Klopidogrel Belupo 75 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Klopidogrel 75 mg
Klopidogrel je indiciran pri odraslih za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri:
-
bolnikih z miokardnim infarktom (od nekaj dni do manj kot 35 dni), ishemično kapjo (od 7 dni do manj kot 6 mesecev) ali dokazano periferno arterijsko boleznijo.
-
bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:
-
akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez Q zobca), vključno z bolniki, katerim je bil vstavljen stent po perkutani koronarni intervenciji, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino.
-
akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice v kombinaciji z acetilsalicilno kislino pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili in so primerni za trombolitično zdravljenje.
Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.
-
-
Odrasli in starostniki
Klopidogrel je treba dajati kot enkratni dnevni odmerek 75 mg, s hrano ali brez nje. Pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:
-
Akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez Q zobca): zdravljenje je treba začeti z enkratnim začetnim odmerkom 300 mg klopidogrela in nadaljevati s 75 mg enkrat na dan (s 75 mg do 325 mg acetilsalicilne kisline dnevno). Ker so bili veliki odmerki acetilsalicilno kislino povezani s povečanim tveganjem za pojav krvavitev, je priporočljivo, da odmerek acetilsalicilno kislino ni večji od 100 mg.
Optimalno trajanje zdravljenja še ni bilo formalno potrjeno. Podatki iz kliničnih preskušanj podpirajo uporabo do 12 mesecev, največjo korist pa so opazili po 3 mesecih (glejte poglavje 5.1).
-
Akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice: klopidogrel je treba dajati v enkratnem dnevnem odmerku 75 mg, zdravljenje pa je treba začeti s 300 mg začetnim odmerkom v kombinaciji z acetilsalicilno kislino ter z uporabo trombolitikov ali brez njih. Pri bolnikih, ki so starejši od 75 let, je treba zdravljenje s klopidogrelom začeti brez začetnega odmerka. S kombiniranim zdravljenjem je treba začeti čim prej po nastopu simptomov in z njim nadaljevati vsaj štiri tedne. Koristi zdravljenja s kombinacijo klopidrogela in acetilsalicilno kislino, ki bi bilo daljše od štirih tednov, v tem okviru niso preučevali (glejte poglavje 5.1).
-
-
Farmakogenetika
Status počasne presnove s CYP2C19 je povezan z zmanjšanim odgovorom na klopidogrel. Optimalno shemo odmerjanja za osebe s počasnim presnavljanjem je treba še določiti (glejte poglavje 5.1).
-
Pediatrični bolniki
Varnost in učinkovitost uporabe klopidogrela pri otrocih in mladostnikih še nista ugotovljeni.
-
Okvara ledvic
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z okvaro ledvic so omejene (glejte poglavje 4.4).
-
Okvara jeter
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z zmerno boleznijo jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo, so omejene (glejte poglavje 4.4).
-
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.
-
Huda okvara jeter.
-
Aktivna patološka krvavitev kot je peptična razjeda ali intrakranialna krvavitev.
Krvavitev in hematološke motnje
Zaradi tveganja za pojav krvavitev in hematoloških neželenih učinkov je treba takoj preučiti potrebo po določanju števila krvnih celic in/ali drugih ustreznih preiskav, kadar se v obdobju zdravljenja pojavijo klinični simptomi, ki nakazujejo krvavitev (glejte poglavje 4.8). Kot pri drugih antitrombotikih je treba klopidogrel uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za povečano krvavitev zaradi poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj in pri bolnikih, ki se zdravijo z acetilsalicilno kislino, heparinom ali zaviralci glikoproteina IIb/IIIa ali nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAR) vključno z zaviralci COX-2. Bolnike je treba skrbno spremljati zaradi znakov krvavitve, vključno s prikrito krvavitvijo, zlasti prve tedne zdravljenja in/ali po invazivnih kardioloških postopkih ali kirurških posegih. Sočasno dajanje klopidogrela s peroralnimi antikoagulanti ni priporočljivo, ker lahko poveča jakost krvavitev (glejte poglavje 4.5).
Če ima bolnik predviden kirurški poseg in antitrombotični učinek začasno ni zaželen, je treba zdravljenje s klopidogrelom prenehati 7 dni pred kirurškim posegom. Bolniki morajo zdravnike in zobozdravnike obvestiti, da jemljejo klopidogrel, preden določijo termin za kakršen koli kirurški poseg in preden začnejo jemati katerokoli novo zdravilo. Klopidogrel podaljša čas krvavitve in ga je treba uporabljati previdno pri bolnikih z lezijami, ki so nagnjene h krvavitvi (zlasti gastrointestinalne in intraokularne).
Bolnike je treba obvestiti, da je ob jemanju klopidogrela (samega ali v kombinaciji z acetilsalicilno
kislino) čas, potreben za zaustavitev krvavitve, lahko daljši kot ponavadi, in da morajo svojemu zdravniku poročati o kakršnikoli neobičajni krvavitvi (mesto ali trajanje).
Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)
O trombotični trombocitopenični purpuri (TTP) so po uporabi klopidogrela poročali zelo redko, včasih po kratki izpostavljenosti. Zanjo je značilna trombocitopenija in mikroangiopatična hemolitična anemija, povezana bodisi z nevrološkimi spremembami, motnjo v delovanju ledvic ali povišano telesno temperaturo. TTP je potencialno usodno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje vključno s plazmaferezo.
Nedavna ishemična kap
Zaradi pomanjkanja podatkov, klopidogrela ne moremo priporočati v prvih 7 dneh po akutni ishemični kapi.
Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Na osnovi literaturnih podatkov so bolniki z genetsko zmanjšanim delovanjem CYP2C19 sistemsko manj izpostavljeni aktivnemu presnovku klopidogrela in se slabše odzivajo na antiagregacijsko zdravljenje, ter v splošnem doživijo več kardiovaskularnih dogodkov po miokardnem infarktu kot bolniki z normalnim delovanjem CYP2C19 (glejte poglavje 5.2).
Ker se klopidogrel do aktivnega presnovka presnavlja delno preko CYP2C19, lahko pričakujemo, da uporaba zdravil, ki zavirajo ta encim, vodi v zmanjšanje ravni aktivnega presnovka klopidogrela.
Klinični pomen te interakcije ni znan. Kot previdnostni ukrep se je zato treba izogibati sočasni uporabi zdravil, ki zavirajo CYP2C19 (glejte poglavje 4.5 za seznam zaviralcev CYP2C19, glejte tudi poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Terapevtske izkušnje s klopidogrelom so pri bolnikih z ledvično okvaro omejene. Zato je treba pri teh bolnikih klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Izkušnje so omejene pri bolnikih z zmerno jetrno boleznijo, ki imajo lahko hemoragično diatezo. Zato je treba pri tej skupini bolnikov klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Pomožne snovi
Zdravilo Klopidogrel Belupo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Zdravilo Klopidogrel Belupo vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje ki lahko povzroči želodčne motnje in drisko.
Peroralni antikoagulanti: sočasna uporaba klopidogrela in peroralnih antikoagulantov ni priporočljiva, ker lahko poveča intenzivnost krvavitev (glejte poglavje 4.4).
Zaviralci glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zaviralce glikoproteina IIb/IIIa (glejte poglavje 4.4).
Acetilsalicilna kislina: Acetilsalicilno kislina ni spremenila s klopidogrelom dosežene inhibicije agregacije trombocitov, sprožene z ADP-jem, vendar je klopidogrel okrepil učinek acetilsalicilne kisline na s kolagenom sproženo agregacijo trombocitov. Vseeno sočasna uporaba 500 mg acetilsalicilne kisline dvakrat na dan en dan ni pomembno povečala podaljšanja časa krvavitve, sprožene z jemanjem klopidogrela. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in
acetilsalicilno kislino je možna in lahko poveča tveganje za pojav krvavitev. Zato je treba k sočasni uporabi pristopiti previdno (glejte poglavje 4.4). Vendar so klopidogrel in acetilsalicilno kislino sočasno uporabljali do enega leta (glejte poglavje 5.1).
Heparin: v klinični študiji, ki je bila izvedena pri zdravih osebah, uporaba klopidogrela ni imela za posledico spremembe odmerka heparina ali spremembe učinka heparina na koagulacijo. Sočasna uporaba heparina ni imela nobenega vpliva na zaviranje agregacije trombocitov, sproženo s klopidogrelom. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in heparinom je možna in vodi do povečanega tveganja za pojav krvavitev. Zato je treba k sočasni uporabi pristopiti previdno (glejte poglavje 4.4).
Trombolitiki: varnost sočasne uporabe klopidogrela, fibrinsko specifičnih ali fibrinsko nespecifičnih trombolitikov in heparinov je bila ovrednotena pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom.
Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri uporabi trombolitikov in heparina sočasno z acetilsalicilno kislino (glejte poglavje 4.8).
Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAR): v klinični študiji, ki je bila izvedena pri zdravih prostovoljcih, je sočasna uporaba klopidogrela in naproksena povečala prikrito izgubo krvi iz prebavil. Vendar pa je zaradi pomanjkanja študij o interakcijah z drugimi NSAR danes nejasno, ali povečano tveganje za pojav gastrointestinalne krvavitve obstaja pri vseh NSAR. Zaradi tega je treba NSAID, vključno s COX2 inhibitorji, in klopidogrel sočasno uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili: ker se klopidogrel do aktivnega presnovka presnavlja delno preko CYP2C19, lahko pričakujemo, da uporaba zdravil, ki zavirajo ta encim, vodi v zmanjšanje ravni aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen interakcije ni znan. Zaradi previdnosti se je treba izogniti sočasni uporabi zdravil, ki zavirajo CYP2C19 (glejte poglavje 4.4 in 5.2).
Zdravila, ki zavirajo CYP2C19, vključujejo omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin in kloramfenikol.
Zaviralci protonske črpalke: v navzkrižni klinični študiji so 5 dni uporabljali bodisi klopidogrel sam (začetni odmerek 300 mg in potem 75 mg/dan) bodisi z omeprazolom (80 mg hkrati s klopidogrelom). Če sta bila klopidogrel in omeprazol uporabljena skupaj, se je izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela zmanjšala za 45 % (1. dan) oz. 40 % (5. dan). Če sta bila klopidogrel in omeprazol uporabljena skupaj, se je povprečno zavrtje agregacije trombocitov (IPA) s 5 μM ADP zmanjšalo za 39 % (24 ur) oz. 21 % (5. dan). Druga študija je pokazala, da uporaba klopidogrela in omeprazola v presledku 12 ur ne prepreči njunega medsebojnega delovanja, ki je verjetno posledica inhibicije CYP2C19 z omeprazolom. Pričakovati je mogoče, da ima podobno medsebojno delovanje s klopidogrelom tudi esomeprazol.
V opazovalnih in kliničnih študijah so poročali o razhajajočih podatkih glede kliničnih posledic tega farmakokinetičnega/farmakodinamskega medsebojnega delovanja, kar zadeva večje srčnožilne dogodke. Zaradi previdnosti se je treba izogniti sočasni uporabi omeprazola ali esomeprazola (glejte poglavje 4.4). Zanesljivih podatkov o farmakodinamskem medsebojnem delovanju klopidogrela in drugih zaviralcev protonske črpalke ni.
Ni dokazov, da bi druga zdravila, ki zmanjšujejo količino želodčne kisline, kot so zaviralci H2 (razen cimetidina, ki je CYP2C19 inhibitor) ali antacidi, vplivali na antiagregacijsko sposobnost klopidogrela.
Druga zdravila: Da bi proučili potencial za farmakodinamične in farmakokinetične interakcije, so bile izvedene številne druge klinične študije s klopidogrelom in drugimi sočasno uporabljanimi zdravili.
Pri sočasni uporabi klopidogrela z atenololom, nifedipinom, ali z obema - atenololom in nifedipinom - niso opazili nobenih klinično pomembnih farmakodinamičnih interakcij.
Poleg tega na farmakodinamično aktivnost klopidogrela ni pomembno vplivala sočasna uporaba fenobarbitala ali estrogena.
Farmakokinetika digoksina ali teofilina ob sočasni uporabi klopidogrela ni bila spremenjena. Antacidi niso spremenili obsega absorpcije klopidogrela.
Podatki iz študij s humanimi jetrnimi mikrosomi kažejo, da lahko karboksilni kislinski presnovek klopidogrela zavira aktivnost citokroma P450 2C9. To lahko potencialno vodi do povečanja plazemskih ravni zdravil, kot so fenitoin in tolbutamid ter NSAR, ki se presnavljajo s citokromom P450 2C9. Podatki študije CAPRIE kažejo, da se lahko fenitoin in tolbutamid varno uporabljata sočasno s klopidogrelom.
Razen zgoraj navedenih podatkov o specifičnih interakcijah z zdravili, študij o interakcijah klopidogrela z nekaterimi drugimi zdravili, ki jih bolniki z aterotrombotično boleznijo pogosto uporabljajo, niso izvedli. Vendar pa so bolniki, ki so bili vključeni v klinična preskušanja klopidogrela, sočasno prejemali različna zdravila, vključno z diuretiki, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze, kalcijevimi antagonisti, učinkovinami za zmanjševanje ravni holesterola, koronarnimi vazodilatatorji, antidiabetiki (vključno z inzulinom), antiepileptičnimi učinkovinami in antagonisti glikoproteina IIb/IIIa - brez dokazov o klinično pomembnih neželenih interakcijah.
Ker kliničnih podatkov o izpostavljenosti klopidogrelu med nosečnostjo ni, je kot previdnostni ukrep zaželeno, da se klopidogrela v nosečnosti ne uporablja.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Ni znano ali se klopidogrel pri človeku izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se klopidogrel izloča v mleko. Iz previdnostnih razlogov naj se z dojenjem med zdravljenjem z zdravilom Klopidogrel Belupo ne nadaljuje.
Zdravilo Klopidogrel Belupo nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Varnost klopidogrela so vrednotili pri več kot 42.000 bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih študijah, vključno z več kot 9.000 bolniki, ki so se zdravili 1 leto ali več. Klinično pomembni neželeni učinki, zabeleženi v študijah CAPRIE, CURE, CLARITY in COMMIT, so predstavljeni spodaj. V celoti je bil klopidogrel v odmerku 75 mg/dan v študiji CAPRIE, primerljiv z acetilsalicilno kislino v odmerku 325 mg/dan, ne glede na starost, spol ali raso. Poleg neželenih učinkov v kliničnih študijah so bili neželeni učinki prijavljeni tudi spontano.
Krvavitve so bile najpogosteje opisan učinek tako v kliničnih študijah kot v obdobju trženja zdravila, kjer so se najpogosteje pojavile prvi mesec zdravljenja.
V študiji CAPRIE je bila pri bolnikih, zdravljenih bodisi s klopidogrelom ali acetilsalicilno kislino, celokupna pojavnost kakršnihkoli krvavitev 9,3 %. Pojavnost hujših primerov je bila 1,4 % za klopidogrel in 1,6 % za acetilsalicilno kislino.
V študiji CURE je bil delež dogodkov z velikimi krvavitvami za klopidogrel + acetilsalicilna kislina odvisen od odmerka acetilsalicilne kisline (< 100 mg: 2,6 %; 100-200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %), kakor tudi delež dogodkov z velikimi krvavitvami za placebo + acetilsalicilna kislina (< 100 mg: 2,0
%; 100-200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Tveganje za krvavitev (življenje ogrožajoče, velike, manjše, druge) se je zmanjševalo med preskušanjem: 0-1 mesec (klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 meseci (klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3-6 mesecev (klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6-9
mesecev (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9-12 mesecev (klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %). Število velikih krvavitev s klopidogrelom + acetilsalicilna kislina ni bilo prekoračeno v 7 dneh po koronarni premostitveni operaciji pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem več kot 5 dni pred kirurškim posegom (4,4 % klopidogrel + acetilsalicilna kislina proti 5,3 % placebo + acetilsalicilna kislina). Pri bolnikih, ki so ostali na zdravljenju do 5 dni pred koronarno premostitveno operacijo, je bil delež dogodkov 9,6 % za klopidogrel + acetilsalicilna kislina in 6,3 % za placebo + acetilsalicilna kislina.
V študiji CLARITY je v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilna kislina prišlo do splošnega povečanja krvavitev (17,4 %) v primerjavi s skupino s placebom + acetilsalicilna kislina (12,9 %). Pojavnost večjih krvavitev je bila v obeh skupinah podobna (1,3 % v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilna kislina ter 1,1 % v skupini s placebom + acetilsalicilna kislina). To je veljalo za vse podskupine bolnikov, opredeljene z določenimi izhodiščnimi značilnostmi in tipom fibrinolitičnega ali heparinskega zdravljenja.
V študiji COMMIT je bil celotni delež večjih necerebralnih krvavitev ali cerebralnih krvavitvev nizek in podoben v obeh skupinah (0,6 % v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilna kislina ter 0,5 % v skupini s placebom + acetilsalicilna kislina).
Neželene reakcije, zabeležene v kliničnih študijah ali poročane spontano, so naštete v spodnji razpredelnici. Njihova pogostnost je navedena z upoštevanjem naslednjega dogovora: pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). V vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | trombocitopenija, levkopenija, eozinofilija | nevtropenija, vključno s hudo nevtropenijo | trombotična trombocitopenična purpura (TTP) (glejte poglavje 4.4), aplastična anemija, pancitopenija, agranulocitoza, huda trombocitopenija,granulocitopenija, anemija | |
| Bolezni imunskegasistema | serumska bolezen,anafilaktoidne reakcije | |||
| Psihiatrične motnje | halucinacije, zmedenost | |||
| Bolezni živčevja | intrakranialna krvavitev (opisanih je bilo nekaj primerov s smrtnim izidom), glavobol, parestezije,omotica | motnje okušanja |
| Očesne bolezni | krvavitve v očesu (veznica, oko,mrežnica) | |||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | vrtoglavica | |||
| Žilne bolezni | hematom | resne krvavitve, krvavitev operacijske rane, vaskulitis,hipotenzija | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | epistaksa | krvavitve v dihalih (hemoptiza, pljučna krvavitev), bronhospazem,intersticijski pnevmonitis | ||
| Bolezni prebavil | krvavitev v prebavila, driska, bolečine v trebuhu,dispepsija | želodčna razjeda in razjeda na dvanajstniku, gastritis, bruhanje, slabost, zaprtje, flatulenca | retroperitone-alna krvavitev | krvavitev v prebavila in retroperitonealna krvavitev s smrtnim izidom, pankreatitis, kolitis (vključno z ulceroznim ali limfocitnim kolitisom),stomatitis |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | akutna odpoved jeter, hepatitis, nenormalni testi jetrne funkcije | |||
| Bolezni kože in podkožja | modrice | izpuščaj, srbenje, kožne krvavitve (purpura) | bulozen dermatitis (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem), angioedem, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, urtikarija, ekcem, lichenplanus | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišično-skeletne krvavitve (hemartroza), artritis, artralgija,mialgija | |||
| Bolezni sečil | hematurija | glomerulonefritis, zvišanje ravnikreatinina v krvi | ||
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | krvavitve na mestuvboda | povišana telesna temperatura | ||
| Preiskave | podaljšan čas krvavitve, zmanjšano število nevtrofilcev, zmanjšano številotrombocitov |
Preveliki odmerki klopidogrela lahko podaljšajo čas krvavitve in posledično povzročijo zaplete s krvavitvijo. V primeru opaženih krvavitev je potrebno razmisliti o uvedbi ustreznega zdravljenja. Antidot farmakološkemu delovanju klopidogrela ni znan. Če je potrebno takojšnje korigiranje podaljšanega časa krvavitve, lahko s transfuzijo trombocitov dosežemo nasprotni učinek klopidogrela.
Farmakološke lastnosti - Klopidogrel 75 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zaviralci agregacije trombocitov brez heparina, oznaka ATC: B01AC04.
Klopidogrel je predzdravilo, katerega eden izmed presnovkov zavira agregacijo trombocitov. Za nastanek aktivnega presnovka, ki zavira agregacijo trombocitov, se mora klopidogrel presnoviti preko CYP450 encimov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin difosfata (ADP) na njegov trombocitni P2Y12 receptor in posledično zavre z ADP posredovano aktivacijo kompleksa glikoproteina GP IIb/IIIa, s čimer zavre agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave so trombociti, ki so bili izpostavljeni klopidogrelu, v preostanku svoje življenjske dobe (približno 7-10 dni) prizadeti in ponovna vzpostavitev normalnega delovanja trombocitov se pojavlja s hitrostjo, ki je v skladu s premeno trombocitov. Agregacija trombocitov, ki je sprožena z agonisti, razen ADP, je ravno tako zavrta z blokado povečane aktivacije trombocitov s sproščenim ADP.
Ker aktivni presnovek nastaja preko encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali pa jih zavirajo druga zdravila, pri vseh bolnikih ne bo prišlo do ustreznega zavrtja trombocitov.
Ponavljajoči se odmerki po 75 mg na dan so pomembno zavrli z ADP sproženo agregacijo trombocitov od prvega dne, kar se je progresivno povečevalo in doseglo stanje dinamičnega ravnovesja med 3. in 7. dnem. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečno opažena raven zaviranja z odmerkom 75 mg na dan med 40 % in 60 %. Agregacija trombocitov in čas krvavitve sta se postopoma vrnila na izhodiščno vrednost, v splošnem v 5 dneh po prenehanju zdravljenja.
Varnost in učinkovitost klopidogrela so ovrednotili v 4 dvojno slepih študijah, v katere je bilo vključenih več kot 80.000 bolnikov: študija CAPRIE je obsegala primerjavo klopidogrela in acetilsalicilne kisline, v študijah CURE, CLARITY in COMMIT pa so primerjali klopidogrel s placebom; oboje pa so bolniki dobivali v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in drugim standardnim zdravljenjem.
Nedavni miokardni infarkt (MI), nedavna kap ali ugotovljena periferna arterijska bolezen
Študija CAPRIE je vključevala 19.185 bolnikov z aterotrombozo, ki se je odrazila z nedavnim miokardnim infarktom (<35 dni), nedavno ishemično kapjo (med 7 dni in 6 meseci) ali razvito periferno arterijsko boleznijo (PAD). Bolniki so bili naključno razdeljeni v skupine, ki so prejemale klopidogrel 75 mg/dan ali acetilsalicilno kislino 325 mg/dan, spremljali so jih od 1 do 3 let. V podskupini z miokardnim infarktom je večina bolnikov prejemala acetilsalicilno kislino prvih nekaj dni po akutnem miokardnem infarktu.
Klopidogrel je v primerjavi z acetilsalicilno kislino značilno zmanjšal incidenco novih ishemičnih dogodkov (sestavljen opazovani dogodek miokardni infarkt, ishemična kap in žilna smrt). Pri analizi vključenih bolnikov so v skupini, ki je prejemala klopidogrel opazili 939 dogodkov in v skupini, ki je prejemala acetilsalicilno kislino, 1.020 dogodkov (zmanjšanje relativnega tveganja (RT) 8,7 %, [95 % IZ: 0,2 do 16,4]; p=0,045), kar ustreza preprečevanju pojava novega ishemičnega dogodka na vsakih
1.000 bolnikov, zdravljenih 2 leti, pri dodatnih 10 [IZ: 0 do 20] bolnikih. Analiza skupne umrljivosti
kot sekundarnega opazovanega dogodka ni pokazala pomembne razlike med klopidogrelom (5,8 %) in acetilsalicilno kislino (6,0 %).
Pri analizi podskupin glede na vključitveni pogoj (miokardni infarkt, ishemična kap in PAD-periferna arterijska bolezen) je videti najmočnejšo korist (doseganje statistične značilnosti pri p=0,003) pri bolnikih, vključenih zaradi PAD (zlasti pri tistih, ki so doživeli tudi miokardni infarkt) (zmanjšanje RT=23,7 %; IZ: 8,9 do 36,2), in šibkejšo (ni bila značilno različna od acetilsalicilne kisline) pri bolnikih s kapjo (zmanjšanje RT=7,3 %; IZ: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). Pri bolnikih, ki so bili vključeni v preskušanje samo na podlagi nedavnega miokardnega infarkta, je bil rezultat za klopidogrel numerično sicer slabši, vendar se statistično ni razlikoval od acetilsalicilne kisline (zmanjšanje RT= - 4,0 %; IZ: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Razen tega analiza podskupin glede na starost nakazuje, da so koristi klopidogrela pri bolnikih, starejših od 75 let, manjše od tistih, ki so jih opazili pri bolnikih ≤ 75 let.
Ker študija CAPRIE ni bila načrtovana za oceno učinkovitosti v posameznih podskupinah, ni jasno, ali so razlike pri zmanjšanju relativnega tveganja glede na vključitvene pogoje resnične ali slučajne.
Akutni koronarni sindrom
Študija CURE je vključevala 12.562 bolnikov z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez Q zobca) do 24 ur po zadnji epizodi bolečine v prsih ali simptomih, konsistentnih z ishemijo. Bolniki so morali imeti bodisi spremembe elektrokardiograma (EKG), združljive z novo ishemijo, ali povišane ravni srčnih encimov ali troponin I ali T na najmanj dvakratno zgornjo mejo normalnega. Bolniki so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala klopidogrel (začetni odmerek 300 mg, nato 75 mg/dan, n=6.259) ali skupino, ki je prejemala placebo (n=6.303), oboje v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (75-325 mg enkrat na dan) in drugim standardnim zdravljenjem. Bolniki so bili zdravljeni do enega leta. V študiji CURE je bilo 823 (6,6 %) bolnikov sočasno na zdravljenju z antagonisti receptorjev glikoproteinov IIb/IIIa.
Heparine so uporabljali pri več kot 90 % bolnikov, sočasno zdravljenje s heparini ni pomembno vplivalo na relativno razmerje krvavitev med klopidogrelom in placebom.
Število bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom [srčnožilna (SŽ) smrt, miokardni infarkt (MI) ali kap] je bilo 582 (9,3 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 719 (11,4 %) v skupini, ki je prejemala placebo, to je 20 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 10 % - 28 %; p=0,00009) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom (17 % zmanjšanje relativnega tveganja, če so bili bolniki zdravljeni konzervativno, 29 % kadar je bila izvedena perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA) z ali brez stenta in 10 %, če je bila izvedena premostitvena operacija koronarnih arterij (CABG). Nove srčnožilne dogodke (primarni opazovani dogodek) so preprečili z zmanjšanjem relativnega tveganja: 22 % (IZ: 8,6, 33,4), 32 % (IZ: 12,8, 46,4), 4 % (IZ: -26,9, 26,7), 6 % (IZ: -33,5,
34,3) in 14 % (IZ: -31,6, 44,2) med 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 oziroma 9-12 mesečnimi intrevali študije. Tako se pri zdravljenju več kot 3 mesece opažena korist v skupini, ki je prejemala klopidogrel + acetilsalicilno kislino, ni nadalje povečevala, medtem ko je tveganje za krvavitev ostalo (glejte poglavje 4.4).
Uporaba klopidogrela v študiji CURE je bila povezana z zmanjšano potrebo po zdravljenju s trombolitiki (zmanjšanje RT= 43,3 %; IZ: 24,3 %, 57,5 %) in inhibitorji glikoproteinov IIb/IIIa (zmanjšanje RT =18,2 %; IZ: 6,5 %, 28,3 %).
Število bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom (srčnožilna smrt, MI, kap ali neodzivna ishemija) je bilo 1.035 (16,5 %) v skupini zdravljeni s klopidogrelom in 1.187 (18,8 %) v skupini s placebom, to je 14 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 6 % -21 %, p=0,0005) za skupino, zdravljeno s klopidogrelom. Ta korist se je pokazala v glavnem zaradi statistično značilnega zmanjšanja pojavnosti MI [287 (4,6 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 363 (5,8 %) v skupini s placebom]. Učinka na delež ponovnih hospitalizacij zaradi nestabilne angine niso opazili.
Rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi karakteristikami (npr. nestabilna angina, MI brez Q zobca, visoka do nizka raven tveganja, sladkorna bolezen, potreba po revaskularizaciji, spol, starost, itd), so skladni z rezultati primarne analize. Zlasti post hoc analiza podatkov 2.172 bolnikov (17 % celotne populacije CURE), ki so jim namestili žilno opornico (Stent-CURE), je ob klopidogrelu v primerjavi s placebom pokazala značilno, 26,2 % zmanjšanje RT za sestavljen primarni opazovani dogodek (srčnožilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap) in tudi značilno, 23,9 % zmanjšanje RT za drug sestavljen primarni opazovani dogodek (srčnožilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap ali neodzivna ishemija). Poleg tega varnostni profil klopidogrela v tej podskupini bolnikov ni bil skrb zbujajoč. Rezultati te podskupine so skladni s celotnimi rezultati preskušanja.
Koristi, ki so jih opazili pri uporabi klopidogrela, so bile neodvisne od uporabe drugih zdravil, ki se jih uporablja akutno in dalj časa (kot so heparin /nizkomolekularni heparin, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, učinkovine za zmanjševanje ravni lipidov, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in zaviralci angiotenzinske konvertaze). Učinkovitost klopidogrela so opazili neodvisno od odmerka acetilsalicilne kisline (75-325 mg enkrat na dan).
Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice sta bili varnost in učinkovitost klopidogrela vrednoteni v dveh randomiziranih, s placebom kontroliranih, dvojno slepih študijah, CLARITY in COMMIT.
V študijo CLARITY je bilo vključenih 3.491 bolnikov v 12 urah po nastopu akutnega miokardnega infarkta z elevacijo ST spojnice, ki so bili predvideni za trombolitično zdravljenje. Bolniki so dobivali klopidogrel (300 mg začetni odmerek, nato pa 75 mg na dan, n=1.752) ali placebo (n=1.739), oboje v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (150 mg do 325 mg kot začetni odmerek, nato 75 mg do 162 mg na dan) in fibrinolitičnim sredstvom in po potrebi s heparinom. Bolnike so spremljali 30 dni. Primarni opazovani dogodek je bil navzočnost kompozicije (zaradi infarkta zamašene arterije) na angiogramu pred odpustom ali smrt ali ponovni miokardni infarkt pred koronarno angiografijo. Pri bolnikih, pri katerih ni bila opravljena angiografija, sta bila primarna opazovana dogodka smrt ali ponovni miokardni infarkt do 8. dneva oziroma do odpusta. Populacijo bolnikov je sestavljalo 19,7 % žensk in 29,2 % bolnikov v starosti ≥ 65 let. Skupno 99,7 % bolnikov je dobivalo fibrinolitike (fibrinsko specifične: 68,7 %, nefebrinsko specifične: 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, 54,7 % zaviralce angotenzinske konvertaze in 63 % statine.
Primarni opazovani dogodek je bil opažen pri 15,0 % bolnikov v skupini s klopidogrelom in 21,7 % bolnikov v skupini s placebom, kar predstavlja absolutno zmanjšanje za 6,7 % in 36 % zmanjšanje verjetnosti v prid klopidogrela (95% IZ od 24 % do 47 %; p<0,001) v glavnem zaradi zmanjšanja pojavnosti zaradi infarkta zamašenih arterij. Ta koristni učinek se je pojavljal v vseh podskupinah, ki so bile predhodno opredeljene glede na bolnikovo starost ali spol, mesto infarkta in tip uporabljenega fibrinolitika ali heparina.
V študijo COMMIT z 2x2 faktorsko raziskovalno zasnovo je bilo vključenih 45.852 bolnikov v 24 urah po nastopu simptomov, ki bi lahko kazali na miokardni infarkt in z neustreznim EKG, ki bi to potrjeval (elevacija ST spojnice, depresija ST spojnice ali levokračni blok). Bolniki so 28 dni oziroma do odpusta dobivali klopidogrel (75 mg na dan, n=22.961) ali placebo (n=22.891) v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (162 mg na dan). Sestavljeni opazovani dogodki so bili smrt zaradi kateregakoli vzroka ali prvi pojav ponovnega infarkta, kapi ali smrt. Populacijo bolnikov je sestavljalo 27,8 % žensk, 58,4 % bolnikov s starostjo ≥ 60 let (26 % ≥ 70 let ) in 54,5 % bolnikov, ki so dobivali fibrinolitike.
Klopidogrel je značilno zmanjšal relativno tveganje za smrt zaradi kateregakoli vzroka za 7 % (p=0,029) in relativno tveganje za ponovni infarkt, kap ali smrt za 9 % (p=0,002), kar je predstavljalo absolutno zmanjšanje za 0,5 % oziroma 0,9 %. Ta koristni učinek se je pojavil pri vseh starostih, obeh spolih in ob jemanju fibrinolitikov ali brez njih, opažen pa je bil že po 24 urah.
Absorpcija
Po enkratnem in večkratnih peroralnih odmerkih 75 mg na dan se klopidogrel hitro absorbira. Povprečne največje plazemske koncentracije nespremenjenega klopidogrela (približno 2,2-2,5 ng/ml po enkratnem peroralnem odmerku 75 mg) so se pojavile približno 45 minut po zaužitju odmerka.
Absorpcija je najmanj 50 %, določeno na podlagi presnovkov klopidrogela, izločenih z urinom.
Porazdelitev
98 % klopidogrela in 94 % glavnega krožečega (neaktivnega) presnovka se in vitro reverzibilno veže na beljakovine v človeški plazmi. Pri vezavi in vitro v širokem razponu koncentracij ne pride do nasičenja.
Presnova
Klopidogrel se obsežno presnavlja v jetrih.
In vitro in in vivo se klopidogrel presnavlja po dveh glavnih presnovnih poteh: ena poteka preko esteraz in vodi v hidrolizo do neaktivnega derivata karboksilne kisline (85 % presnovkov v obtoku), druga poteka preko citokromov P450. Klopidogrel se najprej presnovi v vmesni presnovek, 2-okso-klopidogrel. Nadaljnja presnova vmesnega presnovka, 2-okso-klopidogrela, vodi v nastanek aktivnega presnovka, tiolnega derivata klopidogrela. In vitro ta presnovna pot poteka preko CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 in CYP2B6. Učinkoviti tiolni presnovek, ki so ga izolirali in vitro, se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje ter tako zavira agregacijo trombocitov.
Izločanje
Po peroralnem odmerku s 14C-označenega klopidogrela pri človeku se ga je 120 ur po zaužitju približno 50 % izločilo z urinom in približno 46 % z blatom. Po enkratnem peroralnem odmerku 75 mg je razpolovni čas izločanja klopidogrela približno 6 ur. Razpolovni čas izločanja glavnega presnovka v obtoku je po enkratnem in po večkratnem dajanju znašal 8 ur.
Farmakogenetika
Različni polimorfni izoencimi CYP450 aktivirajo klopidogrel. CYP2C19 je vpleten tako v tvorbo aktivnega presnovka kot v nastanek vmesnega presnovka, 2-okso-klopidogrela. Farmakokinetika in antitrombocitno delovanje aktivnega presnovka, merjena z ex vivo analizo agregacije trombocitov, se razlikujeta glede na genotip CYP2C19. Alel CYP2C19*1 ustreza polno delujoči presnovi, alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3 pa ustrezata zmanjšani presnovi. Alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3 predstavljata 85 % alelov z zmanjšano presnovo pri belcih in 99 % pri Azijcih. Drugi, z zmanjšano presnovo povezani aleli, so CYP2C19*4, *5, *6, *7 in *8, a so v splošni populaciji manj pogosti.
Objavljene pogostnosti za pogoste fenotipe in genotipe CYP2C19 so naštete v spodnji razpredelnici.
Pogostnost fenotipa in genotipa CYP2C19
Pogostnost (%)
| belci (n=1356) | črnci (n=966) | Kitajci (n=573) | |
| dobra presnova: CYP2C19*1/*1 | 74 | 66 | 38 |
| zmerna presnova:CYP2C19*1/*2 ali *1/*3 | 26 | 29 | 50 |
| slaba presnova:CYP2C19*2/*2, *2/*3 ali *3/*3 | 2 | 4 | 14 |
Do sedaj je bil vpliv genotipa CYP2C19 na farmakokinetiko aktivnega presnovka klopidogrela ovrednoten pri 227 osebah v sedmih objavljenih študijah. Zmanjšana presnova CYP2C19 pri osebah s zmernim ali slabim presnavljanjem je po 300 mg ali 600 mg začetnem odmerku in 75 mg vzdrževalnem odmerku vodila v zmanjšanje Cmax in AUC za 30-50 %. Manjša izpostavljenost aktivnemu presnovku vodi v slabše zaviranje agregacije trombocitov ali v večjo rezidualno aktivnost trombocitov. Do sedaj so zmanjšan antiagregacijski odziv na klopidogrel opisali pri osebah z zmernim in slabim presnavljanjem v 21 objavljenih študijah, ki so vključevale 4.520 oseb. Relativna razlika v antiagregacijskem odzivu posameznih genotipov med posameznimi študijami je različna, odvisno od metode vrednotenja odziva, značilno pa je večja od 30 %.
Povezava med genotipom CYP2C19 in rezultatom zdravljenja s klopidogrelom je bila ovrednotena v dveh post hoc analizah kliničnih preskušanj (podštudiji CLARITY [n=465] in TRITONTIMI 38 [n=1.477]) in 5 kohortnih študijah (skupno n=6.489). V CLARITY in eni od kohortnih študij (n=765; Trenk) se stopnje srčnožilnih dogodkov glede na genotip niso značilno razlikovale. V
TRITONTIMI 38 in v treh kohortnih študijah (n= 3.516; Collet, Sibbing, Giusti) so imeli bolniki s statusom slabšega presnavljanja (skupaj osebe z zmernim in slabim presnavljanjem) v primerjavi z osebami, ki so klopidogrel presnavljale hitro, več srčnožilnih dogodkov (smrti, miokardnega infarkta in kapi) ali tromboze žilne opornice. V peti kohortni študiji (n=2.208; Simon) so večjo stopnjo dogodkov opazili le pri osebah s slabim presnavljanjem.
Farmakogenetsko testiranje lahko identificira genotipe, povezane s spremenljivostjo aktivnosti CYP2C19.
Možne so tudi genetske različice drugih CYP450 izoencimov, ki vplivajo na sposobnost tvorbe aktivnega presnovka klopidogrela.
Posebne skupine bolnikov
Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela pri teh posebnih skupinah bolnikov ni znana.
Okvara ledvic
Po večkratnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan je bilo pri osebah s hudo ledvično boleznijo (očistek kreatinina 5 do 15 ml/min) zaviranje z ADP sprožene agregacije trombocitov manjše (25 %) od tistega, opaženega pri zdravih osebah, vendar je bilo podaljšanje časa krvavitve podobno tistemu, ki so ga opazili pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Poleg tega je bilo klinično prenašanje dobro pri vseh bolnikih.
Okvara jeter
Po večkratnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo zaviranje z ADP inducirane agregacije trombocitov podobno, kot so ga opazili pri zdravih osebah.
Tudi povprečno podaljšanje časa krvavitve med obema skupinama je bilo primerljivo.
Rasa
Prevalenca alelov CYP2C19, ki vodijo v zmerno in slabo presnavljanje, je različna glede na raso/etnično pripadnost (glejte poglavje Farmakogenetika). Iz literature so za oceno kliničnega pomena genotipizacije tega CYP na dogodke kliničnega izida na voljo maloštevilni podatki o azijski populaciji.
Farmacevtski podatki - Klopidogrel 75 mg
Jedro:
hidroksipropilceluloza (E463) manitol 400 (E421) mikrokristalna celuloza (E460) makrogol 6000
hidrogenirano ricinusovo olje
Obloga:
laktoza monohidrat hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) triacetin (E1518)
rdeči železov oksid (E172)
Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC in v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
PVC/PVDC/aluminijasti pretisni omoti v kartonasti škatli s po 28 ali 84 filmsko obloženimi tabletami Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.