Zdravilo Intrarosa je indicirano za zdravljenje atrofije vulve in vagine pri ženskah po menopavzi, ki imajo zmerne do hude simptome.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 6,5 mg prasterona (ena globula) enkrat na dan, pred spanjem.

Za zdravljenje pomenopavznih simptomov se naj zdravilo Intrarosa uvede šele, ko simptomi negativno vplivajo na kakovost življenja. V vseh primerih je treba vsaj na vsakih šest mesecev natančno oceniti koristi in tveganja ter zdravljenje z zdravilom Intrarosa nadaljevati, dokler so koristi večje od tveganj.

Če bolnica pozabi uporabiti odmerek, naj ga uporabi takoj, ko se na to spomni. Če pa naslednji odmerek sledi prej kot v 8 urah, naj bolnica zamujeno globulo preskoči. Ne sme uporabiti dveh globul, da bi nadomestila zamujeni odmerek.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Pri starejših bolnicah odmerka ni treba prilagajati.

Bolnice z okvaro ledvic in/ali jeter

Ker zdravilo Intrarosa deluje lokalno v vagini, prilagajanje odmerka pri ženskah po menopavzi, ki imajo okvaro ledvic ali jeter ali katero koli drugo sistemsko anomalijo ali bolezen, ni potrebno.

Pediatrična populacija

Uporaba zdravila Intrarosa za indikacijo atrofije vulve in vagine zaradi menopavze ne pride v poštev

pri deklicah katere koli starosti.

Način uporabe

Vaginalna uporaba

Zdravilo Intrarosa se lahko vstavi v vagino s prstom ali z aplikatorjem, ki je v pakiranju. Vaginalno globulo je treba v vagino vstaviti tako daleč, kolikor gre brez sile.

Pri vstavljanju z aplikatorjem je treba upoštevati naslednje korake:

1. Aplikator je treba pred uporabo aktivirati (s potegom bata nazaj).

2. Ploščati konec globule je treba postaviti v odprti konec aktiviranega aplikatorja.

3. Aplikator vstavite tako daleč v vagino, kolikor gre brez sile.

4. Pritisnite na bat aplikatorja, da sprostite globulo.

5. Aplikator je treba nato odstraniti in razstaviti ter oba kosa 30 sekund spirati pod tekočo vodo, potem pa obrisati s papirnato brisačo in sestaviti. Aplikator je treba do naslednje uporabe hraniti na čistem mestu.

6. Po enem tednu uporabe je treba aplikator zavreči (na voljo sta dva dodatna aplikatorja).

• preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• nepojasnjena genitalna krvavitev

• znan ali pretekli rak dojk ali sum na raka dojk

• znani od estrogena odvisni maligni tumorji (npr. rak endometrija) ali sum nanje

• nezdravljena hiperplazija endometrija

• akutna bolezen jeter ali bolezen jeter v anamnezi, dokler se izvidi preiskav delovanja jeter ne normalizirajo

• pretekla ali sedanja venska trombembolija (VTE) (globoka venska tromboza, pljučna embolija)

• znane trombofilne bolezni (npr. pomanjkanje beljakovine C, beljakovine S ali antitrombina, glejte poglavje 4.4.)

• aktivna ali nedavna arterijska trombembolična bolezen (npr. angina pektoris, miokardni infarkt)

• porfirija

Za zdravljenje pomenopavznih simptomov se naj zdravilo Intrarosa uvede šele, ko simptomi negativno vplivajo na kakovost življenja. V vseh primerih je treba vsaj na vsakih šest mesecev natančno oceniti koristi in tveganja ter zdravljenje z zdravilom Intrarosa po pogovoru z zdravnikom nadaljevati, dokler so koristi večje od tveganj.

Zdravniški pregled/spremljanje

Pred uvedbo zdravila Intrarosa je treba pridobiti popolno osebno in družinsko zdravstveno anamnezo. Telesni pregled (vključno s pregledom medenice in dojk) naj se ravna po tem ter po kontraindikacijah in posebnih opozorilih in previdnostnih ukrepih skladno z odločitvijo zdravnika. Med zdravljenjem so priporočeni redni kontrolni pregledi, katerih pogostost in narava naj bo prilagojena posameznici.

Ženske je treba poučiti, katere spremembe v dojkah morajo sporočiti zdravniku ali medicinski sestri (glejte razdelek „Rak dojke“ v nadaljevanju). Preiskave, vključno z brisi PAP in meritvami krvnega tlaka, je treba opravljati skladno s trenutno sprejetimi presejalnimi praksami, prilagojenimi kliničnim potrebam posameznice.

Stanja, ki jih je treba nadzorovati

• Če je prisotno katero koli od naslednjih stanj ali se je pojavilo v preteklosti in/ali močno poslabšalo v nosečnosti ali med prejšnjim hormonskim zdravljenjem, je treba bolnico skrbno nadzorovati. Upoštevati je treba, da se lahko te bolezni ob zdravljenju z zdravilom Intrarosa ponovijo ali poslabšajo, zlasti:

  • leiomiom (maternični fibroidi) ali endometrioza,

  • dejavniki tveganja za trombembolične bolezni (glejte spodaj),

  • dejavniki tveganja za od estrogena odvisne tumorje, npr. dedovanje v prvem kolenu pri raku dojk,

  • hipertenzija,

  • bolezni jeter (npr. adenom jeter),

  • sladkorna bolezen s prizadetostjo ožilja ali brez nje,

  • holelitiaza,

  • migrena ali (hud) glavobol,

  • sistemski eritematozni lupus,

  • hiperplazija endometrija v anamnezi (glejte spodaj),

  • epilepsija,

  • astma,

  • otoskleroza.

    Razlogi za takojšnjo odtegnitev zdravljenja

    Zdravljenje je treba prekiniti v primeru odkritja kontraindikacije in v naslednjih primerih:

    • zlatenica ali poslabšanje delovanja jeter,

    • pomembno zvišanje krvnega tlaka,

    • nov pojav glavobola migrenske vrste,

    • nosečnost.

    Hiperplazija in rak endometrija

• Estrogen je presnovek prasterona. Pri ženskah z intaktno maternico se tveganje za hiperplazijo in rak endometrija pri dolgotrajnem dajanju eksogenih estrogenov poveča. V kliničnih študijah, v katerih so ženske zdravili 52 tednov, niso poročali o nobenem primeru hiperplazije endometrija. Zdravila Intrarosa pri ženskah s hiperplazijo endometrija niso proučevali.

• Pri estrogenskih zdravilih za vaginalno uporabo, pri katerih sistemska izpostavljenost estrogenu ostaja v normalnem pomenopavznem območju, dodajanje progestagenov ni priporočljivo.

• Varnosti dolgotrajno lokalno apliciranega prasterona za endometrij niso proučevali dlje kot eno leto. Če bi se zdravljenje ponavljalo, ga je torej treba pregledati vsaj enkrat na leto.

• Če bi se kadar koli med zdravljenjem pojavila krvavitev ali krvav izcedek, je treba odkriti

  vzrok, kar lahko vključuje biopsijo endometrija za izključitev raka na endometriju.

• Nezavirana stimulacija z estrogenom lahko povzroči predrakavo ali rakavo transformacijo v rezidualnih endometriotičnih žariščih. Zato je pri uporabi tega zdravila pri ženskah, pri katerih je bila zaradi endometrioze opravljena histerektomija, potrebna posebna previdnost, zlasti če je znano, da so imele rezidualno endometriozo, saj intravaginalni prasteron pri ženskah z endometriozo ni bil raziskan.

  Prasteron se presnovi v estrogenske spojine. S sistemskim hormonskim nadomestnim zdravljenjem (HNZ) so povezana naslednja tveganja, ki v manjši meri veljajo za estrogenska zdravila za vaginalno uporabo, pri kateri ostaja sistemska izpostavljenost estrogenom v normalnem pomenopavznem območju. Treba pa jih je upoštevati pri dolgotrajni ali večkratni uporabi tega zdravila.

  Rak dojk

  Splošni dokazi kažejo povečano tveganje za raka dojk pri ženskah, ki jemljejo kombinirano estrogensko-progestagensko in morda celo samo estrogensko sistemsko HNZ, ki je odvisno od trajanja HNZ. Čezmerno tveganje se pokaže po nekaj letih uporabe, vendar se v nekaj (največ pet) letih po prenehanju zdravljenja vrne na izhodišče.

  Zdravilo Intrarosa pri ženskah z aktivnim ali preteklim rakom dojk ni bilo proučevano. Pri

  1196 ženskah, ki so bile izpostavljene 6,5-miligramskemu odmerku, so po 52 tednih poročali o enem

  primeru raka dojk, kar je pod stopnjo pojavnosti, opazovano pri normalni populaciji iste starosti.

  Rak jajčnikov

  Rak jajčnikov je bistveno redkejši od raka dojk.

  Epidemiološki dokazi obširne metaanalize kažejo rahlo zvečano tveganje pri ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko HNZ, kar postane očitno po petih letih uporabe in se po prenehanju sčasoma zmanjšuje.

  Zdravilo Intrarosa pri ženskah z aktivnim ali preteklim rakom jajčnikov ni bilo proučevano. Pri

  1196 ženskah, ki so bile izpostavljene 6,5-miligramskemu odmerku, so po 52 tednih poročali o enem primeru raka jajčnikov, kar je pod stopnjo pojavnosti, opazovano pri normalni populaciji iste starosti. Opozoriti je treba, da je bil ta primer prisoten pred začetkom zdravljenja in je imel mutacijo BRCA1.

  Nenormalen bris PAP

  Zdravilo Intrarosa ni bilo proučevano pri ženskah z nenormalnimi brisi PAP (atipične ploščate celice nedoločenega pomena (ASCUS-Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance)) ali še resnejšim stanjem. Pri ženskah, ki so bile zdravljene s 6,5-miligramskim odmerkom (običajna pogostnost) so poročali o primerih nenormalnih brisov PAP, ki so ustrezali ASCUS ali ploščati intraepitelijski leziji nizke stopnje (LSIL-Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion).

  Venska trombembolija

  Zdravilo Intrarosa pri ženskah s trenutno ali preteklo vensko trombembolično boleznijo ni bilo proučevano.

• Sistemski HNZ je povezan z 1,3–3-krat večjim tveganjem nastanka VTE, tj. globoke venske tromboze ali pljučne embolije. Pojav takega dogodka je verjetnejši v prvem letu HNZ kot pozneje (glejte poglavje 4.8).

• Pri bolnicah z znanimi trombofilnimi stanji obstaja večje tveganje za VTE, ki ga lahko poveča

  uporaba HNZ. HNZ je zato pri teh bolnicah odsvetovano (glejte poglavje 4.3).

• Splošno prepoznani dejavniki tveganja za VTE vključujejo uporabo estrogenov, višjo starost, večjo operacijo, dolgotrajno imobilizacijo, debelost (ITM > 30 kg/m²), nosečnost/poporodno obdobje, sistemski eritematozni lupus in raka. O morebitni vlogi krčnih žil pri VTE ni soglasja. Tako kot pri vseh bolnikih po operaciji, so po operaciji potrebni profilaktični ukrepi za preprečevanje VTE. Če bo elektivni operaciji sledila dolgotrajna imobilizacija, je štiri do šest tednov pred tem priporočljivo začasno prekiniti HNZ. Zdravljenje se ne sme ponovno začeti, dokler ni ženska popolnoma mobilizirana.

• Pri ženskah brez VTE v osebni anamnezi vendar s sorodnikom v prvem kolenu z anamnezo tromboze v otroštvu se lahko po skrbnem svetovanju (s presejanjem se ugotovi le določen del trombofilnih okvar) glede njegovih omejitev ponudi presejanje.

  Če se ugotovi trombofilna okvara, ki se pri družinskih članih povezuje s trombozo, ali če je okvara

  „huda“ (npr. pomanjkanje antitrombina, beljakovine S ali beljakovine C ali kombinacija okvar), je

  HNZ kontraindiciran.

• Pri ženskah, ki se kronično zdravijo z antikoagulantnimi zdravili, je treba skrbno razmisliti o

  koristih in tveganjih uporabe HNZ.

• Če pride do VTE po začetku zdravljenja, je treba zdravilo Intrarosa ukiniti. Bolnicam je treba povedati, naj se v primeru, da začutijo potencialen tromemboličen simptom (npr. boleče otekanje noge, nenadno bolečino v prsnem košu, dispnejo), takoj obrnejo na zdravnika.

  Med kliničnim preskušanjem so o enem primeru pljučne embolije poročali pri skupini, ki je prejemala

  6,5-miligramski odmerek, o enem pa pri bolnicah, ki so jemale placebo.

  Bolezen koronarnih arterij (BKA)/hipertenzija

  Pri ženskah z nenadzorovano hipertenzijo (krvni tlak nad 140/90 mmHg) in srčno-žilnimi boleznimi zdravila Intrarosa niso proučevali. V kliničnih preskušanjih so o primerih hipertenzije poročali redko, pri obeh skupinah (prasteron 6,5 mg in placebo) pa so poročali o podobni pojavnosti. Med kliničnim preskušanjem niso poročali o nobenem primeru bolezni koronarnih arterij.

  Ishemična možganska kap

  Sistemsko zdravljenje samo z estrogeni je povezano z do 1,5-kratnim povečanjem tveganja za ishemično možgansko kap. Relativno tveganje ni odvisno od starosti ali časa od menopavze. Ker pa je izhodiščno tveganje za možgansko kap zelo odvisno od starosti, se bo splošno tveganje za možgansko kap pri ženskah, ki uporabljajo HNZ, s starostjo povečevalo (glejte poglavje 4.8).

  Zdravilo Intrarosa pri ženskah s trenutno ali preteklo arterijsko trombembolično boleznijo ni bilo proučevano. Med kliničnim preskušanjem niso poročali o nobenem primeru arterijske trombembolične bolezni.

  Druga stanja, ki so bila opažena pri HNZ

• Estrogeni lahko povzročijo zadrževanje tekočine, zato je treba bolnice s srčno ali ledvično disfunkcijo natančno opazovati.

• Ženske z obstoječo hipertrigliceridemijo je treba med estrogenskim nadomestnim zdravljenjem ali HNZ skrbno spremljati, saj so pri estrogenskem zdravljenju pri tej motnji poročali o redkih primerih velikega porasta plazemskih trigliceridov, kar je pripeljalo do pankreatitisa.

• Estrogeni povečujejo tiroksin-vezoči globulin (TBG- thyroid binding globulin), kar vodi v porast celokupnega ščitničnega hormona, merjeno z na beljakovine vezanim jodom (PBI), ravnjo T4 (s stolpčno kromatografijo ali radioimunskim testom) ali ravnjo T3 (z radioimunskim testom). Privzem T3 s smolami je zmanjšan, kar odraža zvišani TBG. Koncentraciji prostega T4 in prostega T3 sta nespremenjeni. V serumu so lahko zvišane druge beljakovine, ki se vežejo, npr. kortikoide vezoči globulin (CBG- corticoid binding globulin) ali spolne hormone vežoči globulin (SHBG- sex-hormone-binding globulin), kar vodi v zvišanje kortikosteroidov oz. spolnih steroidov v obtoku. Proste oz. biološko aktivne koncentracije hormonov se ne spremenijo. Zvišajo se lahko druge plazemske beljakovine (substrat angiotenzinogen/renin, antitripsin alfa-1, ceruloplazmin).

• HNZ ne izboljša kognitivne funkcije. Obstaja nekaj dokazov o večjem tveganju za demenco pri ženskah, ki začnejo uporabljati stalno kombinirano ali samo estrogensko HNZ po 65. letu starosti.

  Pri zdravilu Intrarosa med kliničnimi preskušanji ni bilo ugotovljeno nobeno od teh stanj.

  Ženske z vaginalno okužbo je treba pred uvedbo zdravila Intrarosa zdraviti z ustreznim antibiotičnim

  zdravljenjem.

  Zaradi topljenja trde maščobne podlage, ki med zdravljenjem pričakovano poveča količino vaginalnih izcedkov, se lahko pojavi vaginalni izcedek, kar pa ne zahteva prekinitve uporabe zdravila Intrarosa (glejte poglavje 4.8).

  Treba se je izogibati uporabi zdravila Intrarosa s kondomi, diafragmami ali cervikalnimi kapicami, ker

  lahko pripravek poškoduje gumo.

  Zdravilo Intrarosa pri ženskah, zdravljenih s HNZ (samo z estrogeni ali kombinacijo s progestogeni)

  ali androgeni ni bilo proučevano.

Hkratne uporabe s sistemskim HNZ (samo z estrogenom ali kombinacijo estrogena in progestagena ali androgena) ali vaginalnimi estrogeni niso proučevali, zato se je ne priporoča.

Nosečnost

Zdravilo Intrarosa ni indicirano za zdravljenje predmenopavznih žensk v rodni dobi, vključno nosečnic.

Če pride med zdravljenjem z zdravilom Intrarosa do nosečnosti, je treba zdravljenje takoj prekiniti. Podatkov o uporabi zdravila Intrarosa pri nosečnicah ni.

Na živalih niso bile opravljene nobene študije vpliva na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje pri človeku ni znano.

Dojenje

Zdravilo Intrarosa ni indicirano med dojenjem. Plodnost

Zdravilo Intrarosa ni indicirano pri plodnih ženskah.

Zdravilo Intrarosa nima vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Najpogosteje opaženi neželeni učinek je bil vaginalni izcedek. Do tega pride zaradi topljenja trde masti, ki služi kot vehikel, ob pričakovanem povečanju količine vaginalnih izločkov zaradi zdravljenja. Če se pojavi vaginalni izcedek, zdravljenja z zdravilom Intrarosa ni treba prekiniti (glejte poglavje 4.4).

Preglednica z neželenimi učinki

Neželeni učinki, opaženi pri zdravljenju z globulami 6,5 mg prasterona, ki so bili pridobljeni iz kliničnih študij, so prikazani v preglednici 1 spodaj.

Preglednica 1: Neželeni učinki, opaženi pri zdravljenju z globulami 6,5 mg prasterona v kliničnih študijah

Rak dojk

• Pri ženskah, ki so se zdravile z estrogensko-progestagenskim zdravljenjem več kot 5 let, so poročali o 2-krat povečanem tveganju za diagnozo raka dojk.

• Vsako povečano tveganje za uporabnice samo estrogenskega zdravljenja je bistveno manjše kot

  pri uporabnicah kombinacije estrogena in progestagena.

• Raven tveganja je odvisna od trajanja uporabe (glejte poglavje 4.4).

• Predstavljeni so rezultati največjega randomizirane s placebom kontrolirane študije (študija

  WHI) in največje epidemiološke študije (MWS).

  Študija Million Women — Ocenjeno dodatno tveganje za raka dojk po 5 letih uporabe

  Starostni razpon (leta)	Dodatnih primerov na1000 žensk, ki nikoli niso uporabljale HNZ, v obdobju petih let *1	Razmerjetveganj in 95-% IZ#	Dodatnih primerov na 1000 uporabnic HNZ v 5 letih (95-% IZ)
  		Samo estrogensko HNZ
  50-65	9-12	1,2	1–2 (0–3)

  #Splošno razmerje tveganj. Razmerje tveganj ni konstantno, vendar se bo povečalo z daljšanjem trajanja uporabe

  Opomba: Ker se pojavnost raka dojk razlikuje po državah EU, se bo sorazmerno spreminjalo tudi število dodatnih primerov raka dojk.

  Študije US WHI – dodatno tveganje za raka dojke po 5 letih uporabe

  Starostni razpon(let)	Pojavnost na 1000 žensk vskupini, ki je jemala placebo, v 5 letih	Razmerjetveganj in 95-% IZ	Dodatnih primerov na1000 uporabnic HNZ v 5 letih(95-% IZ)
  		Samo konjugirani konjski estrogen
  50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	–4 (–6–0)*2

  Rak jajčnikov

  Uporaba samo estrogena ali kombiniranega estrogensko-progestagenskega HNZ je bila povezana z rahlo povečanim tveganjem za nastanek raka jajčnikov (glejte poglavje 4.4).

  Pri metaanalizi 52 epidemioloških študij so poročali o povečanem tveganju za raka jajčnikov pri ženskah, ki trenutno uporabljajo HNZ, v primerjavi z ženskami, ki niso nikoli uporabljale HNZ (RT 1,43; 95-% IZ 1,31–1,56). Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, je 5-letna uporaba HNZ povzročila približno en dodaten primer na 2000 uporabnic. Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, bodo v 5-letnem obdobju diagnosticirali raka jajčnikov pri približno dveh ženskah od 2000.

  Tveganje za vensko trombembolijo

  Sistemsko HNZ je povezano z 1,3–3-krat večjim tveganjem nastanka VTE, tj. globoke venske tromboze ali pljučne embolije. Pojav takega dogodka je verjetnejši v prvem letu HNZ kot pozneje (glejte poglavje 4.4). Predstavljeni so rezultati študij WHI:

  Študije WHI – dodatno tveganje za VTE po 5 letih uporabe

  Starost(v letih)	Pojavnost na 1000 žensk v skupini,ki je jemala placebo, v 5 letih	Razmerjetveganj in 95-% IZ#	Dodatnih primerov na1000 uporabnic HNZ
  Samo peroralni estrogen*3
  50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3–10)

  1 *Povzeto po izhodiščnih stopnjah pojavnosti v razvitih državah

  2 * Študija WHI pri ženskah brez maternice, ki ni pokazala povečanega tveganja za raka dojk

  3 *Študija pri ženskah brez maternice

  Tveganje za koronarno arterijsko bolezen

• Tveganje za koronarno arterijsko bolezen je nekoliko povečano pri uporabnicah kombiniranega

  estrogensko-progestagenskega HNZ, starejših od 60 let (glejte poglavje 4.4).

  Tveganje za ishemično možgansko kap

• Uporaba samo estrogenskega in estrogensko-progestagenskega zdravljenja je povezana z do 1,5-kratnim povečanjem relativnega tveganja za ishemično možgansko kap. Tveganje za hemoragično možgansko kap pri uporabi HNZ ni povečano.

• To relativno tveganje ni odvisno od starosti ali trajanja uporabe, ker pa je od starosti močno odvisno izhodiščno tveganje, se bo skupno tveganje za kap pri ženskah, ki uporabljajo HNZ, s starostjo povečevalo, glejte poglavje 4.4.

  Študije WHI skupaj – dodatno tveganje za ishemično kap*4 več kot 5 let uporabe

  Starost(v letih)	Pojavnost na 1000 žensk vskupini, ki je jemala placebo, v 5 letih	Razmerjetveganj in 95-% IZ#	Dodatnih primerov na1000 uporabnic HNZ v 5 letih
  50-59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

  V zvezi z zdravljenjem z estrogenom in kombinacijo estrogena in progestagena so poročali tudi o drugih neželenih učinkih:

  • Bolezni žolčnika

  • Bolezni kože in podkožja: kloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, žilna purpura.

  • Verjetna demenca po 65. letu starosti (glejte poglavje 4.4).

    Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

    Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V primeru prevelikega odmerka se priporoča izpiranje vagine.