Besponsa 1 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Besponsa 1 mg
Zdravilo BESPONSA je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih z recidivno ali refraktarno prekurzorsko B-celično akutno limfoblastno levkemijo (ALL), pozitivno na CD22. Bolniki z recidivno ali refraktarno prekurzorsko B-celično ALL s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+) morajo biti predhodno neuspešno zdravljeni z vsaj enim zaviralcem tirozin-kinaze (TKI – Tyrosine Kinase Inhibitor).
Zdravilo BESPONSA je indicirano kot monoterapija za pediatrične bolnike, stare 1 leto ali več, s prekurzorsko B-celično ALL, pozitivno na CD22: ob prvem relapsu po alogenski presaditvi krvotvornih matičnih celic (PKMC); po kateremkoli prvem relapsu pri bolnikih z zelo visokim tveganjem (VHR - Very High Risk) bolezni (glejte poglavje 5.1); po drugem ali poznejšem relapsu; ter pri bolnikih z refraktarno boleznijo. Bolniki z boleznijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+) morajo pred zdravljenjem izčrpati vse ustrezne možnosti zdravljenja, usmerjene proti BCR‑ABL.
Zdravilo BESPONSA je treba uporabljati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih obolenj, in v okolju, kjer je nemudoma na voljo vsa oprema za reanimacijo.
Pri odločanju glede uporabe zdravila BESPONSA za zdravljenje recidivne ali refraktarne B-celične ALL je treba pred začetkom zdravljenja z uporabo validiranega in občutljivega preskusa določiti izhodiščno pozitivnost CD22 > 0 % (glejte poglavje 5.1).
Pri bolnikih z limfoblasti v obtoku je pred prvim odmerkom priporočljiva citoredukcija s kombinacijo hidroksisečnine, steroidov in/ali vinkristina, in sicer do števila blastov v periferni krvi ≤ 10.000/mm3.
Pred odmerjanjem je priporočljiva premedikacija s kortikosteroidom, antipiretikom in antihistaminikom (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom sta pred odmerjanjem priporočljivi premedikacija za znižanje ravni sečne kisline in hidracija (glejte poglavje 4.4).
Bolnike je treba med infundiranjem in vsaj 1 uro po koncu infundiranja opazovati glede simptomov z infuzijo povezanih reakcij (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Zdravilo BESPONSA je treba dajati v 3- do 4-tedenskih ciklih.
Pri bolnikih, pri katerih bodo opravili PKMC, je priporočeno trajanje zdravljenja 2 cikla. O tretjem ciklu lahko razmislimo pri tistih bolnikih, ki po dveh ciklih ne dosežejo popolne remisije (CR – Complete Remission) ali popolne remisije z delnim hematološkim okrevanjem (CRi - Complete Remission with incomplete haematological recovery) in negativnega izvida za minimalno rezidualno bolezen (MRD – Minimal Residual Disease) (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, pri katerih ne bodo opravili PKMC, lahko uporabimo največ 6 ciklov. Vsi bolniki, ki v 3 ciklih ne dosežejo CR/CRi, morajo zdravljenje prekiniti.
Preglednica 1 prikazuje priporočene režime odmerjanja.
Pri prvem ciklu je priporočeni celokupni odmerek zdravila BESPONSA za vse bolnike 1,8 mg/m2 na cikel, ki ga dajemo v 3 deljenih odmerkih 1. (0,8 mg/m2), 8. (0,5 mg/m2) in 15. dan (0,5 mg/m2). Prvi cikel traja 3 tedne, vendar ga lahko podaljšamo na 4 tedne, če bolnik doseže CR ali CRi in/ali da omogočite okrevanje od toksičnosti.
Pri naslednjih ciklih je priporočeni celokupni odmerek zdravila BESPONSA 1,5 mg/m2 na cikel, ki ga dajemo v 3 deljenih odmerkih 1. (0,5 mg/m2), 8. (0,5 mg/m2) in 15. dan (0,5 mg/m2), pri bolnikih, ki dosežejo CR/CRi, ali 1,8 mg/m2 na cikel, ki ga dajemo v 3 deljenih odmerkih 1. (0,8 mg/m2), 8. (0,5 mg/m2) in 15. dan (0,5 mg/m2), pri bolnikih, ki ne dosežejo CR/CRi. Ti cikli trajajo 4 tedne.
Preglednica 1. Režim odmerjanja pri odraslih in pediatričnih bolnikih za 1. cikel in naslednje cikle glede na odziv na zdravljenje
| 1. dan | 8. dana | 15. dana | |
| Režim odmerjanja za 1. cikel | |||
| Vsi bolniki: | |||
| odmerek (mg/m2) | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
| dolžina cikla | 21 dnib | ||
| Režim odmerjanja za naslednje cikle glede na odziv na zdravljenje | |||
| Bolniki, ki so dosegli CRc ali CRid: | |||
| odmerek (mg/m2) | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| dolžina cikla | 28 dnie | ||
| Bolniki, ki niso dosegli CRc ali CRid: | |||
| odmerek (mg/m2) | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
| dolžina cikla | 28 dnie | ||
Okrajšave: ANC = absolutno število nevtrofilcev; CR = popolna remisija; CRi = popolna remisija z delnim hematološkim okrevanjem.
a ± 2 dni (med odmerki mora miniti vsaj 6 dni).
b Pri bolnikih, ki dosežejo CR/CRi, in/ali da omogočite okrevanje od toksičnosti, lahko dolžino cikla podaljšate na največ 28 dni (tj. 7-dnevni interval brez zdravljenja, ki se začne 21. dan).
c CR je opredeljen kot < 5 % blastov v kostnem mozgu in odsotnost levkemičnih blastov v periferni krvi, popolno izboljšanje periferne krvne slike (trombociti ≥ 100 × 109/l in ANC ≥ 1 × 109/l) ter izboljšanje stanja katerekoli ekstramedularne bolezni.
d CRi je opredeljen kot < 5 % blastov v kostnem mozgu in odsotnost levkemičnih blastov v periferni krvi, delno izboljšanje periferne krvne slike (trombociti < 100 × 109/l in/ali ANC < 1 × 109/l) ter izboljšanje stanja katerekoli ekstramedularne bolezni.
e 7-dnevni interval brez zdravljenja, ki se začne 21. dan.
Prilagajanje odmerkov
Odmerek zdravila BESPONSA bo morda treba prilagoditi glede na posameznikovo varnost in prenašanje (glejte poglavje 4.4). Obvladovanje nekaterih neželenih učinkov zdravila lahko zahteva prekinitve odmerjanja in/ali zmanjšanje odmerkov ali trajno prekinitev zdravljenja z zdravilom
BESPONSA (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Če ste odmerek zmanjšali zaradi toksičnosti, povezane z zdravilom BESPONSA, ga ne smete ponovno zvečati.
Preglednica 2 oziroma 3 prikazuje smernice za prilagajanje odmerkov za hematološko oziroma nehematološko toksičnost. Znotraj cikla zdravljenja (tj. 8. in/ali 15. dan) odmerjanja zdravila BESPONSA ni treba prekiniti zaradi nevtropenije ali trombocitopenije, vendar pa so prekinitve odmerjanja znotraj cikla priporočljive pri nehematološki toksičnosti.
Preglednica 2. Prilagoditve odmerkov za hematološke toksičnosti na začetku cikla zdravljenja (1. dan)
| Hematološka toksičnost | Toksičnost in prilagoditev(-e) odmerka |
| Ravni pred zdravljenjem z zdravilom BESPONSA: | |
| ANC ≥ 1 × 109/l | Če se ANC zmanjša, prekinite naslednji cikel zdravljenja, doklerse ANC ne vrne na ≥ 1 × 109/l. |
| število trombocitov ≥ 50 × 109/la | Če se število trombocitov zmanjša, prekinite naslednji cikelzdravljenja, dokler se njihovo število ne vrne na ≥ 50 × 109/la. |
| ANC < 1 × 109/l in/ali število trombocitov < 50 × 109/la |
Če se ANC in/ali število trombocitov zmanjšata, prekinite naslednji cikel zdravljenja, dokler se ne zgodi vsaj eno od naslednjega:
|
Okrajšava: ANC = absolutno število nevtrofilcev.
a Število trombocitov, ki jih uporabimo za odmerjanje, mora biti neodvisno od transfuzije krvi.
Preglednica 3. Prilagoditve odmerkov za nehematološke toksičnosti kadarkoli med zdravljenjem
| Nehematološka toksičnost | Prilagoditev(-e) odmerka |
| VOD/SOS ali druga huda hepatotoksičnost | Zdravljenje trajno prekinite (glejte poglavje 4.4). |
| celokupni bilirubin > 1,5 × ZMN in AST/ALT > 2,5 × ZMN | Odmerjanje prekinite, dokler se celokupni bilirubin pred vsakim odmerkom ne vrne na ≤ 1,5 × ZMN in AST/ALT na≤ 2,5 × ZMN, razen v primeru Gilbertovega sindroma ali hemolize. Zdravljenje trajno prekinite, če se celokupni bilirubin ne vrne na ≤ 1,5 × ZMN ali če se AST/ALT ne vrne na≤ 2,5 × ZMN (glejte poglavje 4.4). |
| z infuzijo povezana reakcija | Infundiranje prekinite in zagotovite ustrezno medicinsko obravnavo. Glede na resnost z infuzijo povezane reakcije razmislite o prekinitvi infundiranja ali uporabi steroidov in antihistaminikov. Pri resnih ali življenjsko ogrožajočih reakcijahna infuzijo zdravljenje trajno prekinite (glejte poglavje 4.4). |
| nehematološka toksičnoststopnje ≥ 2a (povezana z zdravilom BESPONSA) | Zdravljenje prekinite do izboljšanja na stopnjo 1 ali stopnjo pred zdravljenjem pred vsakim odmerkom. |
Okrajšave: ALT = alanin-aminotransferaza; AST = aspartat-aminotransferaza; ZMN = zgornja meja normale; VOD/SOS = venookluzivna bolezen jeter/sindrom obstrukcije sinusoidov.
a Merila NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (NCI CTCAE – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 3.0.
Preglednica 4 prikazuje smernice za prilagajanje odmerkov glede na trajanje prekinitev odmerjanja zaradi toksičnosti.
Preglednica 4. Prilagoditve odmerkov glede na trajanje prekinitve odmerjanja zaradi toksičnosti
| Trajanje prekinitve odmerjanja zaradi toksičnosti | Prilagoditev(-e) odmerka |
| < 7 dni (v enem ciklu) | Prekinite naslednji odmerek (med odmerki mora miniti vsaj 6 dni). |
| ≥ 7 dni | Izpustite naslednji odmerek v ciklu. |
| ≥ 14 dni | Ko dosežete ustrezno izboljšanje, zmanjšajte celokupni odmerek pri naslednjem ciklu za 25 %. Če je potrebno nadaljnje prilagajanje odmerka, zmanjšajte število odmerkov pri naslednjih ciklih na 2 na cikel. Če bolnik ne prenaša 25-odstotnega zmanjšanja celokupnega odmerka, ki mu sledi zmanjšanje na 2 odmerka na cikel, zdravljenje trajno prekinite. |
| > 28 dni | Razmislite o trajni prekinitvi zdravljenja z zdravilom BESPONSA. |
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Prilagajanje začetnega odmerka glede na starost ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter, ki je opredeljena kot celokupni bilirubin ≤ 1,5 × zgornja meja normale (ZMN) in vrednost aspartat-aminotransferaze (AST)/alanin-aminotransferaze (ALT) ≤ 2,5 × ZMN, prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Za bolnike s celokupnim bilirubinom > 1,5 × ZMN in vrednostjo AST/ALT > 2,5 × ZMN pred odmerjanjem so na voljo le omejeni podatki o varnosti. Odmerjanje prekinite, dokler se vrednost celokupnega bilirubina ne vrne na ≤ 1,5 × ZMN ali vrednost AST/ALT na ≤ 2,5 × ZMN pred vsakim odmerkom, razen v primeru Gilbertovega sindroma ali hemolize. Zdravljenje trajno prekinite, če se vrednost celokupnega bilirubina ne vrne na ≤ 1,5 × ZMN ali če se vrednost AST/ALT ne vrne na ≤ 2,5 × ZMN (glejte preglednico 3 in poglavje 4.4).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina [CLcr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min ali 15-29 ml/min) prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Varnosti in učinkovitosti zdravila BESPONSA pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo niso preučevali.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila BESPONSA pri pediatričnih bolnikih, starih < 1 leto, nista bili dokazani.
Način uporabe
Zdravilo BESPONSA je za intravensko uporabo. Infuzijo je treba dajati v času 1 ure. Da bi zmanjšali tveganje za podaljšanje intervala QT, je treba čas infundiranja pri pediatričnih bolnikih s telesno maso < 35 kg podaljšati na 1,5 ure.
Zdravila BESPONSA ne smete dajati kot hitro intravensko infuzijo ali bolus.
Zdravilo BESPONSA je treba pred uporabo rekonstituirati in razredčiti. Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila BESPONSA pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;
-
bolniki s potrjeno hudo venookluzivno boleznijo jeter/sindromom obstrukcije sinusoidov (VOD/SOS – Veno-Occlusive Liver Disease/Sinusoidal Obstruction Syndrome) v anamnezi ali ki imajo VOD/SOS;
-
bolniki z resno boleznijo jeter (npr. ciroza, nodularna regenerativna hiperplazija, aktivni hepatitis).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Hepatotoksičnost, vključno z VOD/SOS
Pri bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL, ki so prejemali zdravilo BESPONSA, so poročali o hepatotoksičnosti, vključno s hudo, življenjsko ogrožajočo in včasih smrtno VOD /SOS (glejte poglavje 4.8). Pri tej populaciji bolnikov je zdravilo BESPONSA pomembno zvečalo tveganje za VOD/SOS nad tveganje pri standardnih režimih kemoterapije. To tveganje je bilo najizrazitejše pri bolnikih, pri katerih so v nadaljevanju opravili PKMC.
Pri naslednjih podskupinah so poročali o VOD/SOS po PKMC s pogostnostjo ≥ 50 %:
-
pri bolnikih, ki so prejeli pripravljalno shemo za PKMC, ki je vključevala 2 alkilirajoča citostatika;
-
pri bolnikih, starih ≥ 65 let;
-
pri bolnikih z vrednostjo bilirubina v serumu pred PKMC ≥ ZMN.
Izogibajte se uporabi pripravljalnih shem za PKMC, ki vključujejo 2 alkilirajoča citostatika. Pri bolnikih, pri katerih je v prihodnosti verjetno neizogibna uporaba pripravljalnih shem za PKMC, ki vključujejo 2 alkilirajoča citostatika, je pred uporabo zdravila BESPONSA treba skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji.
Pri bolnikih z vrednostjo bilirubina v serumu pred PKMC ≥ ZMN lahko PKMC po zdravljenju z zdravilom BESPONSA opravite šele po skrbnem pretehtanju razmerja med koristmi in tveganji. Če pri teh bolnikih opravite PKMC, jih je treba skrbno spremljati glede znakov in simptomov VOD/SOS (glejte poglavje 4.2).
Drugi bolnikovi dejavniki, ki se zdijo povezani z zvečanim tveganjem za VOD/SOS po PKMC, vključujejo predhodno PKMC, starost ≥ 55 let, bolezen jeter v anamnezi in/ali hepatitis pred zdravljenjem, poznejše linije rešilnega zdravljenja in večje število ciklov zdravljenja.
Pri bolnikih s predhodnim PKMC je pred dajanjem zdravila BESPONSA potreben skrben razmislek. Pri nobenem od bolnikov z recidivno ali refraktarno ALL, ki so jih v kliničnih študijah zdravili z zdravilom BESPONSA, v predhodnih 4 mesecih niso opravili PKMC.
Bolnike z boleznijo jeter v anamnezi je treba pred zdravljenjem z zdravilom BESPONSA skrbno oceniti (npr. z ultrazvočnim slikanjem, testiranjem za virusni hepatitis) za izključitev prisotnosti resne bolezni jeter (glejte poglavje 4.3).
Zaradi tveganja za VOD/SOS sta pri bolnikih, pri katerih bodo opravili PKMC, priporočljiva 2 cikla zdravljenja z inotuzumab ozogamicinom; o tretjem ciklu lahko razmislimo pri tistih bolnikih, ki po dveh ciklih ne dosežejo CR ali CRi in negativnega izvida za MRD (glejte poglavje 4.2).
Vse bolnike, zlasti po PKMC, je treba skrbno spremljati glede znakov in simptomov VOD/SOS. Znaki lahko vključujejo zvečanje celokupnega bilirubina, hepatomegalijo (ki je lahko boleča), hitro zvečanje telesne mase in ascites. Če spremljate samo celokupni bilirubin, morda ne boste odkrili vseh bolnikov, pri katerih obstaja tveganje za VOD/SOS. Pri vseh bolnikih je treba pred vsakim odmerkom zdravila BESPONSA in po njem spremljati jetrne teste, vključno z ALT, AST, celokupnim bilirubinom in alkalno fosfatazo. Pri bolnikih, pri katerih pride do nenormalnih vrednosti jetrnih testov, je treba jetrne teste in klinične znake ter simptome hepatotoksičnosti spremljati pogosteje. Pri bolnikih, pri katerih bodo opravili PKMC, je treba v prvem mesecu po PKMC skrbno spremljati jetrne teste, nato pa manj pogosto v skladu z običajno medicinsko prakso. Zvečanje vrednosti jetrnih testov lahko zahteva prekinitev odmerjanja, zmanjšanje odmerka ali trajno prekinitev zdravljenja z zdravilom BESPONSA (glejte poglavje 4.2).
Če se pojavi VOD/SOS, je treba zdravljenje trajno prekiniti (glejte poglavje 4.2). Če se pojavi huda VOD/SOS, je treba bolnika zdraviti v skladu z običajno medicinsko prakso.
Mielosupresija/citopenije
Pri bolnikih, ki so prejemali inotuzumab ozogamicin, so poročali o nevtropeniji, trombocitopeniji, anemiji, levkopeniji, febrilni nevtropeniji, limfopeniji in pancitopeniji; nekateri od teh primerov so bili življenjsko ogrožajoči (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki so prejemali inotuzumab ozogamicin, so pri nekaterih bolnikih poročali o zapletih, povezanih z nevtropenijo oziroma trombocitopenijo (vključno z okužbami oziroma krvavitvami) (glejte poglavje 4.8).
Pred vsakim odmerkom zdravila BESPONSA je treba spremljati celotno krvno sliko, med zdravljenjem in po PKMC (glejte poglavje 5.1) je treba bolnike spremljati glede znakov in simptomov okužbe, med zdravljenjem pa je treba bolnike spremljati glede krvavitve in drugih učinkov mielosupresije. Med zdravljenjem in po njem je treba po potrebi uporabiti profilaktična zdravila za zdravljenje okužb in izvajati preiskave za spremljanje bolnikov.
Obvladovanje hude okužbe, krvavitve in drugih učinkov mielosupresije, vključno s hudo nevtropenijo ali trombocitopenijo, lahko zahteva prekinitev odmerjanja, zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Reakcije, povezane z infuzijo
Pri bolnikih, ki so prejemali inotuzumab ozogamicin, so poročali o reakcijah, povezanih z infuzijo (glejte poglavje 4.8).
Pred odmerjanjem je priporočljiva premedikacija s kortikosteroidom, antipiretikom in antihistaminikom (glejte poglavje 4.2).
Bolnike je treba med infundiranjem in najmanj 1 uro po koncu infundiranja skrbno spremljati glede morebitnega pojava z infuzijo povezanih reakcij, vključno s simptomi, kot so hipotenzija, vročinski oblivi ali težave z dihanjem. Če se pojavi z infuzijo povezana reakcija, je treba infundiranje prekiniti in zagotoviti ustrezno medicinsko obravnavo. Glede na resnost z infuzijo povezane reakcije je treba razmisliti o prekinitvi infundiranja ali uporabi steroidov in antihistaminikov (glejte poglavje 4.2). Pri hudih ali življenjsko ogrožajočih reakcijah na infuzijo je treba zdravljenje trajno prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Sindrom tumorske lize (TLS – Tumour Lysis Syndrome)
Pri bolnikih, ki so prejemali inotuzumab ozogamicin, so poročali o TLS, ki je lahko življenjsko ogrožajoč ali smrten (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom sta pred odmerjanjem priporočljivi premedikacija za znižanje ravni sečne kisline in hidracija (glejte poglavje 4.2).
Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov TLS in jih zdraviti v skladu z običajno medicinsko prakso.
Podaljšanje intervala QT
Pri bolnikih, ki so prejemali inotuzumab ozogamicin, so opazili podaljšanje intervala QT (glejte poglavji 4.8 in 5.2).
Zdravilo BESPONSA je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki imajo podaljšanje intervala QT v anamnezi ali so nagnjeni k podaljšanju intervala QT, pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da podaljšajo interval QT (glejte poglavje 4.5), ter pri bolnikih z motnjami elektrolitov. Pred začetkom zdravljenja je treba pridobiti EKG in vrednosti elektrolitov in jih med zdravljenjem redno spremljati (glejte poglavji 4.8 in 5.2).
Zvečanje amilaze in lipaze
Pri odraslih in pediatričnih bolnikih, ki so prejemali inotuzumab ozogamicin, so poročali o zvečanih vrednostih amilaze in lipaze (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati glede zvečanih vrednosti amilaze in lipaze, ocenjevati možnost za bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov in jih zdraviti v skladu z običajno medicinsko prakso.
Imunizacije
Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi med zdravljenjem ali po zdravljenju z zdravilom BESPONSA niso preučevali. Cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo najmanj 2 tedna pred zdravljenjem z zdravilom BESPONSA, med zdravljenjem z zdravilom in po zadnjem ciklu zdravljenja, dokler ne pride do porasta limfocitov B.
Pomožne snovi
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 1 mg inotuzumab ozogamicina, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
To zdravilo lahko nadalje pripravimo za dajanje z raztopinami, ki vsebujejo natrij (glejte poglavje 4.2 in 6.6), kar je treba upoštevati pri celotni količini natrija iz vseh virov, ki jo bo prejel bolnik.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli (glejte poglavje 5.2).
Na osnovi podatkov in vitro glede sočasne uporabe inotuzumab ozogamicina z zaviralci ali induktorji citokroma P450 (CYP) ali encimi uridin-difosfo-glukuronoziltransferaz (UGT) za presnovo zdravil ni verjetno, da bi spremenila izpostavljenost N-acetil-gama-kaliheamicin dimetilhidrazidu. Prav tako ni verjetno, da bi inotuzumab ozogamicin in N-acetil-gama-kaliheamicin dimetilhidrazid spremenila izpostavljenost substratov encimov CYP in da bi N-acetil-gama-kaliheamicin dimetilhidrazid spremenil izpostavljenost substratov encimov UGT ali pomembnih prenašalcev zdravil.
Pri bolnikih, ki so prejemali inotuzumab ozogamicin, so opazili podaljšanje intervala QT (glejte poglavje 4.4). Zato je treba skrbno razmisliti glede sočasne uporabe inotuzumab ozogamicina z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT ali povzročajo Torsades de pointes. V primeru kombinacij teh zdravil je treba spremljati interval QT (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi se morajo med zdravljenjem z zdravilom BESPONSA izogibati zanositvi.
Ženske morajo med zdravljenjem z zdravilom BESPONSA in vsaj 8 mesecev po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito metodo kontracepcije. Moški s partnerkami v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom BESPONSA in vsaj 5 mesecev po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito metodo kontracepcije.
Nosečnost
Podatkov o uporabi inotuzumab ozogamicina pri nosečnicah ni. Na podlagi nekliničnih ugotovitev glede varnosti lahko inotuzumab ozogamicin škoduje zarodku/plodu, če ga uporabljamo pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravila BESPONSA se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če morebitna korist za mater odtehta morebitna tveganja za plod. Če inotuzumab ozogamicin uporabljajo nosečnice, če bolnica med prejemanjem inotuzumaba ozogamicina zanosi ali če se z inotuzumab ozogamicinom zdravijo bolniki, ki so partnerji nosečnic, jih je treba seznaniti z morebitno nevarnostjo za plod.
Dojenje
Ni podatkov o prisotnosti inotuzumab ozogamicina ali njegovih presnovkov v materinem mleku, učinkih na dojene otroke ali učinkih na nastajanje mleka. Zaradi možnosti za neželene učinke pri dojenih otrocih ženske med zdravljenjem z zdravilom BESPONSA in vsaj 2 meseca po zadnjem odmerku ne smejo dojiti (glejte poglavje 5.3).
Plodnost
Na podlagi nekliničnih ugotovitev lahko zdravljenje z inotuzumab ozogamicinom ogrozi plodnost pri moških in ženskah (glejte poglavje 5.3). Podatkov o plodnosti pri bolnikih ni. Moški in ženske se morajo pred zdravljenjem posvetovati glede ohranjanja plodnosti.
Zdravilo BESPONSA ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri bolnikih se lahko med zdravljenjem z zdravilom BESPONSA pojavi utrujenost (glejte poglavje 4.8). Zato je med vožnjo ali upravljanjem strojev priporočljiva previdnost.
Povzetek varnostnega profila pri odraslih bolnikih
Najpogostejši (≥ 20 %) neželeni učinki pri odraslih bolnikih so bili trombocitopenija (51 %), nevtropenija (49 %), okužba (48 %), anemija (36 %), levkopenija (35 %), utrujenost (35 %), krvavitev
(33 %), pireksija (32 %), navzea (31 %), glavobol (28 %), febrilna nevtropenija (26 %), zvečanje vrednosti transaminaz (26 %), bolečine v trebuhu (23 %), zvečanje vrednosti gama-glutamiltransferaze (GGT) (21 %) in hiperbilirubinemija (21 %).
Pri odraslih bolnikih, ki so prejemali zdravilo BESPONSA, so bili najpogostejši (≥ 2 %) resni neželeni učinki okužba (23 %), febrilna nevtropenija (11 %), krvavitev (5 %), bolečine v trebuhu (3 %), pireksija (3 %), VOD/SOS (2 %) in utrujenost (2 %).
Preglednica neželenih učinkov
Preglednica 5 prikazuje neželene učinke, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL, ki so prejemali zdravilo BESPONSA.
Neželeni učinki so predstavljeni po organskih sistemih in pogostnosti pojavljanja skladno z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Preglednica 5. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih z recidivno ali refraktarno prekurzorsko B-celično ALL, ki so prejemali zdravilo BESPONSA
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužbaa (48 %) (vključuje sepso in bakteriemijo) [17 %],glivična okužba [9 %], okužba spodnjih dihal [12 %], okužba zgornjih dihal [12 %],bakterijska okužba [1 %], virusna okužba [7 %], okužba prebavil[4 %], okužba kože [4 %] | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | febrilna nevtropenija (26 %) nevtropenija (49 %)trombocitopenija (51 %)levkopenija (35 %)limfopenija (18 %)anemija (36 %) | pancitopenijab (2 %) |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost (1 %) | |
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit (12 %) | sindrom tumorske lize (2 %) hiperurikemija (4 %) |
| Bolezni živčevja | glavobol (28 %) | |
| Žilne bolezni | krvavitevc (33 %) (vključujekrvavitev v centralnem živčnem sistemu [1 %], krvavitev v |
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti |
| zgornjih prebavilih [6 %],krvavitev v spodnjih prebavilih [4 %], epistakso [15 %]) | ||
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu (23 %) bruhanje (15 %)diareja (17 %)navzea (31 %)stomatitis (13 %)zaprtje (17 %) | ascites (4 %)napihnjenost trebuha (6 %) |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | hiperbilirubinemija (21 %) zvečanje vrednosti transaminaz (26 %)zvečanje vrednosti GGT (21 %) | VOD/SOS (3 % [pred PKMC]d) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija (32 %)utrujenost (35 %)mrzlica (11 %) | |
| Preiskave | zvečanje vrednosti alkalne fosfataze (13 %) | podaljšan interval QT na EKG (1 %)zvečanje vrednosti amilaze (5 %) zvečanje vrednosti lipaze (9 %) |
| Poškodbe in zastrupitve in zapletipri posegih | z infuzijo povezana reakcija(10 %) |
Neželeni učinki so vključevali dogodke iz vseh vzrokov, ki so se pojavili zaradi zdravljenja na 1. dan 1. cikla ali po njem v 42 dneh po zadnjem odmerku zdravila BESPONSA, vendar pred začetkom novega zdravljenja proti rakavemu obolenju (vključno s PKMC).
Priporočene izraze so pridobili z uporabo medicinskega slovarja za regulatorne aktivnosti (MedDRA – Medical Dictionary for Regulatory Activities), različica 19.1.
Okrajšave: ALL = akutna limfoblastna levkemija; VOD/SOS = venookluzivna bolezen jeter/sindrom obstrukcije sinusoidov; EKG = elektrokardiogram; GGT = gama-glutamiltransferaza; PKMC = presaditev krvotvornih matičnih celic.
a Okužba vključuje tudi druge vrste okužb (11 %). Opomba: bolniki so lahko imeli > 1 vrsto okužbe.
b Pancitopenija vključuje naslednje priporočene izraze, o katerih so poročali: odpoved kostnega mozga, febrilna aplazija kostnega mozga in pancitopenija.
c Krvavitev vključuje tudi druge vrste krvavitev (17 %). Opomba: bolniki so lahko imeli > 1 vrsto krvavitve.
d VOD/SOS vključuje 1 dodatnega bolnika, ki se mu je VOD pojavila 56. dan brez posredovanja s PKMC. O VOD/SOS so poročali tudi pri 18 bolnikih, pri katerih so po zdravljenju opravili PKMC.
Povzetek varnostnega profila pri pediatričnih bolnikih
V kohortah 1. faze in 2. faze študije ITCC-059 so zdravilo BESPONSA ocenjevali pri 53 pediatričnih bolnikih, starih ≥ 1 in < 18 let, z recidivno ali refraktarno prekurzorsko B-celično ALL, pozitivno na CD22 (glejte poglavje 5.1).
Najpogostejši (> 30 %) neželeni učinki v študiji pri pediatričnih bolnikih (n = 53) so bili trombocitopenija (51 %), pireksija (49 %), anemija (45 %), bruhanje (45 %), nevtropenija (40 %),
okužba (38 %), krvavitev (36 %), levkopenija (32 %) in navzea (32 %).
Najpogostejši (≥ 2 %) resni neželeni učinki v študiji pri pediatričnih bolnikih so bili febrilna nevtropenija (15 %), VOD (15 %) in okužba (13 %).
V kohorti 3 2. faze študije ITCC‑059 je imelo petintrideset bolnikov z BCP‑ALL ob prvem relapsu in zelo visokim tveganjem vsaj en neželeni učinek stopnje ≥ 3. Najpogostejši nehematološki neželeni učinek je bila vročina (57%). Pri 23 transplantiranih bolnikih so poročali o 4 primerih SOS (17,4 %) (glejte poglavje 5.1).
Preglednica neželenih učinkov
Preglednica 6 prikazuje neželene učinke, o katerih so poročali pri pediatričnih bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL, ki so prejemali zdravilo BESPONSA.
Neželeni učinki so predstavljeni po organskih sistemih in pogostnosti pojavljanja skladno z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Preglednica 6. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri pediatričnih bolnikih z recidivno ali refraktarno prekurzorsko B-celično ALL, ki so prejemali zdravilo BESPONSA*
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužbaa** (38 %) | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | trombocitopenija (51 %)anemija (45 %)nevtropenijab (40 %)levkopenijac (32 %)febrilna nevtropenija (28 %) limfopenijad (13 %) | |
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit (11 %) sindrom tumorske lize (11 %) | |
| Bolezni živčevja | glavobole (21 %) | |
| Žilne bolezni | krvavitevf** (36 %) | |
| Bolezni prebavil | bruhanje (45 %)navzea (32 %)bolečine v trebuhu (25 %) zaprtje (19 %)stomatitis** (17 %)diareja (11 %) | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | venookluzivna bolezeng (15 %) | hiperbilirubinemijah (9 %) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija (49 %)utrujenosti** (17 %) | mrzlica (7,5 %) |
| Preiskave | zvečanje vrednosti transaminazj (25 %)zvečanje vrednostigama-glutamiltransferaze (17 %) | podaljšan interval QT na elektrokardiogramuk (1,9 %) |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | z infuzijo povezana reakcijal (8 %) |
Neželeni učinki so vključevali dogodke iz vseh vzrokov, ki so se pojavili zaradi zdravljenja na 1. dan 1. cikla ali po njem v 10 tednih po zadnjem odmerku zdravila BESPONSA ali 1 dan pred začetkom novega zdravljenja proti rakavemu obolenju, do česarkoli je prišlo v 1 letu po prvem odmerku, ne glede na vzrok.
Priporočene izraze so pridobili z uporabo medicinskega slovarja za regulatorne aktivnosti (MedDRA – Medical Dictionary for Regulatory Activities), različica 25.1.
* neželeni učinki monoterapije 1. in 2. faze, zajeti v preglednici** enkratni dogodek
a Okužba vključuje vse priporočene izraze, o katerih so poročali pri organskem sistemu Infekcijske in parazitske bolezni. Ti so zajemali različne bakterijske, virusne in glivične okužbe, ki so prizadele več organov in sistemov, vključno s hudimi primeri, ki so napredovali v sepso.
b Nevtropenija vključuje naslednja priporočena izraza: nevtropenija in zmanjšanje števila nevtrofilcev.
c Levkopenija vključuje naslednje priporočene izraze: levkopenija, monocitopenija in zmanjšanje števila belih krvnih celic.
d Limfopenija vključuje naslednja priporočena izraza: limfopenija in zmanjšanje števila limfocitov.
e Glavobol vključuje naslednje priporočene izraze: glavobol, migrena in sinusni glavobol.
f Krvavitev vključuje vse priporočene izraze, o katerih so poročali v sklopu izrazov, povezanih s krvavitvijo pri zoženih standardiziranih poizvedbah v slovarju MedDRA (razen laboratorijskih izrazov), ter zajemajo različne krvavitve, ki prizadenejo več organov in organskih sistemov.
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti |
g Venookluzivna bolezen vključuje naslednja priporočena izraza: venookluzivna bolezen in venookluzivna bolezen jeter.
h Hiperbilirubinemija vključuje naslednja priporočena izraza: zvečanje vrednost bilirubina v krvi in hiperbilirubinemija.
i Utrujenost vključuje naslednja priporočena izraza: astenija in utrujenost.
j Zvečanje vrednosti transaminaz vključuje naslednje priporočene izraze: zvečanje vrednosti
aspartat-aminotransferaze in zvečanje vrednosti alanin-aminotransferaze, hepatocelularna poškodba in hipertransaminazemija.
k Ugotovitve v povezavi z največjim podaljšanjem intervala QTc, korigiranega glede na srčni utrip s popravkom Fridericia,od izhodišča (QTcF) ≥ 60 ms in največjo absolutno vrednostjo intervala QTcF med zdravljenjem
> 500 ms brez pomembnih neželenih učinkov na srce so bile predstavljene v poglavju Podaljšanje intervala QT.
l Z infuzijo povezana reakcija vključuje naslednja priporočena izraza: z infuzijo povezana reakcija in preobčutljivost.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hepatotoksičnost, vključno z VOD/SOS
V ključni klinični študiji pri odraslih bolnikih (n = 164) so o VOD/SOS poročali pri 23 (14 %) bolnikih, vključno s 5 (3 %) bolniki med zdravljenjem v študiji ali spremljanjem po študiji brez posredovanja s PKMC. Izmed 79 bolnikov, pri katerih so opravili PKMC (8 od njih je po zdravljenju z zdravilom BESPONSA prejelo dodatno rešilno zdravljenje, preden so pri njih opravili PKMC), so o VOD/SOS poročali pri 18 (23 %) bolnikih. Pet (5) od 18 primerov VOD/SOS, ki so se pojavili po PKMC, je bilo smrtnih (glejte poglavje 5.1).
O VOD/SOS so poročali do 56 dni po zadnjem odmerku inotuzumab ozogamicina brez posredovanja s PKMC. Mediani čas od PKMC do pojava VOD/SOS je bil 15 dni (razpon: 3–57 dni). Od 5 bolnikov, pri katerih se je med zdravljenjem z inotuzumab ozogamicinom, vendar brez posredovanja s PKMC, pojavila VOD/SOS, so pri 2 bolnikih pred zdravljenjem z zdravilom BESPONSA opravili tudi PKMC.
Od bolnikov, pri katerih so po zdravljenju z zdravilom BESPONSA opravili PKMC, so o VOD/SOS poročali pri 5/11 (46 %) bolnikov, pri katerih so PKMC opravili pred zdravljenjem z zdravilom BESPONSA in po njem, ter pri 13/68 (19 %) bolnikov, pri katerih so PKMC opravili šele po zdravljenju z zdravilom BESPONSA.
Glede na druge dejavnike tveganja so o VOD/SOS poročali pri 6/11 (55 %) bolnikov, ki so prejeli pripravljalno shemo za PKMC, ki je vključevala 2 alkilirajoča citostatika, in pri 9/53 (17 %) bolnikov, ki so prejeli pripravljalno shemo za PKMC, ki je vključevala 1 alkilirajoči citostatik, pri 7/17 (41 %) bolnikov, starih ≥ 55 let, in pri 11/62 (18 %) bolnikov, starih < 55 let, ter pri 7/12 (58 %) bolnikov, pri katerih je bila pred PKMC vrednost bilirubina v serumu ≥ ZMN, in pri 11/67 (16 %) bolnikov, pri katerih je bila pred PKMC vrednost bilirubina v serumu < ZMN.
V ključni študiji pri odraslih bolnikih (n = 164) so o hiperbilirubinemiji oziroma zvečanju vrednosti transaminaz poročali pri 35 (21 %) oziroma 43 (26 %) bolnikih. O hiperbilirubinemiji oziroma zvečanju vrednosti transaminaz stopnje ≥ 3 so poročali pri 9 (6 %) oziroma 11 (7 %) bolnikih.
Mediani čas do pojava hiperbilirubinemije oziroma zvečanja vrednosti transaminaz je bil 73 dni oziroma 29 dni.
V študiji pri pediatričnih bolnikih (n = 53) se je VOD pojavila pri 8 (15 %) bolnikih, ki so se zdravili samo z zdravilom BESPONSA. Od 26 pediatričnih bolnikov, pri katerih so opravili PKMC, se je VOD pojavila pri 5 (19 %) bolnikih.
Pri pediatričnih bolnikih je prišlo do nenormalnih izvidov jetrnih preiskav z zvečanji vrednosti AST, ALT in bilirubina v krvi stopnje 3 ali 4 pri 11/53 (21 %), 11/53 (21 %) oziroma 5/53 (9 %) bolnikov.
Za klinično obvladovanje hepatotoksičnosti, vključno z VOD/SOS, glejte poglavje 4.4.
Mielosupresija/citopenije
V ključni študiji pri odraslih bolnikih (n = 164) so o trombocitopeniji oziroma nevtropeniji poročali pri 83 (51 %) oziroma 81 (49 %) bolnikih. O trombocitopeniji oziroma nevtropeniji stopnje 3 so poročali
pri 23 (14 %) oziroma 33 (20 %) bolnikih. O trombocitopeniji oziroma nevtropeniji stopnje 4 so poročali pri 46 (28 %) oziroma 45 (27 %) bolnikih. O febrilni nevtropeniji, ki je lahko življenjsko ogrožajoča, so poročali pri 43 (26 %) bolnikih.
V študiji pri pediatričnih bolnikih (n = 53) so o anemiji stopnje 3 oziroma febrilni nevtropeniji stopnje 3 poročali pri 20 (38 %) oziroma 15 (28 %) bolnikih. O zmanjšanju števila trombocitov
(n = 27 [51 %]) stopnje 4 so poročali pri 22 (42 %) bolnikih. O zmanjšanju števila nevtrofilcev (n = 21 [40 %]) stopnje 4 so poročali pri 17 (32 %) bolnikih.
Za klinično obvladovanje mielosupresije/citopenij glejte poglavje 4.4.
Okužbe
V ključni študiji pri odraslih bolnikih (n = 164) so o okužbah, vključno z resnimi okužbami, od katerih so bile nekatere življenjsko ogrožajoče ali smrtne, poročali pri 79 (48 %) bolnikih. Pogostnosti določenih vrst okužb so bile: sepsa in bakteriemija (17 %), okužba spodnjih dihal (12 %), okužba zgornjih dihal (12 %), glivična okužba (9 %), virusna okužba (7 %), okužba prebavil (4 %), okužba kože (4 %) in bakterijska okužba (1 %). O smrtnih okužbah, vključno s pljučnico, nevtropenično sepso, sepso, septičnim šokom in sepso, ki jo povzroča bakterija Pseudomonas aeruginosa, so poročali pri 8 (5 %) bolnikih.
V študiji pri pediatričnih bolnikih (n = 53) so se okužbe pojavile pri 23 (43 %) bolnikih. Pogostnosti določenih vrst okužb so bile: rinitis stopnje 1/2, sepsa stopnje 3 ali višje (n = 4 [8 %] vsaka), okužba, povezana s pripomočkom, stopnje 3/4 in okužba kože stopnje 1/3 (n = 3 [6 %] vsaka).
Za klinično obvladovanje okužb glejte poglavje 4.4.
Krvavitev
V ključni klinični študiji pri odraslih bolnikih (n = 164) so o krvavitvah, ki so bile večinoma blage, poročali pri 54 (33 %) bolnikih. Pogostnosti določenih vrst krvavitev so bile: epistaksa (15 %), krvavitev v zgornjih prebavilih (6 %), krvavitev v spodnjih prebavilih (4 %) in krvavitev v centralnem živčnem sistemu (CŽS) (1 %). O krvavitvah stopnje 3/4 so poročali pri 8/164 (5 %) bolnikov. Poročali so o eni krvavitvi stopnje 5 (intraabdominalna krvavitev).
V študiji pri pediatričnih bolnikih (n = 53) se je krvavitev pojavila pri 22 (42 %) bolnikih. Pogostnosti določenih vrst krvavitev so bile: hematom pri 8 (15 %) bolnikih, krvavitev v ustih pri 6 (11 %) bolnikih in epistaksa pri 6 (11 %) bolnikih.
Za klinično obvladovanje krvavitev glejte poglavje 4.4.
Z infuzijo povezane reakcije
V ključni študiji pri odraslih bolnikih (n = 164) so o reakcijah, povezanih z infuzijo, poročali pri 17 (10 %) bolnikih. Vsi dogodki so bili stopnje resnosti ≤ 2. Z infuzijo povezane reakcije so se običajno pojavile v 1. ciklu in kmalu po koncu infundiranja inotuzumab ozogamicina ter so izzvenele spontano ali z medicinsko obravnavo.
V študiji pri pediatričnih bolnikih (n = 53) so o reakcijah, povezanih z infuzijo, poročali pri 23 (43 %) bolnikih. Najpogosteje so poročali o pireksiji (n = 17 [32 %]), ki je bila v vseh primerih stopnje 1 ali 2.
Za klinično obvladovanje z infuzijo povezanih reakcij glejte poglavje 4.4.
Sindrom tumorske lize (TLS)
V ključni študiji pri odraslih bolnikih (n = 164) so o TLS, ki je lahko življenjsko ogrožajoč ali smrten, poročali pri 4/164 (2 %) bolnikov. O TLS stopnje 3/4 so poročali pri 3 (2 %) bolnikih. TLS se je pojavil kmalu po koncu infundiranja inotuzumab ozogamicina ter je izzvenel z medicinsko obravnavo.
V študiji pri pediatričnih bolnikih (n = 53) se je pri 6 (11 %) bolnikih pojavil sindrom TLS stopnje 3. Za klinično obvladovanje TLS glejte poglavje 4.4.
Podaljšanje intervala QT
V ključni študiji pri odraslih bolnikih (n = 164) so največja podaljšanja QTcF ≥ 30 ms in ≥ 60 ms od izhodišča izmerili pri 30/162 (19 %) in 4/162 (3 %) bolnikov. Podaljšanje intervala QTcF za > 450 ms so opazili pri 26/162 (16 %) bolnikov. Noben bolnik ni imel podaljšanega intervala QTcF za
> 500 ms. O podaljšanju intervala QT stopnje 2 so poročali pri 2/164 (1 %) bolnikov. O podaljšanju intervala QT stopnje ≥ 3 ali dogodkih Torsades de pointes niso poročali.
V študiji pri pediatričnih bolnikih (n = 53) se je podaljšanje intervala QTcF za > 60 ms od izhodišča pojavilo pri 7/49 (14 %) bolnikov, o pomembnih neželenih učinkih na srce pa niso poročali. Pri 3/52 (6 %) bolnikov je bila vrednost intervala QTcF > 500 ms, o povezanih neželenih učinkih pa niso poročali. V kohortah z monoterapijo se je pri 1 (1,9 %) bolniku pojavilo podaljšanje intervala QT stopnje resnosti 1, ki pa je izzvenelo še isti dan.
Za redno spremljanje vrednosti EKG in elektrolitov glejte poglavje 4.4.
Zvečanje vrednosti amilaze in lipaze
V ključni študiji pri odraslih bolnikih (n = 164) so o zvečanjih vrednosti amilaze oziroma lipaze poročali pri 8 (5 %) oziroma 15 (9 %) bolnikih. O zvečanjih vrednosti amilaze oziroma lipaze stopnje
≥ 3 so poročali pri 3 (2 %) oziroma 7 (4 %) bolnikih.
V študiji pri pediatričnih bolnikih (n = 53) so o zvečanjih vrednosti amilaz stopnje 1 poročali pri 1 (2 %) bolniku.
Za redno spremljanje zvečanja vrednosti amilaze in lipaze glejte poglavje 4.4. Imunogenost
V kliničnih študijah z inotuzumab ozogamicinom pri odraslih bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL je bilo 7/236 (3 %) bolnikov pozitivnih na protitelesa proti inotuzumab ozogamicinu (ADA – anti-drug antibodies). Noben bolnik ni bil pozitiven na nevtralizirajoča ADA. Pri bolnikih, ki so bili pozitivni na ADA, z analizo populacijske farmakokinetike niso odkrili učinkov na očistek zdravila BESPONSA. Število bolnikov s pozitivnimi ADA je bilo premajhno, da bi lahko ocenili vpliv ADA na učinkovitost in varnost.
V klinični študiji ITCC-059 z inotuzumab ozogamicinom pri pediatričnih bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL (n = 51) je bila pojavnost ADA proti inotuzumab ozogamicinu 0 %.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah pri bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL so bili največji enkratni oziroma večkratni odmerki inotuzumab ozogamicina 0,8 mg/m2 oziroma 1,8 mg/m2 na cikel, ki so jih dajali kot 3 deljene odmerke 1. (0,8 mg/m2), 8. (0,5 mg/m2) in 15. dan (0,5 mg/m2) (glejte poglavje 4.2).
Preveliko odmerjanje lahko povzroči neželene učinke, ki so skladni z učinki, opaženimi pri priporočenem terapevtskem odmerku (glejte poglavje 4.8).
V primeru prevelikega odmerjanja je treba infundiranje začasno prekiniti in bolnike spremljati glede jetrne in hematološke toksičnosti (glejte poglavje 4.2). Ko vsi toksični učinki izzvenijo, je treba razmisliti o ponovni uvedbi zdravila BESPONSA s pravilnim terapevtskim odmerkom.
Farmakološke lastnosti - Besponsa 1 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe in imunomodulatorji, monoklonska protitelesa ter konjugati protiteles in zdravil, zaviralci CD22 (označevalec pripadnosti 22), oznaka ATC: L01FB01.
Mehanizem delovanja
Inotuzumab ozogamicin je ADC, sestavljen iz monoklonskega protitelesa usmerjenega proti CD22 in kovalentno vezanega na N-acetil-gama-kaliheamicin dimetilhidrazid. Inotuzumab je humanizirano protitelo, imunoglobulin razreda G podtipa 4 (IgG4), ki specifično prepoznava humani CD22. Majhna molekula, N-acetil-gama-kaliheamicin, je citotoksično zdravilo.
N-acetil-gama-kaliheamicin je na protitelo kovalentno vezan preko povezovalca, katerega cepitev je kislinsko sprožena. Neklinični podatki kažejo, da zdravilo BESPONSA deluje proti rakavim obolenjem zaradi vezave ADC na tumorske celice z izraženim CD22, čemur sledi internalizacija kompleksa ADC-CD22, in znotrajcelično sproščanje N-acetil-gama-kaliheamicin dimetilhidrazida preko hidrolitske cepitve povezovalca. Aktivacija N-acetil-gama-kaliheamicin dimetilhidrazida inducira pretrganja dvojno vijačne DNK, kar posledično inducira zaustavitev celičnega cikla in apoptotično celično smrt.
Klinična učinkovitost in varnost
Bolniki z recidivno ali refraktarno ALL, ki so za ALL prejeli 1 ali 2 predhodna režima zdravljenja – Študija 1
Varnost in učinkovitost zdravila BESPONSA pri bolnikih s CD22-pozitivno recidivno ali refraktarno ALL so ocenili v odprti, mednarodni, multicentrični študiji 3. faze (Študija 1), v kateri so bolnike randomizirali na prejemanje zdravila BESPONSA (n = 164; 164 jih je prejelo zdravljenje) ali na kemoterapijo po izbiri raziskovalca (n = 162; 143 jih je prejelo zdravljenje), natančneje fludarabin + citarabin + granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (FLAG) (n = 102; 93 jih je prejelo zdravljenje), mitoksantron/citarabin (MXN/Ara-C) (n = 38; 33 jih je prejelo zdravljenje) ali velike odmerke citarabina (HiDAC) (n = 22; 17 jih je prejelo zdravljenje).
Za vključitev so bili primerni bolniki, stari ≥ 18 let, z recidivno ali refraktarno prekurzorsko B-celično ALL, pozitivno na CD22, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+) ali brez njega (Ph-).
Izraženost CD22 so ocenjevali s pretočno citometrijo na osnovi aspirata kostnega mozga. Pri bolnikih z nezadostnim vzorcem aspirata kostnega mozga so testirali vzorec periferne krvi. Druga možnost je bila, da so izraženost CD22 pri bolnikih z nezadostnim aspiratom kostnega mozga in nezadostnimi blasti v obtoku ocenjevali imunohistokemijsko.
V klinični študiji je bila občutljivost nekaterih lokalnih preskusov manjša kot občutljivost preskusa centralnega laboratorija, zato je treba uporabljati samo validirane preskuse z dokazano veliko občutljivostjo.
Zahtevali so, da morajo vsi bolniki imeti ≥ 5 % blastov v kostnem mozgu in so za ALL prejeli 1 ali 2 predhodna režima indukcijske kemoterapije. Bolniki s Ph+ prekurzorsko B-celično ALL so morali biti predhodno neuspešno zdravljeni z vsaj 1 TKI druge ali tretje generacije in standardno
kemoterapijo. Preglednica 1 (glejte poglavje 4.2) prikazuje režim odmerjanja za zdravljenje bolnikov.
Sočasna primarna opazovana dogodka sta bila CR/CRi, ki ju je ocenjeval slepi, neodvisni Odbor za presojo opazovanih dogodkov (EAC – Endpoint Adjudication Committee), in celokupno preživetje (OS – Overall Survival). Sekundarni opazovani dogodki so vključevali negativen izvid za MRD, trajanje remisije (DoR – Duration of Remission), stopnjo PKMC in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression-Free Survival). Primarno analizo CR/CRi in negativnega izvida za MRD so opravili pri prvotnih 218 randomiziranih bolnikih, analizo OS, PFS, DoR in stopnje PKMC pa pri vseh 326 randomiziranih bolnikih.
Od vseh 326 randomiziranih bolnikov (populacija ITT) je 215 (66 %) bolnikov prejelo 1 predhodni režim zdravljenja, 108 (33 %) bolnikov pa je prejelo 2 predhodna režima zdravljenja za ALL. Mediana starost je bila 47 let (razpon: 18-79 let), 206 (63 %) bolnikov je imelo prvo remisijo trajajočo
< 12 mesecev in pri 55 (17 %) bolnikov so pred prejemom zdravila BESPONSA ali kemoterapije po izbiri raziskovalca opravili PKMC. Obe zdravljeni skupini sta bili na splošno uravnoteženi z vidika izhodiščnih demografskih značilnosti in značilnosti bolezni. Skupno 276 (85 %) bolnikov je imelo Ph-ALL. Od 49 (15 %) bolnikov s Ph+ ALL 4 bolniki niso prejeli predhodnega TKI, 28 jih je prejelo en predhodni TKI in 17 jih je prejelo 2 predhodna TKI. Najpogosteje prejeti TKI je bil dasatinib (42 bolnikov), sledil mu je imatinib (24 bolnikov).
Osnovne značilnosti so bile podobne pri vseh začetnih 218 randomiziranih bolnikih.
Od 326 bolnikov (populacija ITT) je 253 bolnikov imelo vzorce, ki so bili ocenljivi za preskus za CD22 tako v lokalnem kot tudi v centralnem laboratoriju. Rezultati preskusov centralnega oziroma lokalnega laboratorija kažejo, da je 231/253 (91,3 %) bolnikov oziroma 130/253 (51,4 %) bolnikov imelo ≥ 70% CD22-pozitivnih levkemičnih blastov ob izhodišču.
Preglednica 7 prikazuje rezultate učinkovitosti iz te študije.
Preglednica 7. Študija 1: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih, starih ≥ 18 let, z recidivno ali refraktarno prekurzorsko B-celično ALL, ki so prejeli 1 ali 2 predhodna režima zdravljenja za ALL
| Zdravilo BESPONSA (n = 109) | HiDAC, FLAG ali MXN/Ara-C (n = 109) | |
| CRa/CRib; n (%) [95 % IZ] | 88 (80,7 %)[72,1 % - 87,7 %] | 32 (29,4 %)[21,0 % - 38,8 %] |
| 2-stranska vrednost p < 0,0001 | ||
| CRa; n (%) [95 % IZ] | 39 (35,8 %)[26,8 % - 45,5 %] | 19 (17,4 %)[10,8 % - 25,9 %] |
| 2-stranska vrednost p = 0,0022 | ||
| CRib; n (%) [95 % IZ] | 49 (45,0 %)[35,4 % - 54,8 %] | 13 (11,9 %)[6,5 % - 19,5 %] |
| 2-stranska vrednost p < 0,0001 | ||
| Negativen izvid za MRDc pri bolnikih, ki so dosegli CR/CRi; stopnjad (%) [95 %IZ] | 69/88 (78,4 %)[68,4 % - 86,5 %] | 9/32 (28,1 %)[13,7 % - 46,7 %] |
| 2-stranska vrednost p < 0,0001 | ||
| Zdravilo BESPONSA (n = 164) | HiDAC, FLAG ali MXN/Ara-C (n = 162) | |
| Mediano OS; meseci [95 % IZ] | 7,7[6,0-9,2] | 6,2[4,7-8,3] |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ) = 0,751 (0,588-0,959) 2-stranska vrednost p = 0,0210 | ||
| Mediano PFSe,f; meseci [95 % IZ] | 5,0[3,9-5,8] | 1,7[1,4-2,1] |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ) = 0,450 (0,348-0,581) 2-stranska vrednost p < 0,0001 | ||
| Mediano DoRg; meseci [95 % IZ] | 3,7[2,8-4,6] | 0,0[-,-] |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ) = 0,471 (0,366-0,606) 2-stranska vrednost p < 0,0001 | ||
Okrajšave: ALL = akutna limfoblastna levkemija; ANC = absolutno število nevtrofilcev; Ara-C = citarabin; IZ = interval zaupanja; CR = popolna remisija; CRi = popolna remisija z delnim hematološkim okrevanjem; DoR = trajanje remisije; EAC = Odbor za presojo opazovanih dogodkov; FLAG = fludarabin + citarabin +
granulocitne kolonije stimulirajoči faktor; HiDAC = veliki odmerki citarabina; PKMC = presaditev krvotvornih matičnih celic; ITT = populacija, ki so jo nameravali zdraviti (Intent-To-Treat); MRD = minimalna rezidualna bolezen; MXN = mitoksantron; n = število bolnikov; OS = celokupno preživetje; PFS = preživetje brez napredovanja bolezni.
a CR je odbor EAC opredelil kot < 5 % blastov v kostnem mozgu in odsotnost levkemičnih blastov v periferni krvi, popolno izboljšanje periferne krvne slike (trombociti ≥ 100 × 109/l in ANC ≥ 1 × 109/l) ter izboljšanje stanja katerekoli ekstramedularne bolezni.
b CRi je odbor EAC opredelil kot < 5 % blastov v kostnem mozgu in odsotnost levkemičnih blastov v periferni krvi, delno izboljšanje periferne krvne slike (trombociti < 100 × 109/l in/ali ANC < 1 × 109/l) ter izboljšanje stanja katerekoli ekstramedularne bolezni.
c Negativen izvid za MRD so opredelili s pretočno citometrijo kot levkemične celice, ki predstavljajo < 1 × 10-4 (< 0,01 %) jedrnih celic kostnega mozga.
d Stopnjo je odbor EAC opredelil kot število bolnikov, ki so dosegli negativen izvid za MRD, deljeno s skupnim številom bolnikom, ki so dosegli CR/CRi.
e PFS so opredelili kot čas od datuma randomizacije do najzgodnejšega datuma naslednjih dogodkov: smrt, napredovala bolezen (vključno z objektivnim napredovanjem, ponovitvijo bolezni od CR/CRi, prekinitvijo zdravljenja zaradi splošnega poslabšanja zdravstvenega stanja) in začetek novega indukcijskega zdravljenja ali PKMC po zdravljenju brez dosežene CR/CRi.
f Pri standardni definiciji PFS, opredeljeni kot čas od datuma randomizacije do najzgodnejšega datuma naslednjih dogodkov: smrt, napredovala bolezen (vključno z objektivnim napredovanjem in ponovitvijo bolezni od CR/CRi), je bilo razmerje ogroženosti 0,568 (2-stranska vrednost p = 0,0002) in mediana PFS za zdravilo BESPONSA 5,6 mesecev ter za kemoterapijo po izbiri raziskovalca 3,7 mesecev.
g Trajanje remisije so opredelili kot čas od prvega odziva CRa ali CRib po oceni raziskovalca do datuma dogodka PFS ali datuma krnjenja, če niso zabeležili nobenega dogodka PFS. Analiza je temeljila na populaciji ITT z bolniki brez remisije, ki so jih obravnavali kot dogodek s trajanjem nič.
Od prvotnih 218 randomiziranih bolnikov je v skupini, ki so jo zdravili z zdravilom BESPONSA, CR/CRi v 1. oziroma 2. ciklu doseglo 64/88 (73 %) oziroma 21/88 (24 %) bolnikov. Noben dodaten bolnik v skupini, ki so jo zdravili z zdravilom BESPONSA, ni dosegel CR/CRi po 3. ciklu.
CR/CRi in negativni izvidi za MRD pri prvotnih 218 randomiziranih bolnikih so bili skladni s tistimi, ki so jih opazili pri vseh 326 randomiziranih bolnikih.
Med vsemi 326 randomiziranimi bolniki je bila verjetnost preživetja po 24 mesecih 22,8 % v skupini z zdravilom BESPONSA in 10 % v skupini s kemoterapijo po izbiri raziskovalca.
Pri skupno 79/164 (48,2 %) bolnikov v skupini z zdravilom BESPONSA in 36/162 (22,2 %) bolnikov v skupini s kemoterapijo po izbiri raziskovalca so v nadaljevanju opravili PKMC. To je vključevalo 70 bolnikov v skupini z zdravilom BESPONSA in 18 bolnikov v skupini s kemoterapijo po izbiri raziskovalca, ki so nadaljevali neposredno na PKMC. Pri bolnikih, ki so nadaljevali neposredno na PKMC, je bil mediani razmik od zadnjega odmerka inotuzumab ozogamicina do PKMC 4,8 tednov (razpon: 1-19 tednov). Pri bolnikih, ki so jim opravili PKMC, so opazili izboljšanje OS za zdravilo
BESPONSA v primerjavi s skupino s kemoterapijo po izbiri raziskovalca. Čeprav je bila pogostnost zgodnjih smrti po PKMC (100. dan) večja v skupini z zdravilom BESPONSA, so za zdravilo BESPONSA obstajali dokazi o poznejšem izboljšanju preživetja. Pri bolnikih, ki so jim v nadaljevanju opravili PKMC, je bila mediana OS 11,9 mesecev (95 % IZ: 9,2; 20,6) za zdravilo BESPONSA v primerjavi z 19,8 mesecev (95 % IZ: 14,6; 26,7) za kemoterapijo po izbiri raziskovalca. Po 24 mesecih je bila verjetnost preživetja 38,0 % (95 % IZ: 27,4; 48,5) v primerjavi s 35,5 % (95 % IZ: 20,1; 51,3) za zdravilo BESPONSA oziroma kemoterapijo po izbiri raziskovalca. Poleg tega je bila po 24 mesecih verjetnost preživetja v skupini z zdravilom BESPONSA 38,0 % (95 % IZ: 27,4; 48,5) pri bolnikih, ki so jim v nadaljevanju opravili PKMC, v primerjavi z 8,0 % (95 % IZ: 3,3; 15,3) pri bolnikih, ki jim v nadaljevanju niso opravili PKMC.
Zdravilo BESPONSA je v primerjavi s kemoterapijo po izbiri raziskovalca izboljšalo OS pri vseh stratifikacijskih dejavnikih, vključno s trajanjem prve remisije ≥ 12 mesecev, rešilnim statusom 1 in starostjo ob randomizaciji < 55 let. Prisoten je bil tudi trend izboljšanja OS pri uporabi zdravila BESPONSA pri bolnikih z drugimi prognostičnimi dejavniki (Ph-, brez predhodne PKMC, ≥ 90 % levkemičnih blastov, pozitivni na CD22 ob izhodišču, brez blastov v periferni krvi ob izhodišču in izhodiščni hemoglobin ≥ 10 g/dl glede na raziskovalne analize). Bolniki s preureditvami gena levkemije mešane celične linije (MLL – Mixed-Lineage Leukaemia), vključno s t(4;11), ki imajo pred zdravljenjem običajno nižjo izraženost CD22, so imeli po zdravljenju z zdravilom BESPONSA ali kemoterapiji po izbiri raziskovalca slabši izid OS.
Pri izidih, o katerih so poročali bolniki, je bila večina rezultatov funkcionalnosti in simptomov v korist zdravilu BESPONSA v primerjavi s kemoterapijo po izbiri raziskovalca. Izidi, o katerih so poročali bolniki in ki so jih merili z osrednjim vprašalnikom za oceno kakovosti življenja Evropske organizacije za raziskovanje in zdravljenje raka (EORTC QLQ-C30 – European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire), so bili bistveno boljši za zdravilo BESPONSA glede na ocenjene povprečne rezultate od izhodišča (zdravilo BESPONSA v primerjavi s kemoterapijo po izbiri raziskovalca) za opravljanje vsakodnevnih dejavnosti (64,7 v primerjavi s 53,4; izboljšanje nizke stopnje), telesno funkcijo (75,0 v primerjavi z 68,1; izboljšanje nizke stopnje), družbeno udejstvovanje (68,1 v primerjavi z 59,8; izboljšanje srednje stopnje) in izgubo apetita (17,6 v primerjavi s 26,3; izboljšanje nizke stopnje) v primerjavi s kemoterapijo po izbiri raziskovalca. Prisoten je bil trend v korist zdravila BESPONSA, in sicer izboljšanje nizke stopnje pri ocenjenih povprečnih rezultatih od izhodišča (zdravilo BESPONSA v primerjavi z izbiro raziskovalca) glede splošnega zdravstvenega stanja/kakovosti življenja (QoL – Quality of Life) (62,1 v primerjavi s 57,8), kognitivnega delovanja (85,3 v primerjavi z 82,5), dispneje (14,7 v primerjavi z 19,4), diareje (5,9 v primerjavi z 8,9) in utrujenosti (35,0 v primerjavi z 39,4). Prisoten je bil trend v korist zdravila BESPONSA pri ocenjenih povprečnih rezultatih od izhodišča, ki so jih ocenjevali s petdimenzionalnim vprašalnikom EuroQoL (EQ-5D) (zdravilo BESPONSA v primerjavi s kemoterapijo po izbiri raziskovalca) glede kazalnika EQ-5D (0,80 v primerjavi z 0,76, minimalno pomembna razlika za raka = 0,06).
Bolniki z recidivno ali refraktarno ALL, ki so za ALL prejeli 2 ali več predhodnih režimov zdravljenja – Študija 2
Varnost in učinkovitost zdravila BESPONSA so ocenili v odprti, multicentrični študiji 1./2. faze z eno skupino (Študija 2). Za vključitev v raziskavo so bili primerni bolniki, stari ≥ 18 let, z recidivno ali refraktarno prekurzorsko B-celično ALL.
Od 93 pregledanih bolnikov so jih 72 dodelili na zdravljenje s preučevanim zdravilom BESPONSA. Mediana starost je bila 45 let (razpon 20–79 let); 76,4 % je imelo rešilni status ≥ 2; pri 31,9 % so predhodno opravili PKMC in 22,2 % je imelo Ph+. Najpogostejši razlogi za prenehanje zdravljenja so bili: napredovanje bolezni/relaps (30 (41,7 %)), neodzivnost na zdravljenje (4 (5,6 %)), PKMC (18
(25,0 %)) in neželeni učinki (13 (18,1 %)).
V 1. fazi študije je 37 bolnikov prejelo zdravilo BESPONSA v skupnem odmerku 1,2 mg/m2 (N = 3), 1,6 mg/m2 (N = 12) ali 1,8 mg/m2 (N = 22). Priporočeni odmerek zdravila BESPONSA, ki so ga
določili, je bil 1,8 mg/m2/cikel, dan v odmerku 0,8 mg/m2 na 1. dan in 0,5 mg/m2 na 8. in 15. dan 28-dnevnega cikla, po doseženi CR/CRi pa so odmerek zmanjšali.
V 2. fazi študije so bolniki morali prejeti najmanj 2 predhodna režima zdravljenja za ALL, bolniki s Ph+ B-celično ALL pa so morali imeti neuspešno zdravljenje z vsaj 1 TKI. Od 9 bolnikov s Ph+
B-celično ALL je 1 bolnik prejel 1 predhodni TKI, 1 bolnik pa ni prejel predhodnih TKI. Preglednica 8 prikazuje rezultate učinkovitosti iz te študije.
Preglednica 8. Študija 2: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih, starih ≥ 18 let, z recidivno ali refraktarno prekurzorsko B-celično ALL, ki so prejeli 2 ali več predhodnih režimov zdravljenja za ALL
| Zdravilo BESPONSA(N = 35) | |
| CRa/CRib; n (%) [95 % IZ] | 24 (68,6 %)[50,7 % - 83,2 %] |
| CRa; n (%) [95 % IZ] | 10 (28,6 %)[14,6 % - 46,3 %] |
| CRib; n (%) [95 % IZ] | 14 (40,0 %)[23,9 % - 57,9 %] |
| Mediano DoRf; meseci [95 % IZ] | 2,2[1,0-3,8] |
| Negativen izvid za MRDc pri bolnikih, ki so dosegliCR/CRi; stopnjad (%) [95 % IZ] | 18/24 (75 %)[53,3 % - 90,2 %] |
| Mediano PFSe; meseci [95 % IZ] | 3,7[2,6-4,7] |
| Mediano OS; meseci [95 % IZ] | 6,4[4,5-7,9] |
Okrajšave: ALL = akutna limfoblastna levkemija; ANC = absolutno število nevtrofilcev; IZ = interval zaupanja; CR = popolna remisija; CRi = popolna remisija z delnim hematološkim okrevanjem; DoR = trajanje remisije; PKMC = presaditev krvotvornih matičnih celic; MRD = minimalna rezidualna bolezen; n = število bolnikov; OS = celokupno preživetje; PFS = preživetje brez napredovanja bolezni.
a, b, c, d, e, f Za definicijo glejte preglednico 7 (z izjemo, da CR/CRi ni bil po EAC za Študijo 2). V 2. fazi študije so 8/35 (22,9 %) bolnikom v nadaljevanju opravili PKMC. Pediatrična populacija
Študijo ITCC-059 so izvedli v skladu s sprejetim izvedbenim načrtom za pediatrično populacijo (za
podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Multicentrično, odprto študijo 1./2. faze z eno skupino so izvedli pri 53 pediatričnih bolnikih, starih
≥ 1 in < 18 let, z recidivno ali refraktarno prekurzorsko B-celično ALL, pozitivno na CD22, za ugotavljanje priporočenega odmerka za 2. fazo (1. faza) ter za nadaljnjo oceno učinkovitosti, varnosti in prenašanja izbranega odmerka zdravila BESPONSA kot samostojnega zdravila (2. faza). V študiji so ocenjevali tudi farmakokinetiko in farmakodinamiko zdravila BESPONSA kot samostojnega zdravila (glejte poglavje 5.2). Od 53 bolnikov, ki so jih vključili v kohorte 1. faze in 2. faze študije in zdravili, je bilo 67,9 % moških. Mediana starost je bila 9 let (razpon 1–17 let), mediana telesna površina pa je bila 1,18 m2 (razpon: 1–2 m2). Število bolnikov z vsaj eno PKMC je bilo 12 (48 %) v stratumu 1A, 14 (50 %) v 2. fazi, skupaj pa 26 (49,1 %).
V kohorti študije 1. faze (N = 25) so preverjali 2 velikosti odmerkov (začetni odmerek 1,4 mg/m2 na cikel in začetni odmerek 1,8 mg/m2 na cikel). V kohorti študije 2. faze (N = 28) so bolnike zdravili z začetnim odmerkom 1,8 mg/m2 na cikel (0,8 mg/m2 na 1. dan ter nato 0,5 mg/m2 na 8. in 15. dan), čemur je sledilo zmanjšanje odmerka na 1,5 mg/m2 na cikel pri bolnikih v remisiji. V obeh kohortah so bolniki prejeli mediano 2 cikla zdravljenja (razpon 1–4 cikli). V kohorti študije 1. faze je bila mediana starost 11 let (razpon 1–16 let) in 52 % bolnikov je imelo drugi ali poznejši recidiv prekurzorske
B-celične ALL. V kohorti študije 2. faze je bila mediana starost 7,5 let (razpon 1–17 let) in 57 % bolnikov je imelo drugi ali poznejši recidiv prekurzorske B-celične ALL.
Učinkovitost so ocenjevali glede na objektivni odziv na zdravljenje (ORR – objective response rate), ki so ga opredelili kot stopnjo bolnikov z odzivom CR+CRi+CRp, v kohorti študije 2. faze. Primarni cilj je bil izpolnjen, pri čemer so dokazali pomembno višjo stopnjo CR/CRi/CRp v primerjavi s
30-odstotno stopnjo ničelne hipoteze, pri čemer je bila enostranska vrednost p < 0,0019. Med
28 bolniki v naboru za analizo, ki je vključeval bolnike, pri katerih je bilo mogoče oceniti odziv (CR: 18, CRp: 1, CRi: 3), je 22 bolnikov doseglo objektivni odziv (CR/CRi/CRp), pri čemer je bil ocenjeni ORR 78,6 % (95 % IZ: 59,0–91,7). Pri 18 (64,3 %) bolnikih so opravili PKMC po zdravljenju z inotuzumab ozogamicinom. Preglednica 9 prikazuje nadaljnje rezultate učinkovitosti pri 28 bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom BESPONSA v monoterapiji.
Preglednica 9. Rezultati učinkovitosti pri bolnikih, starih ≥ 1 in < 18 let, z recidivno ali refraktarno prekurzorsko B-celično ALL
| Zdravilo BESPONSA (N = 28) | |
| ORR; n (%)[95 % IZ] | 22 (78,6)[59,0; 91,7] |
| CRa; n (%) | 18 (64,3 %) |
| CRib; n (%) | 3 (10,7 %) |
| CRpc; n (%) | 1 (3,6 %) |
| Negativen izvid za MRD pri bolnikih, ki so dosegli CR/CRi/CRp; n (%) [95 % IZ] glede na pretočnocitometrijo | 22/22 [100 % (95 % IZ: 84,6; 100,0)] |
| Negativen izvid za MRD pri bolnikih, ki so dosegli CR/CRi/CRp; n (%) [95 % IZ] glede na RQ-PCR | 19/22 [86,4 % (65,1; 97,1)] |
| Mediano DoRd; meseci (95 % IZ) | 7,6 (3,3; NE) |
| Mediano DoCRe; meseci (95 % IZ) | 10,7 (3,0; NE) |
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; CR = popolna remisija; CRi = popolna remisija z delnim hematološkim okrevanjem; CRp = popolna remisija z delnim izboljšanjem števila trombocitov; DoCR = trajanje popolne remisije; DoR = trajanje remisije; MRD = minimalna rezidualna bolezen; N/n = število bolnikov.
a CR so opredelili kot odsotnost blastov v obtoku ali ekstramedularne bolezni; z < 5 % blastov v kostnem mozgu ter izboljšanjem števila celic v periferni krvi (trombociti > 50 000/μl in ANC > 500/μl).
b CRi so opredelili kot odsotnost blastov v obtoku ali ekstramedularne bolezni; kostni mozeg z < 5 % blastov (mozeg M1) ter število ANC < 500/μl ali trombocitov ≤ 50 000/μl.
c CRp so opredelili kot odsotnost blastov v obtoku ali ekstramedularne bolezni; kostni mozeg z < 5 % blastov (mozeg M1) ter število ANC > 500/μl, število trombocitov pa ≤ 50 000/μl.
d Trajanje odziva so opredelili kot čas od doseženega odziva (CR, CRi ali CRp) po začetku zdravljenja v študiji do dokumentirane ponovitve bolezni ali smrti.
e Trajanje popolnega odziva so opredelili kot čas od doseženega popolnega odziva po začetku zdravljenja v študiji do dokumentirane ponovitve bolezni ali smrti.
V kohorti 3 študije ITCC‑059 je bilo vključenih 37 bolnikov z BCP‑ALL ob prvem relapsu in zelo visokim tveganjem, pri čemer je bilo zelo visoko tveganje opredeljeno kot prisotnost genetskih dejavnikov visokega tveganja (KTM2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF, nizka hipodiploidija, TP53) in/ali zelo zgodnji relaps (znotraj 18 mesecev po začetni diagnozi). Bolniki so bili zdravljeni z inotuzumab ozogamicinom v začetnem odmerku 1,8 mg/m² v 1. ciklu. Mediana prejema odmerkov je bila 3 odmerki na bolnika (razpon 2 – 9). Bolniki, ki so prejeli presaditev, so bili izključeni iz kohorte
3. Od 37 vključenih in zdravljenih bolnikov je bilo 59,5 % moškega spola. Mediana starost je bila 11 let (razpon: 1 – 17 let).
Stopnja remisije po 1. ciklu pri ALL ob prvem relapsu z zelo visokim tveganjem je bila ORR 68 % (25/37, 95 % IZ: 50,2–82,0). MRD negativnost (opredeljena kot raven MRD < 1 × 10⁻⁴ z metodo kvantitativne verižne reakcije s polimerazo v realnem času (PCR MRD) ali rezultat pretočne citometrije < 0,01 %, kadar je bil PCR‑MRD negativen, vendar je bilo kvantitativno območje (QR) nad 10⁻⁴) kot najboljši odziv je bila dosežena pri 49 % (18/37, 95 % IZ: 31,9 – 65,6) bolnikov in pri
72 % (18/25, 95 % IZ: 50,6–87,9) bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje. Sedemnajst bolnikov je bilo v CR, 7 v CRi in 1 v CRp.
Evropska agencija za zdravila je odložila obveznost predložitve rezultatov študij z zdravilom BESPONSA pri eni ali več podskupin pediatrične populacije za uporabo v monoterapiji za pediatrične bolnike, stare 1 leto ali več, s prekurzorsko B-celično ALL, pozitivno na CD22 (glejte poglavje 4.2 za informacije o uporabi pri pediatrični populaciji).
Pri bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL, ki so jih zdravili z inotuzumab ozogamicinom v priporočenem začetnem odmerku 1,8 mg/m2/cikel (glejte poglavje 4.2), so izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja dosegli do 4. cikla. Največja povprečna (SD) koncentracija (Cmax) inotuzumab ozogamicina v serumu je bila 308 ng/ml (362). Povprečna (SD) simulirana skupna površina pod krivuljo koncentracije zdravila v odvisnosti od časa (AUC) na cikel v stanju dinamičnega ravnovesja je bila 100 μg·h/ml (32,9).
Porazdelitev
In vitro delež vezave N-acetil-gama-kaliheamicin dimetilhidrazida na človeške beljakovine v plazmi znaša približno 97 %. N-acetil-gama-kaliheamicin dimetilhidrazid je in vitro substrat glikoproteina P (P-gp). Celotni volumen porazdelitve inotuzumab ozogamicina je pri ljudeh znašal približno 12 l.
Biotransformacija
In vitro se je N-acetil-gama-kaliheamicin dimetilhidrazid primarno presnavljal preko neencimske redukcije. Pri ljudeh so bile serumske vrednosti N-acetil-gama-kaliheamicin dimetilhidrazida običajno pod mejo kvantifikacije (50 pg/ml), pri nekaterih bolnikih pa so se občasno pojavljale izmerljive ravni nekonjugiranega kaliheamicina do 276 pg/ml.
Izločanje
Za farmakokinetiko inotuzumab ozogamicina je bil zelo značilen dvoprostorni model z linearnimi in časovno odvisnimi komponentami očistka. Pri 234 bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL je bil očistek inotuzumab ozogamicina v stanju dinamičnega ravnovesja 0,0333 l/h, končni razpolovni čas izločanja (t½) ob koncu 4. cikla pa je znašal približno 12,3 dneva. Po uporabi večkratnih odmerkov so med 1. in 4. ciklom opazili 5,3-kratno kopičenje inotuzumab ozogamicina.
S populacijsko farmakokinetično analizo pri 765 bolnikih so ugotovili, da telesna površina pomembno vpliva na odstranjevanje inotuzumab ozogamicina. Odmerek inotuzumab ozogamicina je treba dajati glede na telesno površino (glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika pri posebnih skupinah preskušancev ali bolnikov Starost, rasa in spol
Glede na populacijsko farmakokinetično analizo starost, rasa in spol niso pomembno vplivali na odstranjevanje inotuzumab ozogamicina.
Okvara jeter
Formalnih farmakokinetičnih študij z inotuzumab ozogamicinom pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli.
S populacijsko farmakokinetično analizo pri 765 bolnikih so ugotovili, da je bil očistek inotuzumab ozogamicina pri bolnikih z okvaro jeter, kot jo opredeljujeta kategorija B1 (celokupni bilirubin ≤ ZMN in AST > ZMN; N = 133) ali B2 (celokupni bilirubin > 1,0-1,5 × ZMN in katerakoli vrednost AST;
N = 17) delovne skupine Nacionalnega inštituta za rakava obolenja za področje motenj delovanja
organov (NCI ODWG – National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group), podoben kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter (celokupni bilirubin/AST ≤ ZMN; N = 611) (glejte poglavje 4.2). Pri 3 bolnikih z okvaro jeter, kot jo opredeljuje kategorija C NCI ODWG (celokupni bilirubin > 1,5-3 × ZMN in katerakoli vrednost AST), in 1 bolniku z okvaro jeter, kot jo opredeljuje kategorija D NCI ODWG (celokupni bilirubin > 3 × ZMN in katerakoli vrednost AST), niso opazili, da bi bil očistek inotuzumab ozogamicina zmanjšan.
Okvara ledvic
Formalnih farmakokinetičnih študij z inotuzumab ozogamicinom pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli.
S populacijsko farmakokinetično analizo pri 765 bolnikih so ugotovili, da je bil očistek inotuzumab ozogamicina pri bolnikih z blago (CLcr 60-89 ml/min; n = 237), zmerno (CLcr 30-59 ml/min; n = 122) ali hudo okvaro ledvic (CLcr 15-29 ml/min; n=4) podoben kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (CLcr ≥ 90 ml/min; n = 402) (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo inotuzumab ozogamicina niso preučevali (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Pri priporočenem odmerku je bila izpostavljenost pri pediatričnih bolnikih z ALL (starih ≥ 1 in
< 18 let) na splošno primerljiva z izpostavljenostjo pri odraslih bolnikih z ALL. Vendar je pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo manj kot 35 kg, pričakovati zvišan Cmax, kar se omili s podaljšanim časom infundiranja.
Elektrofiziologija srca
Populacijsko farmakokinetično/farmakodinamično vrednotenje je pokazalo povezavo med zvečanjem koncentracij inotuzumab ozogamicina v serumu in podaljšanjem intervalov QTc pri bolnikih z ALL in ne-Hodgkinovim limfomom (NHL). Mediana (zgornja meja 95 % IZ) za spremembo intervala QTcF pri supraterapevtski koncentraciji Cmax je bila 3,87 ms (7,54 ms).
V randomizirani klinični študiji pri bolnikih z recidivno ali refraktarno ALL (Študija 1) so največja podaljšanja intervala QTcF za ≥ 30 ms in ≥ 60 ms glede na izhodišče izmerili pri 30/162 (19 %) in 4/162 (3 %) bolnikov v skupini z inotuzumab ozogamicinom, v primerjavi z 18/124 (15 %) oziroma 3/124 (2 %) bolnikov v skupini s kemoterapijo po izbiri raziskovalca. Podaljšanja intervala QTcF za
> 450 ms in > 500 ms so opazili pri 26/162 (16 %) bolnikov oziroma jih niso opazili pri nobenem bolniku v skupini z inotuzumab ozogamicinom, v primerjavi z 12/124 (10 %) in 1/124 (1 %) bolnikov v skupini s kemoterapijo po izbiri raziskovalca (glejte poglavje 4.8).
Farmacevtski podatki - Besponsa 1 mg
V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala
5 let
Rekonstituirana raztopina
Zdravilo BESPONSA ne vsebuje bakteriostatičnih konzervansov. Rekonstituirano raztopino je treba uporabiti takoj. Če rekonstituirane raztopine ne morete uporabiti takoj, jo lahko hranite v hladilniku
(2 °C - 8 °C) največ 4 ure. Zaščitite pred svetlobo in ne zamrzujte. Razredčena raztopina
Razredčeno raztopino je treba uporabiti takoj oziroma hraniti pri sobni temperaturi (20 °C - 25 °C) ali v hladilniku (2 °C - 8 °C). Najdaljši čas od rekonstitucije do konca uporabe mora biti ≤ 8 ur, čas med rekonstitucijo in redčenjem pa ≤ 4 ure. Zaščitite pred svetlobo in ne zamrzujte.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Viala iz rjavega stekla tipa I z zamaškom iz klorobutilne gume in objemno zaporko s snemljivim pokrovčkom, ki vsebuje 1 mg praška.
Ena škatla vsebuje 1 vialo.
Navodila za rekonstitucijo, redčenje in uporabo
Za postopke rekonstitucije in redčenja uporabite ustrezno aseptično tehniko. Inotuzumab ozogamicin (ki ima gostoto 1,02 g/ml pri 20 °C) je občutljiv na svetlobo in ga je treba med rekonstitucijo, redčenjem in uporabo zaščititi pred ultravijolično svetlobo.
Najdaljši čas od rekonstitucije do konca uporabe mora biti ≤ 8 ur, čas med rekonstitucijo in redčenjem pa ≤ 4 ure.
Rekonstitucija
-
Izračunajte odmerek (mg) in število vial zdravila BESPONSA, ki jih potrebujete.
-
Eno 1 mg vialo rekonstituirajte s 4 ml vode za injekcije, da dobite raztopino zdravila BESPONSA 0,25 mg/ml za enkratno uporabo.
-
Vialo narahlo sučite, da pospešite raztapljanje. Ne stresajte.
-
Rekonstituirano raztopino preglejte glede prisotnosti vidnih delcev in obarvanosti. Rekonstituirana raztopina mora biti bistra do rahlo motna, brezbarvna in praktično brez vidnih tujih delcev. Če opazite delce ali obarvanost, je ne uporabite.
-
Zdravilo BESPONSA ne vsebuje bakteriostatičnih konzervansov. Rekonstituirano raztopino je treba uporabiti takoj. Če rekonstituirane raztopine ne morete uporabiti takoj, jo lahko hranite v hladilniku (2 °C - 8 °C) največ 4 ure. Zaščitite pred svetlobo in ne zamrzujte.
Redčenje
-
Izvlecite potreben volumen rekonstituirane raztopine iz vial(e), da dobite ustrezen odmerek glede na bolnikovo telesno površino. Zaščitite pred svetlobo. Neuporabljeno rekonstituirano raztopino zdravila BESPONSA, ki ostane v viali, zavrzite.
-
Razredčite rekonstituirano raztopino zdravila BESPONSA v 9 mg/ml (0,9 %) raztopini natrijevega klorida za injiciranje v ustreznem infuzijskem vsebniku, skladno s preglednico 10. Zaščitite pred svetlobo.
Preglednica 10. Podatki o infuzijskem vsebniku
Uporaba infuzijske vrečke Uporaba brizge -
Za izračunane odmerke, večje od 0,5 mg ali enake 0,5 mg.
-
Zagotovite končno pripravljeno koncentracijo od 0,01 mg/ml do 0,1 mg/ml s skupnim volumnom 50 ml.
-
Za izračunane odmerke, manjše od 0,5 mg.
-
Zagotovite končno pripravljeno koncentracijo od 0,025 mg/ml do 0,1 mg/ml s skupnim volumnom od 2 ml do 50 ml.
-
-
Infuzijski vsebnik nežno zasukajte, da zmešate razredčeno raztopino. Ne stresajte.
-
Razredčeno raztopino je treba uporabiti takoj oziroma hraniti pri sobni temperaturi (20 °C -
25 °C) ali v hladilniku (2 °C - 8 °C). Najdaljši čas od rekonstitucije do konca uporabe mora biti
≤ 8 ur, čas med rekonstitucijo in redčenjem pa ≤ 4 ure. Zaščitite pred svetlobo in ne zamrzujte.
Uporaba
-
Če razredčeno raztopino hranite v hladilniku (2 °C - 8 °C), jo morate pred uporabo 1 uro temperirati na sobni temperaturi (20 °C - 25 °C).
-
Filtriranje razredčene raztopine ni potrebno. Če boste razredčeno raztopino kljub temu filtrirali, priporočamo filtre na osnovi polietersulfona (PES), poliviniliden fluorida (PVDF) ali hidrofilnega polisulfona (HPS). Ne uporabljajte filtrov, izdelanih iz najlona ali estra mešane celuloze (MCE – Mixed Cellulose Ester).
-
Infuzijsko vrečko med infundiranjem zaščitite pred svetlobo s prekrivalom, ki ne prepušča ultravijolične svetlobe (tj. z rumenorjavimi, temnorjavimi ali zelenimi vrečkami ali aluminijasto folijo). Infuzijskega sistema ni treba zaščititi pred svetlobo.
-
Razredčeno raztopino infundirajte 1 uro pri sobni temperaturi (20 °C - 25 °C) s hitrostjo 50 ml/h. Zaščitite pred svetlobo. Priporočljivi so infuzijski sistemi, izdelani iz PVC (ki
vsebujejo ali ne vsebujejo DEHP), poliolefina (polipropilena in/ali polietilena) ali polibutadiena.
-
Pri infundiranjih z brizgo je treba uporabiti črpalko za brizgo in i.v. cevko z mikroodprtino.
Zdravila BESPONSA ne smemo mešati ali dajati kot infuzijo z drugimi zdravili.
Preglednica 11 prikazuje čase shranjevanja in pogoje rekonstitucije, redčenja in uporabe zdravila BESPONSA.
Preglednica 11. Čas in pogoji shranjevanja za rekonstituirano in razredčeno raztopino zdravila BESPONSA
| Najdaljši čas od rekonstitucije do konca uporabe ≤ 8 ura | ||
| Rekonstituirana raztopina | Razredčena raztopina | |
| po začetku redčenja | uporaba | |
| Rekonstituirano raztopino uporabite takoj ali po tem, ko ste jo hranili v hladilniku (2 °C - 8 °C) največ 4 ure. Zaščitite pred svetlobo. Ne zamrzujte. | Razredčeno raztopino uporabite takoj ali po tem, ko ste jo hranili na sobni temperaturi (20 °C - 25 °C) ali v hladilniku (2 °C - 8 °C). Najdaljši čas od rekonstitucije do konca uporabe mora biti ≤ 8 ur, čas medrekonstitucijo in redčenjem pa ≤ 4 ure. Zaščitite pred svetlobo. Ne zamrzujte. | Če razredčeno raztopino hranite v hladilniku (2 °C - 8 °C), jo približno1 uro pred uporabo vzemite iz hladilnika in dajte na sobno temperaturo (20 °C - 25 °C). Razredčeno raztopino infundirajte 1 uro pri sobni temperaturi (20 °C - 25 °C) s hitrostjo 50 ml/h.Zaščitite pred svetlobo. |
a Čas med rekonstitucijo in redčenjem mora biti ≤ 4 ure.
Odstranjevanje
Zdravilo BESPONSA je samo za enkratno uporabo.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.