EXFORGE 10 mg/160 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
amlodipin 10 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - EXFORGE 10 mg/160 mg
Zdravljenje esencialne hipertenzije.
Zdravilo Exforge je indicirano pri odraslih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen ob monoterapiji z amlodipinom ali valsartanom.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Exforge je ena tableta na dan.
Zdravilo Exforge 5 mg/80 mg lahko uporabite pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen samo s 5 mg amlodipina ali z 80 mg valsartana.
Zdravilo Exforge 5 mg/160 mg lahko uporabite pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen samo s 5 mg amlodipina ali 160 mg valsartana.
Zdravilo Exforge 10 mg/160 mg lahko uporabite pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen samo z 10 mg amlodipina ali s 160 mg valsartana ali s kombinacijo zdravila Exforge 5 mg/160 mg.
Bolnik lahko zdravilo Exforge vzame s hrano ali brez nje.
Pred prehodom na kombinacijo s fiksnim odmerkom je priporočljivo individualno titriranje odmerka sestavin (tj. amlodipina in valsartana). Če je klinično primerno, je možno na kombinacijo s fiksnim odmerkom preiti neposredno z monoterapije.
Zaradi praktičnosti je možno bolnike, ki dobivajo valsartan in amlodipin v ločenih tabletah/kapsulah, prevesti na zdravilo Exforge, ki vsebuje enaka odmerka sestavin.
Okvara ledvic
O uporabi zdravila pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni na voljo nobenih kliničnih podatkov. Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je priporočljivo kontrolirati koncentracije kalija in kreatinina.
Okvara jeter
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je zdravilo Exforge kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Previdnost je potrebna pri uporabi zdravila Exforge pri bolnikih z okvaro jeter ali obstruktivno biliarno boleznijo (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze je največji priporočeni odmerek 80 mg valsartana. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter priporočljivega odmerjanja amlodipina niso ugotavljali. Pri prehodu ustreznih bolnikov s hipertezijo (glejte
poglavje 4.1) z jetrno okvaro na amlodipin ali zdravilo Exforge, je potrebno uporabiti najnižji razpoložljivi odmerek amlodipina v monoterapiji ali kot komponento.
Starejši (starost 65 let in več)
Pri starejših bolnikih je treba odmerjanje povečevati previdno. Pri prehodu ustreznih starejših bolnikov s hipertezijo (glejte poglavje 4.1) na amlodipin ali zdravilo Exforge, je potrebno uporabiti najnižji razpoložljivi odmerek amlodipina v monoterapiji ali kot komponento.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Exforge pri otrocih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Zdravilo Exforge je priporočljivo vzeti z malo vode.
-
Preobčutljivost na učinkovini, na dihidropiridinske derivate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Huda okvara jeter, npr. biliarna ciroza ali holestaza.
-
Sočasna uporaba zdravila Exforge in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (GFR <60 ml/min/1,73m2) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
-
Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).
-
Huda hipotenzija.
-
Šok (vključno s kardiogenim šokom).
-
Zapora pretoka krvi iz levega prekata (npr. hipertrofična obstruktivna kardiomiopatija in močno izražena aortna stenoza).
-
Hemodinamično nestabilno srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu.
Varnost in učinkovitost amlodipina pri hipertenzivni krizi nista bili ugotovljeni. Nosečnost
Zdravljenja z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čimprej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).
Bolniki s pomanjkanjem natrija in/ali volumna
V študijah, kontroliranih s placebom, so čezmerno hipotenzijo opažali pri 0,4 % bolnikov z nezapleteno hipertenzijo, ki so dobivali zdravilo Exforge. Pri bolnikih z aktiviranim sistemom renin-angiotenzin (npr. pri bolnikih s pomanjkanjem volumna in/ali soli, ki dobivajo velike odmerke diuretikov), ki dobivajo antagoniste angiotenzinskih receptorjev, se lahko pojavi simptomatska hipotenzija. Priporočljivo je, da pred začetkom uporabe zdravila Exforge, popravite to stanje ali bolniku zagotovite natančen zdravniški nadzor na začetku zdravljenja.
Če se med uporabo zdravila Exforge pojavi hipotenzija, je treba bolnika poleči in mu, če je potrebno, dati intravensko infuzijo fiziološke raztopine. Ko se krvni tlak stabilizira, je z zdravljenjem možno nadaljevati.
Hiperkaliemija
Med sočasno uporabo dodatkov kalija, diuretikov, ki varčujejo s kalijem, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki lahko povečajo koncentracijo kalija (npr. heparin), je potrebna previdnost; v takšnih primerih je potrebno pogosto nadziranje koncentracije kalija.
Stenoza ledvične arterije
Pri bolnikih z enostransko ali obojestransko stenozo ledvične arterije oz. s stenozo v primeru solitarne ledvice je pri zdravljenju hipertenzije z zdravilom Exforge potrebna previdnost, saj pri takih bolnikih lahko pride do zvišanja koncentracij sečnine v krvi in kreatinina v serumu.
Presaditev ledvice
Doslej ni izkušenj glede varnosti uporabe zdravila Exforge pri bolnikih, ki jim je bila nedavno
presajena ledvica.
Okvara jeter
Valsartan se večinoma izloči nespremenjen v žolču. Pri bolnikih z okvaro jeter je razpolovni čas amlodipina podaljšan, vrednosti AUC pa so višje; priporočila za prilagoditev odmerkov niso bila izoblikovana. Posebna previdnost je potrebna v primeru uporabe zdravila Exforge pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter ali z obstruktivnimi biliarnimi boleznimi.
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze je največji priporočeni odmerek 80 mg valsartana.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (GFR >30 ml/min/1,73 m2) odmerka zdravila Exforge ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je priporočljivo kontrolirati koncentracije kalija in kreatinina.
Primarni hiperaldosteronizem
Bolnikov s primarnim hiperaldosteronizmom ne smete zdraviti z antagonistom angiotenzina II, valsartanom, ker tem bolnikom osnovna bolezen prizadene sistem renin-angiotenzin.
Angioedem
Pri bolnikih, ki so prejemali valsartan, so poročali o angioedemu, vključno z otekanjem grla in glasilk, ki povzroči obstrukcijo dihalnih poti in/ali otekanje obraza, ustnic, žrela in/ali jezika. Pri nekaterih od teh bolnikov je do angioedema prišlo že prej pri jemanju drugih zdravil; med drugim pri jemanju zaviralcev ACE. Bolnikom, pri katerih pride do angioedema, je treba zdravilo Exforge takoj ukiniti. Ti bolniki ne smejo več prejemati zdravila Exforge.
Intestinalni angioedem
Pri bolnikih, ki so se zdravili z blokatorji receptorjev za angiotenzin II, vključno z valsartanom, so poročali o intestinalnem angioedemu (glejte poglavje 4.8). Ti bolniki so poročali o bolečinah v trebuhu, navzei, bruhanju in driski. Simptomi so izzveneli po prenehanju dajanja blokatorjev receptorjev za angiotenzin II. Če je diagnosticiran intestinalni angioedem, je treba zdravljenje z valsartanom prekiniti in uvesti ustrezno spremljanje, dokler simptomi v celoti ne izzvenijo.
Srčno popuščanje/obdobje po miokardnem infarktu
Zaradi zavrtja sistema renin-angiotenzin-aldosteron je pri dovzetnih posameznikih mogoče pričakovati spremenjeno delovanje ledvic. Pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem, pri katerih je delovanje ledvic lahko odvisno od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron, so se med zdravljenjem z zaviralci ACE in antagonisti angiotenzinskih receptorjev pojavile oligurija in/ali napredujoča azotemija ter (redko) akutna odpoved ledvic in/ali smrt. O podobnih izidih so poročali pri valsartanu. Pregled bolnikov, ki imajo srčno popuščanje ali so v obdobju po miokardnem infarktu, mora vedno vključevati oceno ledvične funkcije.
V dolgoročni, s placebom kontrolirani študiji (PRAISE-2) amlodipina pri bolnikih s srčnim popuščanjem neishemične etiologije, ki so bili v razredih III in IV po NYHA (razvrstitev po New York Heart Association) je bil amlodipin povezan s številnejšimi opisanimi primeri pljučnega edema, čeprav se pojavnost poslabšanja srčnega popuščanja ni značilno razlikovala od tiste pri placebu.
Zaviralce kalcijevih kanalčkov, vključno z amlodipinom, je treba pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem uporabljati previdno, ker lahko povečajo tveganje za nadaljnje srčnožilne zaplete in umrljivost.
Stenoza aortne in mitralne zaklopke
Tako kot pri vseh vazodilatatorjih, je posebna previdnost potrebna pri bolnikih z mitralno stenozo ali s
pomembno aortno stenozo, ki sicer ni močno izražena.
Dvojno zaviranje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov angiotenzinskih receptorjev ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov angiotenzinskih receptorjev ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka. Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov angiotenzinskih receptorjev ne sme uporabljati sočasno.
Zdravilo Exforge ni raziskano pri nobeni drugi populaciji, razen pri bolnikih s hipertenzijo.
Interakcije pogoste ob kombinaciji
Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Exforge in drugimi zdravili niso izvedli.
Med sočasno uporabo je treba paziti
Drugi antihipertenzivi
Pogosto uporabljena antihipertenzivna zdravila (npr. zaviralci alfa, diuretiki) in druga zdravila, ki imajo lahko neželene hipotenzivne učinke (npr. triciklični antidepresivi, zaviralci alfa za zdravljenje benigne hiperplazije prostate), lahko povečajo hipotenzivni učinek kombinacije.
Interakcije, povezane z amlodipinom
Sočasna uporaba ni priporočena
Grenivka ali grenivkin sok
Sočasna uporaba amlodipina in grenivke ali grenivkinega soka ni priporočljiva, saj se pri nekaterih bolnikih lahko poveča biološka uporabnost in s tem okrepi učinek na znižanje krvnega tlaka.
Med sočasno uporabo je potrebna previdnost
Zaviralci CYP3A4
Sočasna uporaba amlodipina z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 (zaviralci proteaze, azolski antimikotiki, makrolidi, kot sta eritromicin ali klaritromicin, verapamil ali diltiazem) lahko povzroči pomembno povečanje izpostavljenosti amlodipinu. Klinične posledice teh farmakokinetičnih sprememb so lahko izrazitejše pri starejših. Morda bo potrebno klinično spremljanje in prilagajanje odmerkov.
Induktorji CYP3A4 (antiepileptiki [kot so npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampicin, Hypericum perforatum)
Ob sočasnem dajanju znanih induktorjev CYP3A4 se plazemska koncentracija amlodipina lahko spreminja. Zato je med in po sočasnem zdravljenju, zlasti z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, šentjanževka), treba spremljati krvni tlak in razmisliti o prilagoditvi odmerka.
Simvastatin
Pri večkratnem sočasnem odmerjanju amlodipina 10 mg in simvastatina 80 mg je prišlo do 77 % večje izpostavljenosti simvastatinu kot pri odmerjanju samo simvastatina. Pri bolnikih, ki prejemajo amlodipin, je priporočeno znižati odmerek simvastatina na 20 mg dnevno.
Dantrolen (infuzija)
Po dajanju verapamila in intravenske infuzije dantrolena so pri živalih opazili ventrikularno fibrilacijo in srčnožilni kolaps s smrtnim izidom, v povezavi s hiperkaliemijo. Zaradi nevarnosti pojava hiperkaliemije se je priporočljivo izogibati sočasni uporabi zaviralcev kalcijevih kanalčkov, kakršen je amlodipin, pri bolnikih, ki so občutljivi za maligno hipertermijo, in pri zdravljenju maligne hipertermije.
Takrolimus
Obstaja tveganje povečanih vrednosti takrolimusa v krvi, kadar se zdravilo daje sočasno z amlodipinom. V izogib toksičnosti takrolimusa je pri dajanju amlodipina bolnikom, zdravljenim s takrolimusom, potrebno spremljanje vrednosti takrolimusa v krvi in prilagoditev odmerka takrolimusa, kadar je to potrebno.
Med sočasno uporabo je treba paziti
Drugo
V kliničnih študijah medsebojnega delovanja amlodipin ni vplival na farmakokinetiko atorvastatina,
digoksina, varfarina ali ciklosporina. Interakcije, povezane z valsartanom
Sočasna uporaba ni priporočljiva
Litij
Med sočasno uporabo litija in zaviralcev angiotenzinske konvertaze ali antagonistov angiotenzinskih receptorjev tipa II, vključno z valsartanom, so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracije litija v serumu in povečanju njegovih toksičnih učinkov. Med sočasno uporabo je zato priporočljivo natančno kontrolirati koncentracijo litija v serumu. Če je uporabljen tudi diuretik, uporaba zdravila Exforge predvidoma poveča toksične učinke litija.
Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, kalijevi dodatki, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij in druge
učinkovine, ki lahko zvišajo koncentracijo kalija
Če je treba v kombinaciji z valsartanom predpisati zdravilo, ki vpliva na koncentracijo kalija, je priporočljivo kontrolirati koncentracijo kalija v plazmi.
Med sočasno uporabo je potrebna previdnost
Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs), vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, acetilsalicilno kislino (>3 g/dan) in neselektivnimi NSAIDs
Če so antagonisti angiotenzina II uporabljeni sočasno z NSAIDs, se lahko njihov antihipertenzivni učinek zmanjša. Poleg tega lahko sočasna uporaba antagonistov angiotenzina II in NSAIDs poveča tveganje za poslabšanje delovanja ledvic ter povečanje kalija v serumu. Zato je na začetku zdravljenja priporočljivo kontrolirati delovanje ledvic; potrebna je tudi ustrezna hidracija bolnika.
Zaviralci privzemnega prenašalca (rifampicin, ciklosporin) ali izlivnega prenašalca (ritonavir) Rezultati in vitro študije na tkivu človeških jeter kažejo, da je valsartan substrat privzemnega prenašalca OATP1B1 v jetrih in izlivnega prenašalca MRP2 v jetrih. Sočasna uporaba zaviralcev privzemnega prenašalca (rifampicina, ciklosporina) ali zaviralcev izlivnega prenašalca (ritonavirja) lahko poveča sistemsko izpostavljenost valsartanu.
Dvojno zaviranje sistema renin-angiotenzin-aldosteron z antagonisti angiotenzinskih receptorjev, zaviralci ACE ali aliskirenom
Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov angiotenzinskih receptorjev ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).
Drugo
Med monoterapijo z valsartanom niso ugotovili klinično pomembnih interakcij z naslednjimi učinkovinami: cimetidinom, varfarinom, furosemidom, digoksinom, atenololom, indometacinom, hidroklorotiazidom, amlodipinom, glibenklamidom.
Nosečnost
Amlodipin
Varnosti uporabe amlodipina med nosečnostjo niso ugotavljali. V študijah na živalih so pri velikih odmerkih opazili škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba med nosečnostjo je priporočljiva le v primeru, ko ni druge varnejše izbire, in ko bolezen sama predstavlja večje tveganje za mater in plod.
Valsartan
Uporaba antagonistov angiotenzina II v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Uporaba antagonistov angiotenzina II je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanega tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo kontroliranih epidemioloških podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov angiotenzina II, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.
Znano je, da izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (ledvična odpoved, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).
V primeru izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.
Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste angiotenzina II, je treba pozorno spremljati zaradi
možnosti hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Dojenje
Amlodipin se izloča v materino mleko. Ocenjujejo, da je delež materinega odmerka, ki ga prejme otrok, v interkvartilnem razponu 3–7 %, najvišji delež pa je 15 %. Učinek amlodipina na dojene otroke ni znan. O uporabi zdravila Exforge v času dojenja ni podatkov, zato uporaba tega zdravila v tem obdobju ni priporočena. Za uporabo med dojenjem je bolje izbrati drugo zdravilo z dokazanim varnostnim profilom, še posebno če gre za dojenje novorojenčka ali nedonošenčka.
Plodnost
Kliničnih študij glede plodnosti pri uporabi zdravila Exforge ni.
Valsartan
Valsartan v peroralnih odmerkih do 200 mg/kg/dan ni neugodno vplival na sposobnost razmnoževanja podganjih samic in samcev. Navedeni odmerek 6-krat presega najvišji priporočeni odmerek na osnovi enote mg/m2 pri ljudeh (izračun temelji na predpostavki, da 60-kilogramski bolnik zaužije 320 mg valsartana na dan).
Amlodipin
Pri nekaterih bolnikih, ki so jih zdravili z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemijskih spremembah v glavah semenčic. Klinični podatki o možnem učinku amlodipina na plodnost so nezadostni. V eni študiji na podganah so ugotovili neželene učinke na plodnost pri samcih (glejte poglavje 5.3).
Bolniki, ki jemljejo zdravilo Exforge in vozijo motorna vozila ali uporabljajo stroje, morajo
upoštevati, da se lahko občasno pojavi omotica ali utrujenost.
Amlodipin ima lahko blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Če se pri bolnikih, ki jemljejo amlodipin, pojavlja omotica, glavobol, utrujenost ali navzea, je njihova zmožnost reagiranja lahko zmanjšana.
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
Varnost zdravila Exforge so ocenjevali v petih kontroliranih kliničnih študijah s 5175 bolniki, od katerih jih je 2613 prejemalo valsartan v kombinaciji z amlodipinom. Med neželenimi učinki, ki so jih opažali, so bili najbolj pogosti, najbolj pomembni ali najbolj izraženi naslednji neželeni učinki: nazofaringitis, gripa, preobčutljivost, glavobol, sinkopa, ortostatska hipotenzija, edemi, testasti edemi, edem obraza, periferni edemi, utrujenost, zardevanje, astenija in navali vročine.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Neželeni učinki so razvrščeni po oznakah pogostnosti upoštevaje naslednji dogovor: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1000 do <1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000), zelo redki (<1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinki | Pogostnost | ||
| Exforge | Amlodipin | Valsartan | ||
| Infekcijske in parazitske bolezni | nazofaringitis | pogosti | -- | -- |
| gripa | pogosti | -- | -- | |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | znižana vrednosthemoglobina in hematokrita | -- | -- | pogostnost neznana |
| levkopenija | -- | zelo redki | -- | |
| nevtropenija | -- | -- | pogostnost neznana | |
| trombocitopenija, včasih spurpuro | -- | zelo redki | pogostnostneznana | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | redki | zelo redki | pogostnost neznana |
| Presnovne inprehranske motnje | hiperglikemija | -- | zelo redki | -- |
| hiponatriemija | občasni | -- | -- | |
| Psihiatrične motnje | depresija | -- | občasni | -- |
| anksioznost | redki | -- | -- | |
| nespečnost/motnje spanja | -- | občasni | -- | |
| nihanje razpoloženja | -- | občasni | -- | |
| zmedenost | -- | redki | -- | |
| Bolezni živčevja | motena koordinacija gibov | občasni | -- | -- |
| omotičnost | občasni | pogosti | -- | |
| posturalna omotičnost | občasni | -- | -- | |
| disgevzija | -- | občasni | -- | |
| ekstrapiramidni sindrom | -- | pogostnost neznana | -- | |
| glavobol | pogosti | pogosti | -- | |
| hipertonija | -- | zelo redki | -- | |
| parestezija | občasni | občasni | -- | |
| periferna nevropatija, nevropatija | -- | zelo redki | -- | |
| somnolenca | občasni | pogosti | -- | |
| sinkopa | -- | občasni | -- | |
| tremor | -- | občasni | -- | |
| hipoestezija | -- | občasni | -- | |
| Očesne bolezni | motnja vida | redki | občasni | -- |
| okvara vida | občasni | občasni | -- | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | tinitus | redki | občasni | -- |
| vrtoglavica | občasni | -- | občasni | |
| Srčne bolezni | palpitacije | občasni | pogosti | -- |
| sinkopa | redki | -- | -- | |
| tahikardija | občasni | -- | -- | |
| aritmije (vključno zbradikardijo, ventrikularno tahikardijo in atrijsko fibrilacijo) | -- | zelo redki | -- | |
| miokardni infarkt | -- | zelo redki | -- | |
| Žilne bolezni | navali rdečice | -- | pogosti | -- |
| hipotenzija | redki | občasni | -- | |
| ortostatska hipotenzija | občasni | -- | -- | |
| vaskulitis | -- | zelo redki | pogostnost neznana | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj | občasni | zelo redki | občasni |
| dispneja | -- | občasni | -- | |
| faringo-laringealne bolečine | občasni | -- | -- | |
| rinitis | -- | občasni | -- | |
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu, bolečinev zgornjem delu trebuha | občasni | pogosti | občasni |
| spremenjen ritem in narava odvajanja blata | -- | občasni | -- | |
| obstipacija | občasni | -- | -- | |
| diareja | občasni | občasni | -- | |
| suha usta | občasni | občasni | -- | |
| dispepsija | -- | občasni | -- | |
| gastritis | -- | zelo redki | -- | |
| hiperplazija dlesni | -- | zelo redki | -- | |
| navzea | občasni | pogosti | -- | |
| vnetje trebušne slinavke | -- | zelo redki | -- | |
| bruhanje | -- | občasni | -- | |
| intestinalni angioedem | -- | -- | zelo redki |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | patološke vrednosti testov jetrne funkcije, vključno z zvišano koncentracijobilirubina v krvi | -- | zelo redki* | pogostnost neznana |
| hepatitis | -- | zelo redki | -- | |
| intrahepatična holestaza,ikterus | -- | zelo redki | -- | |
| Bolezni kože in podkožja | alopecija | -- | občasni | -- |
| angioedem | -- | zelo redki | pogostnost neznana | |
| bulozni dermatitis | -- | -- | pogostnost neznana | |
| eritem | občasni | -- | -- | |
| multiformni eritem | -- | zelo redki | -- | |
| eksantem | redki | občasni | -- | |
| čezmerno znojenje | redki | občasni | -- | |
| fotosenzitivnost | -- | občasni | -- | |
| srbenje | redki | občasni | pogostnost neznana | |
| purpura | -- | občasni | -- | |
| izpuščaj | občasni | občasni | pogostnost neznana | |
| spremembe barve kože | -- | občasni | -- | |
| urtikarija in druge oblikeizpuščaja | -- | zelo redki | -- | |
| eksfoliativni dermatitis | -- | zelo redki | -- | |
| Stevens-Johnson sindrom | -- | zelo redki | -- | |
| Quinckerjev edem | -- | zelo redki | -- | |
| toksična epidermalnanekroliza | -- | pogostnost neznana | -- | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | občasni | občasni | -- |
| bolečine v hrbtu | občasni | občasni | -- | |
| otekanje sklepov | občasni | -- | -- | |
| krči v mišicah | redki | občasni | -- | |
| mialgija | -- | občasni | pogostnost neznana | |
| otekanje gležnjev | -- | pogosti | -- | |
| občutek teže | redki | -- | -- | |
| Bolezni sečil | zvišana vrednost kreatininav krvi | -- | -- | pogostnost neznana |
| motnje uriniranja | -- | občasni | -- | |
| nikturija | -- | občasni | -- | |
| polakisurija | redki | občasni | -- | |
| poliurija | redki | -- | -- | |
| okvara in odpoved ledvic | -- | -- | pogostnost neznana | |
| Motnje reprodukcije in dojk | impotenca | -- | občasni | -- |
| erektilna disfunkcija | redki | -- | -- | |
| ginekomastija | -- | občasni | -- |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | astenija | pogosti | občasni | -- |
| nelagodje in splošno slabo počutje | -- | občasni | -- | |
| utrujenost | pogosti | pogosti | občasni | |
| edem obraza | pogosti | -- | -- | |
| vročinski oblivi, vročinskivalovi | pogosti | -- | -- | |
| nekardiogena bolečina v prsnem košu | -- | občasni | -- | |
| edem | pogosti | pogosti | -- | |
| periferni edem | pogosti | -- | -- | |
| bolečina | -- | občasni | -- | |
| ljukničasti (pitting) edem | pogosti | -- | -- | |
| Preiskave | zvišana koncentracija kalijav krvi | -- | -- | pogostnost neznana |
| povečanje telesne mase | -- | občasni | -- | |
| zmanjšanje telesne mase | -- | občasni | -- |
* o tem so najpogosteje poročali v povezavi s holestazo
Dodatne informacije o kombinaciji
Periferne edeme, ki so znan neželeni učinek amlodipina, so na splošno opažali manj pogosto pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo amlodipin/valsartan, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali samo amlodipin. V dvojno slepih, kontroliranih kliničnih preskušanjih je bila incidenca perifernih edemov glede na odmerke sledeča:
| % bolnikov s perifernimi edemi | valsartan (mg) | |||||
| 0 | 40 | 80 | 160 | 320 | ||
| amlodipin (mg) | 0 | 3,0 | 5,5 | 2,4 | 1,6 | 0,9 |
| 2,5 | 8,0 | 2,3 | 5,4 | 2,4 | 3,9 | |
| 5 | 3,1 | 4,8 | 2,3 | 2,1 | 2,4 | |
| 10 | 10,3 | ni podatka | ni podatka | 9,0 | 9,5 | |
Povprečna incidenca perifernih edemov, enakovredno uravnotežena za vse odmerke kombinacije
amlodipin/valsartan, je bila 5,1 %.
Dodatne informacije o posameznih zdravilnih učinkovinah
Neželeni učinki, opisani za katero od obeh zdravilnih učinkovin (za amlodipin ali valsartan), so lahko tudi neželeni učinki zdravila Exforge, tudi če niso bili ugotovljeni v kliničnih preskušanjih ali v obdobju po prihodu zdravila na trg.
Amlodipin
pogosti somnolenca, omotica, palpitacije, bolečine v trebuhu, navzea, otekanje gležnjev
občasni nespečnost, spremembe razpoloženja (vključno z anksioznostjo), depresija, tremor, motnje v zaznavanju okusa, sinkopa, hipestezija, motnje vida (vključno z diplopijo), tinitus, hipotenzija, dispneja, rinitis, bruhanje, dispepsija, alopecija, purpura, obarvanje kože, hiperhidroza, srbenje, eksantem, mialgija, mišični krči, bolečine, motnje uriniranja, zvečana pogostnost uriniranja, impotenca, ginekomastija, bolečine v prsih, slabo počutje, zvečanje ali zmanjšanje telesne mase
redki zmedenost
zelo redki levkopenija, trombocitopenija, alergijske reakcije, hiperglikemija, hipertonija, periferna nevropatija, miokardni infarkt, aritmija (vključno z bradikardijo, ventrikularno tahikardijo in atrijsko fibrilacijo), vaskulitis, pankreatitis, gastritis, hiperplazija dlesni, hepatitis, zlatenica, zvišanje ravni jetrnih encimov*, angioedem, multiformni eritem, urtikarija, eksfoliativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom, Quinckejev edem, fotosenzitivnost
pogostnost neznana
toksična epidermalna nekroliza
* o tem so najpogosteje poročali v povezavi s holestazo Izjemoma so poročali o primerih ekstrapiramidnega sindroma.
Valsartan pogostnost neznana
znižana koncentracija hemoglobina, zmanjšan hematokrit, nevtropenija, trombocitopenija, zvišana koncentracija kalija v serumu, zvišane vrednosti testov jetrne funkcije, vključno z zvišanjem koncentracije bilirubina v serumu, odpoved in okvara ledvic, zvišana koncentracija kreatinina v serumu, angioedem, mialgija, vaskulitis, preobčutljivost, vključno s serumsko boleznijo
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem zdravila Exforge ni. Najpomembnejši simptom prevelikega odmerjanja valsartana je verjetno izrazita hipotenzija z omotico. Preveliko odmerjanje amlodipina lahko povzroči čezmerno periferno vazodilatacijo in morda refleksno tahikardijo. Pri uporabi amlodipina poročali so o izraziti in potencialno dolgotrajni obliki sistemske hipotenzije, vključno s šokom s smrtnim izidom.
Po prevelikem odmerjanju amlodipina so redko poročali o nekardiogenem pljučnem edemu, ki se lahko pojavi kasneje (24 do 48 ur po zaužitju) in zahteva ventilacijsko podporo. Zgodnji ukrepi oživljanja (vključno s preobremenitvijo s tekočino) za vzdrževanje perfuzije in minutnega volumna srca so lahko sprožilni dejavniki.
Zdravljenje
Če je bolnik zdravilo zaužil pred kratkim, pride v poštev sprožitev bruhanja ali izpiranje želodca. Uporaba aktivnega oglja pri zdravih prostovoljcih tik pred zaužitjem amlodipina ali do dve uri po njem, je bistveno zmanjšala absorpcijo amlodipina. Klinično značilna hipotenzija zaradi prevelikega odmerka zdravila Exforge zahteva srčnožilno podporo, vključno s pogostim nadziranjem delovanja
srca in dihal, dviganjem udov ter kontrolo krožečega volumna tekočine in izločanja urina. Za obnovitev žilnega tonusa in krvnega tlaka lahko koristi vazokonstriktor, če za njegovo uporabo ni kontraindikacij. Intravenska uporaba kalcijevega glukonata lahko koristi za odpravljanje učinkov blokade kalcijevih kanalčkov.
Ni verjetno, da bi valsartan in amlodipin odstranili z dializo.
Farmakološke lastnosti - EXFORGE 10 mg/160 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na sistem renin-angiotenzin; antagonisti angiotenzina II, kombinacije; antagonisti angiotenzina II in zaviralci kalcijevih kanalčkov, oznaka ATC: C09DB01.
Zdravilo Exforge vsebuje dve antihipertenzivni učinkovini s komplementarnima mehanizmoma delovanja za obvladanje krvnega tlaka pri bolnikih z esencialno hipertenzijo: amlodipin spada med zaviralce kalcijevih kanalčkov, valsartan pa med antagoniste angiotenzina II. Kombinacija teh dveh učinkovin ima aditiven antihipertenziven učinek in znižuje krvni tlak v večji meri kot vsaka sestavina zase.
Amlodipin/valsartan
Kombinacija amlodipina in valsartana povzroči od odmerka odvisno aditivno znižanje krvnega tlaka v celotnem območju terapevtskih odmerkov. Antihipertenzivni učinek enega odmerka kombinacije je trajal 24 ur.
S placebom kontrolirana preskušanja
V dveh s placebom kontroliranih preskušanjih je zdravilo Exforge enkrat na dan dobivalo več kot 1400 bolnikov s hipertenzijo. Vključeni so bili odrasli z blago do zmerno, nezapleteno esencialno hipertenzijo (srednji diastolični krvni tlak sede ≥95 in <110 mm Hg). Izključeni so bili bolniki z velikim srčnožilnim tveganjem - s srčnim popuščanjem, z diabetesom tipa 1 ali s slabo urejenim diabetesom tipa 2 ali z miokardnim infarktom, ali možgansko kapjo v zadnjem letu.
Aktivno kontrolirana preskušanja pri bolnikih, pri katerih ni prišlo do odziva na zdravljenje z
monoterapijo
Pri bolnikih, ki krvnega tlaka niso imeli ustrezno urejenega s 160 mg valsartana, je bilo narejeno multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino kontrolirano preskušanje vzporednih skupin. Pokazalo se je, da se je krvni tlak normaliziral (najnižji diastolični krvni tlak sede <90 mm Hg na koncu preskušanja) pri 75 % bolnikov, ki so dobivali amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, pri 62 % bolnikov, ki so dobivali amlodipin/valsartan 5 mg/160 mg in pri 53 % bolnikov, ki so ostali na 160 mg valsartana. V primerjavi z bolniki, ki so ostali samo na 160 mg valsartana, je dodatek 10 mg amlodipina dodatno znižal sistolični krvni tlak za 6,0 mm Hg in diastoličnega za 4,8 mm Hg, 5 mg amlodipina pa sistolični krvni tlak za 3,9 mm Hg in diastoličnega za 2,9 mm Hg.
Pri bolnikih, ki krvnega tlaka niso imeli ustrezno urejenega z 10 mg amlodipina, je bilo narejeno multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino kontrolirano preskušanje vzporednih skupin. Pokazalo je, da se je krvni tlak normaliziral (najnižji diastolični krvni tlak sede <90 mm Hg na koncu preskušanja) pri 78 % bolnikov, ki so dobivali amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, in pri 67 % bolnikov, ki so ostali na 10 mg amlodipina. V primerjavi z bolniki, ki so ostali samo na 10 mg amlodipina, je dodatek 160 mg valsartana dodatno znižal sistolični krvni tlak za 2,9 mm Hg in diastoličnega za 2,1 mm Hg.
Zdravilo Exforge so raziskali tudi v študiji, kontrolirani z učinkovino, pri 130 bolnikih s hipertenzijo, ki so imeli srednji diastolični krvni tlak sede ≥110 mm Hg in <120 mm Hg. V tej študiji (izhodiščni krvni tlak 171/113 mm Hg) je shema odmerjanja zdravila Exforge 5 mg/160 mg, titrirana do
10 mg/160 mg, znižala krvni tlak sede za 36/29 mm Hg; v primerjavi s tem je shema odmerjanja lizinoprila/hidroklorotiazida 10 mg/12,5 mg, titrirana do 20 mg/12,5 mg, znižala krvni tlak za 32/28 mm Hg.
V dveh dolgoročnih spremljevalnih študijah se je učinek zdravila Exforge ohranil več kot eno leto. Nenadna prekinitev zdravila Exforge ni povezana s hitrim zvišanjem krvnega tlaka.
Starost, spol, rasa ali indeks telesne mase (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) niso vplivali na odziv na zdravilo Exforge.
Zdravilo Exforge ni raziskano pri nobeni drugi populaciji razen pri bolnikih s hipertenzijo. Valsartan je raziskan pri bolnikih po miokardnem infarktu in s srčnim popuščanjem. Amlodipin je raziskan pri bolnikih s kronično stabilno angino pektoris, vazospastično angino pektoris in angiografsko potrjeno boleznijo koronarnih arterij.
Amlodipin
Amlodipin v zdravilu Exforge zavira transmembranski vstop kalcijevih ionov v srčne in žilne gladke mišice. Mehanizem antihipertenzivnega delovanja amlodipina je posledica neposrednega relaksacijskega učinka na žilne gladke mišice, s čimer zmanjša periferni žilni upor in krvni tlak.
Eksperimentalni podatki kažejo, da se amlodipin veže na dihidropiridinska in nedihidropiridinska vezavna mesta. Krčenje srčne mišice in žilnih gladkih mišic je odvisno od prehoda zunajceličnih kalcijevih ionov v te celice skozi posebne ionske kanale.
Po uporabi terapevtskih odmerkov amlodipina pri bolnikih s hipertenzijo to zdravilo povzroči vazodilatacijo. Posledica je znižanje krvnega tlaka leže in stoje. Tega znižanja krvnega tlaka med kronično uporabo ne spremljata pomembna sprememba srčne frekvence ali plazemske koncentracije kateholaminov.
Plazemska koncentracija korelira z učinkom, tako pri mladih kot pri starejših bolnikih.
Pri bolnikih s hipertenzijo z normalnim delovanjem ledvic terapevtski odmerki amlodipina zmanjšajo žilni upor v ledvicah ter povečajo hitrost glomerularne filtracije in efektivni ledvični pretok plazme, ne da bi spremenili filtracijsko frakcijo ali proteinurijo.
Tako kot pri drugih zaviralcih kalcijevih kanalčkov so hemodinamske meritve delovanja srca v mirovanju in med obremenitvijo (ali stimulacijo s spodbujevalnikom) pri bolnikih z normalnim delovanjem prekatov, ki so dobivali amlodipin, na splošno pokazale majhno povečanje srčnega indeksa, a brez pomembnega vpliva na dP/dt in končni diastolični tlak ali volumen levega prekata. V hemodinamskih študijah amlodipin uporabljen v območju terapevtskih odmerkov pri intaktnih živalih in pri ljudeh, ni bil povezan z negativnim inotropnim učinkom, niti v primeru sočasne uporabe z zaviralci beta pri ljudeh.
Amlodipin pri intaktnih živalih in pri ljudeh ne spreminja delovanja sinoatrijskega vozla ali atrioventrikularnega prevajanja. V kliničnih študijah, v katerih so pri bolnikih s hipertenzijo ali angino pektoris amlodipin uporabili v kombinaciji z zaviralci beta, niso zabeležili neželenih vplivov na elektrokardiografske parametre.
Uporaba pri bolnikih s hipertenzijo
Randomizirano, dvojno slepo študijo obolevnosti in umrljivosti z nazivom Študija antihipertenzivnega zdravljenja in zniževanja vrednosti lipidov za preprečevanje srčnega infarkta (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) so izvajali zato, da bi ocenili novejše načine zdravljenja: amlodipin 2,5-10 mg/dan (zaviralec kalcijevih kanalčkov) ali lizinopril
10-40 mg/dan (zaviralec ACE) kot zdravili prvega izbora v primerjavi s tiazidnim diuretikom klortalidonom 12,5-25 mg/dan pri blagi do zmerni hipertenziji.
Skupno so randomizirali 33 357 hipertenzivnih bolnikov, starih 55 let ali več, in jih spremljali povprečno 4,9 leta. Bolniki so imeli poleg hipertenzije še najmanj en dejavnik tveganja za koronarno bolezen, in sicer so že preboleli miokardni infarkt ali možgansko kap (>6 mesecev pred vključitvijo v študijo) ali pa so imeli dokumentirano drugo aterosklerotično kardiovaskularno bolezen (skupaj
51,5 %), sladkorno bolezen tipa 2 (36,1 %), vrednost holesterola lipoproteinov visoke gostote
<35 mg/dl ali <0,906 mmol/l (11,6 %), elektrokardiografsko ali ehokardiografsko ugotovljeno hipertrofijo levega prekata (20,9 %) ali pa so v času študije kadili (21,9 %).
Primarni cilj opazovanja je bil sestavljen iz koronarne bolezni s smrtnim izidom in miokardnega infarkta, ki ga bolnik preživi. Pri primarnem cilju opazovanja ni bilo statistično značilne razlike med zdravljenjem, ki je vključevalo amlodipin, in tistim, ki je vključevalo klortalidon: razmerje tveganj (risk ratio - RR) je bilo 0,98; 95-odstotni IZ: 0,90-1,07 in vrednost p=0,65. Med sekundarnimi cilji opazovanja je bila pogostnost srčnega popuščanja (eden od izidov, ki so bili vključeni v sestavljen kardiovaskularni cilj opazovanja) statistično značilno večja v skupini z amlodipinom v primerjavi s skupino s klortalidonom (10,2 % v primerjavi s 7,7 %, z razmerjem tveganj (RR) 1,38; 95-odstotnim IZ 1,25-1,52 in vrednostjo p <0,001). Pri umrljivosti iz kateregakoli vzroka pa ni prišlo do statistično značilne razlike med zdravljenjem, ki je vključevalo amlodipin, in tistim, ki je vključevalo klortalidon, (razmerje tveganj (RR) 0,96; 95-odstotni IZ: 0,89-1,02; p=0,20).
Valsartan
Valsartan je peroralno aktiven, močan in specifičen antagonist angiotenzina II. Selektivno deluje na receptorje podvrste AT1, ki so odgovorni za znane učinke angiotenzina II. Zvišana koncentracija angiotenzina II po zavrtju receptorjev AT1 z valsartanom lahko stimulira nezavrte receptorje podvrste AT2, ki, kot kaže, izravnavajo učinek receptorjev AT1. Valsartan nima delnega agonističnega učinka na receptorjih AT1, njegova afiniteta za receptorje AT1 pa je veliko (približno 20 000-krat) večja kot za receptorje AT2.
Valsartan ne zavira ACE (znane tudi kot kininaza II), ki pretvarja angiotenzin I v angiotenzin II in razgrajuje bradikinin. Ker antagonisti angiotenzina II ne vplivajo na ACE in ne potencirajo delovanja bradikinina ali snovi P, ni verjetno, da bi jih spremljal kašelj. V kliničnih preskušanjih, v katerih so valsartan primerjali z zaviralcem ACE, je bila pojavnost suhega kašlja med prejemniki valsartana značilno manjša kot pri prejemnikih zaviralca ACE (2,6 % med prvimi, 7,9 % med drugimi, p <0,05). V kliničnem preskušanju pri bolnikih z anamnezo suhega kašlja med terapijo z zaviralcem ACE se je kašelj pojavil pri 19,5 % preiskovancev, ki so dobivali valsartan, 19,0 % tistih, ki so prejemali tiazidni diuretik, in 68,5 % preiskovancev, ki so dobivali zaviralec ACE (p <0,05). Valsartan se ne veže oz. ne zavira drugih hormonskih receptorjev ali ionskih kanalčkov, pomembnih za srčno-žilno regulacijo.
Valsartan pri bolnikih s hipertenzijo zniža krvni tlak, ne da bi vplival na srčno frekvenco.
Pri večini bolnikov se antihipertenzivni učinek pojavi v 2 urah po aplikaciji posamičnega peroralnega odmerka, največji padec krvnega tlaka pa je dosežen v 4 do 6 urah. Antihipertenzivni učinek traja več kot 24 ur po uporabi. Med večkratno uporabo je največje znižanje krvnega tlaka pri vseh odmerkih praviloma doseženo v 2 do 4 tednih in se med dolgotrajnim zdravljenjem ohrani. Nenadni prekinitvi valsartana niso sledili preobratna hipertenzija ali drugi neželeni klinični učinki.
Drugo: Dvojno zaviranje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z antagonistom angiotenzinskih receptorjev so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 z znaki okvare končnih organov. Študija VA NEPHRON-D je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo.
Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali kardiovaskularnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in antagoniste angiotenzinskih receptorjev, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.
Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in antagonistov angiotenzinskih receptorjev ne sme uporabljati sočasno (glejte poglavje 4.4).
Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali antagonistom angiotenzinskih receptorjev pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, kardiovaskularno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Kardiovaskularna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki (hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.
Linearnost
Farmakokinetiki amlodipina in valsartana sta linearni. Amlodipin/valsartan
Po peroralni uporabi zdravila Exforge doseže valsartan največjo koncentracijo v plazmi v 3 urah, amlodipin pa v 6 do 8 urah. Hitrost in obseg absorpcije zdravila Exforge sta enakovredna biološki uporabnosti valsartana in amlodipina, uporabljenih v ločenih tabletah.
Amlodipin
Absorpcija: Po peroralni uporabi terapevtskih odmerkov samega amlodipina ta doseže največjo koncentracijo v plazmi v 6 do 12 urah. Izračunana absolutna biološka uporabnost je med 64 in 80 %. Uživanje hrane ne vpliva na biološko uporabnost amlodipina.
Porazdelitev: Volumen porazdelitve je približno 21 l/kg. Študije amlodipina in vitro so pokazale, da je
na beljakovine v plazmi vezanega približno 97,5 % zdravila v obtoku.
Biotransformacija: Amlodipin se v jetrih v veliki meri (približno 90 %) presnovi v neaktivne presnovke.
Izločanje: Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna s terminalnim razpolovnim časom eliminacije približno 30 do 50 ur. Plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je dosežena po 7 do
8 dneh neprekinjene uporabe. V urin se izloči 10 % matičnega amlodipina in 60 % amlodipinovih presnovkov.
Valsartan
Absorpcija: Po peroralni uporabi samega valsartana ta doseže največjo koncentracijo v plazmi v 2 do 4 urah. Povprečna absolutna biološka uporabnost je 23 %. Hrana zmanjša izpostavljenost (merjeno z AUC) valsartanu za okrog 40 % in njegovo največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) za okrog 50 %, vendar pa je od približno 8. ure po odmerjanju plazemska koncentracija valsartana podobna pri skupini, ki je jedla, in pri tisti, ki ni jedla. Vendar tega zmanjšanja AUC ne spremlja klinično pomembno zmanjšanje terapevtskega učinka, zato je valsartan možno dajati bodisi s hrano ali brez nje.
Porazdelitev: Volumen porazdelitve valsartana v stanju dinamičnega ravnovesja je po intravenski uporabi okrog 17 litrov, kar kaže, da se valsartan v tkiva ne porazdeli v veliki meri. Valsartan je močno vezan na beljakovine v serumu (94-97 %), predvsem na albumin v serumu.
Biotransformacija: Valsartan se ne spremeni v veliki meri, kajti le okrog 20 % odmerka se pojavi v obliki presnovkov. V plazmi so ugotovili majhno koncentracijo hidroksipresnovka (manj kot 10 % AUC valsartana). Presnovek je farmakološko neaktiven.
Izločanje: Valsartan kaže multieksponentno kinetiko upadanja (t½α <1 uro in t½ß približno 9 ur). Valsartan se v prvi vrsti izloči v blato (okrog 83 % odmerka) in urinu (okrog 13 % odmerka), v glavnem v obliki nespremenjenega zdravila. Po intravenski uporabi je plazemski očistek valsartana okrog 2 l/uro, njegov ledvični očistek pa je 0,62 l/uro (okrog 30 % celotnega očistka). Razpolovni čas valsartana je približno 6 ur.
Posebne populacije
Pediatrična populacija (starost do 18 let)
Farmakokinetičnih podatkov za pediatrično populacijo ni.
Starejši (starost 65 let in več)
Čas do največje koncentracije amlodipina v plazmi je pri mlajših in starejših bolnikih podoben. Pri starejših bolnikih očistek amlodipina praviloma upada, zaradi česar se poveča površina pod krivuljo (AUC) in podaljša razpolovni čas. Povprečna sistemska AUC valsartana je pri starejših za 70 % večja kot pri mladih, zato je pri večanju odmerka potrebna previdnost.
Okvara ledvic
Okvara ledvic na farmakokinetiko amlodipina ne vpliva pomembno. Med delovanjem ledvic in sistemsko izpostavljenostjo valsartanu niso ugotovili korelacije. To je tudi pričakovano pri spojini, pri kateri ledvični očistek predstavlja le 30 % celotnega očistka iz plazme.
Okvara jeter
Klinični podatki o uporabi amlodipina pri bolnikih z okvaro jeter so zelo omejeni. Bolniki z okvaro jeter imajo znižan očistek amlodipina; posledica je zvišanje AUC za približno 40-60 %. V povprečju je izpostavljenost valsartanu (merjena z vrednostmi AUC) pri bolnikih z blago do zmerno kronično boleznijo jeter dvakrat tolikšna kot pri zdravih prostovoljcih (usklajenih po starosti, spolu in telesni masi). Previdnost je potrebna pri bolnikih z boleznijo jeter (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - EXFORGE 10 mg/160 mg
Exforge 5 mg/80 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete mikrokristalna celuloza krospovidon (tipa A)
brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Obloga
Hipromeloza, substitucijski tip 2910 (3 mPa.s) titanov dioksid (E171)
rumeni železov oksid (E172)
makrogol 4000 smukec
Exforge 5 mg/160 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete mikrokristalna celuloza krospovidon (tipa A)
brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Obloga
hipromeloza, substitucijski tip 2910 (3 mPa.s) titanov dioksid (E171)
rumeni železov oksid (E172)
makrogol 4000 smukec
Exforge 10 mg/160 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete mikrokristalna celuloza krospovidon (tipa A)
brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Obloga
hipromeloza, substitucijski tip 2910 (3 mPa.s) titanov dioksid (E171)
rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) makrogol 4000
smukec
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
PVC/PVDC pretisni omoti. En pretisni omot vsebuje 7, 10 ali 14 filmsko obloženih tablet. Velikosti pakiranj: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ali 280 filmsko obloženih tablet in skupna pakiranja, ki vsebujejo 280 (4x70 ali 20x14) filmsko obloženih tablet.
PVC/PVDC perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek. En pretisni omot vsebuje 7, 10 ali 14 filmsko obloženih tablet.
Velikosti pakiranj: 56, 98 ali 280 filmsko obloženih tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.