Angusta 25 mikrogramov tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Angusta 25 mikrogramov
Odmerjanje
Priporočena odmerna shema za zdravilo Angusta je 25 mikrogramov peroralno vsaki dve uri ali 50 mikrogramov peroralno vsake 4 ure, odvisno od bolnišnične prakse. Največji odmerek znaša 200 mikrogramov v 24 urah.
Učinek mizoprostola in oksitocina je lahko sinergističen/aditiven. Plazemske koncentracije mizoprostola so po preteku 5 razpolovnih dob (3,75 ur) zanemarljive, glejte poglavje 5.2. Pred dajanjem oksitocina je priporočljivo počakati, da pretečejo najmanj 4 ure od zadnjega odmerka zdravila Angusta (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5).
Zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov je uporaba zdravila Angusta priporočljiva od 37. tedna nosečnosti, kadar je maternični vrat nezrel (ocena Bishop <7).
Posebne skupine
Pri nosečnicah z okvarjenim delovanjem jeter ali ledvic je treba razmisliti o nižjih odmerkih in/ali podaljšanih odmernih intervalih (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Angusta pri nosečnicah, mlajših od 18 let, v kliničnih preskušanjih nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
-
Zdravilo Angusta mora dati le izkušeno porodno osebje v bolnišnici, kjer je na voljo oprema za neprekinjeno spremljanje ploda in maternice.
-
Pred uporabo zdravila Angusta je treba skrbno oceniti stanje materničnega vratu.
-
Zdravilo Angusta je treba vzeti peroralno s kozarcem vode.
Zdravilo Angusta je kontraindicirano:
-
ob preobčutljivosti na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1
-
ko se je porod že začel
-
ob sumu ali dokazani ogroženosti ploda pred indukcijo poroda (npr. neuspešen nestresni ali stresni test, obarvanje plodovnice z mekonijem ali fetalni distres v anamnezi ali kot diagnoza)
-
po dajanju oksitocinskih in/ali drugih zdravil za indukcijo poroda (glejte poglavje 4.2, 4.4, 4.5 in 5.2)
-
ob sumu na ali dokazane brazgotine v maternici zaradi predhodnih posegov na maternici ali materničnem vratu, npr. zaradi poroda s carskim rezom
-
pri nepravilnosti maternice (npr. dvoroga maternica), ki onemogoča vaginalni porod
-
ob predležeči posteljici (placenta previa) ali nepojasnjeni vaginalni krvavitvi po 24. tednu gestacije v tej nosečnosti
-
pri nepravilni legi ploda, zaradi katere je vaginalni porod kontraindiciran
-
pri bolnici z odpovedjo delovanja ledvic (GFR<15 ml/min/1,73 m2).
Zdravilo Angusta mora dati le izkušeno porodno osebje v bolnišnici, kjer je na voljo oprema za neprekinjeno spremljanje ploda in maternice, pred uporabo zdravila pa je treba skrbno oceniti stanje materničnega vratu.
Zdravilo Angusta lahko povzroči prekomerno stimulacijo maternice.
Če so kontrakcije maternice podaljšane ali prekomerne ali obstaja klinični sum za ogroženost matere ali otroka, dodatne tablete zdravila Angusta ne smete dati. Če se prekomerne kontrakcije maternice nadaljujejo, uvedite zdravljenje v skladu z lokalnimi smernicami.
Pri bolnicah s preeklampsijo je treba izključiti dokaze ali sum na ogroženost ploda (glejte poglavje 4.3). Podatkov o uporabi mizoprostola pri nosečnicah s hudo obliko preeklampsije, za katero so značilni hemolitična anemija, zvišane vrednosti jetrnih encimov, nizko število trombocitov (HELLP sindrom), drugimi znaki odpovedovanja organov ali z drugimi znaki prizadetosti CŽS, ne le z blagimi glavoboli, ni ali so omejeni.
Zaradi horioamnionitisa bo morda potreben hiter porod. Odločitve o antibiotičnem zdravljenju, indukciji poroda ali carskem rezu bodo prepuščene zdravniku.
Kliničnih podatkov o uporabi mizoprostola pri ženskah, pri katerih so plodove ovojnice počile več kot 48 ur pred dajanjem mizoprostola, ni oziroma so omejeni.
Učinek mizoprostola in oksitocina je lahko sinergističen/aditiven. Sočasna uporaba oksitocina je kontraindicirana. Glejte poglavje 4,3. Zdravilo Angusta se izloči po 4 urah. Glejte poglavje 5.2. Pred dajanjem oksitocina je priporočljivo počakati, da pretečejo najmanj 4 ure od zadnjega odmerka zdravila Angusta (glejte poglavja 4.2 in 4.5).
Kliničnih podatkov o uporabi mizoprostola pri večplodni nosečnosti ni oziroma so omejeni. Kliničnih podatkov o uporabi mizoprostola pri veliki multiparnosti (mnogorodnicah s 5 ali več nosečnostmi) ni oziroma so omejeni.
Kliničnih podatkov o uporabi mizoprostola pred 37. tednom nosečnosti ni oziroma so omejeni (glejte poglavje 4.6).
Zdravilo Angusta se lahko uporabi samo, če je indukcija poroda klinično indicirana.
Podatkov o uporabi mizoprostola pri bolnicah z modificiranim rezultatom ocene po Bishopu (mBS) > 6 ni
oziroma so omejeni.
Pri pacientkah, pri katerih je bil porod induciran s katero koli fiziološko ali farmakološko metodo, so opisali povečano tveganje za poporodno diseminirano intravaskularno koagulacijo.
Pri nosečnicah z okvaro jeter ali ledvic je treba razmisliti o nižjih odmerkih in/ali podaljšanih odmernih intervalih (glejte poglavje 5.2).
To zdravilo vsebuje 0,874 mg natrija na tableto, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Nosečnost
Zdravilo Angusta so preučevali na nosečnicah od ≥ 37 tednov gestacije dalje.
Zdravilo Angusta se pred 37. tednom nosečnosti lahko uporablja samo, če je to klinično indicirano (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Angusta se uporablja za indukcijo poroda v nizkem odmerku in le za kratek čas ob samem koncu nosečnosti. Če se uporablja v tem obdobju nosečnosti, ne pomeni tveganja za nastanek malformacij ploda. Zdravila Angusta se ne sme uporabljati v nobenem drugem obdobju nosečnosti: poročali so, da se je tveganje za pojav malformacij ploda (vključno z Moebiusovim sindromom, sindromom amnijskih trakov in anomalijami centralnega živčnega sistema) ob izpostavitvi mizoprostolu v prvem trimesečju nosečnosti potrojilo.
Dojenje
Študije, ki bi preučevale količino mizoprostolne kisline v kolostrumu ali mleku doječih mater po uporabi zdravila Angusta, niso bile izvedene.
Po peroralni uporabi tablet mizoprostola so v mleku doječih mater zaznali mizoprostolno kislino.
Iz farmakokinetičnih preskušanj je razvidno, da se peroralni mizoprostol (v odmerkih 600 mikrogramov in 200 mikrogramov) izloča v materino mleko, pri čemer koncentracija zdravila zelo hitro naraste in upade. Najvišja koncentracija mizoprostolne kisline v iztisnjenem mleku je bila dosežena v 1 uri po po odmerjanju in je znašala 7,6 pg/ml (% CV 37%) po enkratnem odmerku 200 mikrogramov in 20,9 pg/ml (% CV 62%) po enkratnem odmerku 600 mikrogramov mizoprostola. Po preteku petih razpolovnih dob (3,75 ur) v plazmi matere ostanejo zanemarljive količine mizoprostola, še manjše pa so koncentracije, ki preostanejo v materinem mleku. Z dojenjem mati lahko prične 4 ure po zadnjem odmerku zdravila Angusta.
Plodnost
Študije plodnosti in embrionalnega razvoja pri podganah so pokazale, da mizoprostol lahko vpliva na implantacijo in resorpcijo, vendar to za indicirano uporabo zdravila Angusta v pozni nosečnosti ni pomembno.
O neželenih učinkih iz spodnje preglednice so poročali pri 41 preskušanjih, v katerih je skupno 3152 žensk prejelo peroralni mizoprostol v odmerkih 20-25 mikrogramov vsaki 2 uri ali 50 mikrogramov vsake 4 ure. Dodatno so navedeni tudi neželeni učinki, o katerih so poročali v programu sočutne uporabe, v katerem je približno 29.000 žensk prejelo zdravilo Angusta za indukcijo poroda.
| Organski sistem | zelo pogosti (≥ 1/10) | pogosti (>1/100 do<1/10) | občasni (>1/1.000 do <1/100) | neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti) 1) |
| Bolezni živčevja | omotičnost, konvulzije pri novorojencu* | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | neonatalna asfiksija* neonatalna cianoza* | |||
| Bolezni prebavil | pri odmerku 50 mikrogramov vsake 4 ure: navzea2) bruhanje3) | driskapri odmerku 25 mikrogramov vsaki 2 uri:navzea2)bruhanje3) | ||
| Bolezni kože inpodkožja | srbeči izpuščaj | |||
| Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnem obdobju | obarvanje plodovnice z mekonijempri odmerku 25 mikrogramov vsaki 2 uri:poporodnakrvavitev5) | hiperstimulacija uterusa4)pri odmerku 50 mikrogramov vsake 4 ure: poporodna krvavitev5) | fetalna acidoza* prezgodnje luščenje posteljiceruptura uterusa | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | mrzlica pireksija |
| Organski sistem | zelo pogosti (≥ 1/10) | pogosti (>1/100 do<1/10) | občasni (>1/1.000 do <1/100) | neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti) 1) |
| Preiskave | pri odmerku 50 mikrogramov vsake 4 ure: nizek rezultat ocene po Apgarjevi*6) nenormalen srčni utrip pri plodu*7) | pri odmerku 25 mikrogramov vsaki 2 uri: nizek rezultat ocene po Apgarjevi*6) nenormalen srčni utrip pri plodu*7) |
* Neželeni učinki pri novorojenčku.
1) Neželeni učinki, o katerih so poročali iz programa sočutne uporabe, ki je vključeval danske, norveške in finske porodnišnice, pri katerem je približno 29.000 žensk prejelo zdravilo Angusta za indukcijo poroda.
2) Navzea je bila pogosta pri odmerku 25 mikrogramov vsaki 2 uri in zelo pogosta pri odmerku 50 mikrogramov vsake 4 ure.
3) Bruhanje je bilo pogosto pri odmerku 25 mikrogramov vsaki 2 uri in zelo pogosto pri odmerku 50 mikrogramov vsake 4 ure.
4) Poročali so o hiperstimulaciji uterusa s spremembami srčnega utripa pri plodu in brez njih.
5) Poporodna krvavitev je bila zelo pogosta pri odmerku 25 mikrogramov vsaki 2 uri in pogosta pri odmerku 50 mikrogramov vsake 4 ure.
6) Nizek rezultat ocene po Apgarjevi je bil občasen pri odmerku 25 mikrogramov vsaki 2 uri in pogost pri
odmerku 50 mikrogramov vsake 4 ure.
7) O nenormalnem srčnem utripu pri plodu so poročali v povezavi s hiperstimulacijo uterusa. Hiperstimulacija uterusa s spremembami srčnega utripa pri plodu je bila občasna pri odmerku 25 mikrogramov vsaki 2 uri in pogosta pri odmerku 50 mikrogramov vsake 4 ure.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (8) 2000 500
Faks: +386 (8) 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
O prevelikem odmerjanju zdravila Angusta ni podatkov.
V primeru simptomov prevelikega odmerjanja (na primer prevelike stimulacije uterusa, ki povzroči podaljšane ali premočne kontrakcije), je treba prenehati z odmerjanjem zdravila Angusta in uvesti zdravljenje skladno z lokalnimi smernicami. Možne posledice hiperstimulacije uterusa vključujejo motnje srčnega utripa pri plodu in asfiksijo, pri čemer je treba razmisliti o carskem rezu.
Farmakološke lastnosti - Angusta 25 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: Druga ginekološka zdravila, zdravila za spodbujanje krčenja maternice, prostaglandini, oznaka ATC: G02AD06
Mehanizem delovanja
Mizoprostol je sintetični analog prostaglandina E1 (PGE1), naravno prisotna snov, ki spodbuja krčenje maternice. Za prostaglandine tipa E in F je bilo dokazano, da zvišajo aktivnost kolagenaze v fibroblastih materničnega vratu pri samicah kuncev in vitro in da povzročajo dozorevanje materničnega vratu in kontrakcije maternice in vivo. Ti farmakodinamski učinki veljajo za mehanizem delovanja, pomemben za klinični učinek zdravila Angusta.
PGE analogi imajo tudi številne druge učinke, npr. sproščanje bronhialnih in trahealnih mišic, zvišanje izločanja sluzi in zmanjšanje izločanja kisline in pepsina v želodcu, zvišanje pretoka krvi skozi ledvice, zvišanje koncentracij adrenokrotikotropnih hormonov in prolaktina v obtoku. Pri kratkotrajenm zdravljenju velja, da ti farmakodinamski učinki nimajo kliničnega pomena.
Klinična učinkovitost in varnost
Odmerjanje 25 mikrogramov vsaki 2 uri
Poznavanje varnosti in učinkovitosti temelji na meta analizi 4 kliničnih študij, v katerih je 637 žensk prejelo peroralni odmerek 20-25 mikrogramov mizoprostola vsaki 2 uri.
| Primerjalno zdravilo | Število študij | izpostavljenost peroralnemu odmerku 20-25 mikrogramov mizoprostolavsaki 2 uri |
| oksitocin | 2 | 169 žensk |
| dinoproston1) | 2 (ena dvojno slepa) | 468 žensk (365 v dvojno slepi študiji) |
1) vaginalna uporaba dinoprostona
V treh izmed preskušanj (596 žensk) je bil glavni vključitveni kriterij donošena (terminska) nosečnost. V enem preskušanju (41 žensk) je bil glavni vključitveni kriterij donošena (terminska) nosečnost in predporodni razpok plodovih ovojnic (Prelabour Rupture of Membranes, PROM). Dvojno slepo preskušanje Dodd 2006 velja za ključno in je v nadaljevanju podrobno opisana:
Dodd 2006 je bila randomizirana, dvojno slepa, dvojno zakrita, aktivno nadzorovana (z vaginalnim gelom z dinoprostonom) študija (N=365/376). Primerne za vključitev so bile ženske v času donošene nosečnosti (> 36 tednov + 6 dni), ki so nosile 1 otroka v glavični vstavi brez zapletov in z rezultatom ocene po Bishopu <
7. Primarni opazovani dogodki so bili vaginalni porod, ki ni bil dosežen v 24 urah, hiperstimulacija uterusa s spremembo srčnega utripa pri plodu in carski rez.
Med peroralno danim mizoprostolom in vaginalno danim dinoprostonom z vidika vaginalnega poroda, ki ni bil dosežen v 24 urah, ni bilo statistično značilnih razlik (mizoprostol peroralno 168/365 (46,0%) in dinoproston 155/376 (41,2%); relativno tveganje 1,12, 95% interval zaupanja 0,95 to 1,32; P = 0,134).
Tveganje za hiperstimulacijo uterusa s spremembo srčnega utripa pri plodu, carski rez in nizek rezultat ocene po Apgarjevi je bilo v skupini, ki je peroralno prejela mizoprostol, nižje (ni statistično značilno). Tveganje za hiperstimulacijo uterusa brez sprememb srčnega utripa pri plodu je bilo pri ženskah, ki so bile peroralno zdravljene z mizoprostolom, statistično značilno nižje. Razlik v sekundarnih opazovanih dogodkih, kot je pH vrednost krvi v popkovnici ali izguba krvi, ni bilo.
Odmerjanje 50 mikrogramov vsake 4 ure
Poznavanje varnosti in učinkovitosti temelji na meta analizi 23 kliničnih preskušanj, v katerih je 2.515 žensk prejelo peroralni odmerek 50 mikrogramov mizoprostola vsake 4 ure.
| Primerjalno zdravilo | Število študij | Izpostavljenost peroralnemu odmerku 50 mikrogramov mizoprostola vsake 4 ure |
| placebo | 3 (dve dvojno slepi) | 247 žensk (97 v dvojno slepih študijah) |
| oksitocin | 2 | 91 žensk |
| dinoproston1) | 3 | 155 žensk |
| mizoprostolvaginalno | 10 (tri dvojno slepe) | 867 žensk (215 v dvojno slepih študijah) |
| druga primerjalna zdravila2) | 5 (ena dvojno slepa) | 1155 žensk (32 v dvojno slepi študiji) |
1) dinoproston dan vaginalno ali intracervikalno
2) titrirani peroralno dani mizoprostol, višji odmerki peroralno danega mizoprostola, kombinacije oksitocina in PGE gela in Foleyev kateter
Glavni vključitveni kriterij v vseh treh s placebom nadzorovanih preskušanjih je bil PROM.
V eni od študij, kjer je potekala primerjava z oksitocinom, je bil glavni vključitveni kriterij PROM (55 žensk), v drugi študiji je bil glavni vključitveni kriterij donošena (terminska) nosečnost (36 žensk).
Vse tri študije, v katerih je potekala primerjava z dinoprostonom (danim vaginalno ali intracervikalno) so bile študije odprtega tipa. V eni od študij je bil glavni vključitveni kriterij PROM (31 bolnic), pri drugih dveh študijah pa je bil glavni vključitveni kriterij donošena (terminska) nosečnost (124 žensk).
Tri izmed študij, v katerih je potekala primerjava z vaginalno uporabljenim mizoprostolom, so bile dvojno slepe (izpostavljenih je bilo 215 žensk). V eni dvojno slepi študiji je bil glavni vključitveni kriterij PROM (51 žensk). V dveh drugih dvojno slepih študijah je bil glavni vključitveni kriterij donošena (terminska) nosečnost (164 žensk). Preostalih sedem študij je bilo odprtega tipa z glavnim vključitvenim kriterijem donošena (terminska) nosečnost (652 žensk).
V dodatnih 5 študijah (1155 žensk) so primerjali uporabo z različnimi primerjalnimi zdravili kot so titrirani mizoprostol, višji odmerki mizoprostola, kombinacije oksitocina in PGE gela in Foleyev kateter. Ta preskušanja so podale le podporne podatke glede varnosti zdravila.
Dvojno slepo preskušanje Bennett 1998 in Levy 2007 veljata za ključni in sta v nadaljevanju podrobneje opisani:
Bennett 1998 je bila randomizirana dvojno slepa aktivno (z vaginalno danim mizoprostolom) nadzorovana študija (N=104/102), v kateri so primerjali peroralno uporabo mizoprostola v odmerku 50 mikrogramov vsake 4 ure z vaginalno uporabo pri ženskah z donošeno (terminsko) nosečnostjo in intaktnimi plodovimi ovojnicami. Študija je bila stratificirana glede na nizek (<7) ali visok (≥7) rezultat ocene po Bishopu.
Primarni opazovani dogodek je bil čas od indukcije poroda do vaginalnega poroda. Drugi opazovani dogodki so bili pogostnost prekomerne aktivnosti uterusa, ki je vodila v nenormalen srčni utrip pri plodu (FHR, fetal haert rate), neonatalna obolevnost (merjena s kislinsko-bazno analizo krvi v popkovnici in ACOG kriteriji za asfiksijo ob porodu), porod s carskim rezom, neželeni učinki na gastrointestinalni sistem matere in zadovoljstvo bolnice.
Čas od indukcije do poroda je bil statistično značilno krajši pri vaginalno danem mizoprostolu (14,1 h) kot pri peroralno danem misoprostolu (17,9 h, p=0,004).
Pri drugih opazovanih dogodkih, kot sta tveganje za hiperstimulacijo uterusa s spremembo srčnega utripa pri plodu in carski rez, je bilo tveganje manjše (ni statistično značilno) v skupini, ki je mizoprostol prejela
peroralno. Tveganje za hiperstimulacijo uterusa brez sprememb plodovega srčnega utripa je bilo pri ženskah, ki so mizoprostol prejele peroralno, statistično značilno nižje.
Levy 2007 je bila dvojno slepa študija (N=64/66), v kateri so pri ženskah s predporodnim razpokom plodovih ovojnic (PROM) primerjali odmerjanje 50 mikrogramov mizoprostola vsake 4 ure s placebom. Primarni opazovani dogodek je bil porod v 24 urah od PROM.
Čas do poroda je bil v primerjavi s placebom v skupini, ki je prejela mizoprostol, statistično značilno krajši, pri čemer je bila pogostnost hiperstimulacije uterusa le rahlo (statistično neznačilno) povečana. Za druge z varnostjo povezane opazovane dogodke, kot je npr. carski rez, kaže, da je tveganje v skupini, ki je peroralno prejela mizoprostol, manjše (ni statistično značilno). Nobeden izmed novorojencev v 5. minuti ni dosegel rezultata ocene po Apgarjevi, ki bil bil manjši od 7.
Klinična študija (AZ-201) je podprla varnost in učinkovitost zdravila Angusta za indukcijo poroda. Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Angusta za induciranje poroda pri vseh podskupinah pediatrične populacije za odobreno indikacijo zdravila (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Mizoprostol, ki je ester, se hitro presnovi do aktivnega presnovka, mizoprostolne kisline. V plazmi je moč zaznati le mizoprostolno kislino. Kislina se pred izločanjem v urin nadalje presnavlja v neaktivna kislinska metabolita dinor in tatranor.
Po zaužitju zdravila Angusta se mizoprostol hitro absorbira, najvišje plazemske koncentracije aktivnega presnovka (mizoprostolne kisline) se pojavijo po približno 30 minutah. Srednji razpolovni čas izločanja mizoprostola iz plazme je približno 45 minut.
Glede na odmerek normalizirani površini pod krivuljo (AUC) po 25 oziroma 50 mikrogramih mizoprostola (zdravilo Angusta) se statistično nista pomembno razlikovali. Mediana±SD je bila 107,8±53,16 oziroma 128,1±45,60 h∙pg/ml.
Mizoprostolna kislina se v manj kot 90% veže na serumske beljakovine, vezava je v terapevtskih odmerkih neodvisna od koncentracije.
Dajanje mizoprostola s hrano ne vpliva na biorazpoložljivost mizoprostola, vendar zaradi počasnejše
absorpcije povzroči znižanje najvišjih plazemskih koncentracij.
Študije kažejo, da bolniki z okvaro delovanja ledvic ali jeter težijo proti višjim Cmax, AUC and t½. Glejte
Farmacevtski podatki - Angusta 25 mikrogramov
hipromeloza mikrokristalna celuloza koruzni škrob krospovidon
premreženi natrijev karmelozat brezvodni koloidni silicijev dioksid
Zdravilo Angusta je na voljo v pakiranju s pretisnim omotom z dvoslojno aluminijasto folijo, ki vsebuje 8
tablet.