Harvoni 90 mg/400 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: zdravilo z direktnim delovanjem na viruse; oznaka ATC: J05AP51 Mehanizem delovanja

Ledipasvir je zaviralec HCV, ki deluje na beljakovino HCV NS5A, ki je bistvena za replikacijo RNA in sestavljanje virionov HCV. Trenutno ni mogoče biokemično potrditi, da ledipasvir zavira NS5A, saj NS5A nima encimske funkcije. Študije selekcije odpornosti in navzkrižne odpornosti in vitro kažejo, da ledipasvir cilja NS5A kot njegov način delovanja.

Sofosbuvir je pan-genotipski zaviralec RNA polimeraze HCV NS5B, odvisne od RNA, ki je bistvena za replikacijo virusa. Sofosbuvir je nukleotidno predzdravilo, ki se znotraj celice presnavlja in tvori

farmakološko aktivni uridinski analog trifosfat (GS-461203), ki ga polimeraza NS5B lahko vgradi v RNA HCV, in deluje kot terminator verige. GS-461203 (aktivni presnovek sofosbuvirja) ni niti zaviralec DNA in RNA polimeraz pri človeku niti ne zavira mitohondrijske RNA polimeraze.

Protivirusna aktivnost

Vrednosti EC⁵⁰ za ledipasvir in sofosbuvir proti replikonom polne dolžine ali himeričnim replikonom, ki kodirajo zaporedje NS5A in NS5B iz kliničnih izolatov, so prikazane v preglednici 8. Prisotnost

40 % humanega seruma ni vplivala na aktivnost sofosbuvirja proti HCV, je pa aktivnost ledipasvirja proti HCV zmanjšala za 12-krat proti replikonom HCV genotipa 1a.

Preglednica 8: Aktivnost ledipasvirja in sofosbuvirja proti himeričnim replikonom

1. Prehodni replikoni, ki nosijo NS5A ali NS5B, iz izolatov bolnikov.

2. Himerični replikoni, ki nosijo gene NS5A genotipov 2b, 5a, 6a in 6e, so bili uporabljeni za preskušanje ledipasvirja, himerični replikoni, ki nosijo gene NS5B genotipov 2b, 5a ali 6a so bili uporabljeni za preskušanje sofosbuvirja.

Odpornost

V celični kulturi

Replikoni HCV z zmanjšano dovzetnostjo za ledipasvir so bili izbrani v celični kulturi za genotipa 1a in 1b. Zmanjšana dovzetnost za ledipasvir je bila povezana s primarno substitucijo Y93H v polimerazi NS5A v obeh genotipih 1a in 1b. Dodatno se je v replikonih genotipa 1a razvila substitucija Q30E. Usmerjena mutageneza RAV NS5A je pokazala, da so substitucije, ki doprinesejo večkratno spremembo dovzetnosti za ledipasvir za > 100 in ≤ 1.000-krat, Q30H/R, L31I/M/V, P32L in Y93T pri genotipu 1a ter P58D in Y93S pri genotipu 1b; substitucije, ki doprinesejo večkratno spremembo dovzetnosti za > 1.000-krat so M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S pri genotipu 1a ter A92K in Y93H pri genotipu 1b.

Replikoni HCV z zmanjšano dovzetnostjo za sofosbuvir so bili izbrani v celični kulturi za več genotipov, vključno z 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a in 6a. Zmanjšana dovzetnost za sofosbuvir je bila povezana s primarno substitucijo S282T v polimerazi NS5B v vseh preučevanih genotipih replikona. Usmerjena mutageneza substitucije S282T v replikonih 8 genotipov je doprinesla k 2- do 18-krat zmanjšani dovzetnosti za sofosbuvir in zmanjšala replikacijsko sposobnost virusa za 89 % do 99 % v primerjavi z ustreznim nemutiranim tipom virusa.

V kliničnih študijah – odrasli, genotip 1

V združeni analizi bolnikov, ki so prejeli ledipasvir/sofosbuvir v študijah 3. faze (ION-3, ION-1 in ION-2), je bilo 37 bolnikov (29 z genotipom 1a in 8 z genotipom 1b) primernih za analizo odpornosti zaradi virološkega neuspeha ali predčasne prekinitve uporabe preiskovanega zdravila in zaradi

HCV RNA > 1.000 i.e./ml. Zaporedja NS5A in NS5B po izhodišču s podatki karakterizacije strukture genoma (deep sequencing) (mejna vrednost testa 1 %) so bila na voljo za 37 od 37 oz. 36 od 37 bolnikov.

V izolatih po izhodišču 29 od 37 bolnikov (22/29 z genotipom 1a in 7/8 z genotipom 1b), ki niso dosegli trajnega virološkega odziva (SVR-sustained virologic response), so opazili z odpornostjo povezane različice (RAV-resistance-associated variants) NS5A. Med 29 bolniki genotipa 1a, ki so bile primerni za testiranje odpornosti, je bilo 22 od 29 (76 %) bolnikov ob neuspehu nosilcev enega ali več RAV NS5A na položajih K24, M28, Q30, L31, S38 in Y93, medtem ko preostalih 7 od

29 bolnikov ob neuspehu ni imelo zaznavnih RAV NS5A. Najpogostejše različice so bile Q30R, Y93H in L31M. Od 8 bolnikov z genotipom 1b, ki so bili primerni za testiranje odpornosti, jih je bilo 7 od 8 (88 %) nosilcev enega ali več RAV NS5A na položajih L31 in Y93 ob neuspehu, medtem ko 1 od 8 bolnikov ob neuspehu ni imelo nobene RAV NS5A. Najpogostejša različica je bila Y93H. Med 8 bolniki, ki ob neuspehu niso imeli RAV NS5A, se je 7 bolnikov zdravilo 8 tednov (n = 3 z ledipasvirjem/sofosbuvirjem; n = 4 z ledipasvirjem/sofosbuvirjem + ribavirinom) in 1 bolnik se je z ledipasvirjem/sofosbuvirjem zdravil 12 tednov. V analizah fenotipov so po izhodišču izolati bolnikov, nosilcev RAV NS5A ob neuspehu, kazali 20- do vsaj 243-krat (največji preskušeni odmerek) zmanjšano dovzetnost za ledipasvir. Usmerjena mutageneza substitucije Y93H v obeh genotipih 1a in 1b ter substitucija Q30R in L31M v genotipu 1a je doprinesla visoke ravni zmanjšane dovzetnosti za ledipasvir (večkratna sprememba EC⁵⁰ je bila v razponu od 544-krat do 1,677-krat).

Pri bolnikih s kompenzirano jetrno boleznijo po presaditvi ali bolnikih z dekompenzirano jetrno boleznijo tako pred presaditvijo kot po njej (študiji SOLAR-1 in SOLAR-2) je bil relaps povezan z zaznavo enega ali več naslednjih RAV NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D in Y93H/C pri 12 od 14 bolnikov z genotipom 1a in L31M, Y93H/N pri 6 od 6 bolnikov z genotipom 1b.

Substitucijo E237G v polimerazi NS5B so odkrili pri 3 bolnikih (1 z genotipom 1b in 2 z genotipom 1a) v študijah 3. faze (ION-3, ION-1 in ION-2) in 3 bolnikih z okužbo genotipa 1a v

študijah SOLAR-1 in SOLAR-2 v času relapsa. Substitucija E237G je pokazala za 1,3-krat zmanjšano dovzetnost za sofosbuvir pri replikonski analizi genotipa 1a. Klinična pomembnost substitucije trenutno ni znana.

Substitucije S282T v polimerazi NS5B, povezane z odpornostjo na sofosbuvir, niso odkrili v nobenem od izolatov virološkega neuspeha v študijah 3. faze. Vendar pa so pri enem bolniku ob neuspehu po

8-tedenskem zdravljenju z ledipasvirjem/sofosbuvirjem v študiji 2. faze (LONESTAR) odkrili substitucijo S282T v polimerazi NS5B v kombinaciji s substitucijami L31M, Y93H in Q30L v polimerazi NS5A. Ta bolnik se je nato 24 tednov ponovno zdravil z ledipasvirjem/sofosbivirjem + ribavirinom in je po ponovnem zdravljenju dosegel SVR.

V študiji SIRIUS (glejte spodnje poglavje »Klinična učinkovitost in varnost«) so pri 5 bolnikih z okužbo genotipa 1 po zdravljenju z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom ali brez njega opazili relaps. RAV NS5A so opazili pri 5/5 bolnikih ob relapsu (za genotip 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] in Q30R [n = 1]; za genotip 1b: Y93H [n = 3]).

V kliničnih študijah – odrasli, genotip 2, 3, 4, 5 in 6

RAV NS5A: V klinični študiji ni noben bolnik, okužen z genotipom 2, doživel relapsa, zato ni podatkov o RAV NS5A v času neuspeha.

Pri bolnikih, okuženih z genotipom 3, ki so doživeli virološki neuspeh, razvoja RAV NS5A (vključno z obogatitvijo RAV, prisotno ob izhodišču) v času neuspeha običajno niso odkrili (n = 17).

Pri okužbi z genotipom 4, 5 in 6 so ovrednotili le majhno število bolnikov (skupaj 5 bolnikov z neuspehom). Substitucija Y93C v polimerazi NS5A se je pojavila pri HCV pri 1 bolniku (genotip 4), medtem ko so RAV NS5A, prisotne ob izhodišču, opazili v času neuspeha pri vseh bolnikih. V študiji SOLAR-2 se je v času relapsa pri enem bolniku z genotipom 4d pojavila substitucija E237G v polimerazi NS5B. Klinična pomembnost substitucije trenutno ni znana.

RAV NS5B: Substitucija S282T v polimerazi NS5B se je pojavila pri 1/17 neuspehov pri HCV genotipa 3 ter pri 1/3, 1/1 oz. 1/1 neuspehov pri HCV genotipa 4, 5 oz. 6.

Učinki izhodiščnih različic HCV, povezanih z odpornostjo, na izid zdravljenja

Odrasli, genotip 1

Opravili so analize, s katerimi so preučili povezavo obstoječih izhodiščnih RAV NS5A in izidom zdravljenja. V združeni analizi študij 3. faze je imelo 16 % bolnikov izhodiščne RAV NS5A, določene s karakterizacijo nukleotidnih sledi genoma ali karakterizacijo strukture genoma, ne glede na podtip. Izhodiščne RAV NS5A so bile prekomerno zastopane pri bolnikih, ki so v študijah 3. faze doživeli relaps (glejte »Klinična učinkovitost in varnost«).

Po 12 tednih zdravljenja z ledipasvirjem/sofosbuvirjem (brez ribavirina) so SVR dosegli 4 od

4 bolnikov med predhodno zdravljenimi bolniki (skupina 1 v študiji ION-2) z izhodiščnimi

RAV NS5A, ki so doprinesle k ≤ 100-krat spremembi dovzetnosti za ledipasvir. V isti skupini se je pri bolnikih z izhodiščnimi RAV NS5A, ki so doprinesle k > 100-krat spremembi dovzetnosti, relaps pojavil pri 4 od 13 (31 %), v primerjavi s 3 od 95 (3 %) pri tistih brez izhodiščnih RAV ali RAV, ki so doprinesle k ≤ 100-kratni spremembi dovzetnosti.

Po 12 tednih zdravljenja z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom pri predhodno zdravljenih bolnikih s kompenzirano cirozo (SIRIUS, n = 77) je 8/8 bolnikov z izhodiščnimi RAV NS5A, ki so doprinesle k > 100-kratni zmanjšani dovzetnosti za ledipasvir, doseglo SVR12.

Po 12 tednih zdravljenja z ledipasvirjem/sofosbuvirjem + ribavirinom pri bolnikih s kompenzirano jetrno boleznijo po presaditvi (študiji SOLAR-1 in SOLAR-2) pri bolnikih z izhodiščnimi RAV NS5A (n = 23) ni prišlo do relapsa. Med bolniki z dekompenzirano jetrno boleznijo (pred presaditvijo in po njej) so 4 od 16 bolnikov (25 %) z RAV NS5A, ki so doprinesle k > 100-kratni spremembi dovzetnosti, po 12 tednih zdravljenja z ledipasvirjem/sofosbuvirjem + ribavirinom doživeli relaps v primerjavi s 7/120 bolnikov (6 %) brez izhodiščnih RAV NS5A ali RAV, ki so doprinesle k ≤ 100- kratni spremembi dovzetnosti.

Skupino RAV NS5A, ki je doprinesla k > 100-kratnemu premiku, in so jo opazili pri bolnikih, so bile naslednje substitucije v genotipu 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ali

genotipu 1b (Y93H). Delež teh izhodiščnih RAV NS5A, ki so ga opazili s karakterizacijo strukture genoma, je segala od zelo majhnega (mejna vrednost testa = 1 %) do velikega (glavni del populacije plazme).

Substitucije S282T, povezane z odpornostjo na sofosbuvir, niso v izhodiščnem zaporedju NS5B odkrili pri nobenem bolniku v študijah 3. faze s karakterizacijo nukleotidnih sledi genoma ali karakterizacijo strukture genoma. Vseh 24 bolnikov, ki je imelo izhodiščne različice, povezane z odpornostjo na nukleozidne zaviralce NS5B, je doseglo SVR (n = 20 z L159F+C316N; n = 1 z L159F; in n = 3 z N142T).

Odrasli, genotip 2, 3, 4, 5 in 6

Zaradi omejene velikosti študij učinka izhodiščnih RAV NS5A na izid zdravljenja za bolnike s CHC genotipa 2, 3, 4, 5 ali 6 niso povsem ovrednotili. Večjih razlik v izidih glede na prisotnost ali odsotnost izhodiščnih RAV NS5A niso opazili.

Pediatrični bolniki

Prisotnost RAV NS5A in/ali NS5B pred zdravljenjem ni vplivala na izid zdravljenja, saj so vse osebe z RAV pred zdravljenjem dosegle SVR12 in SVR24. Ena 8-letna oseba, okužena s HCV genotipa 1a, ki ni dosegla SVR12, ni imela RAV zaviralcev nukleozida NS5A ali NS5B ob izhodišču in je imela ob recidivu pojav Y93H RAV NS5A.

Navzkrižna odpornost

Ledipasvir je bil v celoti aktiven proti substituciji S282T v polimerazi NS5B, povezani z odpornostjo na sofosbuvir, medtem ko so bile vse substitucije v polimerazi NS5A, povezane z odpornostjo na ledipasvir, v celoti dovzetne za sofosbuvir. Tako sofosbuvir kot ledipasvir sta bila povsem aktivna pri substitucijah, povezanih z odpornostjo na druga zdravila z direktnim delovanjem na viruse z različnimi mehanizmi delovanja, kot so nenukleozidni zaviralci NS5B in zaviralci proteaze NS3. Substitucije NS5A, ki bi doprinesle k odpornosti na ledipasvir, lahko zmanjšajo protivirusno aktivnost drugih zaviralcev NS5A.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost ledipasvirja [LDV]/sofosbuvirja [SOF] so ocenili v treh odprtih študijah 3. faze, pri čemer so podatki na voljo za skupaj 1.950 bolnikov s CHC genotipa 1. Tri študije 3. faze so vključevale eno študijo, opravljeno pri predhodno nezdravljenih bolnikih brez ciroze (ION-3), eno študijo, opravljeno pri predhodno nezdravljenih bolnikih s cirozo in brez ciroze (ION-1) in eno študijo, opravljeno pri bolnikih s cirozo in brez ciroze, pri katerih predhodno zdravljenje na podlagi interferona, vključno z režimi, ki so vključevali zaviralec proteaze HCV, ni bilo uspešno (ION-2).

Bolniki v teh študijah so imeli kompenzirano bolezen jeter. V vseh treh študijah 3. faze so ocenjevali učinkovitost ledipasvirja/sofosbuvirja z ribavirinom ali brez njega.

Trajanje zdravljenja je bilo določeno za vsako študijo. Vrednosti RNA HCV v serumu so izmerili med kliničnimi študijami s testom COBAS TaqMan za virus HCV (različica 2.0), za uporabo s sistemom High Pure System. Test je imel spodnjo mejo kvantifikacije (LLOQ-lower limit of quantification)

25 i.e./ml. SVR je bil primarni opazovani dogodek za ugotovitev stopnje ozdravljenja HCV, ki je bil opredeljen kot RNA HCV manj kot LLOQ 12 tednov po koncu zdravljenja.

Predhodno nezdravljeni odrasli brez ciroze – ION-3 (študija 0108) – genotip 1

V študiji ION-3 so ocenjevali 8-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom ali brez njega in 12-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem pri predhodno nezdravljenih bolnikih brez ciroze s CHC genotipa 1. Bolniki so bili randomizirane v razmerju 1:1:1 v eno od treh skupin zdravljenja in stratificirane glede na genotip HCV (1a v primerjavi z 1b).

Preglednica 9: Demografske in izhodiščne značilnosti za študijo ION-3

1. En bolnik v skupini 8-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF ni imel potrjenega podtipa genotipa 1.

2. Nemanjkajoči rezultati FibroTest so kartirani v rezultate Metavir glede na: 0–0,31 = F0–F1; 0,32–0,58 = F2; 0,59– 1,00 = F3–F4.

Preglednica 10: Stopnje odziva v študiji ION-3

1. Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

2. Med drugo so bili vključeni bolniki, ki niso dosegli SVR in niso izpolnjevali kriterijev za virološki neuspeh (npr. izgubljeni za spremljanje).

8-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem brez ribavirina ni bilo inferiorno 8-tedenskemu zdravljenju z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom (razlika v zdravljenju 0,9 %; 95-odstotni interval zaupanja: -3,9 % do 5,7 %) in 12-tedenskemu zdravljenju z ledipasvirjem/sofosbuvirjem (razlika v zdravljenju -2,3 %; 97,5-odstotni interval zaupanja: -7,2 % do 3,6 %). Med bolniki z ravnijo HCV RNA ob izhodišču < 6 milijonov i.e./ml je bil SVR 97 % (119/123) z 8-tedenskim zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem in 96 % (126/131) z 12-tedenskim zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem.

Preglednica 11: Stopnje relapsov glede na izhodiščne značilnosti v študiji ION-3, populacija bolnikov z virološkim neuspehom*

* Bolniki, izgubljeni za spremljanje ali ki so umaknili pristanek, so bili izključeni.

a Vrednosti HCV RNA so bile ugotovljene s pomočjo testa Roche TaqMan; vrednost HCV RNA bolnika se lahko med obiski razlikuje.

Predhodno nezdravljeni odrasli s cirozo ali brez nje – ION-1 (študija 0102) – genotip 1

ION-1 je bila randomizirana, odprta študija, ki je ocenila 12- in 24-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom ali brez njega pri 865 predhodno nezdravljenih bolnikih s CHC genotipa 1, vključno s tistimi s cirozo (randomiziranih v razmerju 1:1:1:1). Randomizacija je bila stratificirana glede na prisotnost ali odsotnost ciroze in genotip HCV (1a v primerjavi z 1b).

Preglednica 12: Demografske in izhodiščne značilnosti za študijo ION-1

1. Dva bolnika v skupini 12-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF, en bolnik v skupini 12-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF+RBV, dva bolnika v skupini 24-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF in dva bolnika v skupini 24-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF+RBV niso imeli potrjenega podtipa genotipa 1.

2. Nemanjkajoči rezultati FibroTest so kartirani v rezultate Metavir glede na: 0–0,31 = F0–F1; 0,32–0,58 = F2; 0,59– 1,00 = F3–F4.

Preglednica 13: Stopnje odziva v študiji ION-1

1. En bolnik iz skupine 12-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF in en bolnik iz skupine 24-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF+RBV sta bila izključena, ker sta bila okužena s CHC genotipa 4.

2. Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

3. Med drugo so bili vključeni bolniki, ki niso dosegli SVR in niso izpolnjevali kriterijev za virološki neuspeh (npr. izgubljeni za spremljanje).

4. Bolniki brez statusa ciroze so bili izključeni iz te analize podskupin.

Predhodno zdravljeni odrasli s cirozo ali brez nje – študija ION-2 (študija 0109) – genotip 1 Študija ION-2 je bila randomizirana, odprta študija, v kateri so ocenjevali 12- in 24-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom ali brez njega (randomizirane v razmerju 1:1:1:1) pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 s cirozo ali brez nje, pri katerih predhodno

zdravljenje na podlagi interferona, vključno z režimi, ki so vključevali zaviralca proteaze HCV, ni bilo uspešno. Randomizacija je bila stratificirana glede na prisotnost ali odsotnost ciroze in genotip HCV (1a v primerjavi z 1b) in odziv na predhodno zdravljenje HCV (relaps/izbruh bolezni v primerjavi z neodzivom).

Preglednica 14: Demografske in izhodiščne značilnosti za študijo ION-2

1. En bolnik v skupini 24-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF in en bolnik v skupini 24-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF+RBV sta doživela predhodni neuspeh zdravljenja z režimom zdravljenja na podlagi nepegiliranega interferona.

2. Nemanjkajoči rezultati FibroTest so kartirani v rezultate Metavir glede na: 0–0,31 = F0–F1; 0,32–0,58 = F2; 0,59– 1,00 = F3–F4.

Preglednica 15: Stopnje odziva v študiji ION-2

1. Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

2. Med drugo so bili vključeni bolniki, ki niso dosegli SVR in niso izpolnjevali kriterijev za virološki neuspeh (npr. izgubljeni za spremljanje).

3. Bolniki brez statusa ciroze so bili izključeni iz te analize podskupin.

4. Rezultat Metavir = 4 ali rezultat Ishak ≥ 5 s pomočjo biopsije jeter ali rezultat FibroTest > 0,75 in (APRI) > 2.

V preglednici 16 so predstavljene stopnje relapsa z 12-tedenskimi režimi (z ribavirinom ali brez njega) za izbrane podskupine (glejte tudi prejšnje poglavje "Učinki izhodiščnih različic HCV, povezanih z

odpornostjo, na izid zdravljenja"). Pri bolnikih brez ciroze so se relapsi pojavili le v prisotnosti izhodiščnih RAV NS5A in med zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem brez ribavirina. Pri bolnikih s cirozo so se relapsi pojavili z obema režimoma zdravljenja in v odsotnosti ali prisotnosti izhodiščnih RAV NS5A.

Preglednica 16: Stopnje relapsa za izbrane podskupine v študiji ION-2

1. Ti 4 bolniki brez ciroze z relapsom so imeli izhodiščne z odpornostjo povezane polimorfizme NS5A.

2. Bolniki brez statusa ciroze so bili izključeni iz te analize podskupin.

3. V analizo (s karakterizacijo strukture genoma) so bili vključeni polimorfizmi NS5A, povezani z odpornostjo, ki so doprinesli k > 2,5-kratni spremembi vrednosti EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T in Y93C/F/H/N/S za okužbo s HCV genotipa 1a in L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K in Y93C/H/N/S za okužbo s HCV genotipa 1b).

4. 3 od teh 3 bolnikov so imeli cirozo.

5. 0 od teh 4 bolnikov ni imel ciroze.

6. En bolnik, ki je dosegel virusno obremenitev < LLOQ ob koncu zdravljenja, ni imel izhodiščnih podatkov za NS5A in je bil iz analize izključen.

Predhodno zdravljeni odrasli s cirozo – SIRIUS – genotip 1

Študija SIRIUS je vključila bolnike s kompenzirano cirozo, pri katerih je bilo najprej neuspešno zdravljenje s pegiliranim interferonom (PEG-IFN) + ribavirinom, potem pa še neuspešno zdravljenje z režimom, ki je vključeval pegiliran interferon + ribavirin + zaviralec proteaze NS3/4A. Cirozo so opredelili z biopsijo, preiskavo Fibroscan (> 12,5 kPa) ali preiskavo FibroTest > 0,75 in indeksom razmerja AST:trombociti (APRI) > 2.

Študija (dvojno slepa in s placebom nadzorovana) je ocenila 24-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem (s placebom namesto ribavirina) in ga primerjala z 12-tedenskim zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom. Bolniki v slednji skupini zdravljenja so prejemali placebo (za ledipasvir/sofosbuvir in ribavirin) v prvih 12 tednih, potem pa slepo zdravljenje z učinkovino v naslednjih 12 tednih. Bolnike so stratificirali glede na genotip HCV (1a primerjavi

z 1b) in predhodni odziv na zdravljenje (glede na doseženo vrednost RNA HCV < LLOQ).

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile uravnotežene pri obeh skupinah zdravljenja. Mediana starosti je bila 56 let (razpon: od 23 do 77); 74 % bolnikov je bilo moškega spola; 97 % jih je bilo belcev; 63 % jih je imelo okužbo HCV genotipa 1a; 94 % jih je imelo alele IL28B ne-CC (CT ali TT).

Od 155 vključenih bolnikov je 1 bolnik, zdravljen s placebom, prekinil zdravljenje. Od ostalih

154 bolnikov jih je skupno 149 doseglo SVR12 v obeh skupinah zdravljenja; 96 % (74/77) v skupini bolnikov z 12-tedenskim zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom in 97 % (75/77) v skupini bolnikov s 24-tedenskim zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem. Pri vseh 5 bolnikih, ki niso dosegli SVR12, je prišlo po odzivu ob koncu zdravljenja do relapsa (glejte zgornje poglavje

»Odpornost« – »V kliničnih študijah«).

Predhodno zdravljeni odrasli, pri katerih je bilo zdravljenje s sofobuvirjem + ribavirinom ± PEG-IFN neuspešno

Učinkovitost ledipasvirja/sofobuvirja pri bolnikih, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje s sofobuvirjem + ribavirinom ± PEG-IFN neuspešno, so podprli z dvema kliničnima študijama. V študiji 1118 so 44 bolnikov z okužbo genotipa 1, vključno z 12 bolniki s cirozo, pri katerih predhodno

zdravljenje s sofobuvirjem + ribavirinom ± PEG-IFN ali s sofobuvirjem + ribavirinom ni bilo uspešno, so 12 tednov zdravili z ledipasvirjem/sofosbuvirjem + ribavirinom; SVR je bil 100 % (44/44). V študijo ION-4 so vključili 13 bolnikov s sočasnima okužbama HCV/HIV-1 genotipa 1, vključno z

1 bolnikom s cirozo, pri katerih režim s sofobuvirjem + ribavirinom ni bil uspešen; po 12 tednih zdravljenja z ledipasvirjem/sofobuvirjem je bil SVR 100 % (13/13).

Odrasli s sočasno okužbo HCV/HIV – ION 4

ION-4 je bila odprta klinična študija, ki je ocenjevala varnost in učinkovitost 12-tedenskega zdravljenja z ledipasvirjem/sofosbuvirjem brez ribavirina pri predhodno nezdravljenih in zdravljenih bolnikih s HCV s CHC genotipa 1 ali 4, ki so imeli sočasno okužbo z virusom HIV-1. Pri predhodno zdravljenih bolnikih je bilo predhodno zdravljenje s PEG-IFN + ribavirinom ± zaviralcem proteaze HCV ali sofosbuvirjem + ribavirinom ± PEG-IFN neuspešno. Bolniki so prejemali stabilno protiretrovirusno zdravljenje proti HIV-1, ki je vključevalo emtricitabin/dizoproksiltenofovirat fumarat skupaj z efavirenzom, rilpivirinom ali raltegravirjem.

Mediana starosti je bila 52 let (razpon: od 26 do 72); 82 % bolnikov je bilo moškega spola; 61 % jih je bilo belcev, 34 % jih je bilo črncev; 75 % jih je imelo okužbo HCV genotipa 1a; 2 % jih je imelo okužbo genotipa 4; 76 % jih je imelo alele IL28B ne-CC (CT ali TT) in 20 % jih je imelo kompenzirano cirozo. Petinpetdeset odstotkov (55 %) bolnikov se je že predhodno zdravilo.

Preglednica 17: Stopnje odziva v študiji ION-4

1. 8 bolnikov z okužbo HCV genotipa 4 je bilo vključenih v študijo, pri čemer jih je 8/8 doseglo SVR12.

2. Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

3. Med drugo so bili vključeni bolniki, ki niso dosegli SVR in niso izpolnjevali kriterijev za virološki neuspeh (npr. izgubljeni za spremljanje).

Odrasli s sočasno okužbo HCV/HIV – ERADICATE

ERADICATE je bila odprta študija, v kateri so ocenjevali 12-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem pri 50 bolnikih z okužbo CHC genotipa 1 in sočasno okužbo s HIV. Noben bolnik se predhodno ni zdravil zaradi HCV in noben ni imel ciroze, 26 % (13/50) bolnikov se predhodno ni zdravilo s protiretrovirusno terapijo proti HIV in 74 % (37/50) bolnikov je prejemalo sočasno protiretrovirusno terapijo proti HIV. Ob vmesni analizi je 40 bolnikov doseglo 12 tednov po zdravljenju in SVR12 je bil 98 % (39/40).

Bolniki, ki čakajo na presaditev jeter, in bolniki po presaditvi jeter – SOLAR-1 in SOLAR-2

SOLAR-1 in SOLAR-2 sta bili dve odprti klinični študiji, v katerih so ocenili 12- in 24-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem v kombinaciji z ribavirinom pri s HCV okuženih bolnikih z genotipoma 1 in 4, ki so imeli presaditev jeter in/ali imajo dekompenzirano jetrno bolezen. Zasnovi obeh študij sta bili enaki. Bolniki so bili vključeni v sedem skupin glede na status presaditve jeter in resnost jetrne okvare (glejte preglednico 18). Bolnike z rezultatom CPT > 12 so izključili. Znotraj vsake skupine so bolnike randomizirali v razmerju 1 : 1 za prejemanje ledipasvirja/sofosbuvirja + ribavirina za obdobje 12 oziroma 24 tednov.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile uravnotežene v vseh skupinah zdravljenja. Mediana starost 670 zdravljenih bolnikov je bila 59 let (razpon: 21 do 81 let); 77 % bolnikov je bilo moškega spola; 91 % je bilo belcev; povprečni indeks telesne mase je bil 28 kg/m² (razpon: 18 do 49 kg/m²);

94 % in 6 % bolnikov je imelo okužbo HCV genotipa 1 oziroma 4; pri 78 % bolnikih je bilo predhodno zdravljenje HCV neuspešno. Med bolniki z dekompenzirano cirozo (pred presaditvijo ali po njej) jih je 64 % oziroma 36 % ob presejanju imelo stopnjo B oziroma stopnjo C po CPT, 24 % je imelo izhodiščni rezultat po modelu MELD višji od 15.

Preglednica 18: Kombinirane stopnje odziva (SVR12) v študijah SOLAR-1 in SOLAR-2

1. Dvanajst bolnikov, ki so opravili presaditev pred 12. tednom po zdravljenju z vrednostjo RNA HCV < LLOQ ob zadnjem merjenju pred presaditvijo, je bilo izključenih.

2. Dva bolnika, ki nista imela dekompenzirane ciroze in ki nista opravila presaditve, sta bila izključena, ker nista ustrezala kriterijem za vključitev v nobeno od skupin zdravljenja.

3. CPT = po Child-Pugh-Turcotteu, FCH = fibrozni holestatski hepatitis, CPT A = rezultat CPT 5-6 (kompenzirani), CPT B = rezultat CPT 7-9 (dekompenzirani), CPT C = rezultat CPT 10-12 (dekompenzirani).

V študijah SOLAR-1 in SOLAR-2 je bilo vključenih štirideset bolnikov s CHC genotipa 4, SVR12 sta bila 92 % (11/12) in 100 % (10/10) pri bolnikih brez dekompenzirane ciroze pred presaditvijo ter 60 % (6/10) in 75 % (6/8) pri bolnikih z dekompenzirano cirozo (pred presaditvijo jeter in po njej), zdravljenih 12 oziroma 24 tednov. Od 7 bolnikov, ki niso dosegli SVR12, so 3 doživeli relaps, vsi so imeli dekompenzirano cirozo in so z ledipasvirjem/sofosbuvirjem + ribavirinom bili zdravljeni

12 tednov.

Spremembe rezultatov MELD in CPT od izhodišča do 12. tedna po zdravljenju so analizirali pri vseh bolnikih z dekompenzirano cirozo (pred presaditvijo ali po njej), ki so dosegli SVR12 in pri katerih so bili na voljo podatki (n = 123) za oceno učinka SVR12 na jetrno funkcijo.

Sprememba rezultata MELD: Med tistimi, ki so dosegli SVR12 z 12-tedenskim zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem + ribavirinom, jih je 57 % (70/123) oziroma 19 % (23/123) od izhodišča do 12. tedna po zdravljenju izboljšalo rezultat MELD oziroma ohranilo nespremenjen rezultat MELD; od 32 bolnikov, ki so ob izhodišču imeli rezultat MELD ≥ 15, jih je 59 % (19/32) v 12. tednu po zdravljenju imelo rezultat MELD < 15. Izboljšanje rezultatov MELD je bilo večinoma posledica izboljšanja skupne ravni bilirubina.

Sprememba rezultata in stopnje CPT: Med tistimi, ki so z 12-tedenskim zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem in ribavirinom dosegli SVR12, jih je 60 % (74/123) oziroma 34 % (42/123) od izhodišča do 12. tedna po zdravljenju izboljšalo rezultat CPT oziroma imelo nespremenjen rezultat CPT; od 32 bolnikov, ki so ob izhodišču imeli cirozo CPT C, jih je 53 % (17/32) v 12. tednu po zdravljenju imelo cirozo CPT B; od 88 bolnikov, ki so ob izhodišču imeli cirozo CPT B, jih je

25 % (22/88) v 12. tednu po zdravljenju imelo cirozo CPT A. Izboljšanje rezultatov CPT je bilo večinoma posledica izboljšanja skupne ravni bilirubina in albumina.

Klinična učinkovitost in varnost pri genotipu 2, 3, 4, 5 in 6 (glejte tudi poglavje 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir so ovrednotili za zdravljenje okužb, razen z genotipom 1, v majhnih študijah

2. faze, kot je povzeto spodaj.

V klinične študije so vključili bolnike s cirozo ali brez nje, ki se predhodno še niso zdravili ali pri katerih je bilo predhodno zdravljenje s PEG-IFN + ribavirinom +/- zaviralcem proteaze HCV neuspešno.

Za okužbo z genotipom 2, 4, 5 in 6 je bilo zdravljenje sestavljeno iz ledipasvirja/sofosbuvirja brez ribavirina in dajano 12 tednov (preglednica 19). Za okužbo z genotipom 3 so ledipasvir/sofosbuvir dajali z ribavirinom ali brez njega, prav tako 12 tednov (preglednica 20).

Preglednica 19: Stopnje odziva (SVR12) z 12-tedenskim dajanjem ledipasvirja/sofosbuvirja bolnikom z okužbo s HCV z genotipom 2, 4, 5 in 6

1. PZ: število predhodno zdravljenih bolnikov.

2. Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

Preglednica 20: Stopnje odziva (SVR12) pri bolnikih z okužbo z genotipom 3 (ELECTRON-2)

NP: niso preučevali.

a Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

Bolniki z ledvično okvaro

Študija 0154 je bila odprta klinična študija, v kateri so ocenjevali varnost in učinkovitost

12-tedenskega zdravljenja z ledipasvirjem/sofosbuvirjem pri 18 bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 s hudo ledvično okvaro, ki niso potrebovali dialize. Ob izhodišču sta imela dva bolnika cirozo in povprečna vrednost eGFR je bila 24,9 ml/min (razpon: 9,0–39,6). SVR12 je doseglo 18 od

18 bolnikov.

Študija 4063 je bila odprta klinična študija s tremi skupinami, v kateri so ocenili 8-, 12- in 24-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem pri skupaj 95 bolnikih s CHC z genotipom 1 (72 %), 2

(22 %), 4 (2 %), 5 (1 %) ali 6 (2 %) in ESRD, zaradi katere je potrebna dializa: 45 predhodno nezdravljenih bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, brez ciroze, je 8 tednov prejemalo ledipasvir/sofosbuvir; 31 predhodno zdravljenih bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, in predhodno nezdravljenih ali predhodno zdravljenih bolnikov z okužbo z genotipom 2, 5 in 6 brez ciroze je

12 tednov prejemalo ledipasvir/sofosbuvir; in 19 bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, 2 in 4, s kompenzirano cirozo je 24 tednov prejemalo ledipasvir/sofosbuvir. Od skupaj 95 bolnikov je imelo ob izhodišču 20 % bolnikov cirozo, 22 % se jih je predhodno zdravilo, 21 % jih je imelo presaditev ledvic, 92 % jih je bilo na hemodializi in 8 % jih je bilo na peritonealni dializi; povprečno trajanje dialize je bilo 11,5 leta (razpon: od 0,2 do 43,0 let). Stopnje SVR za skupine z ledipasvirjem/sofosbuvirjem za 8, 12 in 24 tednov so bile 93 % (42/45), 100 % (31/31) oz. 79 % (15/19). Med sedmimi bolniki, ki niso dosegli SVR12, ni nobeden doživel virološkega neuspeha ali relapsa.

Pediatrična populacija

Učinkovitost ledipasvirja/sofosbuvirja pri bolnikih, okuženih s HCV, starih 3 leta in več, je bila ovrednotena v odprti klinični študiji faze 2, v katero je bilo vključenih 226 bolnikov: 221 bolnikov z okužbo s CHC genotipa 1, 2 bolnika z okužbo s CHC genotipa 3 in 3 bolniki z okužbo s CHC genotipa 4 (študija 1116) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Bolniki, stari od 12 do < 18 let:

Ledipasvir/sofosbuvir so ocenili pri 100 bolnikih, starih od 12 do < 18 let z okužbo s HCV genotipa 1. Skupaj 80 bolnikov (n = 80) še ni bilo predhodno zdravljenih, medtem ko se je 20 bolnikov (n = 20) že predhodno zdravilo. Vsi bolniki so bili z ledipasvirjem/sofosbuvirjem zdravljeni 12 tednov.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med predhodno nezdravljenimi in predhodno zdravljenimi bolniki uravnotežene. Mediana starosti je bila 15 let (razpon: 12–17); 63 % bolnikov je bilo žensk; 91 % je bilo belcev, 7 % je bilo črncev in 2 % je bilo Azijcev; 13 % jih je bilo hispanskega/latinskoameriškega porekla; povprečna telesna masa je bila 61,3 kg (razpon: 33,0– 126,0 kg); 55 % je imelo izhodiščne ravni HCV RNA 800.000 i.e./ml ali več; 81 % je imelo okužbo genotipa 1a HCV in 1 bolnik, ki se predhodno še ni zdravil, je imel znano cirozo. Večina bolnikov (84 %) se je okužila z vertikalnim prenosom.

Celokupni SVR12 je bil 98 % (98 % [78/80] pri predhodno nezdravljenih bolnikih in 100 % [20/20] pri predhodno zdravljenih bolnikih). Skupaj 2 od 100 bolnikov (2 %), oba predhodno nezdravljena, nista dosegla SVR12 (bila sta izgubljena za spremljanje). Noben bolnik ni imel virološkega neuspeha.

Bolniki, stari od 6 do < 12 let:

Ledipasvir/sofosbuvir so ocenili pri 92 bolnikih, starih od 6 do < 12 let, z okužbo s HCV z genotipom 1, 3 ali 4. Skupaj 72 bolnikov (78 %) še ni bilo predhodno zdravljenih, medtem ko se je

20 bolnikov (22 %) že predhodno zdravilo. Devetinosemdeset bolnikov (87 bolnikov z okužbo s HCV genotipa 1 in 2 bolnika z okužbo s HCV genotipa 4) je bilo 12 tednov zdravljenih z ledipasvirjem/sofosbuvirjem, 1 predhodno zdravljen bolnik z okužbo s HCV genotipa 1 in cirozo je bil 24 tednov zdravljen z ledipasvirjem/sofosbuvirjem in 2 predhodno zdravljena bolnika z okužbo s HCV genotipa 3 sta bila 24 tednov zdravljena z ledipasvirjem/sofosbuvirjem in ribavirinom.

Mediana starost je bila 9 let (razpon: 6–11); 59 % bolnikov je bilo moških; 79 % je bilo belcev, 8 % je bilo črncev in 5 % je bilo Azijcev; 10 % jih je bilo hispanskega/latinskoameriškega porekla; povprečna telesna masa je bila 32,8 kg (razpon: 17,5 do 76,4 kg); 59 % je imelo izhodiščne ravni HCV RNA 800.000 i.e./ml ali več; 84 % je imelo okužbo s HCV genotipa 1a; 2 bolnika (1 predhodno nezdravljen, 1 predhodno zdravljen) sta imela znano cirozo. Večina bolnikov (97 %) se je okužila z vertikalnim prenosom.

Celokupni SVR je bil 99 % (99 % [88/89] pri bolnikih, 12 tednov zdravljenih z ledipasvirjem/sofosbuvirjem, 100 % [1/1] pri bolnikih, 24 tednov zdravljenih z ledipasvirjem/sofosbuvirjem, oz. 100 % [2/2] pri bolnikih, 24 tednov zdravljenih z ledipasvirjem/sofosbuvirjem in ribavirinom). En predhodno nezdravljen bolnik z okužbo s HCV genotipa 1 in cirozo, ki je bil 12 tednov zdravljen z zdravilom Harvoni, ni dosegel SVR12 in je imel recidiv.

Bolniki, stari od 3 do < 6 let:

Ledipasvir/sofosbuvir so ocenili pri 34 bolnikih, starih od 3 do < 6 let, z okužbo s HCV z genotipom 1 (n = 33) ali genotipom 4 (n = 1). Vsi bolniki so bili predhodno nezdravljeni in so bili z ledipasvirjem/sofosbuvirjem zdravljeni 12 tednov. Mediana starosti je bila 5 let (razpon: 3–5); 71 % bolnikov je bilo žensk; 79 % je bilo belcev, 3 % je bilo črncev in 6 % je bilo Azijcev; 18 % jih je bilo hispanskega/latinskoameriškega porekla; povprečna telesna masa je bila 19,2 kg (razpon: 10,7–

33,6 kg); 56 % je imelo izhodiščne ravni HCV RNA 800.000 i.e./ml ali več; 82 % je imelo okužbo s HCV genotipa 1a; noben bolnik ni imel znane ciroze. Vsi bolniki (100 %) so se okužili z vertikalnim prenosom.

Celokupni SVR je bil 97 % (97 % [32/33] pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 in 100 % [1/1] pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 4). En bolnik, ki je po petih dneh predčasno prekinil študijsko zdravljenje zaradi nenormalnega okusa zdravila, ni dosegel SVR.

Absorpcija

Po peroralni uporabi ledipasvirja/sofosbuvirja pri bolnikih z okužbo HCV je ledipasvir dosegel najvišjo mediano koncentracije v plazmi 4,0 ure po odmerku. Sofosbuvir se je hitro absorbiral in dosegel najvišjo mediano koncentracije v plazmi ~ 1 uro po odmerku. Mediano najvišje koncentracije GS-331007 v plazmi so opazili 4 ure po odmerku.

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z okužbo s HCV je bilo geometrično povprečje vrednosti AUC^0-24 v stanju dinamičnega ravnovesja za ledipasvir (n = 2.113), sofosbuvir (n = 1.542) oz. GS-331007 (n = 2.113) kot sledi: 7.290, 1.320 oz. 12.000 ng•h/ml. Vrednosti C^max v stanju dinamičnega ravnovesja za ledipasvir, sofosbuvir oz. GS-331007 so bile 323, 618 oz.

707 ng/ml. Vrednosti AUC^0-24 in C^max za sofosbuvir in GS-331007 sta bili podobni pri zdravih odraslih osebah in bolnikih z okužbo s HCV. V primerjavi z zdravimi osebami (n = 191) sta bili vrednosti AUC^0-24 in C^max za ledipasvir pri bolnikih, okuženih s HCV, za 24 % oz. 32 % manjši. Vrednost AUC za ledipasvir je sorazmerna z odmerkom v razponu odmerka od 3 do 100 mg. Vrednosti AUC za sofosbuvir in GS-331007 sta skoraj sorazmerni z odmerkom v razponu odmerka od 200 mg do

400 mg.

Učinki hrane

V primerjavi s pogoji na tešče je dajanje enkratnega odmerka ledipasvirja/sofosbuvirja z obrokom z zmerno vsebnostjo maščobe ali visoko vsebnostjo maščobe vrednost AUC^0-inf sofosbuvirja povečalo za približno 2-krat, na vrednost C^max sofosbuvirja pa ni pomembno vplivalo. Prisotnost nobene vrste obroka ni spremenila izpostavljenosti presnovku GS-331007 in ledipasvirju. Zdravilo Harvoni se lahko daje ne glede na hrano.

Porazdelitev

Ledipasvir se > 99,8-odstotno veže na humane beljakovine v plazmi. Po enkratnem 90-miligramskem odmerku [¹⁴C]-ledipasvirja pri zdravih osebah je bilo razmerje radioaktivnosti [¹⁴C] v krvi in plazmi med 0,51 in 0,66.

Vezava sofosbuvirja na humane beljakovine v plazmi je približno 61- do 65-odstotna, ni pa odvisna od koncentracije zdravila v razponu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. V plazmi pri človeku je bila vezava presnovka GS-331007 na beljakovine minimalna. Po enkratnem 400-miligramskem odmerku

[¹⁴C]-sofosbuvirja pri zdravih osebah je bilo razmerje radioaktivnosti [¹⁴C] v krvi in plazmi približno 0,7.

Biotransformacija

In vitro niso opazili zaznavne presnove ledipasvirja s pomočjo človeških encimov CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP3A4. Opazili so znake počasne oksidativne presnove z neznanim mehanizmom. Po enkratnem 90-miligramskem odmerku [¹⁴C]-ledipasvirja je bila sistemska izpostavljenost skoraj izključno posledica izhodiščne spojine (> 98 %). Nespremenjeni ledipasvir je glavna vrsta, prisotna v blatu.

Sofosbuvir se obširno presnovi v jetrih, kjer tvori v farmakološko aktivni nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Aktivnega presnovka niso opazili. Pot presnovne aktivacije vključuje sekvenčno hidrolizo karboksil-esternega dela, ki jo katalizira humani katepsin A ali karboksilesteraza 1 in cepitev fosforamidata z nukleotid-vezajočo beljakovino s histidinsko triado 1, čemur sledi fosforilacija po biosintezni poti pirimidinskih nukleotidov. Defosforilacija povzroči nastanek nukleozidnega presnovka GS-331007, ki ga ni mogoče učinkovito ponovno refosforilati in ki in vitro ni aktiven

proti HCV. Pri ledipasvirju/sofosbuvirju prispeva GS-331007 približno 85 % skupne sistemske izpostavljenosti.

Izločanje

Po enkratnem 90-miligramskem peroralnem odmerku [¹⁴C]-ledipasvirja je bil povprečni skupni delež [¹⁴C]-radioaktivnosti, ki so jo izolirali v blatu in urinu, 87 %, pri čemer so večino radioaktivnega odmerka izolirali v blatu (86 %). Nespremenjeni ledipasvir, ki se je izločil v blatu, je predstavljal povprečno 70 % uporabljenega odmerka, oksidativni presnovek M19 pa je predstavljal 2,2 % odmerka. Ti podatki kažejo, da je izločanje nespremenjenega ledipasvirja skozi žolč glavna pot izločanja, ledvično izločanje pa je le manjša pot (približno 1 %). Mediani končni razpolovni čas za ledipasvir pri zdravih prostovoljcih po uporabi ledipasvirja/sofosbuvirja na tešče je bil 47 ur.

Po enkratnem 400-miligramskem peroralnem odmerku [¹⁴C]-sofosbuvirja je bil povprečni skupni delež odmerka, ki so ga izolirali, višji kot 92 %, pri čemer ga je bilo 80 % izoliranega v urinu, 14 % v blatu in 2,5 % v izdihanemu zraku. Večina odmerka sofosbuvirja, izoliranega v urinu, je bila

GS-331007 (78 %), medtem ko je bilo 3,5 % izoliranega kot sofosbuvir. Ta podatek kaže, da je ledvični očistek glavna pot izločanja za GS-331007, pri čemer se velik del aktivno izloči. Mediana končna razpolovna časa za sofosbuvir in GS-331007 po uporabi ledipasvirja/sofosbuvirja sta bila 0,5 ure oz. 27 ur.

Niti ledipasvir niti sofosbuvir nista substrata za prenašalce jetrnega privzema, prenašalca organskih kationov (OCT-organic cation transporter) 1, prenašalca transportnega polipeptida organskih anionov (OATP-organic anion-transporting polypeptide) 1B1 ali OATP1B3. GS-331007 ni substrat za ledvične prenašalce, vključno s prenašalcem organskih anionov (OAT-organic anion transporter) 1, OAT3 ali OCT2.

Možnost vpliva ledipasvirja/sofosbuvirja na druga zdravila in vitro

V klinično doseženih koncentracijah ledipasvir ni zaviralec jetrnih prenašalcev, vključno z OATP 1B1 ali 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, prenašalca za ekstruzijo več zdravil in toksičnih spojin (MATE-multidrug and toxic compound extrusion) 1, beljakovine z odpornostjo proti več zdravilom (MRP-multidrug resistance protein) 2 ali MRP4. Sofosbuvir in GS-331007 nista zaviralca prenašalcev P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 in GS-331007 ni zaviralec OAT1, OCT2 in MATE1.

Sofosbuvir in GS-331007 nista zaviralca ali induktorja encimov CYP ali uridin-difosfat- glukuroniltransferaze (UGT) 1A1.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Rasa in spol

Klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik zaradi rase za ledipasvir, sofosbuvir ali GS-331007 niso ugotovili. Klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik zaradi spola za sofosbuvir in GS-331007 niso ugotovili. Vrednosti AUC in C^max za ledipasvir sta bili za 77 % oz. 58 % višji pri ženskah kot pri moških; vendar pa se razmerje med spolom in izpostavljenostjo ledipasvirju ne obravnava kot klinično pomembno.

Starejši bolniki

Populacijska farmakokinetična analiza pri bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da znotraj analiziranega starostnega razpona (18 do 80 let) starost ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost ledipasvirju, sofosbuvirju ali GS-331007. Klinične študije za ledipasvir/sofosbuvir so vključevale 235 bolnikov (8,6 % skupnega števila bolnikov), starih 65 let in več.

Ledvična okvara

Povzetek učinka različnih stopenj ledvične okvare na izpostavljenost sestavinam zdravila Harvoni v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic, kot je opisano spodaj, so na voljo v preglednici 21.

Preglednica 21: Učinek različnih stopenj ledvične okvare na izpostavljenosti (AUC) sofosbuvirju, GS-331007 in ledipasvirju v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic

↔ pomeni, da ni klinično pomembne spremembe izpostavljenosti ledipasvirju.

Farmakokinetiko ledipasvirja so preučili z enkratnim 90-miligramskim odmerkom ledipasvirja pri odraslih bolnikih, negativnih za HCV, s hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 ml/min po metodi Cockcroft-Gault, mediana [razpon] CrCl 22 [17–29] ml/min).

Farmakokinetiko sofosbuvirja so preučili pri odraslih bolnikih, negativnih za HCV, z blago

(eGFR ≥ 50 in < 80 ml/min/1,73 m²), zmerno (eGFR ≥ 30 in < 50 ml/min/1,73 m²) in hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) ter pri bolnikih z ESRD, zaradi katere je potrebna hemodializa, po enkratnem 400-miligramskem odmerku sofosbuvirja v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 se s hemodializo učinkovito odstrani z ekstrakcijskim razmerjem približno 53 %. Po enkratnem 400-miligramskem odmerku sofosbuvirja se je s 4-urno hemodializo izločilo približno 18 % uporabljenega odmerka sofosbuvirja.

Pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, s hudo ledvično okvaro, ki so se 12 tednov zdravili z ledipasvirjem/sofosbuvirjem (n = 18), je bila farmakokinetika ledipasvirja, sofosbuvirja in GS-331007 skladna s tisto, ki so jo opazili pri HCV-negativnih bolnikih s hudo ledvično okvaro.

Farmakokinetiko ledipasvirja, sofosbuvirja in GS-331007 so preučili pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, z ESRD, zaradi katere so potrebovali dializo, zdravljenih z ledipasvirjem/sofosbuvirjem

(n = 94) 8, 12 ali 24 tednov, in primerjali s farmakokinetiko pri bolnikih brez ledvične okvare v preskušanjih 2./3. faze z ledipasvirjem/sofosbuvirjem.

Jetrna okvara

Farmakokinetiko ledipasvirja so proučili z enkratnim 90-miligramskim odmerkom ledipasvirja pri odraslih bolnikih, negativnih za HCV, s hudo jetrno okvaro (stopnja C po CPT). Izpostavljenost ledipasvirja v plazmi (AUC^inf) je bila pri bolnikih s hudo jetrno okvaro podobna kot pri kontrolnih bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Analiza populacijske farmakokinetike pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da ciroza (vključno z dekompenzirano cirozo) ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost ledipasvirju.

Farmakokinetiko sofosbuvirja so proučili po 7-dnevnem odmerjanju 400 mg sofosbuvirja pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, z zmerno in hudo jetrno okvaro (stopnja B ali C po CPT). V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter je bila vrednost AUC^0-24 za sofosbuvir za 126 % višja pri zmerni jetrni okvari in za 143 % višja pri hudi jetrni okvari, medtem ko je bila vrednost AUC^0-24 za

GS-331007 višja za 18 % oz. 9 %. Analiza populacijske farmakokinetike pri bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da ciroza (vključno z dekompenzirano cirozo) ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvirju in GS-331007.

Telesna masa

Telesna masa ni pomembno vplivala na izpostavljenost sofosbuvirju glede na analizo populacijske farmakokinetike. Izpostavljenost ledipasvirju se z večanjem telesne mase zmanjšuje, vendar se učinek ne obravnava za klinično pomembnega.

Pediatrična populacija

Izpostavljenosti ledipasvirju, sofosbuvirju in GS-331007 pri pediatričnih bolnikih, starih 3 leta in več, so bile podobne kot pri odraslih v študijah faze 2/3, po dajanju ledipasvirja/sofosbuvirja.

90 % intervali zaupanja razmerij geometričnega povprečja najmanjših kvadratov za vse farmakokinetične opazovane parametre so bili zajeti znotraj vnaprej določenih meja podobnosti, ki so bile manj kot 2-kratnik (50 % do 200 %), z izjemo C^tau ledipasvirja pri pediatričnih bolnikih, starih 12 let in več, ki je bil 84 % večji (90 % IZ: 168 % do 203 %) in ni bil obravnavan kot klinično pomemben.

Farmakokinetike ledipasvirja, sofosbuvirja in GS-331007 pri pediatričnih bolnikih, starih < 3 leta, niso ugotavljali (glejte poglavje 4.2).

Jedro tablete

kopovidon

laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza premrežen natrijev karmelozat

koloidni brezvodni silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga

delno hidroliziran polivinilalkohol titanov dioksid

makrogol

smukec

sončno rumeno FCF (E110) (samo Harvoni 90 mg/400 mg filmsko obložena tableta)

Navedba smiselno ni potrebna.

6 let

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Tablete zdravila Harvoni so dobavljene v plastenkah iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko iz polipropilena, s sušilnim sredstvom iz silikagela in poliestrsko vato, ki vsebujejo

28 filmsko obloženih tablet.

Na voljo so naslednje velikosti pakiranja:

• škatle, ki vsebujejo 1 plastenko z 28 filmsko obloženimi tabletami

• in samo za tablete 90 mg/400 mg; škatle, ki vsebujejo 84 (3 plastenke po 28) filmsko obloženih tablet.

  Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. To zdravilo lahko predstavlja tveganje za okolje (glejte poglavje 5.3).