Skyrizi 90 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Skyrizi 90 mg
Zdravilo Skyrizi je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zmerno do hudo aktivno Crohnovo boleznijo, ki so se nezadostno odzvali na konvencionalno zdravljenje ali na biološko zdravljenje ali so izgubili odziv na takšna zdravljenja ali takšnih zdravljenj niso prenašali.
To zdravilo je namenjeno za uporabo pod vodstvom in nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem stanj, za katera je indicirano zdravilo Skyrizi.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 600 mg v obliki subkutane injekcije 0. teden, 4. teden in 8. teden, nato pa 360 mg subkutano 12. teden, po tistem pa vsakih 8 tednov. Pri bolnikih, ki se v 24 tednih ne odzovejo na zdravljenje, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja.
Za odmerjanje začetne intravenske sheme odmerjanja glejte poglavje 4.2 Povzetka glavnih značilnosti zdravila Skyrizi 600 mg koncentrat za raztopino za infundiranje.
Izpuščeni odmerek
V primeru izpuščenega odmerka je treba odmerek uporabiti čim prej. Potem je treba uporabo zdravila nadaljevati ob redno predvidenem času.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Odmerka ni potrebno prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Podatki pri preiskovancih, starih ≥ 65 let, so omejeni.
Okvara ledvic ali jeter
Specifičnih študij za oceno vpliva okvare jeter ali ledvic na farmakokinetiko zdravila Skyrizi niso izvedli. Na splošno ni pričakovati, da bi ta stanja pomembno vplivala na farmakokinetiko monoklonskih protiteles, zato prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Skyrizi za zdravljenje Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa pri otrocih, starih od 0–17 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče podati.
Bolniki s prekomerno telesno maso
Odmerka ni potrebno prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Način uporabe
To zdravilo sme uporabljati le zdravstveni delavec.
Zdravilo Skyrizi se uporablja s subkutanim injiciranjem.
Injekcijo je treba dati v stegno ali trebuh. Zdravila Skyrizi se ne sme injicirati v predele kože, ki je občutljiva, podpluta, eritematozna, zatrdela ali poškodovana.
Za celotni 360-miligramski odmerek je treba injicirati štiri napolnjene injekcijske brizge. Te štiri injekcije je treba vbrizgati na različnih anatomskih mestih (glejte navodila za dajanje zdravila, ki so priložena navodilu za uporabo).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Klinično pomembne aktivne okužbe (npr. aktivna tuberkuloza, glejte poglavje 4.4).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Okužbe
Risankizumab lahko poveča tveganje za okužbo.
Pri bolnikih s kronično okužbo, anamnezo ponavljajoče se okužbe ali z znanimi dejavniki tveganja za okužbo je treba risankizumab uporabljati previdno. Zdravljenje z risankizumabom se ne sme začeti pri bolnikih s klinično pomembno aktivno okužbo, dokler se okužba ne pozdravi ali ni ustrezno zdravljena.
Bolnikom, ki se zdravijo z risankizumabom, je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo znaki ali simptomi klinično pomembnih kroničnih ali akutnih okužb. Če se bolniku pojavi takšna okužba ali če se ne odzove na običajno zdravljenje okužbe, ga je potrebno skrbno nadzirati.
Risankizumab se ne sme uporabiti, dokler se okužba ne pozdravi. Tuberkuloza
Pred uvedbo zdravljenja z risankizumabom je potrebno bolnike pregledati za okužbo s tuberkulozo (TB). Bolnike, ki prejemajo risankizumab, je potrebno nadzirati za znake in simptome aktivne TB. Pri bolnikih z anamnezo latentne ali aktivne TB, pri katerih ni mogoče potrditi, da so opravili ustrezen ciklus zdravljenja, je treba pred uvedbo risankizumaba razmisliti o protituberkuloznem zdravljenju.
Imunizacije
Pred uvedbo zdravljenja z risankizumabom je treba razmisliti o dokončanju vseh ustreznih imunizacij v skladu s trenutnimi imunizacijskimi smernicami. Če je bolnik prejel živo cepivo (virusno ali bakterijsko), je priporočljivo počakati vsaj 4 tedne pred začetkom zdravljenja z risankizumabom.
Bolniki, ki se zdravijo z risankizumabom, ne smejo prejeti živih cepiv med zdravljenjem in še vsaj 21 tednov po zdravljenju (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost
Pri uporabi risankizumaba so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaksijo (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi resna preobčutljivostna reakcija, je treba uporabo risankizumaba nemudoma prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Polisorbat
To zdravilo vsebuje 0,8 mg polisorbata 20 na 360-miligramski odmerek. Polisorbati lahko povzročajo alergijske reakcije.
Sorbitol
To zdravilo vsebuje 164 mg sorbitola na 360-miligramski odmerek.
Upoštevati je treba aditivni učinek sočasnega jemanja zdravil, ki vsebujejo sorbitol (ali fruktozo), in sorbitola (ali fruktoze), ki ga vnesemo s hrano.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 360-miligramski odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Ni pričakovati, da bi bil risankizumab podvržen presnovi z jetrnimi encimi ali izločanju skozi ledvice. Prav tako ni pričakovati medsebojnih delovanj med risankizumabom in zaviralci, induktorji ali substrati encimov, ki presnavljajo zdravila, tako da prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte
poglavje 5.2).
Sočasno imunosupresivno zdravljenje
Varnosti in učinkovitosti risankizumaba v kombinaciji z imunosupresivi, vključno z biološkimi zdravili, niso ocenili.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in vsaj še 21 tednov po zdravljenju uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi risankizumaba pri nosečnicah ni ali jih je malo (manj kot 300 izidov nosečnosti). Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov, kar zadeva toksične vplive na sposobnost razmnoževanja. Iz previdnosti se je uporabi risankizumaba med nosečnostjo bolje izogniti.
Dojenje
Ni znano, ali se zdravilo risankizumab izloča v materino mleko. Znano je, da se človeški IgG izločajo v materino mleko prvih nekaj dni po rojstvu, a se njihova koncentracija kmalu potem zelo zmanjša; tveganja za dojenega otroka med tem kratkim obdobjem tako ni mogoče izključiti. Potrebno je sprejeti odločitev glede prenehanja/prekinitve zdravljenja z risankizumabom, pri tem pa upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z risankizumabom za žensko.
Plodnost
Vpliva risankizumaba na plodnost pri človeku niso ocenili. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost.
Risankizumab nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje opisani neželeni učinki so bile okužbe zgornjih dihal (15,6 % pri Crohnovi bolezni in 26,2 % pri ulceroznem kolitisu).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki risankizumaba iz kliničnih študij (preglednica 1) so našteti po organskih sistemih MedDRA in razvrščeni po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake pogostnostne skupine so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Seznam neželenih učinkov| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Zelo pogosti | Okužbe zgornjih dihala |
| Pogosti | Okužbe s tineob | |
| Občasni | Folikulitis | |
| Bolezni imunskegasistema | Redki | Anafilaktične reakcije |
| Bolezni živčevja | Pogosti | Glavobolc |
| Bolezni kože in podkožja | Pogosti | Pruritus Izpuščaj Ekcem |
| Občasni | Urtikarija | |
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | Pogosti | UtrujenostdReakcije na mestu injiciranjae |
| a Vključuje: okužbe dihal (virusne, bakterijske ali neopredeljene), sinuzitis (tudi akutni), rinitis, nazofaringitis, faringitis (tudi virusni), tonzilitis, laringitis, traheitis.b Vključuje: tinea pedis, tinea cruris, telesno tineo, tinea versicolor, tinea manuum, onihomikozo, glivično okužbo kože.c Vključuje: glavobol, tenzijski glavobol, sinusni glavobol.d Vključuje: utrujenost, astenijo, splošno slabo počutje.e Vključuje: podplutbo na mestu injiciranja, eritem, hematom, krvavitev, draženje, bolečine, srbenje, reakcijo, oteklino, induracijo, preobčutljivost, vozlič, izpuščaj, urtikarijo, mehurčke, toploto, eritem na mestu infundiranja, ekstravazacijo, reakcijo,otekanje. | ||
Opis izbranih neželenih učinkov
Psoriaza
Okužbe
V celotnem programu psoriaze, vključno z dolgoročno izpostavljenostjo risankizumabu, je bila pogostnost okužb 75,5 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev. Večina primerov ni bila resna, bili so blagi do zmerni in niso povzročili prenehanja uporabe risankizumaba. Delež resnih okužb je bil 1,7 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev (glejte poglavje 4.4).
Crohnova bolezen
Varnostni profil, opažen pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, ki so bili zdravljeni z risankizumabom, je bil na splošno skladen z varnostnim profilom, opaženim pri bolnikih pri različnih indikacijah.
Okužbe
Pogostnost infekcij v združenih podatkih 12-tedenskih študij indukcije je bila 83,3 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev pri preiskovancih, zdravljenih z risankizumabom 600 mg intravensko, v primerjavi s 117,7 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev placebu. Delež resnih okužb je bil 3,4 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev pri preiskovancih, zdravljenih z risankizumabom 600 mg intravensko, v primerjavi s 16,7 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev placebu (glejte poglavje 4.4).
Pogostnost okužb v 52-tedenski vzdrževalni študiji je bila 57,7 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev pri preiskovancih, zdravljenih z risankizumabom 360 mg subkutano po indukciji z risankizumabom, v primerjavi s 76,0 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev, ki so po indukciji z risankizumabom prejemali placebo. Delež resnih okužb je bil 6,0 dogodka na 100 let
izpostavljenosti preiskovancev pri preiskovancih, zdravljenih z risankizumabom 360 mg subkutano po indukciji z risankizumabom, v primerjavi s 5,0 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev pri preiskovancih, ki so po indukciji z risankizumabom prejemali placebo (glejte poglavje 4.4).
Ulcerozni kolitis
Varnostni profil, opažen pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, ki so bili zdravljeni z risankizumabom, je bil na splošno skladen z varnostnim profilom, opaženim pri bolnikih pri različnih indikacijah.
Okužbe
Delež okužb v združenih podatkih iz 12-tedenske indukcijske študije je bila 78,3 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev pri bolnikih, zdravljenih z risankizumabom 1200 mg intravensko, v primerjavi s 74,2 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev, ki so prejemali placebo. Delež resnih okužb je bila 3,0 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev pri bolnikih, zdravljenih z risankizumabom 1200 mg intravensko, v primerjavi s 5,4 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.4).
Delež okužb v 52-tedenski vzdrževalni študiji je bila 67,4 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev pri bolnikih, zdravljenih z risankizumabom 180 mg subkutano in 56,5 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev pri bolnikih, zdravljenih z risankizumabom 360 mg subkutano
po indukciji z risankizumabom, v primerjavi s 64,6 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev pri bolnikih, ki so po indukciji z risankizumabom prejemali placebo. Delež resnih okužb je bil
1,1 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev pri bolnikih, zdravljenih z risankizumabom 180 mg subkutano, in 0,6 dogodka na 100 let izpostavljenosti preiskovancev pri bolnikih, zdravljenih z risankizumabom 360 mg subkutano po indukciji z risankizumabom, v primerjavi z 2,3 dogodka na 100 let izpostavljenosti pri bolnikih, ki so po indukciji z risankizumabom prejemali placebo (glejte poglavje 4.4).
Imunogenost
Med preiskovanci s Crohnovo boleznijo, zdravljenimi z risankizumabom v priporočenih intravenskih indukcijskih in subkutanih vzdrževalnih odmerkih do 64 tednov v kliničnih študijah Crohnove bolezni, so ugotovili nastanek protiteles proti zdravilu, ki so se pojavila v povezavi z zdravljenjem, pri 3,4 % (2/58) in nevtralizirajočih protiteles pri 0 % (0/58) ovrednotenih preiskovancev.
Med preiskovanci z ulceroznim kolitisom, zdravljenimi z risankizumabom v priporočenih intravenskih indukcijskih in subkutanih vzdrževalnih odmerkih (180 mg ali 360 mg) do 64 tednov v kliničnih študijah ulceroznega kolitisa, so ugotovili nastanek protitelesa proti zdravilu in nevtralizirajoča protitelesa pri 8,9 % (8/90) oziroma 6,7 % (6/90) pri odmerku 180 mg subkutano, in 4,4 % (4/91) oziroma 2,2 % (2/91) pri odmerku 360 mg subkutano ovrednotenih preiskovancev.
Protitelesa proti risankizumabu, vključno z nevtralizirajočimi protitelesi, niso bila povezana s spremembami kliničnega odziva ali varnosti.
Starejši bolniki
Podatki o varnosti pri preiskovancih, starih ≥ 65 let, so omejeni. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Skyrizi 90 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC18
Mehanizem delovanja
Risankizumab je humaniziran imunoglobulin G1 (IgG1), monoklonsko protitelo, ki se selektivno in z visoko afiniteto veže na podenoto p19 človeškega citokina interlevkina 23 (IL-23), brez vezave na IL-12, ter zavre njegovo medsebojno delovanje z receptorskim kompleksom IL-23. IL-23 je citokin, ki sodeluje pri vnetnih in imunskih odzivih. Z blokado vezave IL-23 na njegov receptor risankizumab zavre od IL-23 odvisno celično signaliziranje in sproščanje vnetnih citokinov.
Farmakodinamični učinki
V študiji preiskovancev s psoriazo se je v koži izraženost genov, povezanih z osjo IL-23/IL-17, zmanjšala že po enkratnih odmerkih risankizumaba. Na psoriatičnih lezijah so opažali tudi zmanjšanje debeline epidermisa, infiltracijo z vnetnimi celicami in izraženost označevalcev psoriatične bolezni.
V študiji 2. faze preiskovancev s Crohnovo boleznijo se je v črevesnem tkivu izraženost genov, povezanih z osjo IL-23/IL-17, zmanjšala po večkratnih odmerkih risankizumaba. V indukcijskih študijah 3. faze pri bolnikih s Crohnovo boleznijo so po večkratnih odmerkih opazili tudi zmanjšanje fekalnega kalprotektina (FCP), serumskega C-reaktivnega proteina (CRP) in IL-22. Zmanjšanja FCP, CRP in serumskega IL-22 so trajala do 52. tedna vzdrževalne študije
Klinična učinkovitost in varnost
Crohnova bolezen
Učinkovitost in varnost risankizumaba so ocenili pri 1419 preiskovancih z zmerno do hudo aktivno Crohnovo boleznijo v treh multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih kliničnih študijah. Vključeni preiskovanci so bili stari 16 let ali več z indeksom aktivnosti Crohnove bolezni (CDAI - Crohn’s Disease Activity Index) 220 do 450, s povprečno dnevno pogostnostjo iztrebljanja blata (SF - stool frequency) ≥ 4 in/ali povprečnim dnevnim rezultatom abdominalne bolečine (APS - abdominal pain score) ≥ 2, in rezultatom enostavne endoskopije za CD (SES-CD - Simple Endoscopic Score for CD) ≥ 6, ali ≥ 4 za izolirano bolezen ileuma brez zožitvene komponente, ki jo je potrdil centralni ocenjevalec.
Narejeni sta bili dve 12-tedenski študiji intravenske indukcije (ADVANCE in MOTIVATE), ki sta vključevali 12-tedensko obdobje podaljšanja za preiskovance, ki niso dosegli kliničnega odziva SF/APS (≥ 30 %-no zmanjšanje SF in/ali ≥ 30 %-no zmanjšanje APS, od katerih nobeden ni bil slabši kot v izhodišču) v 12. tednu. Študijama ADVANCE in MOTIVATE je sledila 52-tedenska randomizirana odtegnitvena študija subkutanega vzdrževalnega zdravljenja (FORTIFY), v katero so bili vključeni preiskovanci s kliničnim odzivom SF/APS na intravensko indukcijsko zdravljenje, ki je predstavljalo najmanj 64 tednov terapije.
ADVANCE in MOTIVATE
V študijah ADVANCE in MOTIVATE so bili preiskovanci randomizirani v skupine, ki so prejemale risankizumab 600 mg (priporočeni odmerek), 1200 mg ali placebo v 0., 4. in 8. tednu.
V študiji ADVANCE je bilo 58 % (491/850) preiskovancev neuspešnih ali ni prenašalo zdravljenja z enim ali več biološkimi zdravljenji (neuspešno predhodno biološko zdravljenje), 42 % (359/850) pa je bilo neuspešnih ali ni prenašalo zdravljenja s konvencionalnimi zdravljenji, ne pa biološkimi zdravljenji (brez neuspešnega predhodnega biološkega zdravljenja). V študiji ADVANCE je bilo od preiskovancev brez neuspešnega predhodnega biološkega zdravljenj 87 % (314/359) takih, ki niso nikoli prej prejeli biološkega zdravljenja, preostalih 13 % pa je prej prejelo biološko zdravljenje, ki pa nikoli ni bilo neuspešno, ali niso kazali neprenašanja zdravljenja. Vsi bolniki v študiji MOTIVATE so bili neuspešno predhodno biološko zdravljeni.
V obeh študijah je večji delež preiskovancev, zdravljenih z risankizumabom, dosegel soprimarna opazovana dogodka klinične remisije v 12. tednu in endoskopskega odziva v 12. tednu v primerjavi s placebom. Zvečan klinični odziv SF/APS in klinična remisija sta bila precejšnja že v 4. tednu pri preiskovancih, zdravljenih z risankizumabom, in sta se do 12. tedna še naprej izboljševala (preglednica 2).
Preglednica 2: Rezultati učinkovitosti v študijah ADVANCE in MOTIVATE| ADVANCE | MOTIVATE | |||||
| Placebo intravensko (N = 175)% | Risankizumab 600 mg intraven sko(N = 336)% | Razlika zaradi zdravljenjad (95 % IZ) | Placebo intravensko (N = 187)% | Risankizumab 600 mg intravensko (N = 191)% | Razlika zaradi zdravljenjad (95 % IZ) | |
| Soprimarni opazovani dogodki | ||||||
| Klinična remisija v12. tednu | 22 % | 43 % | 22 %[14 %,30 %]a | 19 % | 35 % | 15 %[6 %, 24 %]b |
| Endoskopski odziv v12. tednuf | 12 % | 40 % | 28 %[21 %,35 %]a | 11 % | 29 % | 18 %[10 %, 25 %]a |
| Dodatni opazovani dogodki | ||||||
| Zvečan klinični odziv SF/APS v4 tednug | 31 % | 46 % | 15 %[6 %, 23 %]b | 32 % | 45 % | 14 %[4 %, 23 %]c |
| Zvečan klinični odziv SF/APS v12 tednug | 42 % | 63 % | 21 %[12 %,30 %]a | 39 % | 62 % | 23 %[13 %, 33 %]a |
| CDAI < 150 v4. tednu | 10 % | 18 % | 8 %[1 %, 14 %]c | 11 % | 21 % | 10 %[2 %, 17 %]c |
| CDAI < 150 v12. tednu | 25 % | 45 % | 21 %[12 %,29 %]a | 20 % | 42 % | 22 %[13 %, 31 %]a |
| Celjenje sluznice v12. tednu h | (N = 173)8 % | (N = 336)21 % | 14 %[8 %, 19 %]a | (N = 186)4 % | (N = 190)14 % | 9 %[4 %, 15 %]b |
| ADVANCE | MOTIVATE | |||||
| Placebo intravensko (N = 175)% | Risankizumab 600 mg intraven sko(N = 336)% | Razlika zaradi zdravljenjad (95 % IZ) | Placebo intravensko (N = 187)% | Risankizumab 600 mg intravensko (N = 191)% | Razlika zaradi zdravljenjad (95 % IZ) | |
| Endoskopskaremisija v12. tednui | 9 % | 24 % | 15 %[9 %, 21 %]a | 4 % | 19 % | 15 %[9 %, 21 %]a |
| a Statistično signifikantno s korekcijo za večkratna testiranja za primerjavo risankizumaba s placebom (p ≤ 0,001).b Statistično signifikantno s korekcijo za večkratna testiranja za primerjavo risankizumaba s placebom (p ≤ 0,01).c Nominalna primerjava p ≤ 0,05 med risankizumabom in placebom.d Prilagojena razlika zaradi zdravljenja.e Klinična remisija na podlagi SF/APS: povprečna dnevna SF ≤ 2,8 in ne slabša od izhodiščne vrednosti in povprečni dnevni rezultat AP ≤ 1 in ne slabši od izhodiščne vrednosti.f Endoskopski odziv: več kot 50 %-no zmanjšanje SES-CD od izhodišča, ali zmanjšanje za vsaj 2 točki pri preiskovancih z izhodiščnim rezultatom 4 in izolirano boleznijo ileuma.g Zvečan klinični odziv SF/APS: ≥ 60 %-no zmanjšanje povprečne dnevne SF in/ali ≥ 35 %-no zmanjšanje povprečnega dnevnega rezultata AP, oboje ne slabše od izhodiščne vrednosti, in/ali klinična remisija.h Celjenje sluznice: Delni rezultat SES-CD ulcerirane površine 0 pri preiskovancih z delnim rezultatom ≥ 1 v izhodišču.i Endoskopska remisija: SES-CD ≤ 4 in zmanjšanje vsaj za 2 točki od izhodišča in noben delni rezultat prikaterikoli posamezni spremenljivki ni večji kot 1. | ||||||
V 12. tednu je večji delež preiskovancev, zdravljenih z risankizumabom, dosegel zmanjšanje vsaj 100 točk v izhodiščnem CDAI v primerjavi s placebom (ADVANCE, risankizumab = 60 %, placebo = 37 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 60 %, placebo = 30 %, p < 0,001).
V 12. tednu je večji delež preiskovancev, zdravljenih z risankizumabom, dosegel tako zvečan klinični odziv SF/APS kot tudi endoskopski odziv v 12. tednu v primerjavi s placebom (ADVANCE, risankizumab = 31 %, placebo = 8 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 21 %, placebo = 7 %, p < 0,001).
Rezultate soprimarnih opazovanih dogodkov za preiskovance z neuspešnim predhodnim biološkim zdravljenjem in brez njega kaže preglednica 3.
Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti v 12. tednu pri preiskovancih z neuspešnim predhodnim biološkim zdravljenjem a in brez neuspešnega predhodnega biološkega zdravljenja v študiji ADVANCE| ADVANCE | |||
| Placebo intravensko | Risankizumab 600 mg | Razlika zaradi zdravljenja (95 % IZ) | |
| Klinična remisija glede na rezultat SF/AP | |||
| Neuspešno predhodno biološko zdravljenje | 23 % (N = 97) | 41 % (N = 195) | 18 % [7 %, 29 %] |
| Brez neuspešnega predhodnega biološkegazdravljenja | 21 % (N = 78) | 48 % (N = 141) | 27 % [15 %, 39 %] |
| Endoskopski odziv | |||
| Neuspešno predhodno biološko zdravljenje | 11 % (N = 97) | 33 % (N = 195) | 21 % [12 %, 31 %] |
| Brez neuspešnega predhodnega biološkegazdravljenja | 13 % (N = 78) | 50 % (N = 141) | 38 % [27 %, 49 %] |
V študiji ADVANCE je večji delež preiskovancev, zdravljenih z risankizumabom, s predhodnim biološkim neuspehom ali brez njega dosegel CDAI< 150 v primerjavi s placebom (z neuspešnim predhodnim biološkim zdravljenjem, risankizumab = 42 %, placebo = 26 %; brez neuspešnega predhodnega biološkega zdravljenja, risankizumab = 49 %, placebo = 23 %).
Hospitalizacije, povezane s CD
Pogostnosti hospitalizacij, povezanih s CD, do konca 12. tedna so bile manjše pri preiskovancih, zdravljenih z risankizumabom, v primerjavi s placebom (ADVANCE, risankizumab = 3 %, placebo = 12 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 3 %, placebo = 11 %, p ≤ 0,01).
FORTIFY
V vzdrževalni študiji FORTIFY so ovrednotili 462 preiskovancev s kliničnim odzivom SF/APS na 12 tednov intravenskega indukcijskega zdravljenja z risankizumabom v študijah ADVANCE in MOTIVATE. Preiskovanci so bili randomizirani na nadaljevanje prejemanja vzdrževalne sheme
risankizumaba 360 mg subkutano (priporočeni odmerek), ali risankizumaba 180 mg subkutano vsakih 8 tednov, ali na odtegnitev indukcije z risankizumabom in prejemanje placeba subkutano vsakih
8 tednov za do 52 tednov.
Soprimarna opazovana dogodka sta bila klinična remisija v 52. tednu in endoskopski odziv v
52. tednu. Soprimarna opazovana dogodka so merili tudi pri preiskovancih z neuspešnim predhodnim biološkim zdravljenjem in brez njega (glejte preglednico 4).
Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti v študiji FORTIFY v 52. tednu (64 tednov od uvedbe indukcijskega odmerka)| FORTIFY | |||
| Indukcija z risankizumabom intravensko/placebo subkutanof(N = 164) % | Indukcija z risankizumabom intravensko/ risankizumab360 mg subkutano(N = 141) % | Razlika zaradi zdravljenja (95 % IZ) | |
| Soprimarna opazovana dogodka | |||
| Klinična remisija | 40 % | 52 % | 15 % [5 %, 25 %]a,g |
| Neuspešno predhodno biološko zdravljenje | 34 % (N = 123) | 48 % (N = 102) | 14 % [1 %, 27 %] |
| Brez neuspešnega predhodnega biološkega zdravljenja | 56 % (N = 41) | 62 % (N = 39) | 5 % [-16 %, 27 %] |
| Endoskopski odziv | 22 % | 47 % | 28 % [19 %, 37 %]b,g |
| Neuspešno predhodno biološko zdravljenje | 20 % (N = 123) | 44 % (N = 102) | 23 % [11 %, 35 %] |
| Brez neuspešnega predhodnega biološkega zdravljenja | 27 % (N = 41) | 54 % (N = 39) | 27 % [6 %, 48 %] |
| Dodatni opazovani dogodki | |||
| Zvečan klinični odziv SF/APS | 49 % | 59 % | 13 % [2 %, 23 %]e,g |
| Vzdrževanje klinične remisije | (N = 91)51 % | (N = 72)69 % | 21 % [6 %, 35 %]d,g |
| Endoskopska remisija | 13 % | 39 % | 28 % [20 %, 37 %]c,g |
| Celjenje sluznice | (N = 162)10 % | (N = 141)31 % | 22 % [14 %, 30 %]c,g |
| a Statistično signifikantno s korekcijo za večkratna testiranja za primerjavo risankizumaba s placebom (p ≤ 0,01).b Statistično signifikantno s korekcijo za večkratna testiranja za primerjavo risankizumaba s placebom (p ≤ 0,001).c Nominalna p ≤ 0,001 za primerjavo risankizumaba s placebom.d Nominalna p ≤ 0,01 za primerjavo risankizumaba s placebom.e Nominalna p ≤ 0,05 za primerjavo risankizumaba s placebom.f Skupino samo z indukcijo so sestavljali preiskovanci, ki so dosegli klinični odziv na indukcijsko zdravljenje z risankizumabom in so jih randomizirali na prejemanje placeba v vzdrževalni študiji (FORTIFY).g Prilagojena razlika zaradi zdravljenjah Vzdrževanje klinične remisije: klinična remisija v 52. tednu pri preiskovancih s klinično remisijo v tednu 0. | |||
Globoko remisijo (klinično remisijo in endoskopsko remisijo) v 52. tednu so ugotovili pogosteje pri preiskovancih, zdravljenih z risankizumabom intravensko/risankizumabom subkutano, kot pri preiskovancih, ki so prejemali risankizumab intravensko/placebo subkutano (28 % proti 10 %, nominalna p < 0,001).
V 52. tednu je večji delež preiskovancev, zdravljenih z risankizumabom intravensko/risankizumabom subkutano, dosegel CDAI < 150 kot preiskovancev, ki so prejemali risankizumab intravensko/placebo subkutano (52 % proti 41 %, nominalna p ≤ 0,01). Večji delež preiskovancev, zdravljenih z risankizumabom intravensko/risankizumabom subkutano, je dosegel zmanjšanje za vsaj 100 točk v izhodiščnem rezultatu CDAI kot preiskovancev, ki so prejemali risankizumab intravensko/placebo subkutano (62 % proti 48 %, nominalna p ≤ 0,01).
91 preiskovancev, ki niso pokazali kliničnega odziva SF/APS 12 tednov po indukciji risankizumaba v študijah ADVANCE in MOTIVATE, je prejelo subkutani odmerek 360 mg risankizumaba v 12. tednu in 20. tednu. Od teh preiskovancev je 64 % (58/91) doseglo klinični odziv SF/APS v 24. tednu; 33 od teh preiskovancev, ki so dosegli klinični odziv SF/APS, se je vključilo v študijo FORTIFY in še naprej prejemalo risankizumab 360 mg subkutano vsakih 8 tednov do 52 tednov. Med temi preiskovanci je 55 % (18/33) doseglo klinično remisijo, 45 % (15/33) pa je v 52. tednu doseglo endoskopski odziv.
Med študijo FORTIFY je 30 preiskovancev izgubilo odziv na zdravljenje z risankizumabom 360 mg subkutano in prejelo rešilno zdravljenje z risankizumabom (1200 mg intravensko v enkratnem odmerku, nato 360 mg subkutano vsakih 8 tednov). Od teh preiskovancev je 57% (17/30) doseglo klinični odziv SF/APS v 52. tednu. Poleg tega je 20 % (6/30) oziroma 34 % (10/29) preiskovancev doseglo klinično remisijo oziroma endoskopski odziv v 52. tednu.
Izidi, povezani z zdravjem in s kvaliteto življenja
Z zdravjem povezano kvaliteto življenja so ocenjevali z vprašalnikom za vnetne črevesne bolezni (IBDQ - Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) in s kratkim obrazcem zdravstvene ankete v
36 točkah (SF-36 - 36-Item Short Form Health Survey). Izboljšanje utrujenosti so ocenjevali z lestvico funkcionalne ocene zdravljenja kroničnih bolezni-utrujenost (FACIT-Fatigue - Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). Delovna produktivnost je bila ocenjena z vprašalnikom Work Productivity in Activity Impairment CD (WPAI-CD).
V 12. tednu študij ADVANCE in MOTIVATE so preiskovanci, zdravljeni z risankizumabom, dosegli klinično pomembna izboljšanja od izhodišča v skupnem rezultatu IBDQ, rezultatih vseh domen IBDQ (črevesni simptomi, sistemske funkcije, čustvene funkcije in socialne funkcije), povzetku rezultatov telesnih in duševnih sestavin SF-36, FACIT-utrujenost in WPAI-CD v primerjavi s placebom. Za WPAI-CD je bilo v študiji ADVANCE dokazano večje zmanjšanje okvare med delom, splošne okvare pri delu in okvare aktivnosti; in večje zmanjšanje zmanjšane aktivnosti je bilo dokazano v MOTIVATE. Ta izboljšanja so pri preiskovancih, zdravljenih z risankizumabom intravensko/ risankizumabom subkutano v študiji FORTIFY, trajala do konca 52. tedna.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Skyrizi za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje Crohnove bolezni (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika risankizumaba je bila podobna pri psoriazi v plakih v primerjavi s psoriatičnim artritisom in pri Crohnovi bolezni v primerjavi z ulceroznim kolitisom.
Absorpcija
Risankizumab je imel linearno farmakokinetiko z odmerku sorazmernim povečanjem izpostavljenosti v razponu odmerkov od 18 do 360 mg in od 0,25 do 1 mg/kg subkutano ter od 200 do 1800 mg in od 0,01 do 5 mg/kg intravensko.
Po subkutani uporabi risankizumaba je bila največja koncentracija v plazmi dosežena od 3 do 14 dni po uporabi z ocenjeno absolutno biološko uporabnostjo 74-89 %. Med uporabo 150 mg 0. teden, 4. teden in nato vsakih 12 tednov sta bili ocenjena največja in najmanjša koncentracija v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja 12 µg/ml (največja) in 2 µg/ml (najmanjša).
Pri preiskovancih s Crohnovo boleznijo, zdravljenih z indukcijskim odmerkom 600 mg intravensko v 0., 4. in 8. tednu, nato pa z vzdrževalnim odmerkom 360 mg subkutano v 12. tednu, nato pa vsakih
8 tednov, so ocenili, da sta maksimalni mediani najvišje in najnižje koncentracije med indukcijskim
obdobjem (8.-12. teden) 156 oziroma 38,8 µg/ml, mediani najvišje in najnižje koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja med vzdrževalnim obdobjem (40.-48. teden) pa 28,0 oziroma 8,13 µg/ml.
Porazdelitev
V študijah 3. faze je bil povprečni (± standardni odklon) volumen porazdelitve risankizumaba v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) pri preiskovancih s psoriazo 11,4 (± 2,7) l; to kaže, da je porazdelitev risankizumaba v prvi vrsti omejena na žilni in intersticijski prostor. Pri tipičnem 70-kilogramskem preiskovancu s Crohnovo boleznijo je bil Vss 7,68 l.
Biotransformacija
Terapevtska monoklonska protitelesa IgG se tipično po kataboličnih poteh razgradijo v majhne peptide in aminokisline, enako kot endogeni IgG. Ni pričakovati, da bi se risankizumab presnavljal z encimi citokroma P450.
Izločanje
Povprečni (± standardni odklon) sistemski očistek (CL) risankizumaba je bil v študijah 3. faze pri preiskovancih s psoriazo 0,3 (± 0,1) l/dan. Povprečni terminalni eliminacijski razpolovni čas risankizumaba je v študijah 3. faze pri preiskovancih s psoriazo segal od 28 do 29 dni. Pri tipičnem 70-kilogramskem preiskovancu s Crohnovo boleznijo je bil CL 0,30 l/dan, terminalni razpolovni čas izločanja pa 21 dni.
Risankizumab je monoklonsko protitelo IgG1, zato ni pričakovati, da bi se v ledvicah filtriral z glomerulno filtracijo ali da bi se izločal v urinu kot intaktna molekula.
Linearnost/nelinearnost
Pri zdravih preiskovancih in preiskovancih s psoriazo ali Crohnovo boleznijo je imel risankizumab linearno farmakokinetiko s približno odmerku sorazmernim povečanjem sistemske izpostavljenosti (Cmax in AUC) v ocenjenem razponu odmerkov od 18 do 360 mg ali od 0,25 do 1 mg/kg subkutano in od 200 do 1800 mg in od 0,01 do 5 mg/kg intravensko.
Medsebojno delovanje
Pri preiskovancih s psoriazo v plakih, Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom so izvedli študije medsebojnega delovanja za oceno vpliva ponavljajoče se uporabe risankizumaba na farmakokinetiko testnih substratov, občutljivih za citokrom P450 (CYP). Izpostavljenost kofeinu (substratu CYP1A2), varfarinu (substratu CYP2C9), omeprazolu (substratu CYP2C19), metoprololu (substratu CYP2D6) in midazolamu (substratu CYP3A) po zdravljenju z risankizumabom je bila primerljiva z izpostavljenostjo pred zdravljenjem z risankizumabom; to kaže, da ni klinično pomembnih medsebojnih delovanj preko teh encimov.
Populacijske farmakokinetične analize so pokazale, da na izpostavljenost risankizumaba niso vplivala sočasna zdravila, ki so jih v kliničnih študijah uporabljali nekateri preiskovanci s psoriazo v plakih.
Podobno odsotnost vpliva sočasnih zdravil so ugotovili na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz pri Crohnovi bolezni ali ulceroznem kolitisu.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Farmakokinetika risankizumaba pri pediatričnih preiskovancih, mlajših od 16 let, ni ugotovljena. Od 1574 preiskovancev s Crohnovo boleznijo, ki so bili izpostavljeni risankizumabu, je bilo
12 preiskovancev starih od 16 do 17 let. Izpostavljenost risankizumabu pri 16 do 17 let starih preiskovancih s Crohnovo boleznijo je bila podobna kot pri odraslih. Na podlagi populacijskih
farmakokinetičnih analiz niso ugotovili, da bi imela starost pomemben vpliv na izpostavljenost risankizumabu.
Starejši bolniki
Od 2.234 preiskovancev s psoriazo v plakih, izpostavljenih risankizumabu, je bilo 243 starih 65 let ali več in 24 starih 75 let ali več. Od 1574 preiskovancev s Crohnovo boleznijo, izpostavljenih risankizumabu, je bilo 72 starih 65 let ali več in 5 starih 75 let ali več. Med starejšimi in mlajšimi preiskovanci, ki so prejemali risankizumab, na splošno niso opazili razlik v izpostavljenosti risankizumabu.
Bolniki z okvaro ledvic ali jeter
Specifičnih študij za ugotavljanje vpliva okvare ledvic ali jeter na farmakokinetiko risankizumaba niso izvedli. Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz koncentracija kreatinina v serumu, očistek kreatinina ali označevalci jetrne funkcije (ALT/AST/bilirubin) pri preiskovancih s psoriazo ali Crohnovo boleznijo niso pomembno vplivali na očistek risankizumaba.
Risankizumab je monoklonsko protitelo IgG1 in se v glavnem odstrani z znotrajcelično razgradnjo ter ni pričakovati, da bi bil podvržen presnovi z jetrnimi encimi s citokromom P450 ali izločanju skozi ledvice.
Telesna masa
Očistek in volumen porazdelitve risankizumaba se povečujeta s povečevanjem telesne mase, kar ima lahko za posledico zmanjšano učinkovitost pri osebah z visoko telesno maso (>130 kg). Vendar to opažanje temelji na omejenem številu preiskovancev s psoriazo v plakih. Telesna masa ni klinično pomembno vplivala na izpostavljenost risankizumabu ali njegovo učinkovitost pri psoriatičnem artritisu ali Crohnovi bolezni. Prilagoditev odmerka glede na telesno maso trenutno ni priporočljiva.
Spol ali rasa
Spol in rasa odraslih preiskovancev s psoriazo v plakih ali Crohnovo boleznijo nista pomembno vplivala na očistek risankizumaba. V kliničnih študijah farmakokinetike niso ugotovili klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti risankizumabu pri kitajskih ali japonskih preiskovancih v primerjavi z belci.
Farmacevtski podatki - Skyrizi 90 mg
dinatrijev sukcinat heksahidrat polisorbat 20
sorbitol sukcinska kislina voda za injekcije
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Napolnjene injekcijske brizge lahko shranjujete izven hladilnika (do največ 25 °C) do 24 ur. Napolnjene injekcijske brizge shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Napolnjena steklena injekcijska brizga s pritrjeno iglo in pokrovčkom igle, sestavljena v avtomatičnem ščitniku igle.
Skyrizi je na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo po 4 napolnjene injekcijske brizge.
Pred injiciranjem je treba vzeti škatlo iz hladilnika in pustiti, da doseže sobno temperaturo (pri tem ne sme biti izpostavljena neposredni sončni svetlobi), tj. od 15 do 30 minut, ne da bi napolnjene injekcijske brizge vzeli iz škatle.
Pred uporabo je priporočljivo vsako injekcijsko brizgo vizualno pregledati. Raztopina sme vsebovati nekaj prosojnih do belih delcev, povezanih z zdravilom. Zdravila Skyrizi se ne sme uporabiti, če je raztopina motna ali obarvana ali vsebuje velike delce. Napolnjene injekcijske brizge ne stresajte.
Raztopina za injiciranje v napolnjenih injekcijskah brizgah mora biti brezbarvna do rumenkasta in bistra do rahlo opalescentna.
Splošni previdnostni ukrepi
Izčrpna navodila za uporabo so vključena v navodilu za uporabo. Vsaka napolnjena injekcijska brizga je samo za enkratno uporabo.
Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.