvic (očistek kreatinina od 15 do 29 ml/minuto) pa morate začetni odmerek zdravila PegIntron zmanjšati za 50 %. Ni podatkov o uporabi zdravila PegIntron pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/minuto (glejte poglavje 5.2). Bolnike s hudo ledvično okvaro, vključno s tistimi na hemodializi, morate natančno spremljati. Če se delovanje ledvic poslabša med zdravljenjem, zdravljenje z zdravilom PegIntron ukinite.

  Kombinirana terapija

  Bolniki z očistkom kreatinina < 50 ml/minuto se ne smejo zdraviti z zdravilom PegIntron v kombinaciji z ribavirinom (glejte SmPC za ribavirin). Pri kombinirani terapiji je treba bolnike z okvarjeno ledvično funkcijo bolj skrbno spremljati glede pojava anemije.

  Jetrna okvara

  Varnost in učinkovitost zdravljenja z zdravilom PegIntron pri bolnikih s hudo jetrno okvaro nista bili ovrednoteni, zato zdravila PegIntron ne smete uporabljati pri teh bolnikih.

  Starostniki (starost ≥ 65 let)

  Starost nima opaznega vpliva na farmakokinetiko zdravila PegIntron. Podatki, dobljeni pri starejših bolnikih, ki so jih zdravili z enkratnim odmerkom zdravila PegIntron, kažejo, da zaradi starosti ni potrebna sprememba odmerka zdravila PegIntron (glejte poglavje 5.2).

  Pediatrična populacija

  Zdravilo PegIntron se lahko uporablja v kombinaciji z ribavirinom pri pediatričnih bolnikih starih 3 leta in več.

  Način uporabe

  Zdravilo PegIntron se mora uporabljati v obliki subkutane injekcije. Za informacije glede ravnanja z zdravilom glejte poglavje 6.6. Bolniki si lahko zdravilo PegIntron injicirajo sami, če njihov zdravnik odloči, da je to primerno, in jih po potrebi spremlja.

• preobčutljivost na učinkovino, katerega od interferonov ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• anamneza hude obstoječe bolezni srca, vključno z nestabilno ali nenadzorovano boleznijo srca v preteklih šestih mesecih (glejte poglavje 4.4),

• hude bolezni, ki bolnika izčrpavajo,

• avtoimuni hepatitis ali avtoimuna bolezen v anamnezi,

• huda jetrna okvara ali dekompenzirana jetrna ciroza,

• obstoječa bolezen ščitnice, razen če jo je mogoče nadzorovati s konvencionalno terapijo,

• epilepsija in/ali motnje delovanja osrednjega živčevja (CŽS),

• bolniki, okuženi s HCV/HIV in s cirozo jeter ter z oceno ≥ 6 po Child-Pughu,

• kombinacija zdravila PegIntron s telbivudinom.

  Pediatrična populacija

• Obstoječa huda psihiatrična bolezen ali huda psihiatrična bolezen v anamnezi, še posebej huda depresija, samomorilne misli ali poskus samomora.

Kombinirana terapija

Pri uporabi zdravila PegIntron v kombinirani terapiji pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C glejte tudi SmPC za ribavirin in boceprevir.

Med zdravljenjem z zdravilom PegIntron in celo po ukinitvi zdravljenja, predvsem v 6-mesečnem

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

obdobju spremljanja, so pri nekaterih bolnikih opažali hude učinke na CŽS, še posebej depresijo, samomorilne misli in poskus samomora. Pri interferonih alfa so opažali tudi druge učinke na CŽS, vključno z agresivnostjo (ki je včasih usmerjena proti drugim kot je ideja o umoru), bipolarno motnjo, manijo, zmedenostjo in spremembami duševnega stanja. Bolnike skrbno spremljajte, da ugotovite morebitne znake ali simptome psihiatričnih motenj. Če se pojavijo takšni simptomi, mora zdravnik, ki predpiše zdravilo, upoštevati potencialno resnost teh neželenih učinkov in mora po potrebi uvesti ustrezne terapevtske ukrepe. Če psihiatrični simptomi trajajo dlje časa ali se celo poslabšajo ali če ugotovite, da ima bolnik samomorilne ali morilske misli, je priporočljivo, da se zdravljenje z zdravilom PegIntron ukine in da bolnika spremljate, po potrebi tudi s psihiatrično intervencijo.

Bolniki, ki imajo ali so kdaj imeli hude psihiatrične motnje

Če ocenite, da je potrebno zdravljenje s peginterferonom alfa-2b pri odraslih bolnikih, ki imajo ali so kdaj imeli hude psihiatrične motnje, ga lahko uvedete šele potem, ko ste zagotovili ustrezno posamezniku prilagojeno diagnostično in terapevtsko obravnavo psihiatrične motnje.

- Uporaba zdravila PegIntron pri otrocih in mladostnikih, ki imajo hude psihiatrične motnje ali so jih kdaj imeli, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Pri otrocih in mladostnikih, ki so se zdravili s kombinacijo interferona alfa-2b in ribavirina, so o samomorilnih mislih in poskusih samomora med samim zdravljenjem in 6 mesecev po končanem zdravljenju poročali bolj pogosto kot pri odraslih (2,4 % vs.

1 %). Tako kot pri odraslih pa so se pri otrocih in mladostnikih pojavili tudi ostali psihiatrični neželeni učinki (npr. depresija, čustvena nestabilnost in zaspanost).

Bolniki, ki uživajo/zlorabljajo opojne substance

Pri bolnikih, okuženih s HCV, ki sočasno uživajo tudi opojne substance (alkohol, marihuano itd.), je med zdravljenjem z interferonom alfa povečano tveganje za pojav psihiatričnih motenj ali za poslabšanje že obstoječih psihiatričnih motenj. Če ocenite, da je pri takšnih bolnikih potrebno zdravljenje z interferonom alfa, morate pri njih skrbno preveriti, ali imajo morda kakšno sočasno psihiatrično motnjo in če obstaja možnost uživanja opojnih substanc, ter uvesti ustrezne ukrepe še pred uvedbo zdravila. Če je potrebno, uporabite interdisciplinarni pristop z vključitvijo specialista s področja duševnega zdravja ali odvisnosti za oceno stanja, zdravljenje in spremljanje takega bolnika. Bolnike je treba natančno spremljati med zdravljenjem in celo po ukinitvi zdravljenja. V primeru ponovnega pojava ali razvoja psihiatričnih motenj in uživanja opojnih substanc je priporočljivo zgodnje ukrepanje.

Rast in razvoj (otroci in mladostniki)

Med terapijo, ki je trajala do 48 tednov, sta bila pri bolnikih, starih od 3 do 17 let, pogosta hujšanje in zastoj rasti. Dolgoročni podatki, ki so na voljo za otroke, ki so se zdravili s kombinirano terapijo s pegiliranim interferonom/ribavirinom, kažejo znatno upočasnitev rasti. Dvaintrideset odstotkov (30/94) preiskovancev je imelo 5 let po koncu zdravljenja zmanjšanje percentila telesne višine za starost > 15 percentilov (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Individualna ocena razmerja med koristmi in tveganji pri otrocih

Pričakovano korist zdravljenja je treba skrbno pretehtati glede na znane izsledke kliničnih preskušanj o varnosti zdravila pri otrocih in mladostnikih (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

• Pomembno je upoštevati, da kombinirana terapija povzroči zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih povzročil manjšo telesno višino.

• To tveganje je treba pretehtati glede na značilnosti bolezni pri otroku, na primer glede na znake napredovanja bolezni (predvsem fibrozo), druge sočasne bolezni, ki bi lahko negativno vplivale na napredovanje bolezni (npr. sočasno okužbo s HIV), pa tudi prognostične dejavnike odziva na zdravljenje (genotip HCV in virusno breme).

Kadar je le mogoče, je treba zdravljenje pri otroku uvesti po obdobju intenzivne rasti v puberteti, da bi zmanjšali tveganje za zastoj rasti. Podatkov je sicer malo, a med 5-letno opazovalno spremljevalno študijo ni bilo dokazov o dolgoročnih učinkih na spolno dozorevanje.

Pri nekaterih bolnikih, običajno starejših, ki so jih zdravili z večjimi odmerki za onkološke indikacije, so opažali znatnejšo otopelost in komo, vključno s primeri encefalopatije. Ti učinki so običajno reverzibilni, vendar je pri nekaj bolnikih trajalo do tri tedne, da so popolnoma minili. Zelo redko so se pri velikih odmerkih interferona alfa pojavili epileptični napadi.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Vsi bolniki iz izbranih študij kroničnega hepatitisa C so imeli pred vključitvijo v študijo jetrno biopsijo, vendar je v določenih primerih (tj. pri bolnikih z genotipom 2 in 3) zdravljenje možno brez histološke potrditve. Podatek o tem, ali je pred začetkom zdravljenja potrebna biopsija jeter, najdete v tekočih smernicah za zdravljenje.

Akutna preobčutljivost

Med zdravljenjem z interferonom alfa-2b so redko opažali akutne preobčutljivostne reakcije (npr. urtikarijo, angioedem, bronhokonstrikcijo, anafilaktične reakcije). Če se med zdravljenjem z zdravilom PegIntron pojavi taka reakcija, morate takoj prekiniti zdravljenje in uvesti ustrezno zdravljenje. Prehodni izpuščaji pa ne zahtevajo prekinitve zdravljenja.

Kardiovaskularni sistem

Tako kot pri interferonu alfa-2b morate tudi pri zdravljenju z zdravilom PegIntron odrasle bolnike s kongestivnim srčnim popuščanjem v anamnezi, miokardnim infarktom v anamnezi in/ali predhodnimi ali obstoječimi motnjami srčnega ritma skrbno spremljati. Pri bolnikih z obstoječimi motnjami delovanja srca je priporočljivo opraviti snemanje EKG pred uvedbo zdravljenja in med zdravljenjem. Srčne aritmije (predvsem supraventrikularne) se običajno odzovejo na konvencionalno zdravljenje, vendar pa lahko zahtevajo prekinitev zdravljenja z zdravilom PegIntron. Za otroke in mladostnike z boleznijo srca v anamnezi ni podatkov.

Odpoved jeter

Zdravilo PegIntron poveča tveganje za jetrno dekompenzacijo in smrt pri bolnikih s cirozo. Kot pri vseh interferonih morate zdravljenje z zdravilom PegIntron prekiniti pri bolnikih, pri katerih se podaljšajo koagulacijski parametri, ki lahko kažejo na jetrno dekompenzacijo. Pri bolnikih s cirozo morate natančno spremljati jetrne encime in delovanje jeter.

Zvišana telesna temperatura

Čeprav je lahko povezana z gripi podobnim sindromom, o katerem pogosto poročajo med zdravljenjem z interferoni, morate izključiti druge vzroke za dolgotrajnejšo zvišano telesno temperaturo.

Hidracija

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom PegIntron, morate ohranjati ustrezno hidracijo, saj so pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z alfa interferoni, opazili hipotenzijo zaradi izgube tekočine. Lahko je potrebno tudi nadomeščati tekočino.

Spremembe na pljučih

V redkih primerih so pri bolnikih, zdravljenih z interferonom alfa, opažali pljučne infiltrate, pneumonitis in pljučnico, ki se občasno končajo s smrtjo. Pri vsakem bolniku, pri katerem se pojavijo zvišana telesna temperatura, kašelj, dispnea ali drugi respiratorni simptomi, je treba opraviti rentgensko slikanje prsnega koša. Če rentgenogram prsnega koša pokaže pljučne infiltrate ali znake poslabšanja pljučne funkcije, morate bolnika skrbno nadzorovati in po potrebi prekiniti zdravljenje z interferonom alfa. Zdi se, da sta takojšnja ukinitev interferona alfa in zdravljenje s kortikosteroidi povezana z odpravo neželenih učinkov na pljuča.

Avtoimune bolezni

Pri zdravljenju z alfa interferoni so poročali o pojavu avtoprotiteles in avtoimunih bolezni. Bolniki, ki so nagnjeni k pojavu avtoimunih bolezni, so lahko bolj ogroženi. Bolnike z znaki in simptomi, ki kažejo na avtoimuno bolezen, morate skrbno pregledati in pri njih oceniti razmerje med koristmi in tveganji nadaljevanja zdravljenja z interferonom (glejte tudi poglavje 4.4 Spremembe delovanja žleze ščitnice in poglavje 4.8).

Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, ki so se zdravili z interferonom, so poročali o primerih sindroma Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). To je granulomatozna vnetna bolezen, ki prizadene oči, slušni sistem, možganske ovojnice in kožo. Če sumite na sindrom VKH, morate bolniku ukiniti protivirusno zdravljenje in se posvetovati glede uvedbe kortikosteroidne terapije (glejte poglavje 4.8).

Očesne spremembe

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

V redkih primerih so po zdravljenju z interferoni alfa poročali o očesnih boleznih, kot so krvavitve v mrežnici, eksudati na mrežnici, serozni odstop mrežnice ter zapora mrežnične arterije ali vene (glejte poglavje 4.8). Vsi bolniki morajo opraviti osnovni pregled oči. Vsak bolnik, ki toži o očesnih simptomih, vključno z zmanjšanjem ostrine vida ali vidnega polja, potrebuje takojšen in celoten oftalmološki pregled. Med zdravljenjem z zdravilom PegIntron so priporočljivi občasni pregledi vida, še posebej pri bolnikih z motnjami ali boleznimi, ki so lahko povezane z retinopatijo, kot sta sladkorna bolezen ali hipertenzija. Pri bolnikih, ki se jim razvijejo nove očesne motnje ali bolezni oz. se jim poslabšajo obstoječe, po potrebi ukinite zdravilo PegIntron.

Spremembe delovanja žleze ščitnice

Redko se lahko pri odraslih bolnikih, zdravljenih z interferonom alfa zaradi kroničnega hepatitisa C, pojavijo motnje delovanja žleze ščitnice - hipertiroza ali hipotiroza. Pri približno 21 % otrok, zdravljenih s kombinirano terapijo z zdravilom PegIntron/ribavirin, se je pojavilo povečanje vrednosti tiroidnega stimulirajočega hormona (TSH). Pri drugih približno 2 % bolnikov je prišlo do prehodnega zmanjšanja vrednosti pod spodnjo mejo normale. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom PegIntron je treba oceniti vrednosti TSH, morebitne motnje delovanja žleze ščitnice, ki jih pri tem ugotovite, pa je treba zdraviti z običajno terapijo. Če se pri bolniku med zdravljenjem pojavijo simptomi, ki kažejo na motnje delovanja ščitnice, mu morate določiti vrednost TSH. V primeru motenj delovanja ščitnice lahko zdravljenje z zdravilom PegIntron nadaljujete, če lahko z zdravilom ohranjate vrednosti TSH v normalnem razponu. Otroke in mladostnike je treba spremljati na vsake 3 mesece in pri njih iskati morebitne motnje delovanja ščitnice (npr. spremembe vrednosti TSH).

Presnovne motnje

Opažali so hipertrigliceridemijo in poslabšanje hipertrigliceridemije, ki je včasih hudo. Priporočljivo je torej spremljanje koncentracije lipidov.

Sočasna okužba s HCV/HIV

Toksičnost za mitohondrije in laktacidoza

Bolniki s sočasno okužbo s HIV, ki prejemajo močno aktivno antiretrovirusno terapijo (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART), imajo lahko večje tveganje za pojav laktacidoze. Pri dodajanju zdravila PegIntron in ribavirina terapiji HAART je potrebna previdnost (glejte SmPC za ribavirin).

Jetrna dekompenzacija pri s HCV/HIV sočasno okuženih bolnikih z napredovalo cirozo jeter

Sočasno okuženi bolniki z napredovalo cirozo jeter, ki prejemajo HAART, imajo lahko večje tveganje za jetrno dekompenzacijo in smrt. Dodajanje monoterapije z alfa interferoni ali kombinirane terapije z alfa interferoni in ribavirinom lahko poveča tveganje pri tej skupini bolnikov. Med druge osnovne dejavnike pri sočasno okuženih bolnikih, ki bi lahko bili povezani z večjim tveganjem za jetrno dekompenzacijo, sodita tudi zdravljenje z didanozinom in zvišana serumska koncentracija bilirubina. Sočasno okužene bolnike, ki prejemajo tako antiretrovirusno zdravljenje (ARV) kot zdravila za hepatitis, je treba skrbno spremljati in jim določati oceno po Child-Pughu v teku zdravljenja. Če bolezen napreduje do jetrne dekompenzacije, je treba pri njih nemudoma ukiniti zdravljenje hepatitisa in ponovno oceniti učinkovitost antiretrovirusnega zdravljenja.

Hematološke motnje pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV/HIV

Bolniki, ki so sočasno okuženi s HCV/HIV ter se zdravijo s peginterferonom alfa-2b/ribavirinom in s terapijo HAART, imajo lahko povečano tveganje za nastanek hematoloških motenj (v obliki nevtropenije, trombocitopenije in anemije) v primerjavi s tistimi, ki so okuženi samo s HCV. Čeprav bi lahko pri večini teh bolnikov zadostovalo zmanjšanje odmerka, je pri tej skupini bolnikov potrebno

skrbno spremljanje hematoloških parametrov (glejte poglavje 4.2, poglavje “Laboratorijske preiskave” v nadaljevanju in poglavje 4.8).

Bolniki, ki prejemajo kombinirano terapijo z zdravilom PegIntron in ribavirinom ter zidovudin, imajo povečano tveganje za pojav anemije, zato sočasna uporaba te kombinacije z zidovudinom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Bolniki z majhnim številom celic CD4

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s HCV/HIV, so na voljo omejeni podatki o učinkovitosti in varnosti zdravila (N = 25) za tiste, ki imajo število celic CD4 manjše od 200 celic/μl. Pri zdravljenju bolnikov z majhnim številom celic CD4 je torej potrebna previdnost.

Prosimo, glejte ustrezne SmPC-je za antiretrovirusna zdravila, ki jih bo bolnik jemal skupaj s terapijo za HCV, za informacije o toksičnih učinkih in ustreznem ukrepanju za vsako zdravilo ter za informacije o potencialnem prekrivanju njihovih toksičnih učinkov z zdravilom PegIntron in ribavirinom.

Sočasna okužba s HCV/HBV

Pri bolnikih, zdravljenih z interferoni, ki so bili sočasno okuženi z virusoma hepatitisa B in C, so poročali o primerih reaktivacije hepatitisa B (nekaterih s hujšimi posledicami). Pogostnost takšne reaktivacije se zdi majhna.

Pred začetkom zdravljenja hepatitisa C z interferonom je treba vse bolnike testirati za hepatitis B. Bolnike, sočasno okužene s hepatitisom B in C je nato treba spremljati in obravnavati v skladu s trenutnimi kliničnimi smernicami.

Bolezni zob in obzobnega tkiva

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo PegIntron z ribavirinom v kombinirani terapiji, so poročali o boleznih zob in obzobnega tkiva, ki lahko vodijo do izgube zob. Poleg tega bi lahko med dolgotrajnim zdravljenjem s kombinacijo zdravila PegIntron in ribavirina imela škodljiv vpliv na zobe in ustno sluznico tudi suha usta. Bolniki si morajo temeljito ščetkati zobe dvakrat na dan in redno hoditi na preglede k zobozdravniku. Nekateri bolniki lahko tudi bruhajo. Če pride do te reakcije, jim je treba svetovati, naj si potem temeljito sperejo usta.

Prejemniki presajenih organov

Varnosti in učinkovitosti zdravila PegIntron v monoterapiji ali v kombinirani terapiji z ribavirinom za zdravljenje hepatitisa C pri bolnikih s presajenimi jetri ali drugimi organi niso preučevali. Preliminarni podatki kažejo, da je lahko terapija z interferonom alfa povezana s povečano pogostnostjo zavrnitve ledvičnega presadka. Poročali so tudi o zavrnitvi jetrnega presadka.

Drugo

Zaradi poročil, da lahko interferon alfa poslabša obstoječo psoriazo in sarkoidozo je uporaba zdravila PegIntron pri bolnikih s psoriazo ali sarkoidozo priporočena le, če možne koristi zdravljenja odtehtajo morebitno tveganje.

Laboratorijske preiskave

Pred začetkom zdravljenja morate pri vseh bolnikih opraviti standardne hematološke in biokemične krvne preiskave ter preiskavo delovanja žleze ščitnice. Sprejemljive začetne vrednosti, ki vam lahko služijo kot smernica pred uvedbo terapije z zdravilom PegIntron, so naslednje:

• Trombociti ≥ 100.000/mm³

• Nevtrofilci ≥ 1.500/mm³

• Koncentracija TSH mora biti v okviru normalnih meja

  Laboratorijske preiskave opravite v 2. in 4. tednu zdravljenja in periodično tudi kasneje, glede na klinično stanje bolnika. Vrednost HCV-RNA morate med zdravljenjem periodično meriti (glejte poglavje 4.2).

  Dolgoročna vzdrževalna monoterapija

  V klinični študiji so dokazali, da peginterferon alfa-2b v majhnih odmerkih (0,5 μg/kg na teden) ni učinkovit za dolgoročno vzdrževalno monoterapijo (pri srednji dolžini zdravljenja 2,5 let) z namenom preprečevanja napredovanja bolezni pri bolnikih s kompenzirano cirozo, ki se ne odzivajo na zdravljenje. Pri teh bolnikih namreč niso opazili nikakršnega statistično značilnega učinka zdravljenja na čas do nastanka prvega kliničnega dogodka (dekompenzacija jeter, hepatocelularni karcinom, smrt in/ali presaditev jeter) v primerjavi z nezdravljenimi bolniki. Zdravila PegIntron torej ne smete uporabljati za dolgoročno vzdrževalno monoterapijo.

  Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila PegIntron

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

  Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze in galaktoze ali pomanjkanjem saharaza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

  To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na 0,7 ml, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih. Telbivudin

Klinično preskušanje, v katerem so raziskali uporabo kombinacije telbivudina v odmerku 600 mg na

dan in pegiliranega interferona alfa-2a v odmerku 180 mikrogramov subkutano enkrat na teden, kaže, da je ta kombinacija povezana s povečanim tveganjem za pojav periferne nevropatije. Mehanizem nastanka periferne nevropatije v tem primeru ni znan (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5 v SmPC-ju za telbivudin). Poleg tega varnost in učinkovitost uporabe telbivudina v kombinaciji z interferoni za zdravljenje kroničnega hepatitisa B nista bili dokazani. Kombinacija zdravila PegIntron in telbivudina je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Metadon

Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, ki so bili na vzdrževalnem zdravljenju s stalnimi odmerki metadona in še niso prejemali peginterferona alfa-2b, se je pri dodatku zdravila PegIntron v odmerku 1,5 mikrograma/kg/teden subkutano v času 4 tednov, povečala vrednost AUC za R-metadon za približno 15 % (95 % IZ za oceno razmerja AUC 103 - 128 %). Klinični pomen tega izsledka ni znan, vendar je treba bolnike spremljati glede znakov in simptomov okrepljenega sedativnega učinka, kot tudi morebitnega pojava depresije dihanja. Zlasti pri bolnikih na velikih odmerkih metadona je treba upoštevati tveganje podaljšanja intervala QTc.

Vpliv peginterferona alfa-2b na sočasno uporabljena zdravila

Morebitno medsebojno delovanje peginterferona alfa-2b (zdravila PegIntron) in substratov metabolnih encimov so ocenili v 3 kliničnih farmakoloških študijah večkratnih odmerkov. V teh študijah so

raziskali učinke režimov z večkratnimi odmerki peginterferona alfa-2b (zdravila PegIntron) pri preiskovancih s hepatitisom C (1,5 mcg/teden) in zdravih preiskovancih (1 mcg/teden ali 3 mcg/teden) (preglednica 4). Klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med peginterferonom alfa-2b (zdravilom PegIntron) in tolbutamidom, midazolamom ali dapsonom niso opazili, zato prilagoditev odmerka ni potrebna, kadar se peginterferon alfa-2b (zdravilo PegIntron) uporablja sočasno z zdravili, ki se presnovijo s CYP2C9, CYP3A4 in N-acetiltransferazo. Sočasna uporaba peginterferona alfa-2b (zdravila PegIntron) s kofeinom ali dezipraminom je zmerno povečala izpostavljenost kofeinu in dezipraminu. Obseg zmanjšanja aktivnosti citokroma P 450 verjetno nima kliničnega vpliva, kadar bolniki sočasno prejmejo zdravilo PegIntron in zdravila, ki se presnovijo s CYP1A2 ali CYP2D6, razen pri zdravilih z ozkim terapevtskim oknom (preglednica 5).

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Preglednica 4 Vpliv peginterferona alfa-2b na sočasno uporabljena zdravila

# izračunano iz podatkov analize urina, zbranega v obdobju 48 ur

## izračunano iz podatkov analize urina, zbranega v obdobju 24 ur

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Preglednica 5 Previdnost pri sočasni uporabi (zdravilo PegIntron je treba uporabljati previdno, kadar se uporablja sočasno z naslednjimi zdravili)

V študiji uporabe večkratnih odmerkov niso opažali nikakršnih farmakokinetičnih interakcij med zdravilom PegIntron in ribavirinom.

Sočasna okužba s HCV/HIV

Nukleozidni analogi

Uporaba nukleozidnih analogov, samih ali v kombinaciji z drugimi nukleozidi, je povzročila laktacidozo. Med farmakološke učinke ribavirina sodi tudi povečanje količine fosforiliranih presnovkov purinskih nukleozidov in vitro. Takšno delovanje lahko poveča tveganje za pojav laktacidoze, ki jo povzročajo analogi purinskih nukleozidov (npr. didanozin ali abakavir). Sočasna uporaba ribavirina in didanozina ni priporočljiva. Objavljena so bila poročila o primerih mitohondrijske toksičnosti, še posebej v obliki laktacidoze in pankreatitisa, in nekateri od njih so bili smrtni (glejte SmPC za ribavirin).

Kadar je bil zidovudin vključen v shemo zdravljenja okužbe s HIV, so poročali o poslabšanju anemije zaradi jemanja ribavirina, čeprav natančen mehanizem tega pojava ni znan. Zaradi povečanega tveganja za anemijo torej sočasna uporaba ribavirina z zidovudinom ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.4). Premisliti je treba, ali bi bilo treba pri zdravljenju z uveljavljeno kombinirano antiretrovirusno shemo (ART) morda zamenjati zidovudin. To je lahko še posebej pomembno pri bolnikih, pri katerih je znano, da so imeli v preteklosti že anemijo zaradi jemanja zidovudina.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Zdravilo PegIntron priporočamo za uporabo pri plodnih ženskah le, če med zdravljenjem uporabljajo učinkovito kontracepcijo.

Kombinirana terapija z ribavirinom

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Posebna previdnost je potrebna pri bolnicah ter tudi pri partnerkah bolnikov moškega spola, ki jemljejo zdravilo PegIntron v kombinaciji z ribavirinom, da ne bi zanosile. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 4 mesece po zaključku zdravljenja. Moški bolniki ali njihove partnerke morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 7 mesecev po zaključku zdravljenja (glejte SmPC za ribavirin).

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi interferona alfa-2b pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Pokazali so, da ima interferon alfa-2b pri primatih abortivni učinek. Verjetno ima tudi zdravilo PegIntron enak učinek.

Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravilo PegIntron lahko med nosečnostjo uporabljate le, če potencialne koristi upravičijo potencialno tveganje za plod.

Kombinirana terapija z ribavirinom

Ribavirin povzroča hude poškodbe ploda, če se uporablja med nosečnostjo, zato je zdravljenje z ribavirinom kontraindicirano pri nosečnicah.

Dojenje

Ni znano, ali se sestavine tega zdravila izločajo v materino mleko pri človeku. Zaradi nevarnosti neželenih učinkov pri dojenih dojenčkih naj matere dojenje prekinejo pred začetkom zdravljenja.

Plodnost

Podatki o možnih učinkih zdravljenja z zdravilom PegIntron na plodnost moških in žensk niso na voljo.

Bolniki, ki postanejo utrujeni, zaspani ali zmedeni med zdravljenjem z zdravilom PegIntron, naj ne vozijo in ne upravljajo strojev.

Odrasli

Trojna terapija

Glejte SmPC za boceprevir.

Dvojna terapija in monoterapija Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši z zdravljenjem povezani neželeni učinki, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih med kliničnimi preskušanji z zdravilom PegIntron v kombinaciji z ribavirinom in so ji opazili pri več kot polovici preiskovancev v teh preskušanjih, so bili utrujenost, glavobol in reakcija na mestu injiciranja. Dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali pri več kot 25 % preiskovancev, so bili navzea, mrzlica, nespečnost, anemija, zvišana telesna temperatura, mialgija, astenija, bolečina, alopecija, anoreksija, zmanjšanje telesne mase, depresija, izpuščaj in razdražljivost. Najpogosteje poročani neželeni učinki so bili po jakosti večinoma blagi do zmerni in so jih lahko obvladali brez prilagoditve odmerka ali ukinitve zdravljenja. Utrujenost, alopecija, pruritus, navzea, anoreksija, zmanjšanje telesne mase, razdražljivost in nespečnost se pojavljajo opazno redkeje pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom PegIntron v monoterapiji, kot pa pri tistih, ki prejemajo kombinirano zdravljenje (glejte

preglednico 6).

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Med zdravljenjem so v času kliničnih preizkušanj ali v obdobju spremljanja zdravila na trgu pri odraslih bolnikih zdravljenih s peginterferonom alfa-2b, vključno z monoterapijo z zdravilom PegIntron ali s kombinirano terapijo z zdravilom PegIntron in ribavirinom poročali o naslednjih neželenih učinkih, povezanih z zdravljenjem. Ti učinki so našteti v preglednici 6 po organskih sistemih in po pogostnosti (zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) ali neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 6 Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih ali pri spremljanju v obdobju trženja odraslih bolnikov, zdravljenih s peginterferonom alfa-2b, vključno z monoterapijo z zdravilom PegIntron ali s kombinirano terapijo z zdravilom PegIntron in ribavirinom

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

^*Ti neželeni učinki so bili pogosti (≥1/100 do < 1/10) v kliničnih preskušanjih pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom PegIntron v monoterapiji.

#Velja za skupino zdravil, ki vsebujejo interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj.

Opis izbranih neželenih učinkov pri odraslih

V večini primerov nevtropenije in trombocitopenije je šlo za blažjo obliko (1. ali 2. stopnje po WHO). Med bolniki, zdravljenimi s priporočenimi odmerki zdravila PegIntron v kombinaciji z ribavirinom, je bilo nekaj primerov težje nevtropenije (3. stopnje po WHO: 39 od 182 [21 %] in 4. stopnje po WHO: 13 od 186 [7 %]).

V kliničnem preskušanju so pri približno 1,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom PegIntron ali z interferonom alfa-2b v kombinaciji z ribavirinom med zdravljenjem poročali o smrtno nevarnih duševnih motnjah. Med temi pojavi so bile samomorilne misli in poskusi samomora (glejte poglavje 4.4).

Videti je bilo, da so bili kardiovaskularni (KVS) neželeni učinki, še posebej aritmija, povezani predvsem z obstoječo KVS boleznijo in predhodno terapijo s kardiotoksičnimi snovmi (glejte poglavje 4.4). V redkih primerih so pri bolnikih, ki niso imeli nikakršnih predhodnih znakov srčne

bolezni, poročali o kardiomiopatiji, ki je lahko reverzibilna po ukinitvi zdravljenja.

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon alfa, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH), zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja zanjo (to so na primer portalna hipertenzija, okužba z virusom HIV ali ciroza). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom alfa.

Med očesne bolezni, o katerih so poročali redko pri uporabi interferonov alfa, sodijo retinopatije (vključno z edemom makule), krvavitve v mrežnici, zamašitev mrežnične arterije ali vene, eksudati na mrežnici, izguba ostrine vida ali vidnega polja, optični nevritis in edem papile (glejte poglavje 4.4).

Pri uporabi interferonov alfa so poročali o širokem razponu avtoimunih bolezni in drugih motenj imunskega izvora, vključno z motnjami žleze ščitnice, sistemskim eritematoznim lupusom, revmatoidnim artritisom (novonastalim ali poslabšanim), idiopatsko in trombotično trombocitopenično purpuro, vaskulitisom, nevropatijami, vključno z mononevropatijami in sindromom Vogt-Koyanagi- Harada (glejte tudi poglavje 4.4).

Bolniki, sočasno okuženi s HCV/HIV

Povzetek varnostnega profila

Pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HCV/HIV in so prejemali zdravilo PegIntron v kombinaciji z ribavirinom, so drugi neželeni učinki (o katerih niso poročali pri bolnikih s samo eno okužbo), o katerih so poročali v večjih študijah s pogostnostjo > 5 %, bili: oralna kandidiaza (14 %), pridobljena lipodistrofija (13 %), zmanjšano število limfocitov CD4 (8 %), zmanjšan apetit (8 %), zvišana vrednost gama glutamiltransferaze (9 %), bolečine v hrbtu (5 %), zvišana vrednost amilaze v krvi

(6 %), zvišana koncentracija mlečne kisline v krvi (5 %), citolitični hepatitis (6 %), zvišana vrednost lipaze (6 %) in bolečine v udih (6 %).

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Opis izbranih neželenih učinkov Toksičnost za mitohondrije:

Pri HIV-pozitivnih bolnikih, ki so prejemali režim zdravljenja z NRTI in ribavirin zaradi sočasne okužbe s HCV, so poročali o toksičnosti za mitohondrije in o laktacidozi (glejte poglavje 4.4).

Laboratorijske vrednosti pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV/HIV

Čeprav se je hematološka toksičnost v obliki nevtropenije, trombocitopenije in anemije pogosteje pojavljala pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HCV/HIV, so lahko pri večini teh bolnikov toksične učinke odpravili s prilagoditvijo odmerka in je bila zaradi njih le redko potrebna predčasna ukinitev zdravila (glejte poglavje 4.4). O nenormalnih hematoloških izvidih so poročali pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo PegIntron v kombinaciji z ribavirinom, kot pri tistih, ki so prejemali interferon alfa-2b v kombinaciji z ribavirinom. V študiji 1 (glejte poglavje 5.1) so opazili zmanjšanje absolutnega števila nevtrofilcev pod 500 celic/mm³ pri 4 % (8/194) bolnikov in zmanjšanje števila trombocitov pod 50.000/mm³ pri 4 % (8/194) bolnikov, ki so prejemali zdravilo PegIntron v kombinaciji z ribavirinom. O anemiji (hemoglobin < 9,4 g/dl) so poročali pri 12 % (23/194) bolnikov, zdravljenih z zdravilom PegIntron v kombinaciji z ribavirinom.

Zmanjšanje števila limfocitov CD4

Zdravljenje z zdravilom PegIntron v kombinaciji z ribavirinom je bilo povezano z zmanjšanjem absolutnega števila celic CD4+ v prvih 4 tednih, brez zmanjšanja odstotka celic CD4+. Zmanjšanje števila celic CD4+ je bilo reverzibilno po zmanjšanju odmerka ali po prekinitvi terapije. Uporaba zdravila PegIntron v kombinaciji z ribavirinom ni imela opaznega negativnega vpliva na nadzor viremije HIV med samim zdravljenjem ali pozneje, med spremljanjem bolnikov. Za sočasno okužene bolnike s številom celic CD4+ < 200/µl so na voljo le omejeni podatki o varnosti (N = 25) (glejte poglavje 4.4).

Prosimo, glejte ustrezne SmPC za antiretrovirusna zdravila, ki jih bo bolnik jemal skupaj s terapijo za HCV, za informacije o toksičnih učinkih in ustreznem ukrepanju za vsako zdravilo ter za informacije o potencialnem prekrivanju njihovih toksičnih učinkov z zdravilom PegIntron in ribavirinom.

Pediatrična populacija

Povzetek varnostnega profila

V kliničnem preskušanju pri 107 otrocih in mladostnikih (starih od 3 do 17 let), zdravljenih s kombinirano terapijo zdravila PegIntron in ribavirina, je bila potrebna prilagoditev odmerka pri 25 % bolnikov, najpogosteje zaradi anemije, nevtropenije in izgube telesne mase. Na splošno je bil profil neželenih učinkov pri otrocih in mladostnikih podoben, kot so ga opazili pri odraslih, čeprav pri pediatričnih bolnikih obstaja tudi posebna skrb glede zastoja rasti. V času kombinirane terapije z zdravilom PegIntron in ribavirinom, ki je trajala do 48 tednov, so opazili tudi zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih povzročil manjšo telesno višino (glejte poglavje 4.4). Izguba telesne mase in zastoj rasti sta bila zelo pogosta med zdravljenjem (ob koncu zdravljenja je znašalo povprečno zmanjšanje percentila telesne mase in percentila telesne višine glede na začetno vrednost 15 percentilov oz.

8 percentilov), zmanjšana je bila tudi hitrost rasti (pod 3. percentilom pri 70 % bolnikov).

Na koncu 24 tednov spremljanja bolnikov po zaključku zdravljenja, je bilo povprečno zmanjšanje percentilov telesne mase in telesne višine glede na začetne vrednosti še vedno 3 percentile oz. 7 percentilov. Pri 20 % otrok se je nadaljevala tudi počasnejša rast (hitrost rasti pod 3. percentilom). Štiriindevetdeset od 107 preiskovancev je bilo vključenih v 5-letno dolgoročno spremljevalno preskušanje. Učinki na rast so bili pri preiskovancih, zdravljenih 24 tednov, manjši kot pri preiskovancih, zdravljenih 48 tednov. Preiskovancem, zdravljenim 24 tednov, se je percentil telesne višine za starost od časa pred zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja zmanjšal za

1,3 percentila, zdravljenim 48 tednov pa za 9,0 percentilov. Štiriindvajsetim odstotkom preiskovancev (11/46), zdravljenih 24 tednov, in 40 % preiskovancev (19/48), zdravljenih 48 tednov, se je od časa pred zdravljenjem do konca 5-letnega dolgoročnega spremljanja telesna višina za starost zmanjšala za

> 15 percentilov v primerjavi z izhodiščnim percentilom pred zdravljenjem. Pri enajstih odstotkih preiskovancev (5/46), zdravljenih 24 tednov, in 13 % preiskovancev (6/48), zdravljenih 48 tednov, so od časa pred zdravljenjem do konca 5-letnega dolgoročnega spremljanja opazili zmanjšanje

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

> 30 percentilov telesne višine za starost. Za telesno maso se je percentil telesne mase za starost od časa pred zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja preiskovancem, zdravljenim 24 tednov, zmanjšal za 1,3 percentila in preiskovancem, zdravljenim 48 tednov, za 5,5 percentila. Za indeks telesne mase (ITM) se je percentil ITM za starost od časa pred zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja preiskovancem, zdravljenim 24 tednov, zmanjšal za 1,8 percentila in preiskovancem, zdravljenim 48 tednov, za 7,5 percentila. Znižanje srednjega percentila telesne višine po 1 letu po začetku spremljanja je bilo najbolj izrazito pri otrocih pred puberteto. Pri otrocih, zdravljenih 48 tednov, se zmanjšanje Z vrednosti telesne višine, telesne mase in ITM, ki so ga opazili v času zdravljenja, v primerjavi z normativno populacijo na koncu dolgoročnega spremljanja ni povsem popravilo (glej poglavje 4.4).

V fazi zdravljenja te študije so bili neželeni učinki z največjo prevalenco pri vseh preiskovancih zvišana telesna temperatura (80 %), glavobol (62 %), nevtropenija (33 %), utrujenost (30 %), anoreksija (29 %) in eritem na mestu injiciranja (29 %). Zaradi neželenih učinkov (trombocitopenije) je bilo zdravljenje ukinjeno le pri enem preiskovancu. Neželeni učinki, o katerih so poročali v tej študiji, so bili po jakosti večinoma blagi ali zmerni. O resnih neželenih učinkih so poročali pri 7 % (8/107) vseh preiskovancev in med te neželene učinke so sodili bolečina na mestu injiciranja (1 %), bolečina v udih (1 %), glavobol

(1 %), nevtropenija (1 %) in zvišana telesna temperatura (4 %). Pomembni neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem pri tej populaciji bolnikov, so bili živčnost (8 %), agresivnost (3 %), jeza (2 %), depresija/depresivno razpoloženje (4 %) ter hipotiroidizem (3 %), 5 preiskovancev pa je prejelo levotiroksin zaradi hipotiroidizma oziroma zvišane vrednosti TSH.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

V študiji pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih z zdravilom PegIntron v kombinaciji z ribavirinom, so poročali o naslednjih z zdravljenjem povezanih neželenih učinkih. Ti učinki so našteti v preglednici 7 po organskih sistemih in po pogostnosti (zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) ali neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Preglednica 7 Neželeni učinki, o katerih so v kliničnem preskušanju pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih z zdravilom PegIntron v kombinaciji z ribavirinom, poročali zelo pogosto, pogosto ali občasno

§Učinek, značilen za skupino zdravil, ki vsebujejo interferon-alfa - pri standardnem interferonskem zdravljenju so o njem poročali pri odraslih in pediatričnih bolnikih; pri zdravljenju z zdravilom PegIntron so o njem poročali pri odraslih bolnikih.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Opis izbranih neželenih učinkov pri otrocih in mladostnikih

V kliničnem preskušanju z zdravilom PegIntron/ribavirinom so bile spremembe v laboratorijskih vrednostih večinoma blage do zmerne. Zaradi zmanjšanja vrednosti hemoglobina, levkocitov, trombocitov in nevtrofilcev ter povečanja vrednosti bilirubina je lahko potrebno bodisi zmanjšanje odmerka ali pa trajna ukinitev terapije (glejte poglavje 4.2). Čeprav so v kliničnem preskušanju pri nekaterih bolnikih, ki so jemali zdravilo PegIntron v kombinaciji z ribavirinom, opazili spremembe laboratorijskih vrednosti, pa so se le-te povrnile na začetne vrednosti v nekaj tednih po koncu zdravljenja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Poročali so o zaužitju odmerkov tudi do 10,5-kratnika odmerka, ki ga je bolnik nameraval vzeti. Največji prijavljeni dnevni odmerek je bil 1200 mcg. Na splošno so neželeni učinki, ki so jih opazili v primerih prevelikega odmerjanja zdravila PegIntron, doslej ustrezali znanemu profilu varnosti zdravila PegIntron, vendar so lahko močnejši. Običajne metode za povečanje izločanja zdravila, na primer dializa, se niso izkazale za koristne. Specifičen antidot za zdravilo PegIntron ni na voljo, zato v primeru prevelikega odmerjanja priporočamo simptomatsko zdravljenje in skrbno opazovanje bolnika. Zdravnikom tudi priporočamo, da se posvetujejo z Centrom za zastrupitve, če le-ta obstaja.