Tolupind 80 mg/1,5 mg tablete s prirejenim sproščanjem

Zdravilo Tolupind je indicirano kot nadomestna terapija za zdravljenje esencialne hipertenzije pri odraslih bolnikih, pri katerih je krvni tlak že ustrezno urejen s sočasno uporabo telmisartana in indapamida v odmerkih, ki so enaki kot v kombinaciji, vendar v ločenih tabletah.

Odmerjanje

Priporočen odmerek zdravila Tolupind je ena tableta enkrat na dan.

Stalna kombinacija učinkovin ni primerna za začetno zdravljenje.

Preden bolnik preide na uporabo zdravila Tolupind, mora biti njegovo stanje nadzorovano s sočasno uporabo ustaljenih odmerkov posameznih učinkovin. Odmerek zdravila Tolupind mora ustrezati odmerkom posameznih učinkovin kombinacije v času prehoda.

Če je potrebna sprememba odmerjanja, je treba titracijo izvesti s posameznimi učinkovinami. Posebne populacije

Okvara ledvic

Pri hudo okvarjenem ledvičnem delovanju (očistek kreatinina manjši kot 30 ml/min) je zdravljenje z zdravilom Tolupind kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro prilagajanje odmerjanja ni potrebno, vendar so tiazidni in sorodni diuretiki v celoti učinkoviti le, če ima bolnik normalno ali le rahlo zmanjšano ledvično delovanje.

Okvara jeter

Zdravilo Tolupind je kontraindicirano pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.3). Odmerek zdravila Tolupind za bolnike z blago do zmerno okvaro jeter ne sme biti večji od 40 mg/1,5 mg (glejte poglavje 4.4).

Starejši bolniki

Starejšim osebam odmerka ni treba prilagajati, vrednosti kreatinina v plazmi pa je treba preračunati glede na starost, telesno maso in spol. Starejše bolnike lahko zdravimo z zdravilom Tolupind, če imajo normalno ali le rahlo zmanjšano ledvično delovanje.

Pediatrična populacija

Zdravilo Tolupind ni priporočljivo pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let. Varnost in učinkovitost zdravila Tolupind pri teh populacijah nista bili dokazani.

Način uporabe

Zdravilo Tolupind tablete s prirejenim sproščanjem se jemlje peroralno, enkrat na dan, najbolje zjutraj; tablete je treba pogoltniti cele s tekočino, s hrano ali brez nje.

• Preobčutljivost na učinkovini, druge sulfonamide ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

• Huda okvara jeter ali jetrna encefalopatija.

• Huda okvara ledvic.

• Hipokaliemija.

• Obolenja z zaporo žolčevoda.

• Sočasna uporaba telmisartana in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Nosečnost

Zdravljenje z antagonisti receptorjev angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje

zdravljenje z antagonisti receptorjev angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti receptorjev angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Okvara jeter

Kombinacije telmisartan/indapamid ne smemo dajati bolnikom, ki imajo holestazo, obolenja z zaporo žolčevoda ali hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3), ker se telmisartan pretežno izloča z žolčem. Pri teh bolnikih je lahko zmanjšan jetrni očistek telmisartana. Kombinacijo telmisartan/indapamid lahko pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter uporabljamo le previdno.

Jetrna encefalopatija

Pri bolnikih z okvarjenim jetrnim delovanjem, zlasti v primeru neravnovesja elektrolitov, lahko tiazidom sorodni diuretiki povzročijo jetrno encefalopatijo, ki lahko napreduje v hepatično komo. Kombinacijo telmisartan/indapamid je treba v tem primeru takoj prenehati dajati.

Ledvičnožilna hipertenzija

Pri bolnikih z obojestransko zožitvijo ledvične arterije ali zožitvijo arterije samo ene delujoče ledvice je pri zdravljenju z zdravili, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, povečano tveganje za hudo hipotenzijo in zmanjšanje ledvičnega delovanja.

Intravaskularna hipovolemija

Pri bolnikih z zmanjšanim volumnom krvi in/ali zmanjšano količino natrija zaradi intenzivnega diuretičnega zdravljenja, omejitve količine soli v hrani, driske ali bruhanja se lahko zlasti po prvem odmerku telmisartana pojavi simptomatska hipotenzija. Tovrstna stanja je treba uravnati pred zdravljenjem s kombinacijo telmisartan/indapamid. Pomanjkanje volumna in/ali natrija je treba uravnati pred začetkom zdravljenja s kombinacijo telmisartan/indapamid.

Okvara ledvic in presaditev ledvic

Kadar se telmisartan uporablja pri bolnikih z okvaro ledvic, se priporoča periodično spremljanje ravni kalija in kreatinina v serumu. Pri bolnikih z nedavno presajeno ledvico ni izkušenj z uporabo kombinacije telmisartan/indapamid.

Ledvično delovanje in diuretiki

Tiazidni in sorodni diuretiki so v celoti učinkoviti le, če ima bolnik normalno ali le rahlo zmanjšano ledvično delovanje (vrednosti kreatinina v plazmi manj kot 25 mg/l, tj. 220 μmol/l pri odraslih). Pri starejših bolnikih navedene vrednosti kreatinina v plazmi preračunamo glede na starost, telesno težo in spol.

Hipovolemija zaradi izgube vode in natrija, ki jo povzroči diuretik na začetku zdravljenja, privede do zmanjšanja glomerulne filtracije. Ta lahko povzroči povečanje vrednosti sečnine v krvi in kreatinina v plazmi. Takšna prehodna okvara ledvičnega delovanja nima posledic pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem, vendar lahko poslabša že obstoječo okvaro ledvičnega delovanja.

Intestinalni angioedem

Pri bolnikih, ki so se zdravili z blokatorji receptorjev za angiotenzin II, so poročali o intestinalnem angioedemu (glejte poglavje 4.8). Ti bolniki so poročali o bolečinah v trebuhu, navzei, bruhanju in driski. Simptomi so izzveneli po prenehanju dajanja blokatorjev receptorjev za angiotenzin II. Če je diagnosticiran intestinalni angioedem, je treba zdravljenje s telmisartanom prekiniti in uvesti ustrezno spremljanje, dokler simptomi v celoti ne izzvenijo.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z

akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralci ACE in antagonisti receptorjev angiotenzina II ne smejo uporabljati sočasno.

Druga stanja, pri katerih prihaja do spodbujanja sistema renin-angiotenzin-aldosteron

Pri bolnikih, pri katerih sta žilni tonus in ledvična funkcija pretežno odvisna od delovanja sistema renin-angiotenzin-aldosteron (npr. pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem ali boleznijo ledvic, vključno z zožitvijo ledvične arterije), povezujejo zdravljenje z zdravili, ki vplivajo na ta sistem (kot je telmisartan), z akutno hipotenzijo, s hiperazotemijo, z oligurijo ali redko z akutno odpovedjo ledvic (glejte poglavje 4.8).

Primarni aldosteronizem

Bolniki s primarnim aldosteronizmom se na splošno ne odzivajo na antihipertenzivna zdravila, ki učinkujejo tako, da zavirajo sistem renin-angiotenzin. Zato se uporaba zdravila Tolupind ne priporoča.

Stenoza aortne in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kot pri drugih vazodilatatorjih je pri bolnikih s stenozo aortne ali mitralne zaklopke ali z obstruktivno hipertrofično kardiomiopatijo potrebna posebna previdnost.

Bolniki s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo z insulinom ali antidiabetiki

Pri teh bolnikih se pri zdravljenju s telmisartanom lahko pojavi hipoglikemija. Pri njih je treba zato presoditi o primernem načinu spremljanja krvnega sladkorja. Če za to obstaja indikacija, je včasih treba prilagoditi odmerek insulina ali antidiabetika.

Fotosenzitivnost

Pri jemanju tiazidov in njim sorodnih diuretikov so poročali o primerih fotosenzitivnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če se med zdravljenjem pojavi fotosenzitivna reakcija, priporočamo prenehanje zdravljenja. Če ocenite, da je potrebno ponovno jemanje diuretika, priporočamo, da bolnik zaščiti dele telesa, ki so izpostavljeni soncu ali umetnim žarkom UVA.

Ravnovesje vode in elektrolitov

Količina natrija v plazmi

Vrednost natrija v plazmi je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja in kasneje v rednih presledkih. Zmanjšanje vrednosti natrija v plazmi je lahko sprva asimptomatično, zato je redno merjenje nujno. Pri starejših bolnikih in bolnikih s cirozo morajo biti merjenja še pogostejša (glejte poglavji 4.8 in 4.9). Vsako zdravljenje z diuretikom lahko povzroči hiponatriemijo, včasih z zelo resnimi posledicami. Hiponatriemija s hipovolemijo lahko povzroči dehidracijo in ortostatsko hipotenzijo. Sočasna izguba kloridnih ionov lahko privede do sekundarne kompenzacijske metabolične alkaloze: pojavnost in stopnja tega učinka sta majhni.

Količina kalija v plazmi

Hiperkaliemija

Zdravila, ki vplivajo na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, lahko povzročijo hiperkaliemijo.

Za starejše, bolnike z insuficienco ledvic, sladkorno boleznijo, tiste, ki se sočasno zdravijo z drugimi zdravili, ki lahko zvečajo raven kalija, in/ali bolnike s sočasnimi dogodki, je lahko hiperkaliemija usodna.

Pred odločitvijo o sočasnem zdravljenju z zdravili, ki učinkujejo na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, je treba oceniti razmerje med koristjo in tveganjem njihove uporabe.

Glavni dejavniki tveganja za pojav hiperkaliemije, ki jih je treba upoštevati, so:

• sladkorna bolezen, okvara ledvic, starost (> 70 let);

• kombinacija z enim ali več drugimi zdravili, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, in/ali z dodatki kalija. Zdravila ali terapevtske skupine zdravil, ki lahko povzročijo hiperkaliemijo so nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, diuretiki, ki zadržujejo kalij, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II, nesteroidna protivnetna zdravila (vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze 2), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ali takrolimus) in trimetoprim.

• sočasni dogodki, zlasti dehidracija, akutna srčna dekompenzacija, presnovna acidoza, poslabšanje delovanja ledvic, nenadno poslabšanje bolezni ledvic (npr. infekcijske bolezni), celična liza (npr. akutna ishemija uda, rabdomioliza, obsežna poškodba).

Pri bolnikih s povečanim tveganjem je priporočljivo natančno spremljati raven kalija v serumu (glejte poglavje 4.5).

Hipokaliemija

Največje tveganje, ki nastane pri zdravljenju s tiazidnimi in sorodnimi diuretiki, je čezmerna izguba kalija s hipokaliemijo. Hipokaliemija lahko povzroči mišične motnje. Poročali so o primerih rabdomiolize, predvsem v okviru hude hipokaliemije. Tveganje za pojav hipokaliemije (< 3,4 mmol/l) je treba preprečiti pri določenih visoko rizičnih skupinah, in sicer pri starejših, pri bolnikih, ki so podhranjeni in/ali sočasno jemljejo več zdravil, pri bolnikih s cirozo ter z edemom in ascitesom, pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo in srčnim popuščanjem. Pri teh bolnikih hipokaliemija poveča kardiotoksičnost preparatov digitalisa in tveganje za nastanek aritmij.

Bolniki s podaljšanim intervalom QT prav tako sodijo v rizično skupino, ne glede na to, ali je bolezen prirojena ali iatrogena. Hipokaliemija (kot tudi bradikardija) je torej dejavnik tveganja za nastop hudih aritmij, še posebej potencialno usodnih motenj srčnega ritma tipa torsades de pointes.

Omenjenim bolnikom je treba vrednosti kalija v plazmi meriti pogosteje, prvo meritev pa opraviti v prvem tednu zdravljenja.

Če opazimo hipokaliemijo, jo je treba odpraviti. Hipokaliemija, ugotovljena v povezavi z znižano koncentracijo magnezija v serumu, je lahko neodzivna na zdravljenje, če se magnezij v serumu ne popravi.

Količina magnezija v plazmi

Za tiazide in njim sorodne diuretike, vključno z indapamidom, so dokazali, da povečajo izločanje magnezija z urinom, kar lahko privede do hipomagneziemije (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Količina kalcija v plazmi

Tiazidni in sorodni diuretiki lahko zmanjšajo izločanje kalcija z urinom in povzročijo blago in prehodno povečanje vrednosti kalcija v plazmi. Evidentna hiperkalciemija lahko nastane zaradi še neodkritega hiperparatiroidizma.

Zdravljenje je treba pred katerim koli pregledom delovanja obščitničnih žlez prekiniti.

Glukoza v krvi

Pomembno je, da bolnikom s sladkorno boleznijo merimo glukozo v krvi, zlasti pri hipokaliemiji.

Sečna kislina

Pri bolnikih s hiperurikemijo se lahko poveča nagnjenost k napadom protina.

Razlike med etničnimi skupinami

Kot je bilo opaženo pri zaviralcih angiotenzinske konvertaze, kaže, da so telmisartan in drugi antagonisti receptorjev angiotenzina II manj učinkoviti pri zniževanju krvnega tlaka pri bolnikih črne rase v primerjavi z drugimi rasami, morebiti zaradi večje prevalence stanj z nizko količino renina pri bolnikih črne rase s hipertenzijo.

Odstop žilnice, akutna miopija in sekundarni glavkom zaprtega zakotja

Sulfonamidi ali zdravila z derivati sulfonamida lahko povzročijo idiosinkratično reakcijo, ki povzroči odstop žilnice z okvaro vidnega polja, prehodno miopijo in akutni glavkom zaprtega zakotja.

Simptomi vključujejo akutno poslabšanje ostrine vida ali očesno bolečino in se praviloma pojavijo v obdobju nekaj ur do nekaj tednov po začetku jemanja zdravila. Nezdravljeni akutni glavkom zaprtega zakotja lahko vodi v trajno izgubo vida. Primarno zdravljenje je čim hitrejša prekinitev jemanja zdravila. Če se očesni tlak ne uravna, je lahko potrebno takojšnje zdravljenje z zdravili ali operativno zdravljenje. Med dejavniki tveganja za pojav akutnega glavkoma zaprtega zakotja so lahko alergije na sulfonamide ali penicilin v anamnezi.

Drugo

Enako kot pri vseh antihipertenzivih lahko preveliko znižanje krvnega tlaka pri bolnikih z ishemično kardiopatijo ali ishemično srčno-žilno boleznijo povzroči miokardni infarkt ali kap.

Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Povezano s telmisartanom

Digoksin

Pri sočasnem dajanju telmisartana skupaj z digoksinom, so opazili povečanja mediane največje plazemske koncentracije digoksina (49 %) in najnižje koncentracije (20 %). Pri uvajanju, prilagajanju in ukinitvi telmisartana je treba spremljati koncentracijo digoksina, da se ohrani koncentracijo v terapevtskem območju.

Tako kot druga zdravila, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, lahko telmisartan povzroči hiperkaliemijo (glejte poglavje 4.4). Tveganje je lahko povečano pri kombiniranem zdravljenju z drugimi zdravili, ki tudi lahko povzročijo hiperkaliemijo (nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, diuretiki, ki zadržujejo kalij, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II, nesteroidna protivnetna zdravila (vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze 2), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ali takrolimus) in trimetoprim).

Pojav hiperkaliemije je odvisen od spremljajočih dejavnikov tveganja. Tveganje je povečano pri zgoraj navedenih oblikah kombiniranega zdravljenja. Tveganje je zlasti veliko pri kombinaciji z diuretiki, ki zadržujejo kalij, in pri kombinaciji z nadomestki soli, ki vsebujejo kalij. Na primer kombinacija z zaviralci ACE ali nesteroidnimi protivnetnimi zdravili je manj tvegana, če se natančno upošteva previdnostne ukrepe za uporabo.

Sočasna uporaba ni priporočljiva

Diuretiki, ki zadržujejo kalij, ali dodatki kalija

Antagonisti receptorjev angiotenzina II, kot je telmisartan, zmanjšajo izgubo kalija, ki jo povzročajo diuretiki. Diuretiki, ki zadržujejo kalij, na primer spironolakton, eplerenon, triamteren ali amilorid, dodatki kalija ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, lahko močno povečajo raven kalija v serumu. Če je sočasna uporaba indicirana zaradi potrjene hipokaliemije, jih je treba uporabljati previdno in pogosto spremljati raven kalija v serumu.

Litij

Pri sočasni uporabi litija in zaviralcev ACE ter antagonistov receptorjev angiotenzina II, vključno s telmisartanom, so poročali o reverzibilnem povečanju ravni litija v serumu in toksičnih pojavih. Če je uporaba kombinacije nujna, se priporoča skrbno spremljanje ravni litija v serumu.

Sočasna uporaba, ki zahteva previdnost

Nesteroidna protivnetna zdravila

Nesteroidna protivnetna zdravila (npr. acetilsalicilna kislina v protivnetnih odmerkih, zaviralci ciklooksigenaze 2 in neselektivna nesteroidna protivnetna zdravila) lahko zmanjšajo antihipertenzivni učinek antagonistov receptorjev angiotenzina II.

Pri nekaterih bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic (npr. pri dehidriranih bolnikih ali starejših bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic) lahko sočasna uporaba antagonistov receptorjev angiotenzina II in zdravil, ki zavirajo ciklooksigenazo, povzroči nadaljnje poslabšanje delovanja ledvic, vključno z možno akutno odpovedjo ledvic, ki je običajno reverzibilna. Zato je treba kombinacijo uporabljati previdno, zlasti pri starejših bolnikih. Bolniki morajo biti ustrezno hidrirani in na začetku sočasnega zdravljenja ter v rednih razmikih med njim je treba presoditi o spremljanju delovanja ledvic.

V eni študiji sta se pri sočasni uporabi telmisartana in ramiprila do 2,5-krat povečala AUC0-24 in Cmax ramiprila in ramiprilata. Klinični pomen tega pojava ni znan.

Diuretiki (tiazidni diuretiki ali diuretiki Henlejeve zanke)

Predhodno zdravljenje z visokimi odmerki diuretikov, kot sta furosemid (diuretik zanke) in hidroklorotiazid (tiazidni diuretik), ima lahko za posledico zmanjšanje volumna in tveganje za hipotenzijo ob uvedbi zdravljenja s telmisartanom.

Sočasna uporaba, ki jo je treba upoštevati

Drugi antihipertenzivi

Pri sočasni uporabi drugih antihipertenzivov se lahko poveča antihipertenzivni učinek telmisartana.

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Zdravili, ki lahko zaradi svojih farmakoloških lastnosti povečata hipotenzivne učinke vseh antihipertenzivov, tudi telmisartana, sta baklofen in amifostin. Poleg tega lahko ortostatsko hipotenzijo poslabšajo alkohol, barbiturati, narkotiki ali antidepresivi.

Kortikosteroidi (sistemski)

Zmanjšanje antihipertenzivnega učinka.

Povezano z indapamidom Sočasna uporaba ni priporočljiva

Litij

Sočasno jemanje litija lahko povzroči povečanje koncentracije litija v plazmi z znaki prevelikega odmerjanja, kot jih ugotavljamo pri prehrani brez natrija (zmanjšanje izločanja litija v urinu). Če je uporaba diuretikov nujna, je treba skrbno spremljati vrednosti litija v plazmi in prilagajati odmerek.

Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna previdnost

Primeri zdravil, ki povzročajo torsades de pointes:

• antiaritmiki skupine IA (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid),

• antiaritmiki skupine III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid, bretilij),

• nekateri antipsihotiki:

  • fenotiazini (npr. klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin),

  • benzamidi (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),

  • butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol),

• drugi antipsihotiki (npr. pimozid),

• druge učinkovine (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, moksifloksacin, vinkamin i.v., metadon, astemizol, terfenadin).

  Povečano tveganje za pojav ventrikularnih aritmij, zlasti torsades de pointes (hipokaliemija je dejavnik tveganja).

  Preden uvedemo to kombinacijo telmisartana in indapamida, je treba spremljati bolnika zaradi možnosti pojava hipokaliemije in jo po potrebi odpraviti. Potrebno je klinično spremljanje, spremljanje vrednosti elektrolitov v plazmi in EKG-ja.

  Uporabiti je treba zdravila, ki ob prisotnosti hipokaliemije ne povzročajo torsades de pointes.

  Nesteroidna protivnetna zdravila (sistemska), vključno s selektivnimi zaviralci COX-2 in z acetilsalicilno kislino v velikih odmerkih (≥ 3 g/dan)

  Možno zmanjšanje antihipertenzivnega učinka indapamida. Tveganje za pojav akutne ledvične odpoved pri dehidriranih bolnikih (zmanjšana glomerulna filtracija). Bolnik naj zaužije dovolj tekočine; na začetku zdravljenja je treba spremljati ledvično delovanje.

  Zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE)

  Ko začnemo zdravljenje z zaviralcem ACE, se pri bolnikih s predhodno čezmerno izgubo natrija (zlasti pri bolnikih z zožitvijo ledvične arterije) lahko pojavita nenadna hipotenzija in/ali akutna ledvična odpoved.

  Pri bolnikih s hipertenzijo, pri katerih je predhodno zdravljenje z diuretikom povzročilo čezmerno izgubo natrija, je treba:

• prekiniti zdravljenje z diuretikom 3 dni pred začetkom zdravljenja z zaviralcem ACE in po potrebi ponovno uvesti diuretik, ki ne zadržuje kalija;

• ali dati zaviralec ACE v majhnih začetnih odmerkih in jih le postopoma povečevati.

Pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem je možno začeti z zelo majhnim odmerkom zaviralca ACE, najbolje po zmanjšanju odmerka sočasno danega diuretika, ki ne zadržuje kalija.

V prvih tednih zdravljenja z zaviralcem ACE je treba v vseh primerih spremljati ledvično delovanje (vrednosti kreatinina v plazmi).

Druge učinkovine, ki povzročajo hipokaliemijo: amfotericin B (i.v.), glukokortikoidi in mineralokortikoidi (sistemski), tetrakozaktid, stimulantna odvajala

Poveča se tveganje za nastanek hipokaliemije (aditivni učinek).

Vrednosti kalija v plazmi je treba spremljati in jih po potrebi urediti. Posebej je treba biti pozoren pri bolnikih, ki sočasno jemljejo digitalis. Ti bolniki naj jemljejo nestimulantna odvajala.

Baklofen

Opazili so povečan antihipertenzivni učinek.

Bolnik naj zaužije dovolj tekočine; na začetku zdravljenja je treba spremljati ledvično delovanje. Preparati digitalisa

Hipokaliemija in/ali hipomagneziemija povečata nagnjenost k toksičnim učinkom digitalisa. Spremljati je treba vrednosti kalija in magnezija v plazmi, opraviti EKG ter po potrebi prilagoditi zdravljenje.

Sočasna uporaba, ki zahteva posebno pozornost

Alopurinol

Sočasno zdravljenje z indapamidom lahko poveča pojavnost preobčutljivostnih reakcij na alopurinol.

Sočasna uporaba, ki jo je treba upoštevati

Diuretiki, ki zadržujejo kalij (amilorid, spironolakton, triamteren)

Čeprav so te kombinacije koristne za nekatere bolnike, lahko vseeno prihaja do hipokaliemije ali hiperkaliemije (zlasti pri bolnikih z ledvičnim popuščanjem ali sladkorno boleznijo). Spremljati je treba vrednosti kalija v plazmi, opraviti EKG in po potrebi prilagoditi zdravljenje.

Metformin

Povečano tveganje za laktacidozo zaradi metformina, ki jo povzroči morebitna funkcionalna ledvična odpoved, povezana z diuretiki, zlasti diuretiki zanke. Moškim z vrednostmi kreatinina v plazmi, večjimi od 15 mg/l (135 μmol/l), in ženskam z več kot 12 mg/l (110 μmol/l) metformina ne smemo predpisovati.

Jodirana kontrastna sredstva

Pri bolnikih z dehidracijo zaradi diuretikov obstaja povečano tveganje za pojav akutne ledvične odpovedi, zlasti ob dajanju velikih odmerkov jodiranih kontrastnih sredstev.

Pred dajanjem jodiranega kontrastnega sredstva je treba bolnika rehidrirati.

Imipraminu podobni antidepresivi, nevroleptiki

Antihipertenzivni učinek in povečano tveganje za pojav ortostatske hipotenzije (aditivni učinek).

Kalcij (soli)

Tveganje za pojav hiperkalciemije zaradi zmanjšanega izločanja kalcija z urinom.

Ciklosporin, takrolimus

Tveganje za povečanje vrednosti kreatinina v plazmi brez spremembe vrednosti ciklosporina v krvi, tudi če ni čezmerne izgube vode ali natrija.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemski)

Zmanjšanje antihipertenzivnega učinka (zadrževanje natrija in vode zaradi kortikosteroidov).

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi telmisartana pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti.

Čeprav ni na voljo podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov receptorjev angiotenzina II iz kontroliranih epidemioloških študij, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti receptorjev angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti receptorjev angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost antagonistom receptorjev angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšanje delovanja ledvic, oligohidramnij, zapoznelo zakostenitev lobanje), pri novorojenčku pa toksične učinke (ledvično odpoved, hipotenzijo, hiperkaliemijo) (glejte poglavje 5.3).

V primeru izpostavljenosti antagonistom receptorjev angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje je priporočen ultrazvočni pregled delovanja ledvic in lobanje.

Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste receptorjev angiotenzina II, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Podatkov o uporabi indapamida pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti). Dolgotrajna izpostavljenost tiazidom v tretjem trimesečju nosečnosti lahko zmanjša materin plazemski volumen, kakor tudi pretok krvi skozi maternico in placento, kar lahko povzroči fetoplacentalno ishemijo in zaostajanje v rasti.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi indapamida bolje izogibati.

Dojenje

Zdravljenje z zdravilom Tolupind med dojenjem ni priporočljivo.

Ni podatkov o uporabi telmisartana med dojenjem, zato uporaba telmisartana med dojenjem ni priporočena. Boljša izbira so alternativna zdravila z bolje uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo med dojenjem, še zlasti pri dojenju novorojenčka ali nedonošenčka.

Ni dovolj podatkov o izločanju indapamida/presnovkov v materino mleko. Lahko se pojavita preobčutljivost za sulfonamidna zdravila in hipokaliemija. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.

Indapamid je zelo podoben tiazidnim diuretikom, ki so bili v času dojenja povezani z zmanjšanjem ali celo ustavitvijo izločanja mleka.

Plodnost

V predkliničnih študijah niso opazili učinkov telmisartana na plodnost samic in samcev.

Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja niso pokazale učinka na plodnost pri samicah in samcih podgan (glejte poglavje 5.3). Vplivov na plodnost pri ljudeh ni pričakovati.

Kombinacija telmisartan/indapamid lahko pri posameznih bolnikih povzroči različne reakcije na znižanje krvnega tlaka, še posebej na začetku zdravljenja. Pri vožnji ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da se lahko pojavi omotičnost ali občutek utrujenosti.

Povzetek varnostnega profila

Povezani s telmisartanom

Resni neželeni učinki so anafilaktična reakcija in angioedem, ki sta redka (≥ 1/10 000 do < 1/1000), in akutna ledvična odpoved.

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi hipertenzije, je bila skupna pogostnost neželenih učinkov podobna pri telmisartanu in placebu (41,4 % v primerjavi s 43,9 %).

Pogostnost neželenih učinkov ni bila povezana z odmerkom in ni kazala korelacije s spolom, starostjo ali raso bolnika. Varnostni profil telmisartana je bil pri bolnikih, ki so zdravilo jemali za zmanjševanje pojavnosti srčno-žilnih bolezni, enak kot pri bolnikih s hipertenzijo.

Spodaj navedeni neželeni učinki zdravila so zbrani iz nadzorovanih kliničnih preskušanj pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi hipertenzije, in iz poročil po začetku trženja. V seznamu so zajeti tudi resni neželeni učinki in neželeni učinki, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje prekiniti, iz treh dolgotrajnih kliničnih študij, ki so vključevale skupno 21 642 bolnikov, ki so jemali telmisartan do šest let za zmanjševanje pojavnosti srčno-žilnih bolezni.

Povezani z indapamidom

Najpogostejši neželeni učinki so hipokaliemija, preobčutljivostne reakcije, predvsem dermatološke, pri bolnikih, ki so nagnjeni k alergijskim in astmatičnim reakcijam, in makulopapulozni izpuščaji.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki so razvrščeni glede na pogostnost po naslednjih kriterijih:

- zelo pogosti (≥ 1/10)

- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

- občasni (≥ 1/1000 do < 1/100)

- redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

- zelo redki (< 1/10 000)

- neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

1, 2, 3, 4: za podrobnejši opis glejte podpoglavje "Opis izbranih neželenih učinkov"

Opis izbranih neželenih učinkov

Med kliničnimi študijami II. in III. faze, ki so primerjale indapamid 1,5 mg in 2,5 mg, je analiza kalija v plazmi pokazala od odmerka odvisen učinek indapamida:

• indapamid 1,5 mg: kalij v plazmi < 3,4 mmol/l so opazili pri 10 % bolnikov in < 3,2 mmol/l pri 4 % bolnikov po 4 do 6 tednih zdravljenja. Po 12 tednih zdravljenja je bilo povprečno znižanje vrednosti kalija v plazmi 0,23 mmol/l.

• indapamid 2,5 mg: kalij v plazmi < 3,4 mmol/l so opazili pri 25 % bolnikov in < 3,2 mmol/l pri 10 % bolnikov po 4 do 6 tednih zdravljenja. Po 12 tednih zdravljenja je bilo povprečno znižanje vrednosti kalija v plazmi 0,41 mmol/l.

Sepsa

V preskušanju PRoFESS so opazili povečano pogostnost sepse pri telmisartanu v primerjavi s placebom. Dogodek je lahko naključna ugotovitev ali pa je povezan s še neznanim mehanizmom (glejte poglavje 5.1).

Hipotenzija

Ta neželeni učinek je bil poročan kot pogost pri bolnikih z nadzorovanim krvnim tlakom, ki so jemali telmisartan za zmanjševanje pojavnosti srčno-žilnih bolezni dodatno ob standardnem zdravljenju.

Nenormalno delovanje jeter/bolezen jeter

O večini primerov nenormalnega jetrnega delovanja ali jetrne bolezni so v obdobju po začetku trženja telmisartana poročali pri japonskih bolnikih. Japonski bolniki, ki se zdravijo s telmisartanom, imajo večjo verjetnost za te neželene učinke.

Intersticijska pljučna bolezen

V obdobju po začetku trženja zdravila so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni, ki so bili časovno povezani z jemanjem telmisartana. Vzročna povezanost ni bila dokazana.

Intestinalni angioedem

Po uporabi blokatorjev receptorjev za angiotenzin II so poročali o primerih intestinalnega angioedema (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

O prevelikem odmerjanju pri ljudeh je na voljo malo podatkov. Simptomi

Povezani s telmisartanom

Najizrazitejša znaka prevelikega odmerjanja telmisartana sta bila hipotenzija in tahikardija; poročali so tudi o bradikardiji, omotici, zvišani ravni kreatinina v serumu in akutni odpovedi ledvic.

Povezani z indapamidom

Indapamid ni toksičen pri odmerkih do 40 mg, kar je 27-kratni terapevtski odmerek.

Znaki akutne zastrupitve so predvsem motnje ravnovesja vode in elektrolitov (hiponatriemija, hipokaliemija), ki se lahko kažejo kot slabost, bruhanje, hipotenzija, krči, vrtoglavica, dremavost, zmedenost, poliurija ali oligurija, lahko tudi vse do anurije (zaradi hipovolemije).

Zdravljenje

Povezano s telmisartanom

Telmisartan se s hemodializo ne odstrani. Bolnika moramo natančno spremljati ter uvesti simptomatsko in podporno zdravljenje. Ukrepe zdravljenja določimo glede na čas, ki je pretekel od zaužitja, in resnost simptomov. Predlagana ukrepa sta sprožitev bruhanja in/ali izpiranje želodca. Po zaužitju prevelikega odmerka je lahko koristna uporaba aktivnega oglja. Pogosto je treba meriti serumske elektrolite in kreatinin. Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika namestiti v ležeči položaj in hitro začeti z nadomeščanjem soli in volumna.

Povezano z indapamidom

Začetni ukrep naj bo hitra eliminacija zaužite učinkovine z izpiranjem želodca in/ali vnosom aktivnega oglja. Temu naj sledi vzpostavitev ravnovesja vode in elektrolitov v specializirani ustanovi.